SK286938B6 - Vodný bezcyklodextrínový roztok meloxikamu a jeho použitie - Google Patents

Vodný bezcyklodextrínový roztok meloxikamu a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286938B6
SK286938B6 SK1799-2002A SK17992002A SK286938B6 SK 286938 B6 SK286938 B6 SK 286938B6 SK 17992002 A SK17992002 A SK 17992002A SK 286938 B6 SK286938 B6 SK 286938B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
meloxicam
solution according
aqueous solution
salt
meglumine
Prior art date
Application number
SK1799-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17992002A3 (sk
Inventor
Klaus Daneck
Martin Andreas Folger
Bernhard Hassel
Stefan Henke
Hans-J�Rgen Kroff
Bernd Kruss
Axel Prox
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7646375&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286938(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Publication of SK17992002A3 publication Critical patent/SK17992002A3/sk
Publication of SK286938B6 publication Critical patent/SK286938B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Vodný bezcyklodextrínový roztok meloxikamu, určený na podávanie orálnou alebo parenterálnou cestou, ktorý obsahuje farmakologicky prijateľnú meloxikamovú soľ organickej alebo anorganickej zásady a jeden alebo viac farmakologicky prijateľných excipientov, pričom obsah meloxikamu je od 11 do 25 mg/ml a roztok obsahuje kyselinu etyléndiaminotetraoctovú (EDTA) alebo jednu z jej solí s alkalickým kovom. Roztok je použiteľný na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolesti, zápalov, horúčky a respiračných ťažkostí veľkých hospodárskych zvierat.

Description

Predkladaný vynález sa týka vysoko koncentrovaných stabilných roztokov meloxikamu na orálne a parenterálne podávanie, najmä na liečenie respiračných chorôb hospodárskych zvierat.
Doterajší stav techniky
Meloxikam (4-hydroxy-2-metyl-A-(5-metyl-2-tiazolyl)-2/7-1,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1 -dioxid) j e aktívna zlúčenina, ktorá patrí do skupiny NSAID-látok (nesteroidné-protizápalové liečivá). Meloxikam a jeho sodná a meglumínová soľ (TV-metyl-D-glukaminová soľ) sú opísané v EP-A-0002482, EP-A-0002482 ukazuje okrem iného príklad 0,2 % injektovateľného roztoku meloxikamu, pozostávajúceho z meglumínovej soli aktívnej zlúčeniny, chloridu sodného a vody.
EP-A-0945134 opisuje pH-závislé charakteristiky rozpustnosti meloxikamu a jeho solí, t. j. sodnej soli, amóniovej soli a meglumínovej soli, vo vodnom roztoku. Podľa toho je meloxikam aktívna zlúčenina, ktorá sa nerozpúšťa ľahko vo vode. Soli meloxikamu, zvlášť meglumínová soľ, má zlepšenú rozpustnosť, keď pH rastie medzi 4 a 10, ako je uvedené v tabuľke 1 EP-0945134. Doteraz však bolo možné pripraviť stabilné, číre vodné roztoky len s nízkou koncentráciou meloxikamu. Okrem in situ tvorby meloxikamovej soli, napríklad meglumínovej soli, a pridania solubilizérov, sa vyžaduje, aby tieto roztoky mali pH v rozsahu maximálnej možnej rozpustnosti, ako aj aby boli primerane tolerované a obsahovali vysoký podiel organického rozpúšťadla. Testy prípravy s rovnakým alebo podobným predpisom vedú k mútnemu roztoku, napríklad ak meloxikamové koncentrácie boli vyššie, napríklad 2 % hmotnostné.
WO9959634 Al opisuje roztok očných kvapiek, ktorý obsahuje 0,5 % meloxikamu, ale nepoukazuje na možné meloxikamové koncentrácie nad 1 %. Komerčne dostupný 0,5 % meloxikamový roztok sa používa u malých zvierat, ako sú napríklad psi, jalovice a teľatá, na liečenie napríklad respiračných chorôb.
Doteraz nebolo možné liečiť veľké hospodárske zvieratá s injektovateľným meloxikamovým roztokom. Nízka koncentrácia aktívnej zlúčeniny v injektovateľnom roztoku neumožňuje prijateľný, dobre tolerovateľný injekčný objem vzhľadom na veľkú hmotnosť zvierat. Parenterálne podávanie vyžaduje, aby roztok bol bez tuhých častíc. Ak sú tuhé častice v parenterálnom lieku, existuje riziko poškodenia ciev alebo embólie. Organické rozpúšťadlá, solubilizéry a vo vode rozpustné zlúčeniny sa môžu používať len v určitých koncentráciách z dôvodov tolerancie liečiva. Problémom tohto vynálezu je vyrobiť vysoko koncentrované meloxikamové roztoky bez tuhých častíc, ktoré sú stabilné počas dlhej doby, vhodné na liečenie hospodárskych zvierat do 750 kg hmotnosti. Roztok by mal byť vhodný na podávanie aj orálne aj parenterálne.
Prekvapivo sa zistilo, že vysoko koncentrované meloxikamové roztoky, ktoré obsahujú okrem meloxikamovej soli a určitých excipientov, iné excipienty vybrané spomedzi kyseliny citrónovej, lecitínu, kyseliny glukónovej, kyseliny vínnej, kyseliny fosforečnej a EDTA alebo ich solí, môžu byť vyrobené tak, aby boli bez voľných častíc a boli stabilné počas dlhej doby. Stabilita sa dosiahla s neočakávane malým množstvom organických solubilizérov. Zistilo sa, že prípravok je stabilný dokonca, aj keď sa podrobí procesu konečnej sterilizácie.
To vedie k riešeniu problému tohto vynálezu, vo forme roztoku meloxikamu, ktorý obsahuje okrem meloxikamovej soli malé koncentrácie solubilizérov, konzervačnú látku, pufŕujúcu látku na dosiahnutie optimálneho pH rozsahu a iné excipienty.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú vodné bezcyklodextrínové roztoky meloxikamu na parenterálne alebo orálne podávanie, ktoré obsahujú farmakologicky prijateľnú meloxikamovú soľ s organickou alebo anorganickou zásadou vo vysoko koncentrovanom roztoku s 11 až 25 mg/ml meloxikamu spolu s vhodnými excipientami. Závislé nároky 2 až 14 opisujú ďalšie výhodné rysy tohto vynálezu.
Prípravok podľa tohto vynálezu prekonáva problém, vyplývajúci z doterajšieho stavu techniky, poskytovania injektovateľného roztoku aktívnej zlúčeniny meloxikamu, ktorý je tiež vhodný na liečenie veľkých hospodárskych zvierat, umožnením vysokej koncentrácie aktívnej zlúčeniny v roztoku bez častíc, ktorý je stabilný počas dlhej doby, ktorý má zloženie opísané ďalej v tomto dokumente.
Prípravok podľa tohto vynálezu môže obsahovať ako meloxikamovú soľ megluminovú, sodnú, draselnú alebo amónnu soľ, výhodne meloxikamovú megluminovú soľ.
Používanými solubilizérmi môžu byť napríklad polyetylénglykoly, polyoxyetylén-polyoxypropylénové kopolyméry (napríklad Poloxamer 188), glykofurol, arginín, lyzín, ricínový olej, propylénglykol, solketal, polysorbát, glycerol, sorbitol, manitol, xylitol, polyvinyl-pyrolidón, lecitín, cholesterol, PEG660-ester 12-hydroxysteárovej kyseliny, propylénglykol-monostearát, polyoxy-40-hydrogenovaný ricínový olej, polyo
SK 286938 Β6 xyl-10-oleyl-éter, polyoxyl-20-cetostearyléter a polyoxyl-40-stearát alebo zmes sorbitolu, manitolu a xylitolu, výhodne polyetylénglykoly, poly-oxyetylén-polyoxypropylénové kopolyméry, glykofurol, polyvinylpyrolidón, lecitín, cholesterol, PEG660-estery kyseliny 12-hydroxysteárovej, propylénglykol-monostearát, polyoxy-40-hydrogenovaný ricínový olej, polyoxyl-10-oleyl-éter, poly-oxyl-20-cetostearyléter a polyoxyl-40-stearát. Zvlášť výhodné sú polyetylénglykoly, glykofurol a polyoxyetylén-polyoxypropylénové kopolyméry, ale najmä polyetylén-glykoly (napríklad Macrogol 300) a polyoxyetylén-polyoxypropylénové kopolyméry (napríklad Poloxamer 188). Použité konzervačné látky môžu byť napríklad etanol, kyselina benzoová a jeho sodná alebo draselná soľ, kyselina sorbová a jej sodná alebo draselná soľ, chlórbutanol, benzylalkohol, fenyletanol, metyl, etyl, propyl alebo butyl-p-hydroxybenzoáty, fenol, m-krezol, p-chlór-m-krezol alebo benzalkónium-chlorid. Zvlášť výhodné sú etanol, kyselina benzoová a jej sodná alebo draselná soľ, kyselina sorbová a jej sodná alebo draselná soľ, chlórbutanol, benzylalkohol, fenyletanol a metyl, etyl, propyl alebo butyl p-hydroxybenzoáty, ale výhodne etanol, kyselina benzoová a jej sodná alebo draselná soľ, kyselina sorbová a jej sodná alebo draselná soľ, ale najmä etanol.
Použitý pufŕovací systém na dosiahnutie pH medzi 8 a 10 môže byť napríklad glycín, zmes glycínu a HCI, zmes glycínu a roztoku hydroxidu sodného, a jeho sodnej a draselnej soli, zmes hydrogenftalátu draselného a kyseliny chlorovodíkovej, zmes hydrogenftalátu draselného a roztoku hydroxidu sodného alebo zmes kyseliny glutámovej a glutamátu. Glycín, zmes glycínu a HCI a zmes glycín/roztok hydroxidu sodného, zvlášť glycín, sú zvlášť výhodné.
Inými vhodnými excipientmi sú kyselina citrónová, lecitín, kyselina glukónová, kyselina vínna, kyselina fosforečná a EDTA alebo ich soli s alkalickými kovmi, výhodne kyselina vínna a EDTA a/alebo EDTA alebo ich soli s alkalickými kovmi, zvlášť disodná soľ EDTA.
Jedno uskutočnenie vynálezu obsahuje okrem meglumínovej alebo sodnej soli meloxikamu, polyetylénglykoly, glykofurol a/alebo polyoxyetylén-polyoxy-propylénové kopolyméry, ale zvlášť polyetylénglykoly (napríklad Macrogol 300) a/alebo polyoxyetylén-polyoxypropylénové kopolyméry (napríklad Poloxamer 188) ako solubilizér, etanol, kyselinu benzoovú a jej sodnú alebo draselnú soľ alebo kyselinu sorbovú a jej sodnú alebo draselnú soľ, ale zvlášť etanol, ako konzervačnú látku glycín, zmes glycín/HCl alebo zmes glycín/roztok hydroxidu sodného, ale výhodne glycín, ako pufer a disodnú soľ EDTA, ako dodatočný excipient.
Prípravok podľa tohto vynálezu môže obsahovať meloxikam v koncentrácii 11 až 25 mg/ml, výhodne 13 až 24 mg/ml, výhodnejšie 16 až 23 mg/ml, zvlášť výhodne 18 až 22 mg/ml, najvýhodnejšie 20 mg/ml.
Koncentrácia meglumínu môže byť medzi 12,5 a 16,5 mg/ml, výhodne 13 až 16 mg/ml, výhodnejšie 13,5 až 15,5 mg/ml, ešte výhodnejšie 14 až 15 mg/ml, najvýhodnejšie asi 14 mg/ml. Možné sodné, draselné a amónne koncentrácie sa počítajú podľa tohto základu.
Koncentrácia solubilizérov môže byť v rozsahu od 20 do 200 mg/ml, výhodne 30 až 150 mg/ml, výhodnejšie 40 až 130 mg/ml, ešte výhodnejšie 50 až 120 mg/ml, najvýhodnejšie 70 až 100 mg/ml.
Koncentrácia konzervačného etanolu môže byť v rozsahu od 100 do 200 mg/ml, výhodne 120 až 180 mg/mi, výhodnejšie asi 150 mg/ml.
Koncentrácie konzervačnej kyseliny benzoovej a jej sodnej alebo draselnej soli, kyseliny sorbovej a jej sodnej alebo draselnej soli, chlórbutanolu, benzyl-alkoholu, fenyletanolu, fenolu, /«-krezolu a p-chlór-mkrezolu, môžu byť v rozsahu od 0,5 do 50 mg/ml, výhodne 1 až 10 mg/ml, výhodnejšie 3 až 5 mg/ml.
Koncentrácie konzervačného benzalkónium-chloridu, fenylmerkurynitrátu a metyl-, etyl-, propyl- alebo butyl-p-hydroxybenozátu, môžu byť v rozsahu od 0,01 do 4 mg/ml, výhodne 0,02 až 3 mg/ml, výhodnejšie 0,1 až 0,5 mg/ml.
Koncentrácie pufrových látok môžu byť medzi 4 a 50 mg/ml, výhodne medzi 5 a 20 mg/ml, výhodnejšie medzi 8 a 10 mg/ml.
Koncentrácie iných vehikúl zmienených skôr, t. j. EDTA, kyseliny citrónovej, lecitínu, kyseliny glukónovej, kyseliny vínnej a kyseliny fosforečnej alebo ich solí, môžu byť v rozsahu od 0,2 do 3 mg/ml, výhodne 0,3 až 2,5 mg/ml, výhodnejšie 0,5 až 2 mg/ml, ešte výhodnejšie 0,6 až 1,5 mg/ml a najvýhodnejšie 0,7 až 1,0 mg/ml.
Meglumín a meloxikam môžu byť použité v molovom pomere medzi 9 : 8 a 12 : 8, výhodne v molovom pomere 11:8, ale zvlášť v molovompomere 10:8.
V prípravku podľa tohto vynálezu môžu byť meloxikam a iný excipient, zvlášť disodná soľ EDTA, prítomné v bmotnostnom pomere medzi 25 : 1 a 15 : 1, výhodne medzi 24 : 1 a 16 : 1, výhodnejšie medzi 23 : 1 a 17 : 1, ešte výhodnejšie medzi 22 : 1 a 18 : 1, zvlášť výhodne medzi 21 : 1 a 19 : 1 a najvýhodnejšie asi 20: 1.
Prípravok podľa tohto vynálezu môže mať dobu skladovania po otvorení 28 dní alebo viac.
Doba skladovania roztoku v uzavretom originálnom balení môže byť 1 mesiac alebo viac, zvlášť medzi 1 mesiacom a 24 mesiacmi, ale najmenej medzi 1 mesiacom a 18 mesiacmi, výhodne medzi 1 mesiacom a 12 mesiacmi, výhodnejšie medzi 1 mesiacom a 9 mesiacmi, najvýhodnejšie medzi 1 mesiacom a 6 mesiacmi, zvlášť medzi 1 mesiacom a 3 mesiacmi. Detaily testov stability uvedené pomocou príkladov sa nachádzajú v tabuľkách 1 a 2, ktoré nasledujú:
Test stability po otvorení
Obalový materiál: 50 ml bezfarebné sklené liekovky, sklo typu I, etylénpropylénnorboménové terpolymérové gumové zátky (typ: WI640 sivé), hliníkom lemované viečko.
Predpis: analogicky ako v príklade 1 opisu ml vzorky sa odobrali zo skladu vzoriek trikrát denne počas šiestich dní a na siedmy deň sa 4 ml vzorky odobrali štyrikrát. Skladovanie potom pokračovalo, kým neprešlo 28 dní a vzorky sa odobrali znova.
Tabuľka 1
Test č. Podmienky skladovania [°C/ % relatívnej vlhkosti] Doba skladovania [dni] Obsah meloxikamu [mg/ml]
1 25 °C 0 19,7
25 °C/60 % 28 19,2
1 25 °C 0 20
25 °C/60 % 28 19,2
V oboch vzorkách sa okrem obsahu meloxikamu zistilo, že sledované parametre, menovite vzhľad (číry žltý roztok), pH (8,0 až 9,7), obsah etanolu (13,5 až 15,75), obsah disodnej soli EDTA (85,0 až 110,0 mg/100 ml), sterilita (podľa Pharm. Eur. a USP) a stabilita obalového materiálu, sú nezmenené.
Test dlhodobej stability v uzavretom originálnom balení
Obalový materiál: 50 ml bezfarebné sklené liekovky, typ skla I, etylénpropylénnorboménové terpolymérové gumové zátky (Type: WI 640 sivé), hliníkom lemované viečko.
Predpis: Analogicky ako v príklade 1 opisu.
Tabuľka 2
Test č. Podmienky skladovania [°C/ % relatívnej vlhkosti] Doba skladovania [dni] Obsah meloxikamu [mg/ml]
1 25 °C 0 19,7
1 25 °C 0 19,7
4 °C 6 19,9
40 °C/75 % 6 19,5
25 °C/60 % 18 19,3
30 °C/70 % 18 19,4
2 25 °C 0 20,0
4°C 6 19,9
40 °C/75 % 6 19,7
25 °C/60 % 18 19,4
30 °C/70 % 18 19,5
25 °C/60 % 24 19,5
30 °C/70 % 24 19,5
V oboch vzorkách sa okrem obsahu meloxikamu zistilo, že sledované parametre, menovite vzhľad (číry žltý roztok), pH (8,0 až 9,7), obsah etanolu (13,5 až 15,75), obsah disodnej soli EDTA (85,0 až 110,0 mg/100 ml), sterilita (podľa Pharm. Eur. a USP) a stabilita obalového materiálu, sú nezmenené.
Prípravok podľa tohto vynálezu by mal mať pH medzi 8 a 10, výhodne medzi 8,5 a 9, výhodnejšie pH medzi 8,7 a 8,9, najvýhodnejšie 8,8.
Prípravok podľa tohto vynálezu je vhodný na liečenie bolesti, zápalov, horúčky, akútnej mastitídy, hnačky, krívačky, problémov pohybového aparátu a respiračných ťažkostí u zvierat, výhodne akútnej mastitídy, hnačky, krívačky, problémov pohybového aparátu a respiračných ťažkostí, zvlášť akútnej mastitídy, hnačky a respiračných ťažkostí, najvýhodnejšie respiračných ťažkostí. Toto liečenie môže byť poskytované v spojení s terapiou antibiotikami.
Prípravok podľa tohto vynálezu je vhodný na liečenie zvierat, výhodne hospodárskych zvierat, konkrétnejšie veľkých hospodárskych zvierat.
Prípravok podľa tohto vynálezu je vhodný na liečenia zvierat, výhodne zvierat do 500 kg, zvlášť veľkých zvierat do 750 kg.
Dávka prípravku podľa tohto vynálezu by mala zodpovedať 0,2 až 1,0 mg aktívnej zlúčeniny na kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,4 až 0,8 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,5 až 0,7 mg/kg telesnej hmotnosti, zvlášť výhodne 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti.
Prípravok podľa tohto vynálezu môže byť pripravený použitím spôsobov prípravy vodných kvapalných prípravkov známych z literatúry. Napríklad, vhodné excipienty môžu byť pridané k roztoku meloxikamovej soli.
Rôzne komerčné materiály pre vodné kvapalné prípravky, ktoré umožňujú uzavretie pod inertným plynom a konečnú sterilizáciu pomocou autoklávovania vo finálnom kontajneri môžu byť použité ako obalový materiál pre prípravky podľa tohto vynálezu. Takéto materiály zahrnujú napríklad arnpuly alebo sklené liekovky, zvlášť sklené liekovky, napríklad 50 ml alebo 100 ml sklené liekovky typu skla I (podľa Pharm. Eur/USP) v spojení s gumovými zátkami vyrobenými z etylénpropylén-norboménového terpolyméru (Type WI640 sivé) a hliníkové viečka.
Meloxikamové roztoky podľa tohto vynálezu budú teraz ilustrované pomocou nasledujúcich príkladov. Odborník v tejto oblasti techniky si bude vedomý, že príklady slúžia len ako ilustrácia a nemajú byť považované za obmedzujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 2 %-ný roztok meloxikamu
Predpis: g/i
Meloxikam 20,0
Meglumín 14,0
Macrogel 300*1 150,0
Poloxamer 188*2 50,0
Etanol 150,0
Glycín 5,0
EDTA-Na 1,0
1 moVl HCI podľa potreby do pH 8,8
1 mol/1 NaOH podľa potreby do pH 8,8
Voda pre injekcie do 1000 ml
** získateľné od Brenntag, Plochingen, Germany *2 získateľné od C.H. Erbsloeh, Krefeld, Germany
Postup:
20 g meloxikamu sa rozpustilo v 500 ml vodného meglumínového roztoku (14 g/500 ml) pri 90 °C. Postupne sa do roztoku podľa uvedeného predpisu pridali ostatné excipienty. Hodnota pH 8,8 sa potom dosiahla použitím 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 1 mol/1 roztoku hydroxidu sodného. Do roztoku sa pridávala
voda, kým sa nezískal objem 1 liter.
Príklad 2 2 %-ný roztok meloxikamu:
Predpis: g/i
Meloxikam 20,0
Meglumín 12,5
PEG400 100,0
Poloxamer 50,0
Etanol 150,0
Glycín 5,0
EDTA-Na 1,0
1 mol/1 HCI podľa potreby do pH 8,8
1 mol/1 NaOH podľa potreby do pH 8,8
Voda pre injekcie do 1000 ml
Postup:
g meloxikamu sa rozpustilo v 500 ml vodného meglumínového roztoku (12,5 g/500 ml) pri 90 °C. Postupne sa do roztoku podľa uvedeného predpisu pridali ostatné excipienty. Hodnota pH 8,8 sa potom dosiahla použitím 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 1 mol/1 roztoku hydroxidu sodného. Do roztoku sa pridávala voda, kým sa nezískal objem 1 liter.
Príklad 3 až 5 %-ný roztok meloxikamu
Predpis:
Meloxikam Meglumín PEG 300 Poloxamer Etanol
Glycín EDTA-Na mol/1 HCI mol/1 NaOH Voda pre injekcie g/1
25,0
17,5
150,0
50,0
150,0
5,0
1,0 podľa potreby do pH 8,8 podľa potreby do pH 8,8 do 1000 ml
Postup:
g meloxikamu sa rozpustilo v 500 ml vodného meglumínového roztoku (17,5 g/500 ml) pri 90 °C. Postupne sa do roztoku podľa uvedeného predpisu pridali ostatné excipienty. Hodnota pH 8,8 sa potom dosiahla použitím 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 1 mol/1 roztoku hydroxidu sodného. Do roztoku sa pridávala voda, kým sa nezískal objem 1 liter.
Príkladu 4
1,5 %-ný roztok meloxikamu
Predpis:
Meloxikam Meglumín PEG 300 Poloxamer Etanol
Glycín EDTA-Na 1 mol/1 HCI 1 mol/1 NaOH Voda pre injekcie g/1
15,0
10,5
100,0
50,0
150,0
5,0
1,0 podľa potreby do pH 8,8 podľa potreby do pH 8,8 do 1000 ml
Postup:
g meloxikamu sa rozpustilo v 500 ml vodného meglumínového roztoku (10,5 g/500 ml) pri 90 °C. Postupne do roztoku podľa uvedeného predpisu pridali ostatné excipienty. Hodnota pH 8,8 sa potom dosiahla použitím 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 1 mol/1 roztoku hydroxidu sodného. Do roztoku sa pridávala voda, kým sa nezískal objem 1 liter.
Príklad 5 %-ný roztok meloxikamu
Predpis:
g/1 Meloxikam20,0
Meglumín14,0
PEG 300150,0
Poloxamer50,0 p-Chlór-m-krezol2,0
Glycín5,0
EDTA-Na1,0 podľa potreby do pH 8,8 podľa potreby do pH 8,8 do 1000 ml mol/1 HCI mol/1 NaOH Voda pre injekcie
Postup:
g meloxikamu sa rozpustilo v 500 ml vodného meglumínového roztoku (14 g/500 ml) pri 90 °C. Postupne do roztoku podľa uvedeného predpisu pridali ostatné excipienty. Hodnota pH 8,8 sa potom dosiahla použitím 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 1 mol/1 roztoku hydroxidu sodného. Do roztoku sa pridávala voda, kým sa nezískal objem 1 liter.

Claims (14)

1. Vodný bezcyklodextrínový roztok meloxikamu, určený na podávame orálnou alebo parenterálnou cestou, ktorý obsahuje farmakologicky prijateľnú meloxikamovú soľ organickej alebo anorganickej zásady a jeden alebo viac farmakologicky prijateľných excipientov, vyznačujúci sa tým, že obsah meľoxikamu je od 11 do 25 mg/ml a roztok obsahuje EDTA alebo jednu z jej solí alkalických kovov.
2. Vodný roztok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že soľ meloxikamu je sodná alebo megluminová soľ.
3. Vodný roztok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje meglumín a meloxikam v molovom pomere medzi 9 : 8 a 12 : 8.
4. Vodný roztok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje meglumín a meloxikam v molovom pomere 10:8.
5. Vodný roztok podľa jedného z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo viac excipientov vybraných spomedzi pufŕov a/alebo konzervačných látok.
6. Vodný roztok podľa jedného z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo viac excipientov vybraných spomedzi solubilizérov.
7. Vodný roztok podľa jedného z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje disodnú soľ EDTA.
8. Vodný roztok podľa jedného z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že má dobu skladovania po otvorení 28 dní alebo viac pri teplote okolia.
9. Vodný roztok podľa jedného z nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že má dobu dlhodobého skladovania 24 mesiacov alebo viac pri teplote okolia v originálnom balení.
10. Vodný roztok podľa jedného z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že má pH medzi 8,0 a 10.
11. Vodný roztok podľa jedného z nárokov 1 až 10, ktorý obsahuje meloxikam, meglumín, polyetylénglykol, polyoxyetylén-polyoxypropylénový kopolymér, etanol, glycín a voliteľne hydroxid sodný alebo kyselinu chlorovodíkovú, vyznačujúci sa tým, že obsahuje disodnú soľ EDTA.
12. Vodný roztok podľa jedného z nárokov 1 až 10, v podstate pozostávajúci z meloxikamu, meglumínu, polyetylénglykolu, polyoxyetylénpolyoxy-propylénového kopolyméru, etanolu, glycínu, vody vhodnej pre injekcie a voliteľne hydroxidu sodného alebo kyseliny chlorovodíkovej, vyznačujúci sa tým, že obsahuje disodnú soľ EDTA.
13. Použitie roztoku meloxikamu podľa jedného z nárokov 1 až 12 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolesti, zápalov, horúčky a respiračných ťažkosti u veľkých hospodárskych zvierat.
14. Použitie podľa nároku 13, kde jednotková dávka aktívnej zlúčeniny je 0,2 až 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti.
SK1799-2002A 2000-06-20 2001-06-19 Vodný bezcyklodextrínový roztok meloxikamu a jeho použitie SK286938B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10030345A DE10030345A1 (de) 2000-06-20 2000-06-20 Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
PCT/EP2001/006904 WO2001097813A2 (en) 2000-06-20 2001-06-19 Highly concentrated stable meloxicam solutions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17992002A3 SK17992002A3 (sk) 2003-04-01
SK286938B6 true SK286938B6 (sk) 2009-07-06

Family

ID=7646375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1799-2002A SK286938B6 (sk) 2000-06-20 2001-06-19 Vodný bezcyklodextrínový roztok meloxikamu a jeho použitie

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1299107B1 (sk)
JP (2) JP2003535902A (sk)
KR (1) KR100805651B1 (sk)
CN (1) CN1236774C (sk)
AR (2) AR028967A1 (sk)
AT (1) ATE297736T1 (sk)
AU (2) AU8185201A (sk)
BG (1) BG65798B1 (sk)
CA (1) CA2414063C (sk)
CZ (1) CZ302717B6 (sk)
DE (2) DE10030345A1 (sk)
EA (1) EA005765B1 (sk)
EC (1) ECSP024371A (sk)
EE (1) EE04930B1 (sk)
ES (1) ES2244643T3 (sk)
HK (1) HK1057859A1 (sk)
HR (1) HRP20021011B1 (sk)
HU (1) HU229184B1 (sk)
IL (2) IL153114A0 (sk)
ME (1) ME00253B (sk)
MX (1) MXPA02012732A (sk)
MY (1) MY137729A (sk)
NO (1) NO330199B1 (sk)
NZ (1) NZ523583A (sk)
PT (1) PT1299107E (sk)
RS (1) RS50142B (sk)
SK (1) SK286938B6 (sk)
TW (1) TWI250018B (sk)
UA (1) UA73584C2 (sk)
UY (1) UY26781A1 (sk)
WO (1) WO2001097813A2 (sk)
ZA (1) ZA200209989B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
EP1348436A1 (en) * 2002-03-30 2003-10-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Meloxicam suppositories
JP4707316B2 (ja) * 2002-10-11 2011-06-22 ロート製薬株式会社 水性液状組成物
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
DE10250081A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Wasserlösliche Meloxicam Granulate
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
DE102004025324A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Flüssige Zubereitung für die Veterinärmedizin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE102004030409A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
AU2005313365A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Oral suspension comprising meloxicam
WO2006089082A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Velcera Pharmaceuticals Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
TR200809200A1 (tr) 2008-12-01 2009-12-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar
IN2012DN03157A (sk) 2009-10-12 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Vetmed
AU2010347598B2 (en) 2010-03-03 2014-11-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
KR101045052B1 (ko) * 2011-01-18 2011-06-28 지수광 자세교정용 발받침대
CN102908310A (zh) * 2012-11-02 2013-02-06 青岛康地恩药业股份有限公司 一种犬、猫用治疗类风湿性关节炎的美洛昔康注射液
CN104983686A (zh) * 2015-07-13 2015-10-21 胡涵 畜禽用美洛昔康可溶性粉剂及其制备方法
CN105213402B (zh) * 2015-09-30 2018-12-18 洛阳市兽药厂 一种畜禽复方恩诺沙星美洛昔康可溶性粉
EP3673897A4 (en) * 2017-08-24 2021-05-05 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH MELOXICAM AND METHOD FOR MANUFACTURING IT
KR20190107481A (ko) * 2018-03-12 2019-09-20 충북대학교 산학협력단 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법 및 이에 의해 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름
US20210106591A1 (en) * 2018-05-11 2021-04-15 Nanjing Delova Biotech Co. Ltd. Meloxicam composition, preparation and preparation method and use thereof
CN112823786A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 北京泰德制药股份有限公司 一种含有美洛昔康的药物组合物及应用
WO2021224815A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 Cadila Healthcare Limited Stable aqueous parenteral solutions of nonsteroidal anti-inflammatory drug (nsaid)
CN115068419A (zh) * 2022-07-22 2022-09-20 潍坊恒邦兽药有限公司 兽用高浓度美洛昔康注射剂及其加工设备

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2756113A1 (de) * 1977-12-16 1979-06-21 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3217315C2 (de) * 1982-05-08 1986-05-22 Gödecke AG, 1000 Berlin Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten
DE3580140D1 (de) * 1984-03-14 1990-11-22 Jerome Corbiere Verfahren zum loesen von wirksubstanzen und auf diese weise erhaltene arzneimittel.
DE3437232A1 (de) * 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
IT1216686B (it) * 1988-04-01 1990-03-08 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione.
JPH0418022A (ja) * 1990-05-10 1992-01-22 Fujikawa Kk ピロキシカムの安定水溶液ならびにその製造法
HU205550B (en) * 1990-11-27 1992-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues
US5674888A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 University Of California Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division
US5599535A (en) * 1995-06-07 1997-02-04 Regents Of The University Of California Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork
ATA156496A (de) * 1996-09-03 1997-10-15 Nycomed Austria Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
EP1082966A4 (en) * 1998-05-15 2004-07-21 Wakamoto Pharma Co Ltd ANTI-INFLAMMATORY EYE DROPS
AU1548001A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous preparation
KR200182299Y1 (ko) * 1999-12-08 2000-05-15 장지일 플로스 케이스를 포함하는 플로스 홀더
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen

Also Published As

Publication number Publication date
CN1437472A (zh) 2003-08-20
PT1299107E (pt) 2005-08-31
PL359553A1 (en) 2004-08-23
NO20026132L (no) 2003-02-11
HU229184B1 (en) 2013-09-30
SK17992002A3 (sk) 2003-04-01
CZ20024191A3 (cs) 2003-04-16
MEP39808A (en) 2011-02-10
ZA200209989B (en) 2003-10-08
ES2244643T3 (es) 2005-12-16
NO20026132D0 (no) 2002-12-19
EE200200701A (et) 2004-08-16
WO2001097813A2 (en) 2001-12-27
KR100805651B1 (ko) 2008-02-26
EE04930B1 (et) 2007-12-17
CA2414063A1 (en) 2001-12-27
HRP20021011A2 (en) 2005-02-28
DE10030345A1 (de) 2002-01-10
ME00253B (me) 2011-05-10
MXPA02012732A (es) 2004-09-10
AR100293A2 (es) 2016-09-28
JP2003535902A (ja) 2003-12-02
EP1299107A2 (en) 2003-04-09
CZ302717B6 (cs) 2011-09-21
EA005765B1 (ru) 2005-06-30
ECSP024371A (es) 2003-02-06
WO2001097813A3 (en) 2002-05-10
CN1236774C (zh) 2006-01-18
DE60111529D1 (de) 2005-07-21
IL153114A (en) 2011-07-31
YU96402A (sh) 2006-01-16
IL153114A0 (en) 2003-06-24
AU2001281852B2 (en) 2006-04-13
HK1057859A1 (en) 2004-04-23
ATE297736T1 (de) 2005-07-15
HUP0300854A2 (hu) 2003-08-28
NZ523583A (en) 2004-09-24
BG65798B1 (bg) 2009-12-31
JP2010280726A (ja) 2010-12-16
AU8185201A (en) 2002-01-02
RS50142B (sr) 2009-03-25
EP1299107B1 (en) 2005-06-15
UA73584C2 (en) 2005-08-15
AR028967A1 (es) 2003-05-28
BG107347A (en) 2003-09-30
NO330199B1 (no) 2011-03-07
EA200201254A1 (ru) 2003-06-26
KR20030013447A (ko) 2003-02-14
UY26781A1 (es) 2002-01-31
TWI250018B (en) 2006-03-01
DE60111529T2 (de) 2005-12-15
CA2414063C (en) 2008-06-17
HRP20021011B1 (en) 2006-02-28
MY137729A (en) 2009-03-31
JP5330347B2 (ja) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286938B6 (sk) Vodný bezcyklodextrínový roztok meloxikamu a jeho použitie
US9956288B2 (en) Highly concentrated stable meloxicam solutions
JP5348818B2 (ja) 無針注射用の安定な高濃度メロキシカム溶液
JP2005511720A6 (ja) 無針注射用の安定な高濃度メロキシカム溶液
US20120238596A1 (en) Formulations comprising palonosetron
US7273870B2 (en) Stabilized difloxacin injectable solution
EP1532981B1 (en) Stable eye drops containing latanoprost as the active ingredient
US6020359A (en) Pharmaceutical composition
PL203615B1 (pl) Wodny roztwór meloksikamu wolny od cyklodekstryny, do stosowania drog a doustn a lub pozajelitow a i jego zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20210619