ES2244643T3 - Soluciones de meloxicam estables muy concentradas. - Google Patents
Soluciones de meloxicam estables muy concentradas.Info
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Abstract
Solución acuosa de meloxicam, administrable por vía oral o parenteral y exenta de ciclodextrina, que contiene una sal de meloxicam farmacológicamente aceptable de una base orgánica o inorgánica y uno o varios excipientes adecuados, caracterizada porque el contenido en meloxicam es de 11 a 25 mg/ml, y la solución contiene EDTA o una de sus sales de metales alcalinos.
Description
Soluciones de meloxicam estables muy
concentradas.
La presente invención se refiere a soluciones de
meloxicam estables muy concentradas para la aplicación oral y
parenteral, en particular para el tratamiento de enfermedades
respiratorias en el caso de animales de granja grandes.
Meloxicam
(4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-2-carboxa-mida-1,1-dióxido)
es una sustancia activa perteneciente al grupo de los NSAID's
(fármacos antiinflamatorios no esteroides). Meloxicam, así como sus
sales de sodio y meglumina (sal de
N-metil-D-glucamina)
se describen en el documento EP-A-0
002 482. El documento EP-A-0 002 482
muestra, entre otros, el ejemplo de una solución de meloxicam
inyectable al 0,2%, consistente en la sal de meglumina de la
sustancia activa, cloruro de sodio y agua.
El documento
EP-A-0 945 134 da a conocer el
comportamiento de solubilidad, dependiente del pH, de meloxicam y
sus sales, es decir de la sal de sodio, de la sal de amonio y de la
sal de meglumina, en solución acuosa. Según ello, meloxicam es una
sustancia activa difícilmente soluble en agua. Las sales de
meloxicam, en particular la sal de meglumina, muestran, tal como se
indica en la Tabla 1 del documento EP 0 945 134, una solubilidad
mejorada con un valor creciente del pH entre 4 y 10. Sin embargo,
hasta ahora sólo se podían preparar soluciones acuosas transparentes
estables con una baja concentración de meloxicam. Estas sales debían
presentar, junto a la formación in situ de una sal de meloxicam, por
ejemplo la sal de meglumina, y la adición de inductores de
solubilidad, también un valor del pH en el intervalo de la
solubilidad mayor posible, así como una compatibilidad aceptable y
una elevada proporción de disolventes orgánicos. Ensayos de
formulación con una receta igual o similar condujeron a
concentraciones elevadas, por ejemplo del 2%, de meloxicam, a una
turbidez de la solución.
El documento WO9959634 A1 describe una solución
para gotas de ojos con contenido en 0,5% de meloxicam, pero no da
ningún indicio sobre posibles concentraciones de meloxicam
superiores a 1%. Una solución de meloxicam al 0,5%, adquirible en el
comercio, se utiliza en animales pequeños tales como perros,
becerros y terneros, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades
respiratorias.
El tratamiento de animales de granja grandes con
una solución de meloxicam inyectable no era hasta ahora posible. La
baja concentración de sustancia activa de la solución de inyección
no permitió, en virtud del elevado peso de los animales, ningún
volumen de inyección aceptable y compatible. La administración
parenteral requiere que la solución esté exenta de partículas. Si en
un medicamento parenteral se encuentran partículas, entonces existe
el riesgo de lesiones vasculares o embolias. Disolventes orgánicos,
inductores de disolución y sustancias solubles en agua sólo pueden
ser empleados en determinadas concentraciones por motivos de
compatibilidad. Es misión de la presente invención preparar
soluciones de meloxicam muy concentradas, estables a largo plazo y
exentas de partículas, que sean adecuadas para el tratamiento de
animales de granja de hasta 750 kg de peso. Las soluciones deberían
ser administrables tanto por vía oral como también parenteral.
Sorprendentemente, se encontró que soluciones de
meloxicam muy concentradas, las cuales contienen, junto a una sal de
meloxicam así como a determinados excipientes, otro excipiente del
grupo de ácido cítrico, lecitina, ácido glucónico, ácido tartárico,
ácido fosfórico y EDTA o sus sales, se pueden preparar exentas de
partículas y estables a largo plazo. La estabilidad se podía
conseguir con una proporción inesperadamente pequeña de inductores
de disolución orgánicos. También con respecto al procedimiento de
una esterilización final se pudo comprobar la estabilidad de la
formulación.
De ello se deduce la solución del problema de la
invención como formulación de una solución de meloxicam que, junto a
una sal de meloxicam, contiene en pequeñas concentraciones
inductores de disolución, una sustancia conservante, una sustancia
tampón para el ajuste del intervalo óptimo del pH y otro
excipiente.
La invención se refiere a soluciones de meloxicam
exentas de ciclodextrina, acuosas y administrables por vía
parenteral u oral, tal como se describe en la reivindicación 1, que
contienen una sal de meloxicam farmacológicamente aceptable de una
base orgánica o inorgánica en una solución muy concentrada con
11-25 mg/ml de meloxicam, junto con excipientes
adecuados. En los casos en los que la solución contiene kDTA o una o
más de sus sales de metales alcalinos. Las reivindicaciones
subordinadas 2-14 describen perfeccionamientos
ventajosos de la invención.
La formulación de acuerdo con la invención supera
el problema que resulta del estado conocido de la técnica de crear
una solución para inyección, adecuada también para el tratamiento de
animales de granja grandes, de la sustancia activa meloxicam,
permitiendo con una composición descrita en lo que sigue una elevada
concentración de sustancia activa en una solución exenta de
partículas y estable a largo plazo.
La formulación de acuerdo con la invención puede
con-tener como sal de meloxicam la sal de meglumina,
sodio, potasio o amonio, preferiblemente la sal de meloxican, sal de
meglumina.
Los inductores de disolución utilizados pueden
ser, por ejemplo, polietilenglicoles, copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo
Poloxamer 188), glicofurol, arginina, lisina, aceite de ricino,
propilenglicol, solcetal, polisorbato, glicerol, sorbitol, manitol,
xilitol, polivinilpirrolidona, lecitina, colesterol, éster PEG660 de
ácido 12-hidroxiesteárico, monoestearato de
propilenglicol, aceite de ricino
polioxi-40-hidrogenado,
polioxil-10-oleil-éter,
polioxil-20-cetoesteariléter y
polioxil-40-estearato o una mezcla
de sorbitol, manitol y xilitol, preferiblemente polietilenglicoles,
copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno,
glicofurol, polivinilpirrolidona, lecitina, colesterol, éster PEG660
de ácido 12-hidroxiesteárico, monoestearato de
propilenglicol, aceite de ricino
polioxi-40-hidrogenado,
polioxil-10-oleil-éter,
polioxil-20-cetoesteariléter y
polioxil-40-estearato. Se prefieren
particularmente polietilenglicoles, glicofurol y copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno, pero en particular
polietilenglicoles (por ejemplo Macrogol 300) y copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo
Poloxamer 188). Los conservantes utilizados pueden ser, por ejemplo,
etanol, ácido benzoico y sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico
así como sus sales de sodio o potasio, clorobutanol, alcohol
bencílico, feniletanol, p-hidroxibenzoatos de
metilo, etilo, propilo o butilo, fenol, m-cresol,
p-cloro-m-cresol o
cloruro de benzalconio. Se prefieren particularmente etanol, ácido
benzoico y sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico así como sus
sales de sodio o potasio, clorobutanol, alcohol bencílico,
feniletanol, p-hidroxibenzoatos de metilo, etilo,
propilo o butilo, pero preferiblemente etanol, ácido benzoico y sus
sales de sodio o potasio, ácido sórbico y sus sales de sodio o
potasio, pero en particular etanol.
El sistema tampón utilizado para lograr un pH
entre 8 y 10 puede ser, por ejemplo, glicina, una mezcla de glicina
y HCl, una mezcla de glicina y solución de hidróxido de sodio, y sus
sales de sodio y potasio, una mezcla de
hidrógeno-ftalato de potasio y ácido clorhídrico,
una mezcla de hidrógeno-ftalato de potasio y
solución de hidróxido de sodio o una mezcla de ácido glutámico y
glutamato. Son particularmente preferidas glicina, una mezcla de
glicina y HCl y una mezcla de glicina y solución de hidróxido de
sodio, en particular glicina.
Otros excipientes adecuados son ácido cítrico,
lecitina, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido fosfórico y EDTA o
sus sales de metales alcalinos, preferiblemente ácido tartárico y
EDTA o sus sales de metales alcalinos, en particular EDTA
disódico.
Una realización de la invención contiene, junto a
la sal de meglumina o sal sódica del meloxicam, como inductores de
disolución polietilenglicoles, glicofurol y/o copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno, pero en particular
polietilenglicoles (por ejemplo Macrogol 300) y copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo
Poloxamer 188), como sustancia conservante etanol, ácido benzoico
así como sus sales de sodio o potasio, o ácido sórbico así como sus
sales de sodio o potasio, pero en particular etanol, y como tampón
glicina, una mezcla de glicina/HCl o una mezcla de glicina/solución
de hidróxido de sodio, pero preferiblemente glicina, y como
excipiente adicional EDTA disódico.
La formulación de acuerdo con la invención puede
contener meloxicam en una concentración de 11-25
mg/ml, preferiblemente 13-24 mg/ml, de preferencia
16-23 mg/ml, de manera particularmente preferida
18-22 mg/ml, en particular 20 mg/ml.
La concentración de meglumina puede oscilar entre
12,5 y 16,5 mg/ml, preferiblemente 13-16 mg/ml, de
preferencia 13,5-15,5 mg/ml, de manera
particularmente preferida 14-15 mg/ml, en particular
aproximadamente 14 mg/ml. Las concentraciones posibles de sodio,
potasio y amonio se calculan de manera correspondiente.
La concentración de los inductores de disolución
puede encontrarse en el intervalo de 20-200 mg/ml,
preferiblemente 30-150 mg/ml, de preferencia
40-130 mg/ml, de manera particularmente preferida
50-120 mg/ml, en particular 70-100
mg/ml.
La concentración de la sustancia conservante
etanol puede encontrarse en el intervalo de 100-200
mg/ml, preferiblemente 120-180 mg/ml, más de
preferencia aproximadamente 150 mg/ml.
La concentración de las sustancias conservantes
ácido benzoico y sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico y sus
sales de sodio o potasio, clorobutanol, alcohol bencílico,
feniletanol, fenol, m-cresol y
p-cloro-m-cresol
puede encontrarse en el intervalo de 0,5-50 mg/ml,
preferiblemente 1-10 mg/ml, de manera
particularmente preferida 3-5 mg/ml.
La concentración de las sustancias conservantes
cloruro de benzalconio, nitrato de fenil-mercurio y
p-hidroxibenzoatos de metilo, etilo, propilo o
butilo puede encontrarse en el intervalo de 0,01-4
mg/ml, preferiblemente 0,02-3 mg/ml, de manera
particularmente preferida 0,1-0,5 mg/ml.
La concentración de las sustancias tampón puede
oscilar entre 4 y 50 mg/ml, preferiblemente entre 5 y 20 mg/ml,
preferiblemente entre 8 y 10 mg/ml.
La concentración de los otros excipientes
mencionados es decir EDTA, ácido cítrico, lecitina, ácido glucónico,
ácido tartárico y ácido fosfórico o sus sales puede encontrarse en
el intervalo de 0,2-3 mg/ml, preferiblemente
0,3-2,5 mg/ml, de preferencia 0,5-2
mg/ml, de manera particularmente preferida 0,6-1,5
mg/ml, en particular 0,7-1,0 mg/ml.
Meglumina y meloxicam pueden emplearse en una
relación molar entre 9:8 y 12:8, preferiblemente en una relación
molar de 11:8, pero en particular en una relación molar de 10:8.
En la formulación de acuerdo con la invención,
meloxicam y el otro excipiente, en particular EDTA disódico, pueden
presentarse en una relación ponderal entre 25:1 y 15:1,
preferiblemente entre 24:1 y 16:1, de preferencia entre 23:1 y 17:1,
de manera particularmente preferida entre 22:1 y 18:1, de manera muy
particularmente preferida entre 21:1 y 19:1, en particular en
aproximadamente 20:1.
La formulación de acuerdo con la invención puede
pre-sentar una estabilidad inicial de 28 días o
mayor.
La solución puede tener una estabilidad al
almacenamiento a largo plazo de 24 meses o más.
La estabilidad al almacenamiento de la solución
en el caso de un envase original cerrado puede encontrarse en un mes
o más, en particular entre 1 mes y 24 meses, pero al menos entre 1
mes y 18 meses, preferiblemente entre 1 mes y 12 meses, de manera
particularmente preferida entre 1 mes y 9 meses, de manera muy
particularmente preferida entre 1 mes y 6 meses, en particular entre
1 mes y 3 meses. Detalles a título de ejemplo del ensayo de
estabilidad se pueden deducir de las siguientes Tablas 1 y 2.
Material del envase: viales de vidrio incoloros
de 50 ml, tipo de vidrio I, tapón de caucho de terpolímero de
etileno-propileno-norborneno (tipo:
WI 640 gris), tapa rebordeada de aluminio.
Receta: análoga al Ejemplo 1 de la
descripción.
De las muestras almacenadas se tomaron a lo largo
de 6 días, tres veces al día, muestras de en cada caso 4 ml y al
séptimo día, cuatro veces muestras de en cada caso 4 ml. Después, se
prosiguió con el almacenamiento hasta 28 días y se tomaron de nuevo
muestras.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ensayo nº | Condiciones de almacenamiento | Tiempo de almacenamiento | Contenido en meloxicam |
| [ºC/% humedad del aire] | [días] | [mg/ml] | |
| 1 | 25ºC | 0 | 19,7 |
| 25ºC/60% | 28 | 19,2 | |
| 1 | 25ºC | 0 | 20 |
| 25ºC/60% | 28 | 19,2 |
\vskip1.000000\baselineskip
En las dos muestras se manifestaron como
inalterados, junto al contenido en meloxicam, asimismo los
parámetros investigados, a saber aspecto (solución amarilla
transparente), pH (8,0-9,7), contenido en etanol
(13,5-15,75), contenido en EDTA disódico
(85,0-110,0 mg/100 ml), esterilidad (según Pharm.
Eur. y USP) y estabilidad del material del envase.
Material del envase: viales de vidrio incoloros
de 50 ml, tipo de vidrio I, tapón de caucho de terpolímero de
etileno-propileno-norborneno (tipo:
WI 640 gris), tapa rebordeada de aluminio.
Receta: análoga al Ejemplo 1 de la
descripción.
| Ensayo nº | Condiciones de almacenamiento | Tiempo de almacenamiento | Contenido en meloxicam |
| [ºC/% humedad del aire] | [días] | [mg/ml] | |
| 1 | 25ºC | 0 | 19,7 |
| 4ºC | 6 | 19,9 | |
| 40ºC/75% | 6 | 19,5 | |
| 25ºC/60% | 18 | 19,3 | |
| 30ºC/70% | 18 | 19,4 | |
| 2 | 25ºC | 0 | 20,0 |
| 4ºC | 6 | 19,9 | |
| 40ºC/75% | 6 | 19,7 | |
| 25ºC/60% | 18 | 19,4 | |
| 30ºC/70% | 18 | 19,5 | |
| 25ºC/60% | 24 | 19,5 | |
| 30ºC/70% | 24 | 19,5 |
En las dos muestras se manifestaron como
inalterados, junto al contenido en meloxicam, asimismo los
parámetros investigados aspecto (solución amarilla transparente),
valor del pH (8,0-9,7), contenido en etanol
(13,5-15,75), contenido en EDTA disódico
(85,0-110,0 mg/100 ml), esterilidad (según Pharm.
Eur. y USP) y estabilidad del material del envase.
La formulación de acuerdo con la invención
debería presentar un valor del pH entre 8 y 10, preferiblemente
entre 8,5 y 9, de manera particularmente preferida debería presentar
un valor del pH entre 8,7 y 8,9, en particular de 8,8.
La formulación de acuerdo con la invención se
adecua para el tratamiento del dolor, inflamaciones, fiebre,
mastitis aguda, diarrea, parálisis, trastornos del aparato motriz y
enfermedades respiratorias en animales, preferiblemente para el
tratamiento de mastitis aguda, diarrea, parálisis, trastornos del
aparato motriz y enfermedades respiratorias, preferiblemente de
mastitis aguda, diarrea y enfermedades respiratorias, de manera
particularmente preferida de enfermedades respiratorias. El
tratamiento puede efectuarse en combinación con una terapia
antibiótica.
La formulación de acuerdo con la invención se
adecua para el tratamiento de animales, preferiblemente de animales
de granja, en particular animales de granja grandes.
La formulación de acuerdo con la invención se
adecua para el tratamiento de animales, preferiblemente de animales
de hasta 500 kg, en particular de animales grandes de hasta 750
kg.
La dosificación de la formulación de acuerdo con
la invención debería corresponder a 0,2 hasta 1,0 mg de sustancia
activa por kg de peso corporal, preferiblemente de 0,4 a 0,8 mg/kg
de peso corporal, preferiblemente de 0,5 a 0,7 mg/kg de peso
corporal, de manera particularmente preferida a 0,6 mg/kg de peso
corporal.
La formulación de acuerdo con la invención se
puede preparar utilizando los métodos para preparar formulaciones
líquidas acuosas conocidos por la bibliografía. Por ejemplo, a una
solución de sal de meloxicam se pueden añadir los excipientes
adecuados.
Como material del envase de la formulación de
acuerdo con la invención son adecuados distintos materiales usuales
en el comercio para formulaciones líquidas acuosas que hacen posible
un cierre bajo gas inerte, así como una esterilización final
mediante sometimiento en autoclave en el recipiente final. Tales
materiales incluyen, por ejemplo, ampollas o viales de vidrio, en
particular viales de vidrio, por ejemplo viales de vidrio del tipo
de vidrio 1 de 50 ml a 100 ml (según Pharm. Eur/USP) en combinación
con tapones de caucho a base de terpolímero de
etileno-propileno-norborneno (tipo
WI 640 gris) y tapas de aluminio.
Las soluciones de meloxicam de acuerdo con la
invención se ilustrarán ahora mediante los siguientes Ejemplos.
| Receta: | |
| g/l | |
| Meloxicam | 20,0 |
| Meglumina | 14,0 |
| Macrogol 300*^{1} | 150,0 |
| Poloxamer 188*^{2} | 50,0 |
| Etanol | 150,0 |
| Glicina | 5,0 |
| EDTA-Na | 1,0 |
| HCl 1M | c.s. hasta pH 8,8 |
| NaOH 1M | c.s. hasta pH 8,8 |
| Agua para inyección | hasta 1000 ml |
| *^{1} adquirible de Brenntag, Plochingen, Alemania | |
| *^{2} adquirible de C. H. Erbsloeh, Krefeld, Alemania |
20 g de meloxicam se disuelven en 500 ml de una
solución acuosa de meglumina (14 g/500 ml) a 90ºC. Los restantes
excipientes se agregan a la solución sucesivamente de acuerdo con la
receta anterior. A continuación, se alcanza un pH de 8,8 utilizando
ácido clorhídrico 1 M o solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añade
agua a la solución hasta conseguir el volumen de 1 litro.
| Receta | |
| g/l | |
| Meloxicam | 20,0 |
| Meglumina | 12,5 |
| PEG 400 | 100,0 |
| Poloxamer | 50,0 |
| Etanol | 150,0 |
| Glicina | 5,0 |
| EDTA-Na | 1,0 |
| HCl 1M | c.s. hasta pH 8,8 |
| NaOH 1M | c.s. hasta pH 8,8 |
| Agua para inyección | hasta 1000 ml |
20 g de meloxicam se disuelven en 500 ml de una
solución acuosa de meglumina (12,5 g/500 ml) a 90ºC. Los otros
excipientes se agregan a la solución sucesivamente de acuerdo con la
receta anterior. A continuación, se alcanza un pH de 8,8 utilizando
ácido clorhídrico 1 M o solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añade
agua a la solución hasta conseguir el volumen de 1 litro.
| Receta: | |
| g/l | |
| Meloxicam | 25,0 |
| Meglumina | 17,5 |
| PEG 300 | 150,0 |
| Poloxamer | 50,0 |
| Etanol | 150,0 |
| Glicina | 5,0 |
| EDTA-Na | 1,0 |
| HCl 1M | c.s. hasta pH 8,8 |
| NaOH 1M | c.s. hasta pH 8,8 |
| Agua para inyección | hasta 1000 ml |
25 g de meloxicam se disuelven en 500 ml de una
solución acuosa de meglumina (17,5 g/500 ml) a 90ºC. Los otros
excipientes se agregan a la solución sucesivamente de acuerdo con la
receta anterior. A continuación, se alcanza un pH de 8,8 utilizando
ácido clorhídrico 1 M o solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añade
agua a la solución hasta conseguir el volumen de 1 litro.
| Receta: | |
| g/l | |
| Meloxicam | 15,0 |
| Meglumina | 10,5 |
| PEG 300 | 100,0 |
| Poloxamer | 50,0 |
| Etanol | 150,0 |
| Glicina | 5,0 |
| EDTA-Na | 1,0 |
| HCl 1M | c.s. hasta pH 8,8 |
| NaOH 1M | c.s. hasta pH 8,8 |
| Agua para inyección | hasta 1000 ml |
15 g de meloxicam se disuelven en 500 ml de una
solución acuosa de meglumina (10,5 g/500 ml) a 90ºC. Los otros
excipientes se agregan a la solución sucesivamente de acuerdo con la
receta anterior. A continuación, se alcanza un pH de 8,8 utilizando
ácido clorhídrico 1 M o solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añade
agua a la solución hasta conseguir el volumen de 1 litro.
| Receta: | |
| g/l | |
| Meloxicam | 20,0 |
| Meglumina | 14,0 |
| PEG 300 | 150,0 |
| Poloxamer | 50,0 |
| p-cloro-m-cresol | 2,0 |
| Glicina | 5,0 |
| EDTA-Na | 1,0 |
| HCl 1M | c.s. hasta pH 8,8 |
| NaOH 1M | c.s. hasta pH 8,8 |
| Agua para inyección | hasta 1000 ml |
20 g de meloxicam se disuelven en 500 ml de una
solución acuosa de meglumina (14 g/500 ml) a 90ºC. Los otros
excipientes se agregan a la solución sucesivamente de acuerdo con la
receta anterior. A continuación, se alcanza un pH de 8,8 utilizando
ácido clorhídrico 1 M o solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añade
agua a la solución hasta conseguir el volumen de 1 litro.
Claims (14)
1. Solución acuosa de meloxicam, administrable
por vía oral o parenteral y exenta de ciclodextrina, que contiene
una sal de meloxicam farmacológicamente aceptable de una base
orgánica o inorgánica y uno o varios excipientes adecuados,
caracterizada porque el contenido en meloxicam es de 11 a 25
mg/ml, y la solución contiene EDTA o una de sus sales de metales
alcalinos.
2. Solución acuosa según la reivindicación 1,
caracterizada porque la sal de meloxicam es la sal de sodio o
de meglumina.
3. Solución acuosa según la reivindicación 2,
caracterizada porque contiene meglumina y meloxicam en una
relación molar entre 9:8 y 12:8.
4. Solución acuosa según la reivindicación 3,
caracterizada porque contiene meglumina y meloxicam en una
relación molar de 10:8.
5. Solución acuosa según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene uno o
varios excipientes seleccionados entre los tampones y/o sustancias
conservantes.
6. Solución acuosa según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene uno o
varios excipientes seleccionados entre los inductores de
disolución.
7. Solución acuosa según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque contiene EDTA
disódico.
8. Solución acuosa según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque a la temperatura
ambiente presenta una estabilidad al almacenamiento de 28 días o
más.
9. Solución acuosa según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque a la temperatura
ambiente, en su envase original, presenta una estabilidad al
almacenamiento a largo plazo de 24 meses o más.
10. Solución acuosa según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque tiene un pH
entre 8,0 y 10.
11. Solución acuosa según una de las
reivindicaciones 1 a 10, que contiene meloxicam, meglumina, un
polietilenglicol, un copolímero de
polioxietileno-polioxipropileno, etanol, glicina y,
opcionalmente, hidróxido de sodio o ácido clorhídrico,
caracterizada porque contiene EDTA disódico.
12. Solución acuosa según una de las
reivindicaciones 1 a 10, consistente en esencia en meloxicam,
meglumina, un polietilenglicol, un copolímero de
polioxietileno-polioxipropileno, etanol, glicina,
agua adecuada para la inyección y, opcionalmente, hidróxido de sodio
o ácido clorhídrico, caracterizada porque contiene EDTA
disódico.
13. Uso de una solución de meloxicam según una de
las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento del dolor, inflamaciones, fiebre y
enfermedades respiratorias en animales de granja grandes.
14. Uso de una solución según la reivindicación
13, que corresponde a un intervalo de dosificación de 0,2 a 1,0 mg
de sustancia activa/kg de peso corporal.
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| ATE57472T1 (de) * | 1984-03-14 | 1990-11-15 | Jerome Corbiere | Verfahren zum loesen von wirksubstanzen und auf diese weise erhaltene arzneimittel. |
| DE3437232A1 (de) * | 1984-10-10 | 1986-04-17 | Mack Chem Pharm | Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam |
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| IT1216686B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione. |
| JPH0418022A (ja) * | 1990-05-10 | 1992-01-22 | Fujikawa Kk | ピロキシカムの安定水溶液ならびにその製造法 |
| HU205550B (en) * | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues |
| US5599535A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-04 | Regents Of The University Of California | Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork |
| US5674888A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | University Of California | Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division |
| ATA156496A (de) * | 1996-09-03 | 1997-10-15 | Nycomed Austria Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung |
| EP0945134A1 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation |
| WO1999059634A1 (fr) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Gouttes oculaires anti-inflammatoires |
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