ES2209238T3 - Composicion farmaceutica oral. - Google Patents
Composicion farmaceutica oral.Info
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Abstract
Solución acuosa a base de clorhidrato de 1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3 -trifluorometilfenil)-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (clorhidrato de SR 57746) caracterizada porque comprende: - una cantidad no nula de beta-CD inferior o igual a 50 mg/ml; - una cantidad de clorhidrato de SR 57746 (en mg/ml) inferior o igual a la décima parte de la cantidad de beta-CD expresada en mg/ml; - un ácido o un tampón farmacéuticamente aceptable para garantizar un pH inferior o igual a 3 debiendo entenderse que para una cantidad de beta-CD que quede comprendida entre 30 y 50 mg/ml, la cantidad de clorhidrato de SR 57746 debe verificar la ecuación: cantidad de clorhidrato de SR 57746 (mg/ml)>= [((cantidad de beta-CD (mg/ml))/10)- 3]
Description
Composición farmacéutica oral.
La presente invención tiene por objeto una
composición farmacéutica oral bebestible conteniendo clorhidrato de
l-[2-(2-naftil)
etil-4-(3-trifluorometilfenil)1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Más en particular, la invención se refiere a una
composición bebestible de clorhidrato de
1-[2-(2-neftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)1,2,3,
6-tetrahidropiridina en solución acuosa con
\beta-cliclodextrina con un pH ácido.
La
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)
1,2,3,6-tetrahidropiridina, en lo sucesivo
designada por su número de código SR 57746, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, en especial su clorhidrato, han sido
descritos en EP 0 101 381 a título de agentes anoxeríticos y, como
consecuencia, como agentes anti-depresivos (US 5
026 176), antiestreñimiento (US 5 109 005), neurotrópicos (US 5 270
320), anti-radicales libres (US 5 292 745),
cardioprotectores (US 5 378 709) y como agentes útiles para el
tratamiento de la esclerosis lateral amiotrópica (WO 97/15304).
En algunos de estos documentos se indica que el
SR 57746 puede ser administrado bajo formas farmacéuticas
adecuadas, comprendiendo la forma de complejo con ciclodestrinas.
Sin embargo, no se ha descrito nunca ningún complejo de este
tipo.
La reducida solubilidad en el agua del SR 57746 y
de sus sales, especialmente del clorhidrato (0,03 mg/ml) así como
la inestabilidad de las soluciones acuosas formadas de esta manera,
constituyen un serio problema para la administración y el
almacenamiento de las soluciones que contienen este compuesto. Este
problema se manifiesta de una manera aún más importante cuando se
trata de preparar una solución acuosa bebestible que pueda ser
fácilmente ingerida por pacientes que adolezcan de problemas de
deglución.
Unos estudios previos realizados con los
solubilizantes clásicos, comprendiendo las ciclodextrinas (en lo
sucesivo designadas CD) han conducido por lo general, ya sea a una
solubilización insuficiente, ya sea a una degradación parcial del
SR 57746. Por ejemplo, se han obtenido unos resultados
decepcionantes con la
2-hidroxipropil-\beta-CD,
la \alpha-CD y la \gamma-CD. Los
derivados metilados (como, por ejemplo) la
RAMEB-CD, del inglés "randomized methilated
\beta-CD") parecían permitir la obtención de
resultados interesantes pero por el momento su utilización no ha
sido autorizada por las farmacopeas europea y americana.
Se ha hallado ahora que resulta posible
solubilizar grandes cantidades de clorhidrato de SR 57746,
obteniéndose soluciones acuosas estables, utilizando la
\beta-ciclodextrina, resultando mejorada esta
solución con pH ácidos.
Más en particular, ha podido comprobarse que los
componentes que siguen, en cantidades relativamente determinadas,
permiten obtener soluciones acuosas estables en el tiempo, incluso
en condiciones extremas de temperatura.
Así, la presente invención tiene por objeto una
solución acuosa a base de clorhidrato
1-[2-(2-naftil)etil3-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,
6-tetrahidropiridina (clorhidrato de SR 57746)
caracterizada por comprender:
- -
- una cantidad no nula de \beta-ciclodextrina (\beta-CD) inferior o igual de 50 mg/ml;
- -
- una cantidad no nula de clorhidrato de SR 57746 (en mg/ml) inferior o igual a una décima parte de \beta-CD expresada en mg/ml;
- -
- un ácido o un tampón farmacéuticamente aceptable para garantizar un pH inferior o igual a 3;
debiendo entenderse que para una cantidad de
\beta-CD que oscile entre 30 y 50 mg/ml, la
cantidad de clorhidrato de SR 57746 debe verificar la
ecuación:
\text{cantidad de
clorhidrato de SR 57746} \ (mg/ml) \geq \left[\frac{cantidad \ de \
\beta-CD \
(mg/ml)}{10}-3\right]
El clorhidrato de SR 57746 puede preparar se
siguiendo los métodos que se describen en EP 101 381 o WO
98/28273.
La \beta-CD que se utiliza de
acuerdo con la invención es una \beta-CD adecuada
a las pruebas de las farmacopeas europea y americana.
Los ácidos farmacéuticamente aceptables que
pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención son, por
ejemplo, los ácidos acético, cítrico, tártrico, ascórbico, láctico,
succínico, fumárico.
Estos ácidos pueden ser utilizados directamente o
incluyéndolos en unos sistemas tampón.
Unos ejemplos de tampones que pueden ser
utilizados de acuerdo con la invención son los sistemas ácido
acético/
acetato de sodio o potasio; ácido tártrico/tartrato de sodio o potasio; ácido láctico/lactato de sodio o potasio; y ácido ascórbico/ascorbato de sodio o potasio.
acetato de sodio o potasio; ácido tártrico/tartrato de sodio o potasio; ácido láctico/lactato de sodio o potasio; y ácido ascórbico/ascorbato de sodio o potasio.
Para la preparación de la solución que constituye
objeto de la invención, el ácido cítrico, bajo forma hidratada o no
hidratada, especialmente el ácido cítrico monohidratado, resulta
particularmente ventajoso.
De acuerdo con un aspecto preferente, la presente
invención se refiere a una solución acuosa a base de clorhidrato de
1-[2-(2-neftil)etil]-4-(3
-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahdropiridina
(clorhidrato de SR 57746) que se caracteriza por comprender:
- -
- una cantidad no nula de \beta-CD inferior o igual a 50 mg/ml
- -
- una cantidad no nula de clorhidrato de SR 57746 (en mg/ml) inferior o igual a una décima parte de la cantidad de \beta-CD expresada en mg/ml
- -
- una cantidad de un ácido cítrico que puede variar entre 0,1 mg/ml y 200 mg/ml en el bien entendido de qué para una cantidad de \beta-CD que varíe entre 30 y 50 mg/ml, la cantidad de SR 57746 debe verificar la ecuación:
\text{cantidad de
clorhidrato de SR 57746} \ (mg/ml) \geq \left[\frac{cantidad \ de \
\beta-CD \ (mg/ml)}{10}-3\right]
Las soluciones preferentes de acuerdo con la
presente invención comprenden una cantidad de clorhidrato de Sr
57746 que puede variar entre 0,1 y 2 mg/ml.
De acuerdo con un aspecto preferente, las
soluciones objeto de la invención comprenden una cantidad de
\beta-CD que oscila entre 5 y 15 mg/ml.
De acuerdo con un aspecto particularmente
preferido las soluciones que constituyen objeto de la invención
comprenden una cantidad de clorhidrato de SR 57746 que oscila entre
0,1 y 1,1 mg/ml, una cantidad de \beta-CD
comprendida entre 5 y 15 y una cantidad de ácido cítrico de entre 1
y 100 mg/ml, preferentemente entre 5 y 50 mg/ml, y ventajosamente
de aproximadamente 10 mg/ml.
Entre estas soluciones, resultan más ventajosas
las que comprenden 0,55 mg/ml o 1,1 mg/ml de clorhidrato de SR
57746, aproximadamente 10 mg/ml de \beta-CD y
aproximadamente 10 mg/ml de ácido cítrico.
A través de ensayos de RMN de acoplamiento en 2
dimensiones, ha podido hallarse que el SR 57746 en agua, forma con
la \beta-CD un complejo que comprende 2 moléculas
de \beta-CD por una molécula de SR 57746.
La estoquiometría de este complejo ha sido
confirmada por unos estudios de microcalometría de filtración en
solución acuosa en presencia de ácido cítrico monohidratado a
aproximadamente 10 mg/ml.
Ha podido igualmente hallarse que dos moléculas
de \beta-CD encapsulan la molécula de SR 57746 en
solución acuosa en las dos extremidades opuestas del compuesto SR
57746 y que cl complejo obtenido de esta manera no solamente es muy
soluble, sino que resulta también muy estable en solución
acuosa.
El complejo constituido entre una molécula de SR
57746 y dos moléculas de \beta-CD es nuevo y
constituye un objeto ulterior de la presente invención.
La solución puede prepararse, siguiendo las
técnicas usuales, mezclando en agua, según un orden cualesquiera, el
clorhidrato de SR 57746, la \beta-CD y el ácido o
el sistema tampón que en cada caso se haya elegido, en las
cantidades previstas por la invención, y agitando la mezcla hasta
la completa disolución de los elementos que la constituyen.
Seguidamente puede purificarse la solución, por
ejemplo, por ultrafiltración, pasándola eventualmente por un
autoclave, según las técnicas usuales, pudiendo después ser
almacenada tal cual o distribuyéndola en unos recipientes mono o
pluridosis.
La solución que constituye objeto de la presente
invención puede ser utilizada bajo la forma de unidades de
dosificación conteniendo una cantidad eficaz de principio
activo.
Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica
bebestible, en unidades de dosificación, caracterizada porque
comprende una solución acuosa tal como se ha definido anteriormente,
en la que el clorhidrato de SR 57746 se halla presente en una
cantidad de entre 0,5 y 10 mg por unidad de dosificación,
preferentemente entre 1 y 5 mg por unidad de dosificación.
\newpage
La solución y la composición objeto de la
invención pueden eventualmente comprender agentes edulcorantes o
aromatizadores para corregir el gusto.
Unas composiciones farmacéuticas particularmente
ventajosas son las que se indican en el siguiente cuadro:
CUADRO
I
Composiciones farmacéuticas en unidades de
dosificación
| Clorhidrato de SR 57746 | 2,2 mg | 4,4 mg | |
| \beta-CD | 40 mg | 40 mg | |
| Ácido cítrico monohidratado | 42 mg | 42 mg | |
| Agua \hskip1cm csp | 4 ml | 4 ml |
Las composiciones farmacéuticas objeto de la
presente invención, tanto si han sido pasadas por un autoclave como
si no lo han sido, han demostrado ser muy estables en su
almacenamiento, en las siguientes condiciones:
- \bullet
- una temperatura comprendida entre 5ºC y 40ºC;
- \bullet
- un almacenamiento de tres meses.
Las composiciones objeto de la invención, en
unidades de dosificación, pueden ser acondicionadas de acuerdo con
la práctica habitual, por ejemplo, en frascos de vidrio o de
policarbonato, policloruro de vinilo, polietileno o polipropileno,
cerrados por medio de tapones farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo, de elastómero de clorobutilo o bromobutilo, eventualmente
teflonados o recubiertos, en su caso, con una cápsula
apropiada.
Se mezclan a la temperatura ambiente, al aire
libre o a resguardo del oxígeno o bajo una cobertura de nitrógeno,
en un orden cualesquiera, 220 mg de clorhidrato de SR 57746 (que
corresponden a 200 mg de SR 57746 base libre), 4 g de
\beta-CD (Roquette Freres, de acuerdo con las
pruebas de las farmacopeas europea y americana), 4,2 g de ácido
cítrico monohidratado en 400 ml de agua y se agita hasta la
completa disolución.
Se distribuyen 4 ml de solución en frascos de
vidrio blanco de 9 ml; se cierran con tapones de elastómero de
clorobutilo y se recubre el tapón con una cápsula de aluminio.
Claims (20)
1. Solución acuosa a base de clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3
-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(clorhidrato de SR 57746) caracterizada porque
comprende:
- -
- una cantidad no nula de \beta-CD inferior o igual a 50 mg/ml;
- -
- una cantidad de clorhidrato de SR 57746 (en mg/ml) inferior o igual a la décima parte de la cantidad de \beta-CD expresada en mg/ml;
- -
- un ácido o un tampón farmacéuticamente aceptable para garantizar un pH inferior o igual a 3
debiendo entenderse que para una cantidad de
\beta-CD que quede comprendida entre 30 y 50
mg/ml, la cantidad de clorhidrato de SR 57746 debe verificar la
ecuación:
\text{cantidad de
clorhidrato de SR 57746} \ (mg/ml) \geq \left[\frac{cantidad \ de \
\beta-CD \ (mg/ml)}{10}
-3\right]
2. Solución según la reivindicación 1 en la que
el ácido farmacéuticamente aceptable se elige entre los ácidos
acético, tártrico, ascórbico, láctico, succinico, fumárico o
cítrico directamente, o incluidos en sistemas tampón.
3. Solución según la reivindicación 2 en la que
el ácido farmacéuticamente aceptable es el ácido cítrico.
4. Solución según la reivindicación 3 en la que
el ácido cítrico se halla presente en cantidades que oscilan entre
0,1 mg/ml y 200 mg/ml.
5. Solución según la reivindicación 1
caracterizada porque comprende una cantidad de clorhidrato
de SR 57746 que puede oscilar entre 0,1 y 2 mg/ml.
6. Solución según la reivindicación 1
caracterizada porque comprende una cantidad de
\beta-CD comprendida entre 5 y 15 mg/ml.
7. Solución según la reivindicación 1
caracterizada porque comprende una cantidad de clorhidrato
de SR 57746 que oscila entre 0,1 y 1,1 mg/ml, una cantidad de
\beta-CD comprendida entre 5 y 15 mg/ml y una
cantidad de ácido cítrico que oscila entre 1 y 100 mg/ml.
8. Solución según la reivindicación 7
caracterizada porque comprende 0,55 mg/ml de clorhidrato de
SR 57746, una cantidad de \beta-CD de
aproximadamente 10 mg/ml y una cantidad de ácido cítrico de
aproximadamente 10 mg/ml.
9. Solución según la reivindicación 7
caracterizada porque comprende 1,1 mg/ml de clorhidrato de
SR 57746, una cantidad de \beta-CD de
aproximadamente 10 mg/ml y una cantidad de ácido cítrico de
aproximadamente 10 mg/ml.
10. Composición farmacéutica bebestible, en
unidades de dosificación, caracterizada porque comprende la
solución acuosa según la reivindicación 1, en la que el clorhidrato
de SR 57746 se halla presente en una cantidad de entre 0,5 y 10 mg
por cada unidad de dosificación.
11. Composición según la reivindicación 10, en la
que el clorhidrato de SR 57746 se halla presente en una cantidad de
entre 1 y 5 mg por cada unidad de dosificación.
12. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque comprende la solución acuosa según la
reivindicación 2.
13. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque comprende la solución acuosa según la
reivindicación 3.
14. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque comprende la solución acuosa según la
reivindicación 4.
15. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque comprende la solución acuosa según la
reivindicación 5.
16. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque comprende la solución acuosa según la
reivindicación 6.
17. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque comprende la solución acuosa según la
revindicación 7.
revindicación 7.
18. Composición farmacéutica bebestible, según la
reivindicación 11, caracterizada porque comprende 2,2 mg de
clorhidrato de SR 57746, 40 mg de \beta-CD, 42 mg
de ácido cítrico monohidrato y agua, siendo de 4 ml el volumen
total de la composición.
19. Composición farmacéutica bebestible, según la
reivindicación 11, caracterizada porque comprende 4,4 mg de
clorhidrato de SR 57746, 40 mg de \beta-CD, 42 mg
de ácido cítrico monohidratado y agua, siendo el volumen total de
la composición de 4 ml.
20. Complejo formado entre una molécula de SR
57746 y dos moléculas de \beta-CD.
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