ES2287658T3 - Composiciones inyectables estables de diclofenac. - Google Patents
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Abstract
Una solución acuosa estable comprende (a) diclofenac, una sal de diclofenac farmacéuticamente aceptable, un complejo de inclusión de diclofenac o una composición de los mismos; (b) una ciclodextrina; y (c) monotioglicerol.
Description
Composiciones inyectables estables de
diclofenac.
El diclofenac es un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) de primera
línea. El fármaco ha estado en uso clínico durante dos décadas como
AINE con actividad analgésica, anti-inflamatoria y
anti-pirética. Históricamente, el diclofenac se ha
asociado principalmente con la gestión crónica de formas
inflamatorias y degenerativas de reumatismo así como con el
tratamiento de afecciones dolorosas del músculo esquelético, ataques
agudos de gota, inflamación dolorosa post-operatoria
y post-traumática y dolor después de la cirugía
dental. Para estas afecciones el fármaco estaba disponible en
comprimidos con cubierta entérica de liberación retardada,
comprimidos de liberación sostenida, supositorios y ampollas para
una inyección intramuscular rigurosa. Más recientemente, el
diclofenac está disponible en preparaciones orales de acción rápida
para un tratamiento a corto plazo de afecciones agudas. Desde 1995,
el diclofenac sódico está disponible en el Reino Unido y en
Escandinava como una infusión intravenosa indicada para el dolor
post-operatorio de moderado a grave o para la
profilaxis del dolor post-operatorio.
Las inyecciones de diclofenac sódico formuladas
de forma convencional se limitan a la administración intramuscular.
Esta limitación ha surgido no como consecuencia del perfil de
seguridad intravenoso, sino principalmente debido a las propiedades
físico-químicas del fármaco que se resumen de la
siguiente manera:
- \bullet
- Una mala solubilidad acuosa de la sal de sodio - el diclofenac tiene una tendencia particularmente alta a cristalizar en soluciones acuosas y orgánicas. Las soluciones físicamente estables que contienen al menos 25 mg/ml de diclofenac sódico necesitan el uso de potentes co-disolventes solubilizantes, tales como macrogoles y alcohol benzílico. Estos co-disolventes tienen un perfil de seguridad intravenosa desfavorable y se asocian con secuelas venosas, con un gran potencial hemolítico y de sensibilización (véase Reed, K.W. et al, J. Par. Sci. Technol. 39 (2) (1985) 64-68).
- \bullet
- Susceptibilidad a la oxidación - la tendencia del diclofenac a oxidarse en solución necesita la formulación con antioxidantes, por ejemplo sales de sulfito. En el producto intramuscular comercializado en Europa, se usan normalmente antioxidantes tales como metabisulfito de sodio o bisulfito de sodio. Las sales de sulfito están implicadas en graves reacciones de hipersensibilidad que causan, por ejemplo, bronco-constricción (véase Gunnison, A.F. et al, CRC Critical Reviews in Toxicology 17(3) (1987) 185-214).
- \bullet
- pH y Osmolalidad - El alto pH del producto comercializado (hacia 8,5) requiere hacer soluble el diclofenac sódico y la naturaleza hiperosmolar de la formulación contribuye a la incomodidad que se experimenta normalmente en el sitio de inyección cuando se administra por vía intramuscular.
- \bullet
- Volumen de inyección - debido a la mala solubilidad, el producto comercial se formula como 25 mg de diclofenac sódico por mililitro. La dosificación recomendada es de 75 mg y por lo tanto el producto se administra como una inyección intramuscular de 3 mililitros. Esto está por encima del volumen recomendado de 2 mililitros para inyección intramuscular aceptado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos.
El documento US 5.679.660 de Farmarc Nederland
BV muestra un método para preparar una composición farmacéutica o
veterinaria inyectable que comprende diclofenac o una sal del mismo
y 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina
con una concentración preferida de diclofenac de 25 mg por
mililitro. Esta referencia describe un método por el cual aumentó la
solubilidad acuosa de diclofenac con ayuda de ciclodextrina hasta
el punto de que podía formularse en una formulación parenteral que
contenía 75 mg de diclofenac por 3 mililitros. El volumen de
formulación de 3 mililitros no es problemático con respecto a la
vía de dosificación intravenosa, ya que el fármaco podía
administrarse mediante infusión, pero siempre que esté implicada la
forma de dosificación intramuscular, un volumen de 3 mililitros no
conseguirá la aprobación de la FDA.
Se ha descubierto que las soluciones de
diclofenac sódico en 2-hidroxipropil
beta-ciclodextrina preparadas de acuerdo con el
documento US 5.679.660 con una concentración de diclofenac sódico de
25 mg por mililitro son estables durante hasta 12 meses a
temperatura ambiente y al menos 24 meses en condiciones de
refrigeración. Después de 12 meses a temperatura ambiente y 4 meses
a temperatura elevada (por ejemplo 40ºC), se produce la aparición
de material particulado insoluble visible de forma continua en el
tiempo. Para satisfacer una vida útil farmacéutica de 24 meses, el
producto inyectable debe almacenarse en condiciones de
refrigeración.
Sin embargo un producto parenteral refrigerado
tiene la desventaja de incomodidad después de la inyección debido a
la baja temperatura del producto inyectado acoplada con el coste
aumentado del almacenamiento del producto.
Es un objeto de esta invención proporcionar una
forma de dosificación parenteral de diclofenac que aborde las
limitaciones mencionadas anteriormente y que pueda usarse para
administración intramuscular e intravenosa.
De acuerdo con la invención se proporciona una
solución acuosa estable que comprende (a) diclofenac, una sal de
diclofenac farmacéuticamente aceptable, una infusión compleja de
diclofenac, o una combinación de los mismos; (b) una ciclodextrina;
y (c) monotioglicerol.
La proporción molar de diclofenac con respecto a
2-hidroxipropil beta-ciclodextrina
es preferiblemente de 1:1,5 a 1:2,5, más preferiblemente 1:2.
Típicamente, la solución comprende de 20 mg a 45
mg, preferiblemente más de 25 mg, más preferiblemente 37,5 mg de
diclofenac o sal de diclofenac por mililitro de solución.
El monotioglicerol puede comprender de 0,1 a 10
mg, preferiblemente de 0,1 a 5 mg, más preferiblemente 5 mg por
mililitro de solución.
Ventajosamente, la solución está en forma de una
dosificación unitaria que no supera los 2 mililitros.
El inventor ha descubierto una manera de
preparar una solución acuosa que comprende (a) diclofenac o una sal
de diclofenac farmacéuticamente aceptable y ciclodextrina, o (b) un
complejo de inclusión de diclofenac o una sal de diclofenac
farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina o una mezcla de (a)
y (b), que no solamente es capaz de tener una concentración de
diclofenac o de sal de diclofenac de más de 25 mg por mililitro de
solución sino que también es estable y no necesita refrigerarse
cuando se envasa en jeringas de vidrio que pueden rellenarse
previamente. Por "estable" se entiende que la solución puede
almacenarse durante al menos 12 meses a temperatura ambiente y al
menos 6 meses a temperatura elevada (40ºC) sin la aparición de
material particulado que sea visible para el ojo humano.
Se ha descubierto que el uso de un antioxidante
en forma de monotioglicerol (MTG) no solamente aumenta la
solubilidad del diclofenac hasta el punto de que es posible disolver
75 mg de diclofenac-ciclodextrina en un volumen
final de 2 mililitros (lo que significa que la solubilidad del
diclofenac, que es un fármaco muy poco soluble en agua, ha aumentado
hasta el punto que podía formularse en un volumen final del 33%
menos del que se proponía en el documento US 5.679.660), sino que
también estabiliza de forma eficaz la solución evitando la formación
de material particulado a temperatura elevada en jeringas que pueden
rellenarse previamente, ampollas y viales.
La solución puede formularse en forma de
dosificación unitaria, conteniendo cada dosis unitaria entre 10 mg y
150 mg de diclofenac o de sal de diclofenac ambos inclusive, más
preferiblemente entre 25 mg y 75 mg ambos inclusive, y más
preferiblemente 75 mg, en un volumen que no supera los 2
mililitros.
La 2-hidroxipropil
beta-ciclodextrina (HPBCD) se selecciona entre
derivados con un grado de sustitución de entre 2,5 y 10
sustituyentes de hidroxipropilo por molécula de
beta-ciclodextrina, más preferiblemente entre 3,5 y
8 sustituyentes de hidroxipropilo por molécula de
beta-ciclodextrina. La proporción molar de
diclofenac con respecto a
2-hidroxipropil beta-ciclodextrina es de 1:1 a 1:10, más preferiblemente de 1:1,5 a 1:2,5, lo más preferiblemente 1:2.
2-hidroxipropil beta-ciclodextrina es de 1:1 a 1:10, más preferiblemente de 1:1,5 a 1:2,5, lo más preferiblemente 1:2.
La solución estabilizada inyectada de la
invención puede prepararse mediante métodos conocidos en la técnica
(por ejemplo documento US 5.679.660).
La solución inyectable estabilizada de la
invención puede envasarse en recipientes adecuados conocidos en la
técnica (por ejemplo ampollas de vidrio, viales, cartuchos, jeringas
rellenadas previamente y similares). El vidrio debe ser
preferiblemente vidrio transparente.
La solución inyectable estabilizada de la
invención puede administrarse por vía intravenosa mezclada con
fluidos de infusión no de dextrosa.
La solución inyectable estabilizada de la
invención es adecuada para uso intravenoso e intramuscular, ahorra
dinero con respecto al coste de fabricación y proporciona al
paciente menos incomodidad debido a un volumen de inyección
intramuscular más pequeño.
La solución inyectable estabilizada de la
invención no necesita almacenarse en condiciones de refrigeración
para proporcionar una vida útil de al menos 24 meses, lo que ahorra
los costes de refrigeración durante el transporte y el
almacenamiento y alivia la incomodidad del paciente durante la
administración.
Los antioxidantes de la invención muestran
ventajas sobre una solución de control que no contiene antioxidantes
y soluciones que contienen otros antioxidantes, concretamente NAC o
EDTA en sí mismos, sulfoxilato de formaldehído sódico (SFS) en sí
mismo y una combinación de SFS y EDTA. Las Tablas 1 y 2 a
continuación muestran evaluaciones de la estabilidad de
formulaciones de diclofenac sódico de 75 mg por 2 mililitros
preparadas de acuerdo con el procedimiento que se describe en el
documento US 5.679.660, almacenadas a 40ºC durante 3 y 6 meses
respectivamente. Es evidente a partir de las Tablas 1 y 2 que
mientras que las formulaciones de monotioglicerol de acuerdo con la
invención son estables después de 6 meses a 40ºC, las formulaciones
que contienen NAC o EDTA en sí mismos, SFS en sí mismo y una
combinación de SFS y EDTA no son estables. Los ejemplos que
contienen monotioglicerol son ejemplos de la presente invención.
Los ejemplos que contienen otros antioxidantes o no contienen
antioxidantes son ejemplos comparativos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La invención se describirá a continuación con
más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no
limitantes.
La composición unitaria de una primera
formulación se proporciona en la Tabla 3 a continuación (este
ejemplo es comparativo):
La composición unitaria de una segunda
formulación preferida de la invención se proporciona en la Tabla 4 a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones a escala de laboratorio que se
proporcionan en los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención se
fabricaron de acuerdo con el Ejemplo 4 del documento US 5.679.660 y
se introdujeron en jeringas rellenables previamente de vidrio
transparente y se colocaron en un programa de estabilidad. La Tabla
5 a continuación resume los resultados obtenidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones de control a 40ºC entre 6 meses
mostraron una fuerte precipitación de un material insoluble de color
rojo.
Después de 24 meses a 25ºC la solución contenía
monotioglicerol seguía siendo transparente y ligeramente coloreada,
sin material particulado visible. La solución asociada que contenía
N-acetil-cisteína/EDTA era
transparente pero tenía un color más oscuro que la solución de
monotioglicerol.
Para producir 250 unidades de diclofenac sódico
de 75 mg/2 ml para inyección IM o IV, se purgan 500 ml de agua para
inyección (WFI) con nitrógeno gaseoso para reducir el contenido de
oxigeno a menos de 0,5 mg/l. El agua se calentó a 50ºC. El
procesamiento continúa en una atmósfera de nitrógeno gaseoso. Se
añadieron 166,675 g de HPBCD (DS 4,69) al 60% del volumen del lote
de WFI y se mezcla hasta que se disuelve. Después se deja que la
solución se enfríe a temperatura ambiente. La solución se prefiltra
con un filtro de 0,45 \mug seguido de la adicción de 2,5 g de MTG.
La solución se agita hasta que todo el MTG se disuelve. Después se
ajusta el pH a 4,5. Se añaden 18,75 g
de diclofenac sódico a la solución y se agitan hasta que se disuelven y se ajustan al 100% de volumen con WFI y el pH se ajusta a 7,4, en caso de que se requiera. La solución de diclofenac sódico de 75 mg/2 ml resultante se esteriliza mediante filtración con filtros de 0,22 \mum y se introduce en ampollas-viales pre-esterilizados en condiciones asépticas. Las ampollas-viales se cierran herméticamente de forma aséptica en nitrógeno. La formulación contiene
75,0 \pm 3,75 mg/2 ml de diclofenac sódico, como se determinó mediante una HPLC validada.
de diclofenac sódico a la solución y se agitan hasta que se disuelven y se ajustan al 100% de volumen con WFI y el pH se ajusta a 7,4, en caso de que se requiera. La solución de diclofenac sódico de 75 mg/2 ml resultante se esteriliza mediante filtración con filtros de 0,22 \mum y se introduce en ampollas-viales pre-esterilizados en condiciones asépticas. Las ampollas-viales se cierran herméticamente de forma aséptica en nitrógeno. La formulación contiene
75,0 \pm 3,75 mg/2 ml de diclofenac sódico, como se determinó mediante una HPLC validada.
Comparativo
Para producir 250 unidades de diclofenac sódico
75 mg/2 ml para inyección IM o IV, se purgan 500 ml de agua para
inyección (WFI) con nitrógeno gaseoso para reducir el contenido de
oxigeno a menos de 0,5 mg/l. El agua se calentó a 50ºC. El
procesamiento continúa en una atmósfera de nitrógeno gaseoso. Se
añaden 166,675 g de HPBCD (DS 4,69) al 60% del volumen de lote de
WFI y se mezcla hasta la disolución. Después se deja que la solución
se enfríe a temperatura ambiente. La solución se prefiltra con un
filtro de 0,45 \mug, seguido de la adicción de 0,5 g de NAC y 0,25
g de EDTA. La solución se agita hasta que todo el NAC y el EDTA se
disuelven. Después se ajusta el pH a 4,5. Se añaden 18,75 g de
diclofenac sódico a la solución y se agita hasta que se disuelve y
se ajusta al 100% del volumen con WFI y el pH se ajusta a 7,4, si se
requiere. La solución de diclofenac sódico 75 mg/2 ml resultante se
esteriliza mediante filtración con filtros de 0,22 \mum y se
introduce en ampollas/viales preesterilizados en condiciones
asépticas. Las ampollas/viales se cierran herméticamente de forma
aséptica en nitrógeno. La formulación contiene
75,0 \pm 3,75 mg/2 ml de diclofenac sódico según lo determinado mediante HPLC validada.
75,0 \pm 3,75 mg/2 ml de diclofenac sódico según lo determinado mediante HPLC validada.
Comparativo
Se produjo un lote de ensayo de producción de
acuerdo con el método como se describe en el ejemplo 5, con lo que
se produjeron 15.000 unidades de diclofenac sódico de 75 mg/2 ml IM
o IV. La estabilidad de las formulaciones se controló durante 12
meses a 25ºC y 6 meses a 40ºC.
Los resultados del ensayo de estabilidad se
resumen en la Tabla 6 a continuación:
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No se observó inestabilidad física o química
para los lotes de ensayo después de 12 meses a 25ºC y 6 meses a
40ºC. No había diferencia aparente entre la orientación recta o
vertical de las formulaciones.
Claims (21)
1. Una solución acuosa estable comprende (a)
diclofenac, una sal de diclofenac farmacéuticamente aceptable, un
complejo de inclusión de diclofenac o una composición de los mismos;
(b) una ciclodextrina; y (c) monotioglicerol.
2. Una solución acuosa estable de acuerdo con la
reivindicación 1, donde la sal de diclofenac es diclofenac
sódico.
3. Una solución acuosa estable de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 donde la ciclodextrina es
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
4. Una solución acuosa estable de acuerdo con la
reivindicación 3 donde la proporción molar de diclofenac con
respecto a
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
es de 1:1 a 1:10.
5. Una solución acuosa estable de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que la proporción molar de diclofenac con
respecto a
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
es de 1:1,5 a 1:2,5.
6. Una solución acuosa estable de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que la proporción molar de diclofenac con
respecto a
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
es 1:2.
7. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en la que el diclofenac, la sal
de diclofenac farmacéuticamente aceptable, el complejo de inclusión
de diclofenac o la combinación de los mismos está presente en una
cantidad de entre 20 mg/ml y 45 mg/ml.
8. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el diclofenac,
la sal de diclofenac farmacéuticamente aceptable, el complejo de
inclusión de diclofenac o la combinación de los mismos está presente
en una cantidad de más de 25 mg/ml.
9. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el diclofenac,
la sal de diclofenac farmacéuticamente aceptable, el complejo de
inclusión de diclofenac o la combinación de los mismos está presente
en una cantidad de aproximadamente 37,5 mg/ml.
10. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en la que el monotioglicerol está
presente en una cantidad de entre 0,1 y 10 mg/ml.
11. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el
monotioglicerol está presente en una cantidad de entre 0,1 y 5
mg/ml.
12. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el
monotioglicerol está presente en una cantidad de aproximadamente 5
mg/ml.
13. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior en forma de una dosis unitaria que
no supera los 2 mililitros.
14. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en la que la composición se
administra por vía intramuscular.
15. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la composición
se administra por vía intravenosa.
16. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en la que la composición se
administra por vía intravenosa mediante la mezcla con fluidos de
infusión no de dextrosa.
17. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en la que la composición es
estable cuando se almacena durante más de 12 meses a temperatura
ambiente.
18. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en la que la composición es
estable cuando se almacena durante más de 4 meses a temperatura
elevada.
19. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en la que la composición se
prepara en solución y se almacena en recipientes de vidrio
transparente.
20. Una solución acuosa estable de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en la que la composición es
estable cuando se almacena durante más de 24 meses a temperatura
ambiente.
\newpage
21. Una composición farmacéutica que
comprende:
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