ES2342380T3 - Composiciones de ifosfamida para administracion parenteral y un procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Composiciones de ifosfamida para administracion parenteral y un procedimiento para su preparacion. Download PDF

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Srikanth A. Pai
S. H. Rivankar
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Abstract

Una composición de Ifosfamida acuosa, clara y estable que tiene una toxicidad reducida para administración parenteral, que comprende Ifosfamida hasta 1100 mg/ml de la composición y 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina, con la condición de que la composición no contenga 2-mercaptoetanosulfonato sódico.

Description

Composiciones de ifosfamida para administración parenteral y un procedimiento para su preparación.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones de Ifosfamida para uso parenteral. Esta invención se refiere en particular a composiciones de Ifosfamida acuosas, claras y estables que tienen una toxicidad reducida, para la administración parenteral. Más en particular, esta invención se refiere a composiciones de Ifosfamida que contienen 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (denominada más adelante en la presente memoria "HPBCD") además de Ifosfamida.
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Antecedentes de la invención
Los dos grupos principales de fármacos utilizados en el tratamiento de neoplasias malignas son los agentes alquilantes y los antimetabolitos. La Ifosfamida es uno de los fármacos antineoplásicos ampliamente utilizados, que pertenece al grupo de agentes alquilantes.
Químicamente, la Ifosfamida es 3-(2-cloroetil)-2-[(2-cloroetil)amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-óxido, y se representa mediante la fórmula:
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La Ifosfamida es un polvo cristalino blanco higroscópico que tiene un punto de fusión bajo de 40ºC. El polvo tiene una solubilidad en agua de alrededor de 100 mg/ml.
La Ifosfamida se usa en el tratamiento de una diversidad de tumores sólidos, que incluyen los de cuello de útero, endometrio, pulmón, ovario, testículos y timo, así como en sarcomas y en el tratamiento del linfoma de Burkitt.
El tratamiento con Ifosfamida está asociado a efectos secundarios graves como cistitis hemorrágica, mielosupresión, arritmias cardíacas, alteraciones del SNC, nefrotoxicidad, y reacciones hematológicas y gastrointestinales. Se ha informado que la DL_{50} en ratones de la administración intravenosa es de 338 mg/kg de peso corporal. La combinación con el agente uroprotector Mesna reduce la incidencia de la cistitis hemorrágica. Por lo tanto, Mesna se administra normalmente de manera intravenosa a una dosis del 20% de la dosis de Ifosfamida a tiempo cero (el momento de la administración de Ifosfamida), y después a las 4 y 8 horas.
La Ifosfamida se administra de manera intravenosa mediante inyección o infusión en forma de una disolución diluida que contiene menos de un 4% p/v de Ifosfamida. La Ifosfamida es muy susceptible a la degradación hidrolítica, y por lo tanto en general es necesaria la administración rápida de tales disoluciones. Por lo tanto, de manera predominante, está disponible comercialmente en forma seca, y se suministra como un polvo seco envasado de manera estéril para la disolución en agua para inyección antes de la administración. Sin embargo, el punto de fusión bajo y la naturaleza higroscópica de la Ifosfamida hace necesario rellenar el polvo con gran cuidado, manteniendo controladas tanto la temperatura como la humedad de forma precisa para conseguir un producto estéril. Además, el almacenamiento prolongado del polvo seco también da como resultado la sinterización y el amarillamiento, lo que a su vez conduce a una reducción de la velocidad de disolución, lo que incrementa el tiempo que conlleva la reconstitu-
ción.
Para superar las dificultades asociadas a la susceptibilidad térmica e hidrolítica, se ha intentado la liofilización del fármaco. Sin embargo, el proceso de liofilización consume bastante tiempo y requiere equipos especializados. La exposición del personal a la Ifosfamida intensamente citotóxica que ocurre durante la reconstitución del polvo liofilizado es indeseable.
Por lo tanto, se están haciendo intentos de preparar composiciones de Ifosfamida líquidas claras que serán estables a lo largo de un período de tiempo para administración parenteral.
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El documento US 4952575 describe la preparación de una disolución etanólica de Ifosfamida que contiene de un 96% a un 100% de etanol. Aunque se ha demostrado que la degradación de la Ifosfamida es mínima, el uso de disolventes a concentraciones tan altas conduce a otros problemas, tales como volatilidad, manipulación durante la fabricación, o miscibilidad con la sangre tras la administración. Debido a que el alcohol es activo farmacológicamente, puede afectar también a la persona tras la administración de la disolución alcohólica de Ifosfamida.
Hay dos patentes que usan polioles para producir composiciones líquidas estables de compuestos de oxazofosforina, concretamente:
El documento US 4879286 describe una invención en la que se formula Ciclofosfamida en una disolución lista para diluir. Esta invención usa polioles orgánicos, concretamente propilen glicol y polietilen glicol y sus mezclas como disolventes, y además un 0 a un 50% de agua. El agua se puede sustituir parcialmente por un 10 a un 30% de etanol.
El documento WO 0202125 describe una composición farmacéutica líquida para administración parenteral que comprende Ifosfamida, un disolvente y, opcionalmente, vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales. Según la invención, el disolvente comprende un 35-75% de alcohol inferior y un 25-65% de poliol. Mientras el disolvente de alcohol inferior es normalmente etanol, el disolvente de poliol es propilen glicol, glicerol y/o polietilen glicol.
En ambas patentes US 4879286 y WO 0202125, la administración parenteral de cantidades mayores de polioles y alcoholes conduce a otros problemas como dolor o irritación tras la inyección, hemolisis, ototoxicidad, efectos cardiovasculares, efectos en el SNC y convulsiones. También puede conducir a hiperosmolaridad y acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal.
El documento WO 9918973 describe un licor de Ifosfamida estable, listo para su uso, mediante la utilización de cloruro sódico como agente estabilizante. La invención describe también una composición de Ifosfamida de 10-500 mg/ml que contiene urea, cloruro sódico y fosfato sódico monobásico. Se dice de las composiciones de la invención son estables, pero no se hace mención sobre la seguridad y la toxicidad de la composición. La concentración superior de urea en la formulación puede conducir a complicaciones tales como hemolisis, irritación, flebitis y trombosis en el lugar de la inyección, y concentraciones sanguíneas elevadas de amoníaco y urea en pacientes con insuficiencia de las funciones hepática y renal.
El documento WO 03/051297A2 describe una composición acuosa de Ifosfamida lista para su uso que comprende 40 - 400 mM (10 - 100 mg/ml) de Ifosfamida en un tampón farmacéuticamente aceptable. La patente propone el uso de tampones preferiblemente del grupo de Na_{2}HPO_{4} y NaH_{2}PO_{4} y K_{2}HPO_{4} y KH_{2}PO_{4}. No se informa de la toxicidad de las composiciones de Ifosfamida descritas en esta patente.
Así, permanece la necesidad de una disolución de Ifosfamida concentrada y estable para facilitar la manipulación durante la administración. Además, permanece la necesidad de composiciones farmacéuticas de Ifosfamida que exhiban menos toxicidad que las composiciones disponibles actualmente.
El objetivo principal de la presente invención, así, es desarrollar composiciones de Ifosfamida acuosas, claras y estables que tengan una toxicidad reducida para administración parenteral en seres humanos y en otros mamíferos.
Otro objetivo de la invención es desarrollar un procedimiento para fabricar tales composiciones.
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Sumario de la invención
Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones de Ifosfamida acuosas, claras y estables que tienen una toxicidad reducida, para administración parenteral, que comprenden
Ifosfamida hasta 1100 mg/ml de la composición
y 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, con la condición de que la composición no contenga 2-mercaptoetano sulfonato sódico.
La presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de composiciones de Ifosfamida que tienen una toxicidad reducida, para administración parenteral, que comprende las etapas de
i.
poner en contacto íntimo Ifosfamida, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y agua;
ii.
hacer estéril la composición así obtenida al final de la etapa (i).
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En el procedimiento de la presente invención, las cantidades necesarias de aditivos farmacéuticamente aceptables se pueden añadir mientras se ponen en contacto íntimo Ifosfamida, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y agua.
El contacto íntimo se puede proporcionar mediante métodos tales como agitación, mezcla, sonicación, calentamiento, homogenización. Preferiblemente, se lleva a cabo en condiciones asépticas y en una atmósfera de gas inerte a temperaturas por debajo de 40ºC.
Además, la invención proporciona la adición de uno o más tampones, agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, antioxidantes, agentes anticristalizantes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención contempla también hacer que la composición sea estéril, preferiblemente mediante el paso a través de un filtro estéril de grado de esterilización de 0,2 \mum, y la transferencia de manera aséptica de la composición estéril a recipientes estériles, seguido por la purga del aire del espacio superior del recipiente con un gas inerte, tal como nitrógeno, y el sellado de los recipientes.
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Descripción detallada de las realizaciones de la invención
El contenido de Ifosfamida en la composición descrita en esta invención es de hasta 1100 mg/ml, y el intervalo preferido es de 1 mg/ml a 200 mg/ml, más preferiblemente 10 mg/ml a 100 mg/ml, lo más preferiblemente 40 mg/ml a 50 mg/ml. Otros intervalos preferidos de contenido de Ifosfamida en la composición descrita en esta invención son 200 mg/ml a 500 mg/ml y 500 mg/ml a 1000 mg/ml.
En las composiciones de Ifosfamida concentradas, el contenido de Ifosfamida es de 200 mg/ml a 1100 mg/ml, preferiblemente 200 mg/ml a 1000 mg/ml, más preferiblemente 500 mg/ml y 1000 mg/ml.
La 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HPBCD) es un poli(hidroxipropil) éter parcialmente sustituido de \beta-ciclodextrina. Los grupos hidroxipropilo están sustituidos de manera aleatoria en los grupos hidroxilo de la ciclodextrina, y la cantidad de sustitución se informa como el grado medio de sustitución o el número de grupos de hidroxipropilo por ciclodextrina. Alternativamente, la cantidad de sustitución se informa como la sustitución molar (MS) o el número medio de sustituciones por unidad de anhidroglucosa en el anillo de la ciclodextrina. La sustitución molar puede tener efecto sobre la unión de moléculas huésped a HPBCD. A un grado bajo de sustitución, la unión es muy similar a la de la \beta-ciclodextrina sin modificar. El incremento de la sustitución molar puede conducir a una unión debilitada debido al impedimento estérico. La HPBCD que tiene una sustitución molar entre 0,05 y alrededor de 2 puede ser útil en esta invención. Se prefiere la HPBCD que tiene una sustitución molar entre 0,3 y alrededor de 1,5, y se prefiere más la HPBCD que tiene una sustitución molar entre 0,5 y alrededor de 1,2.
La HPBCD puede estar presente en la composición en una proporción molar de Ifosfamida respecto de HPBCD 100 : 0,1 a 1 : 300, preferiblemente 100 : 0,25 a 1 : 100, más preferiblemente 100 : 1 a 1 : 20. Otra proporción molar preferida de Ifosfamida respecto de HPBCD es 100 : 3,3 a 1 : 2,5.
Al hacer composiciones de Ifosfamida concentradas, la necesidad de HPBCD varía con la concentración de Ifosfamida. Inicialmente se incrementa con la concentración de Ifosfamida. Pero en el extremo superior de la concentración de Ifosfamida, el contenido de HPBCD y agua está limitado debido a la restricción del volumen. Por lo tanto, se debería elegir correctamente la proporción de Ifosfamida respecto de HPBCD.
El pH de la composición de la presente invención puede estar entre 3,0 - 9,0. El pH preferible para la presente invención está entre 5,0 - 8,0.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir también aditivos farmacéuticamente aceptables para los fines de la estabilización del pH, la conservación, el ajuste de la isotonicidad, la estabilización contra la oxidación, agentes quelantes, agentes anticristalizantes y otros aditivos adecuados. Algunos de los aditivos farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en la disolución acuosa a la que se añade la Ifosfamida y HPBCD, y/o algunos de ellos se pueden añadir por separado en forma de disolución en agua antes de completar el volumen de la composición final.
Las composiciones de la presente invención pueden requerir tampones adecuados para ajustar o estabilizar el pH. Los agentes tamponadores adecuados para las composiciones de la presente invención incluyen, pero sin limitación, tampón fosfato, tampón citrato, tampón glicina, tampón histidina, que contienen cualquiera de los compuestos usados normalmente o una combinación de compuestos tales como fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, fosfato potásico monobásico, fosfato potásico dibásico, hidrocloruro de histidina, hidróxido sódico, ácido fosfórico, citrato sódico, ácido cítrico, glicina, citrato potásico, ácido clorhídrico e hidróxido potásico. El agente tamponador preferido es una mezcla de fosfato sódico monobásico y fosfato sódico dibásico.
De los otros aditivos farmacéuticamente aceptables, los agentes de tonicidad adecuados para las composiciones de la presente invención se seleccionan del grupo de compuestos tales como glicerina, cloruro sódico, maltosa, manitol, dextrosa y las mezclas de los mismos.
De forma similar, los conservantes adecuados para las composiciones de la presente invención pueden incluir ácido metil hidroxi benzoico, ácido propil hidroxi benzoico, fenol, alcohol bencílico y benzoato sódico.
La composición de la presente invención puede contener agentes quelantes adecuados tales como ácido etilendiamintetraacético (EDTA) y su sales, y Desferoximina metano sulfonato (Desferal).
La composición de la presente invención puede contener además antioxidantes adecuados tales como ácido ascórbico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, hidroxi anisol butilado e hidroxi tolueno butilado.
Además, la composición de la presente invención puede contener sustancias tales como glicerina y agentes anticristalizantes.
Las disoluciones acuosas que contienen Ifosfamida y HPBCD se ponen en contacto íntimo mediante métodos tales como agitación, mezcla, sonicación, calentamiento, homogeneización. Los aditivos farmacéuticamente aceptables tales como tampones, agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, antioxidantes, agentes anticristalizantes, según sean necesarios para la forma farmacéutica parenteral, pueden estar presentes en la disolución acuosa a la que se añade la Ifosfamida y HPBCD. De manera alternativa, se pueden añadir por separado en forma de una disolución en agua antes de completar el volumen. En la preparación de una composición de Ifosfamida concentrada, para incorporar cantidades mayores de Ifosfamida, se disuelve HPBCD en una cantidad mínima de agua y la Ifosfamida se solubiliza mediante agitación íntima. Se añaden aditivos farmacéuticamente aceptables, si son necesarios, como tales o en forma de disoluciones en la disolución de Ifosfamida - HPBCD. Finalmente, se añade la cantidad restante de agua para completar el volumen necesario, seguido de mezcla para conseguir una disolución homogénea, y después se hace estéril la composición así obtenida. La composición se puede hacer apirógena, si es necesario, mediante el paso a través de un sistema de filtración de flujo tangencial (TFF) antes de la esterilización.
La composición se hace estéril normalmente mediante el paso a través de un filtro de grado de esterilización. Preferiblemente se pueden usar filtros de grado de esterilización de 0,2 \mum.
Las composiciones estériles de la presente invención se pueden rellenar de manera aséptica en recipientes estériles tales como viales, ampollas, recipientes de plástico, purgando el aire en el espacio superior de los recipientes con un gas inerte tal como nitrógeno, y sellando los recipientes rellenados.
Sin limitarse por la teoría, se cree que el sistema de tres componentes de Ifosfamida, HPBCD y agua es una composición acuosa estable. Tales sistemas se están estudiando en la actualidad en cuanto a diferentes aspectos tales como la solubilidad, la complejación y la encapsulación a lo largo de diferentes períodos de tiempo y temperaturas. Además, también está en estudio el efecto de otros aditivos sobre la estabilidad del sistema.
Se sabe que el tratamiento con Ifosfamida está asociado a efectos secundarios graves tales como cistitis hemorrágica, y para contrarrestarlos siempre se administra Mesna con la inyección de Ifosfamida. Sin embargo, hay otros efectos secundarios como mielosupresión, arritmias cardíacas, alteraciones del sistema nervioso central (SNC), nefrotoxicidad, reacciones hematológicas y gastrointestinales que no se están tomando en consideración con las composiciones de Ifosfamida disponibles actualmente.
Se estudió la toxicidad de las composiciones de la presente invención frente a la forma farmacéutica convencional disponible en el mercado (Holoxan). Cuando se estudiaron las composiciones de la presente invención en ratones albinos suizos, mostraron menos efectos tóxicos, tales como convulsiones, mielosupresión, hepatotoxicidad. Se descubrió que la tasa de mortalidad era significativamente menor en los animales tratados con las composiciones de la presente invención en comparación con el producto convencional comercializado. Los valores de DL_{50} de las composiciones estudiadas se representan en los ejemplos.
Sin limitarse por la teoría, se cree que toda o parte de la Ifosfamida está complejada en la cavidad de HPBCD en disolución acuosa. Tras la administración sistémica, el fármaco se libera de la cavidad en el torrente sanguíneo. El fármaco libre y el complejo fármaco-HPBCD estarán en equilibrio, y el metabolismo de la Ifosfamida libre desplaza el equilibrio, lo que da como resultado la liberación del fármaco libre. La presencia de Ifosfamida en forma complejada y los niveles óptimos de fármaco libre en la sangre pueden evitar la interacción de la Ifosfamida con los tejidos y órganos sanos, por lo que se evitan efectos secundarios indeseables.
En la presente invención, la Ifosfamida y HPBCD pueden formar una combinación sinérgica para proporcionar una toxicidad reducida tanto en presencia como en ausencia de Mesna, tal como se demuestra mediante los valores de DL_{50} en ratones y en estudios de cistitis hemorrágica en ratas. Las composiciones de Ifosfamida de la presente invención que tienen una toxicidad reducida son ventajosas en el tratamiento de una diversidad de tumores sólidos, que incluyen los de cuello uterino, endometrio, pulmón, ovario, testículos y timo, así como en sarcomas y en el tratamiento del linfoma de Burkitt.
La solubilidad de la Ifosfamida en agua es de alrededor de 100 mg/ml. El procedimiento de la presente invención hace posible obtener una composición que contiene Ifosfamida en una concentración mayor de 100 mg/ml. Estas disoluciones concentradas que contienen 100 mg/ml a 1100 mg/ml ofrecen ventajas adicionales tales como la seguridad, debido a una manipulación menor, por lo que hay menos exposición de los médicos a la Ifosfamida citotóxica durante la administración, y una mayor garantía de esterilidad.
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Ejemplos
La invención se ilustrará a continuación por medio de Ejemplos. Los ejemplos son a modo de ilustración únicamente.
La Ifosfamida utilizada en estos Ejemplos fue de grado parenteral, que cumple las especificaciones de la farmacopea de los EE.UU. La 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HPBCD) utilizada fue fabricada por Wacker Chemie, y tenía una sustitución molar por unidad de anhidroglucosa por grupos hidroxipropilo entre 0,5 y 1,2. Los equipos utilizados fueron de naturaleza convencional; todo el procesamiento se realizó en un área con un medio controlado. El agua utilizada en estos Ejemplos fue de grado parenteral, que cumplía las especificaciones de "Agua para Inyección". Todos los demás aditivos utilizados en estos Ejemplos fueron de grado parenteral.
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Ejemplo I
Preparación de una composición de Ifosfamida de 50 mg/ml que contiene un 20% de HPBCD en agua
Se preparó la siguiente composición mediante el procedimiento proporcionado a continuación
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2 
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La cantidad pesada de HPBCD se disolvió en 150 ml de agua. Se añadió la cantidad pesada de Ifosfamida y se mezcló durante 3 horas. El volumen se completó hasta 200 ml con agua y se mezcló. La disolución resultante se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum, y se llenaron con ella de manera aséptica viales de vidrio estériles. Los viales de vidrio se cerraron en condiciones asépticas con tapones estériles de goma revestidos con Teflon^{TM} y se sellaron mediante el uso de sellos de apertura fácil.
Se analizó el contenido de Ifosfamida en la composición obtenida en este Ejemplo mediante un método de cromatografía líquida de alta presión (HPLC), y se halló que contenía 51,73 mg/ml de ifosfamida. La composición tuvo un pH de 6,5.
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Ejemplo II
Estabilidad de la composición del Ejemplo I
La composición obtenida en el Ejemplo I se sometió a estudios de estabilidad a largo plazo a 2-8ºC. Los datos de estabilidad tras 24 meses se muestran en la Tabla 1.
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TABLA 1 Datos de Estabilidad de la Composición del Ejemplo I
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Los datos anteriores demuestran una caída insignificante del contenido de Ifosfamida, lo que indica una buena estabilidad.
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Ejemplo III
Estudio de toxicidad de la composición del Ejemplo I
La composición obtenida en el Ejemplo I se sometió a estudios de toxicidad aguda en ratones.
Los detalles experimentales son los siguientes:
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Ambas disoluciones de fármacos se diluyeron de manera adecuada con inyección de dextrosa del 5% y se administraron de manera intravenosa. Se administró Ifosfamida en dosis de 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg y 800 mg/kg de peso corporal en 10 grupos diferentes de animales, cada uno constituido por 10 animales.
Los animales se mantuvieron en observación durante 14 días y se registró la mortalidad al final de 7 días. La DL_{50}, es decir, la dosis que es letal para el 50% de los animales, se muestra en la Tabla 2.
TABLA 2
6
Los datos anteriores indican claramente que la composición del Ejemplo I es menos tóxica en comparación con la formulación convencional.
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Ejemplo IV
Preparación de una composición de Ifosfamida que contiene un 10% de HPBCD en tampón fosfato
Se preparó la siguiente composición mediante el procedimiento proporcionado a continuación
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7 
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Las cantidades pesadas de fosfato sódico dibásico y de fosfato sódico monobásico se disolvieron en 160 ml de agua. La cantidad pesada de HPBCD se añadió y se disolvió lentamente con agitación en esta disolución tampón. La cantidad pesada de Ifosfamida se añadió gradualmente con agitación a la disolución tamponada de HPBCD, y se mezcló durante 3 horas. El volumen se completó hasta 200 ml con agua y se mezcló. La disolución resultante se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum, y se llenaron con ella de manera aséptica viales de vidrio estériles. El aire del espacio superior de los viales se purgó con nitrógeno, y los viales de vidrio se cerraron en condiciones asépticas con tapones de goma revestidos con Teflon^{TM} estériles y se sellaron mediante el uso de sellos de apertura fácil.
Se analizó el contenido de Ifosfamida en la composición obtenida en este Ejemplo mediante un método de cromatografía líquida de alta presión (HPLC), y se halló que contenía 50,23 mg/ml de ifosfamida. La composición tuvo un pH de 7,2.
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Ejemplo Comparativo V
Preparación de una composición de Ifosfamida de 50 mg/ml en tampón fosfato
Para determinar la naturaleza reductora de la toxicidad de HPBCD mediante estudios de toxicidad, se preparó una composición comparativa que contenía Ifosfamida en tampón mediante el procedimiento proporcionado a continuación
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8 
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Las cantidades pesadas de fosfato sódico dibásico y de fosfato sódico monobásico se disolvieron en 180 ml de agua. La cantidad pesada de Ifosfamida se añadió gradualmente con agitación a la disolución tampón y se mezcló durante 3 horas. El volumen se completó hasta 200 ml con agua y se mezcló. La disolución resultante se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum, y se llenaron con ella de manera aséptica viales de vidrio estériles de 10 ml. El aire del espacio superior de los viales se purgó con gas nitrógeno, y los viales de vidrio se cerraron en condiciones asépticas con tapones de goma revestidos con Teflon^{TM} estériles y se sellaron mediante el uso de sellos de apertura fácil.
Se analizó el contenido de Ifosfamida en la composición obtenida en este Ejemplo mediante un método de cromatografía líquida de alta presión (HPLC), y se halló que contenía 50,1 mg/ml de ifosfamida. La composición tuvo un pH de 6,5.
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Ejemplo VI
Estudio de toxicidad aguda del Ejemplo IV y del Ejemplo V
Los detalles experimentales son los siguientes:
9
Las composiciones obtenidas en el Ejemplo IV y en el Ejemplo V se sometieron a estudios de toxicidad aguda en ratones. Se reconstituyó una formulación convencional, Holoxan^{TM}, como indica el fabricante y se usó como control. Las dosis de Ifosfamida seleccionadas para el estudio fueron 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg y 800 mg/kg de peso corporal. Las disoluciones de Ifosfamida de las composiciones del Ejemplo IV, Ejemplo V y Holoxan^{TM} se diluyeron de manera adecuada con inyección de dextrosa del 5% como tal, y también con Mesna a una dosis del 20% de la dosis de Ifosfamida, y se administraron de manera intravenosa en 25 grupos diferentes de animales, cada uno de los cuales consistía en ocho animales.
Los animales se mantuvieron en observación durante 14 días, y se registró la mortalidad al final de 7 días. Los valores de DL_{50} de las composiciones del Ejemplo IV, Ejemplo V y Holoxan^{TM} se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3 Valores de DL_{50} de las composiciones de los Ejemplos IV, V y Holoxan^{TM}
10
Los datos anteriores indican claramente que la composición del Ejemplo IV es menos tóxica tanto en presencia como en ausencia de Mesna, en comparación con la formulación convencional así como con Ifosfamida en disolución tamponada.
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Ejemplo VII
Estudios de toxicidad con dosis repetidas de la composición del Ejemplo IV
La composición obtenida en el Ejemplo IV, junto con la formulación convencional de Holoxan^{TM}, se sometió a un estudio de toxicidad con dosis repetidas en ratones para determinar el efecto de las composiciones de Ifosfamida sobre los parámetros hematológicos y bioquímicos.
Los detalles experimentales son los siguientes:
11
12
Se inyectó a los animales Ifosfamida junto con Mesna (en forma de un 20% de la dosis de Ifosfamida) a dosis diarias de 80 mg/kg, 100 mg/kg y 120 mg/kg, de manera intravenosa durante siete días. El grupo sin tratar se usó como control. Se observó la mortalidad y los cambios hematológicos y bioquímicos en los animales durante el periodo de estudio de 14 días. Se llevó a cabo un recuento de leucocitos sanguíneos totales antes y después del tratamiento con la composición del Ejemplo IV y Holoxan^{TM}. Los valores se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4 Recuento de leucocitos sanguíneos totales de animales tratados con la composición del Ejemplo IV y Holoxan^{TM}
13
Los animales tratados con el Ejemplo IV y Holoxan^{TM} mostraron una reducción del recuento de leucocitos sanguíneos totales. Sin embargo, los animales tratados con Holoxan^{TM} mostraron una leucopenia grave en comparación con la composición del Ejemplo IV. Esto indica una naturaleza menos tóxica de la composición del Ejemplo IV.
Para estudiar el efecto de la composición del Ejemplo IV y de Holoxan^{TM} sobre la función hepática, se analizaron los niveles de la glutamato oxaloacetato transaminasa (SGOT) sérica del grupo tratado y del grupo de control sin tratar. Los niveles de SGOT del grupo tratado y del grupo de control sin tratar se muestran en la Tabla 5.
TABLA 5 Niveles medios de SGOT de animales tratados con la composición del Ejemplo IV, Holoxan^{TM} y de animales de control sin tratar
14
De acuerdo con los datos anteriores, la elevación de los niveles de SGOT en los animales tratados con el Ejemplo IV fue ligeramente superior que la del grupo de control, mientras en los animales tratados con Holoxan^{TM} el incremento de los valores de SGOT fue sumamente significativo. Esto indica una naturaleza hepatotóxica reducida de la composición del Ejemplo IV.
Ejemplo VIII
Estudios de cistitis hemorrágica de la composición IV
La composición obtenida en el Ejemplo IV, junto con la formulación convencional de Holoxan^{TM}, se sometió a un estudio de cistitis hemorrágica en ratas para determinar su toxicidad en la vejiga.
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Los detalles experimentales son los siguientes:
15
Diseño del estudio
Los animales se dividieron en 9 grupos y cada grupo comprendió dos animales. Se administró Ifosfamida sola y con Mesna mediante la vía intravenosa a dosis de 400 mg/kg y 500 mg/kg de peso corporal. El grupo tratado con inyección de dextrosa se usó como control.
Los animales se sacrificaron 24 horas tras la inyección. Se recogieron las vejigas urinarias de todos los animales y se fijaron con un 10% de formalina durante 48 horas. Se prepararon cortes histopatológicos de los órganos y se sometieron a examen microscópico.
Observaciones
La Tabla 6 representa los resultados del estudio de cistitis hemorrágica de dos formulaciones de Ifosfamida.
TABLA 6 Clasificación de la cistitis hemorrágica
17 
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Resultados 
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18 
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Conclusión
Los hallazgos anteriores probaron de manera concluyente que la composición del Ejemplo IV tiene menos toxicidad para la vejiga que la formulación convencional Holoxan^{TM}.
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Ejemplo IX
Estudio de estabilidad de la composición del Ejemplo IV
La composición obtenida en el Ejemplo IV se sometió a estudios de estabilidad a 2ºC - 8ºC. Las muestras al final de los 6 y 12 meses se analizaron mediante el método de HPLC. Los datos se muestran en la Tabla 7.
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TABLA 7 Datos de estabilidad de la composición del Ejemplo IV
19 
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Los datos anteriores demuestran una caída insignificante del contenido de Ifosfamida a 2ºC - 8ºC, lo que indica una buena estabilidad a lo largo de un periodo de 12 meses.
Las otras composiciones de la presente invención que comprenden diferentes concentraciones de Ifosfamida y HPBCD se muestran en la Tabla 8.
TABLA 8 Otras composiciones de la presente invención
20
Las composiciones mostradas en la Tabla 8 se prepararon mediante el procedimiento proporcionado a continuación.
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Ejemplo X
Se colocó Ifosfamida (10 g) y HPBCD (40 g), fosfato sódico dibásico (0,1 g) y fosfato sódico monobásico (0,06 g) en un matraz graduado. Se añadió lentamente agua para inyección con mezcla intermitente para conseguir 200 ml de disolución homogénea clara. La disolución resultante se hizo pasar a través de un filtro estéril de 0,2 \mum, y se llenaron con ella de manera aséptica viales de vidrio de 10 ml estériles. Se purgó el aire del espacio superior con gas nitrógeno, y los viales de vidrio se cerraron en condiciones asépticas con tapones de goma revestidos con Teflon^{TM} estériles y se sellaron con sellos de apertura fácil.
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Ejemplo XI
Se colocó Ifosfamida (10 g) y HPBCD (80 g), fosfato sódico dibásico (0,1 g en 10 ml de agua) y fosfato sódico monobásico (0,06 g en 10 ml de agua) en un matraz graduado. Se añadió lentamente agua para inyección con mezcla intermitente para conseguir 200 ml de disolución homogénea clara. La disolución resultante se hizo pasar a través de un filtro estéril de 0,2 \mum, y se llenaron con ella de manera aséptica viales de vidrio de 10 ml estériles. Se purgó el aire del espacio superior con gas nitrógeno, y los viales de vidrio se cerraron en condiciones asépticas con tapones de goma revestidos con Teflon^{TM} estériles y se sellaron con sellos de apertura fácil.
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Ejemplo XII
Se disolvió HPBCD (20 g) en 40 ml de agua. A la disolución concentrada de HPBCD se le añadió gradualmente Ifosfamida (10 g), y la mezcla se agitó a una velocidad moderada durante 1 hora. La disolución clara se diluyó después hasta 200 ml con agua. La disolución resultante se filtró a través de un filtro estéril de 0,2 \mum, y se llenaron con ella de manera aséptica viales de vidrio de 10 ml estériles. Se purgó el aire del espacio superior de los viales con gas nitrógeno, y los viales de vidrio se cerraron en condiciones asépticas con tapones de goma revestidos con Teflon^{TM} estériles y se sellaron con sellos de apertura fácil.
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Ejemplo XIII
La composición se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo IV mediante el uso de los componentes en las cantidades mencionadas en la Tabla 8.
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Ejemplo XIV
Se disolvió HPBCD (40 g) en 80 ml de agua. A la disolución concentrada de HPBCD se le añadió gradualmente Ifosfamida (100 g) y se disolvió mediante agitación. El volumen se completó hasta 200 ml con agua y se mezcló. La disolución resultante se filtró a través de un filtro estéril de 0,2 \mum, y se llenaron con ella de manera aséptica viales de vidrio de 10 ml estériles. Se purgó el aire del espacio superior de los viales con gas nitrógeno, y los viales de vidrio se cerraron en condiciones asépticas con tapones de goma revestidos con Teflon^{TM} estériles y se sellaron con sellos de apertura fácil. Se analizó el contenido de Ifosfamida en la composición de este Ejemplo mediante HPLC, y se halló que contenía 500,3 mg/ml de Ifosfamida.
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Ejemplo XV
La composición se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo XIV mediante el uso de los componentes en las cantidades mencionadas en la Tabla 8. Se analizó el contenido de Ifosfamida en la composición de este Ejemplo mediante HPLC, y se halló que contenía 500,28 mg/ml de Ifosfamida.
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Ejemplo XVI
Se colocó Ifosfamida (200 g) y HPBCD (10 g) en un matraz graduado. Se añadió lentamente agua para inyección con mezcla intermitente para conseguir 200 ml de disolución homogénea clara. La disolución resultante se hizo pasar a través de un filtro estéril de 0,2 \mum, y se llenaron con ella de manera aséptica viales de vidrio de 10 ml estériles. Se purgó el aire del espacio superior con gas nitrógeno, y los viales de vidrio se cerraron en condiciones asépticas con tapones de goma revestidos con Teflon^{TM} estériles y se sellaron mediante el uso de sellos de apertura fácil. Se analizó el contenido de Ifosfamida en la composición de este Ejemplo mediante HPLC, y se halló que contenía 1025,5 mg/ml de Ifosfamida.

Claims (12)

1. Una composición de Ifosfamida acuosa, clara y estable que tiene una toxicidad reducida para administración parenteral, que comprende
Ifosfamida hasta 1100 mg/ml de la composición
y 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, con la condición de que la composición no contenga 2-mercaptoetanosulfonato sódico.
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2. Una composición de Ifosfamida según la reivindicación 1, en la que la sustitución molar por grupos hidroxi propilo en la 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina es de 0,05 - 2, preferiblemente 0,3 - 1,5, y más preferiblemente 0,5 - 1,2.
3. Una composición de Ifosfamida según la reivindicación 1 ó 2, en la que la proporción molar de Ifosfamida respecto de 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina es 100:0,1 - 1:300, preferiblemente 100:0,25 - 1:100, más preferiblemente 100:1 - 1:20, y lo más preferiblemente 100:3,3 - 1:2,5.
4. Una composición de Ifosfamida según la reivindicación 1, que comprende además aditivos farmacéuticamente aceptables, en la que, preferiblemente, dichos aditivos se seleccionan de tampones, agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, antioxidantes y agentes anticristalizantes.
5. Una composición de Ifosfamida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el contenido de Ifosfamida de la composición 
\hbox{es 1 - 200
mg/ml, o 10 - 100 mg/ml, o 40 - 50 mg/ml, o 200 - 500 mg/ml, o 500 -
1000 mg/ml.}
6. Una composición de Ifosfamida según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el pH de la composición está entre 3,0 - 9,0, preferiblemente 5,0 - 8,0.
7. Una composición de Ifosfamida según la reivindicación 4, en la que el agente tamponador se selecciona de fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, fosfato potásico dibásico, fosfato potásico monobásico, ácido fosfórico, hidrocloruro de histidina, hidróxido sódico, ácido clorhídrico y las mezclas de los mismos, en la que, preferiblemente, el agente tamponador es una mezcla de fosfato sódico monobásico y fosfato sódico dibásico.
8. Una composición de Ifosfamida según la reivindicación 1, en la que cada mililitro de la composición comprende
Ifosfamida: 50 mg,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina: 100 mg,
fosfato sódico monobásico: 0,3 mg y
fosfato sódico dibásico: 0,5 mg; o
en la que cada mililitro de la composición comprende
Ifosfamida: 500 mg,
y 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina: 400 mg; o
en la que cada mililitro de la composición comprende
Ifosfamida: 1000 mg,
y 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina: 50 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento para la preparación de una composición de Ifosfamida según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende las etapas de
i.
poner en contacto íntimo Ifosfamida, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y agua; y
ii.
hacer estéril la composición así obtenida al final de la etapa (i).
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, que comprende además la adición de las cantidades necesarias de aditivos farmacéuticamente aceptables mientras se ponen en contacto íntimo Ifosfamida, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y agua.
11. Un procedimiento según la reivindicación 9 ó 10, en el que la composición se hace estéril mediante el paso a través de un filtro estéril de grado de esterilización de 0,2 \mum.
12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, que comprende además las etapas de transferir de manera aséptica la composición estéril a un recipiente estéril, purgar el aire del espacio superior del recipiente con un gas inerte, y sellar el recipiente.
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