NO873860L - Ifosfamid-lyofilisat og fremgangsmaate til deres fremstilling. - Google Patents
Ifosfamid-lyofilisat og fremgangsmaate til deres fremstilling.Info
- Publication number
- NO873860L NO873860L NO873860A NO873860A NO873860L NO 873860 L NO873860 L NO 873860L NO 873860 A NO873860 A NO 873860A NO 873860 A NO873860 A NO 873860A NO 873860 L NO873860 L NO 873860L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ifosfamide
- weight
- solution
- hexite
- parts
- Prior art date
Links
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 15
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 23
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 3
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 D-sorbitol) Chemical compound 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N L-mannitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- 229930182842 L-mannitol Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Det kjemiske navn for det virksomme stoff ifosfamid er 3-(2-kloretyl)-2-(kloretylamino)-tertrahydro-2H-l,3,2-oksazafosfo-rin-2-oksid
Ifosfamid hører som cyklofosfamid til den kjemiske gruppe av oksazafosforiner og anvendes terapeutisk til behandling av tumorsykdommer.
Ifosfamid er et hvit, krystallinsk pulver med smeltepunkt på 48°C til 51 'C og sterkt hygroskopiske egenskaper. Allerede under smeltepunktet begynner ifosfamid og sintre, det må derfor lagres ved lavest mulig temperaturer (værelsestemperatur og lavere). Dessuten er det best mulig å unngå en kontakt med luftfuktighet.
Ifosfamid oppløser seg til ca. 10 vekt-# i vann, er imidlertid bare begrenset holdbar i vandig oppløsning (maksimalt 3-4 timer ved 10°C til 22°C, respektivt 36 timer ved 4<0>C til 6°C.
Ifosfamid appliseres utelukkende parenteralt. Injeksjonsflaskene inneholder 200-5000 mg ifosfamid i form av at et sterilt krystallisat som før applikasjonen oppløses i vann for injeksjonsformål, således at det ikke overskrides en 4&-Ig konsentrasjon.. Denne oppløsning er egnet til intravenøs injeksjon. Til intravenøs kort-infusjon oppløses ifosfamid-oppløsningen i 500 ml Ringer-oppløsning, eller lignende infusjonsvæsker. Infusjonsvarigheten utgjør ca. 30 minutter, eventuelt 1-2 timer. Ved 24 timers infusjonen oppløses ifosfamidoppløsningen eksempelvis i tilsammen 3 liter 5& dextrose-kokesalt oppløsning.
Ifosfamid forårsaker ved fremstilling og forarbeidelse mangfoldige problemer. Ved fremstillingen av det sterilt krystalliserte ifosfamid fremkommer et produkt av vekslende fysikalsk beskaffenhet. Ved en forskjellig risleevne påvirkes i høy grad spesielt doseringsnøyakatigheten ved avfylling.
Forarbeidelsen av ifosfamid vanskeliggjøres videre på grunn av dets hygroskopisitet og det lave smeltepunkt. Ved lengre lagring sintrer sterilkrystallisatet og oppløsningshastighe-ten nedsetter seg. Med begynnende sintring av ifosfamidet avtar også klaroppløseligheten, og oppløsningens pH-verdi ved samtidig gulfargning, en terapeutisk anvendelse er da vanligvis ikke mere mulig.
Oppfinnelsens oppgave er derfor å tilveiebringe ifosfamid i en form med forbedrede egenskaper som forbedret stabilitet, lagringsevne, doserbarhet og oppløselighet, som er lettere å anvende, og spesielt er egnet til fremstilling av injiserbare oppløsninger.
Det er nu overraskende funnet at de tidligere ulemper og vanskeligheter ved håndtering og lagring av ifosfamid kan unngås ved anvendelse av et bestemt ifosfamid-lyofilisat. Spesielt er det overraskende at ifosfamid-lyofilisat ifølge oppfinnelsen har en større termostabilitet enn den hittil anvendte ifosfamid-tørravfylling.
Tørravfyllingen med ifosfamid er ved 40°C allerede etter en lagringstid på 1 mnd. blitt mørk, etter 2 mnd. er flasken sintret og gulfarget. Ved en lagringstemperatur på 55° C er det tørrfylte ifosfamid allerede smeltet i løpet av 4 dager.
Derimot er det ved ifølge oppfinnelsen fremstillet ifosfamid lyofilisat under de ovennevnte lagringsbetingelser hverken synlig en misfargning eller en endring av ifosfamidets konsistens.
Også oppløsningshastigheten av ifosfamidlyofilisatet er tydelig øket i forhold til ifosfamidtverrfyllingen. Mens lyofilisatet med en gang oppløser seg uavhengig av lagringstid ved tilsetning av oppløsningsmidlet, må injeksjonsflaskene med tørrfyllingen etter innsprøytning av oppløsningsmid-let ristes kraftig 1/2 til 3 minutter. Når derved oppløsnin-gen ikke med en gang foregår.fullstendig og dette er tilfelle ved lengre lagrede injeksjonsflasker, er det sogar nødvendig å la oppløsningen sto noen minutter. Anvendelsen av prepara-tet i klinikken vanskeliggjøres derved.
Ifosfamidlyofilisat viser i motsetning til sterilt krystallisat også etter en lagring over flere år, ennu optimale oppløsningsegenskaper.
Dessuten er ifosfamid tørravfyllingen (dvs. dete rene ifosfamidkrystallisat) meget mere følsomt mot luftfuktighet enn lyofilisatet. Således flytendegjør ifosfamid tørravfyl-lingen seg allerede ved en relativ luftfuktighet under 75$, mens lyofilisatet selv ved 100$ relativ luftfuktighet riktignok blir fuktig, men beholder sin ytre form.
Ved fylling av sterilkrystaliisatet, foreligger videre faren for en partikulær eller mikrobiell kontaminasjon i vesentlig sterkere grad enn ved lyofilisatet.
Ved fremstillingen av ifosfamidlyofilisatet foregår sterilfiltreringen av oppløsningen derimot først umiddelbart før fylling i injeksjonsflaskene. Derved er det i forhold til fylling av sterilkrystaliisatet gitt en større mikrobiologisk sikkerhet. Også partiklare forurensninger som tørravfyl1 ing under tiden gir grunn til vanskeligheter, lar seg unngå ved filtrering av oppløsningen med større sikkerhet.
Lyofilisasjonen av ifosfamidet fører imidlertid ikke bare til en produktforbedring, men er i fremstillingsomkostninger også prisgunstigere enn fylling av sterilkrystallisat.
Det har vist seg at bare fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen under anvendelse av en heksit, som f.eks. mannit, gir et forbedret ifosfamidlyofilisat. Eksempelvis kunne det ved tilblanding av kokesalt som det er vanlig ved tørravfylling av andre oksazafosforiner ikke fåes lyofilisat.
Ifølge oppfinnelsen frysetørkes eksempelvis en vandig oppløsning av ifosfamid som inneholder 1-13 vekt-$ av ifosfamid samt 0,1-17 vekt-deler heksit, referert til 1 vekt-del ifosfamid. Fortrinnsvis inneholder denne vandige oppløsning 5-12 vekt-$, spesielt 8-10 vekt-$ ifosfamid.
Det kan også anvendes tilsvarende etanol-vann-oppløsninger av ifosfamid istedet for en ren vandig oppløsning (etanoldel av en slik oppløsning inntil 45 vekt-$ i vekt, eksempelvis 1-20$ etanol). I slike tilfeller fjernes best mulig først etanolet for tidlig vakuum før den resterende is sublimeres. Betingelsene for den først foretatte etanolfjerning er eksempelvis: trykk x 10"!mbar, Temperatur fra -25°C til -5°C, stigende i løpet av 10 timer, deretter økes til 22°C. I detalj avhenger disse betingelser også av de forskjellige laghøyder av materialet som skal tørkes i injeksjonsflasken, og er å variere tilsvarende.
Mengden av heksit i denne vandige respektivt vandige etanoliske oppløsning utgjør vanligvis 1-17, fortrinnsvis 3-12, spesielt 5-9 vekt-$. Refererer man heksitmengden til 1 vekt-del ifosfamid, da her heksitmengden 0,1 til 17, fortrinnsvis 1-2,5, spesielt 0,6-0,8 vekt-deler heksit pr. 1 vektdel ifosfamid. Som heksit kommer det på tale: mannit, glycit (sorbit som D-sorbit), dulcit, allit, altrit (eksempelvis D- og L-altrit), idit (eksempelvis D- og L-idit), deres optiske aktive former (D- respektivt L-former) samt de tilsvarende racemater. Spesielt anvendes mannit som D-mannit, L-mannit, DL-mannit, sorbit og/eller dulcit, og nemlig herav fortrinnsvis D-mannit. Som heksit kan det også anvendes blandinger av de nevnte heksiter, eksempelvis blandinger av mannit og sorbit, og/eller dulcit. Da dulcit er mindre vannoppløselig enn eksempelvis mannit, skal det dulcit-innholdet i den vandige oppløsning eksempelvis ikke overskride 3 vekt-$. Mannit og sorbit, derimot, kan eksempelvis blandes i alle forhold.
Ved siden av heksit kan det også tilsettes andre vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, som eksempelvis glycin, laktose, polyvinylpyrrolidon, glukose, fruktose, albumin, og ekviva-lente strukturdannende stoffer. Den samlede mengde av slike stoffer i oppløsningen som anvendes for frysetørkingen, er eksempelvis 0-16,9 vekt-deler, eksempelvis 0,1-7 vekt-deler referert i 1 vekt-del ifosfamid. I det ferdige lyofilisat kan den samlede mengde av slike hjelpestoffer utgjøre inntil, 16,9 vekt-deler, referert til 1 vekt-del heksit. Detalj etter mengden av slike hjelpestoffer seg etter den tilstedeværende mengde heksit, nemlig således at den samlede mengde av heksit og slike andre hjelpestoffer i det ferdige lyofilisat maksimalt utgjør mer enn 17 vekt-deler, referert til 1 vekt-del ifosfamid. Hvis i lyofilisatet bare foreligger 0,1 vekt-del heksit, kan det altså foreligge inntil 16,9 vekt-deler andre hjelpesstoffer, hvis det eksempelvis foreligger 8,5 vekt-deler heksit, kan eksempelvis mengden av andare hjelpestoffer utgjøre inntil 8,5 vekt-deler referert til 1 vekt-del Ifosfamid.
Til fremstilling av den for frysetørkningen anvendbare oppløsning has ca. 70-83$, fortrinnsvis 80$ av den nødvendige vannmengde, respektivt etanoliske vannmengde, og den tilsvarende mengde Ifosfamid og mannit oppløses etter hverandre, dvs. først oppløses ifosfamid og deretter manniten, under stadig omrøring respektivt under stadig bevegelse. Etter fullstendig oppløsning oppfylles sluttvolumet og pH-verdien måles. Denne oppløsnings pH-verdi skal eksempelvis etter fortynningen ligge mellom 4 og 7. Fortrinnsvis fremstilles en 4$-ig ifosfamidoppløsning.
Den således dannede ifosfamidoppløsning steriliseres deretter ved filtrering over hertil vanlig kimtette filtere og fylles deretter i tilsvarende beholdere for injeksjonspreparater. Oppbevaringstiden inntil avfylling i injeksjonsbeholderen skal innbefattende tiden for oppløsningsfremstillingen, ikke overskride en tid på 34 timer hvis det dreier seg om værelsestemperatur (18-22°C). Hvis den etterfølgende frysetørking ennu ikke er mulig omgående, kan slik oppløsning eventuelt også etter avfylling I injeksjonsbeholderen eksempelvis dessuten oppbevares inntil 36 timer ved lavere temperaturer, eksempelvis mellom -5 og +10°C, fortrinnsvis 4-6Q°C før frysetørkingen begynner.
Til gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ifylles deretter den således dannede vandige ifosfamidoppløs-ningen i beholdere for injeksjonspreparater, eksempelvis ampuller eller andre glasskår, og oppløsningen frysetørkes.
Til sterilisering anvendes vanlige kimtette filtrere, f.eks. vanlige bakteriefiltere med en porstørrelse på ca. 0,2y. De anvendte glasskår respektivt ampuller, steriliseres på forhånd på vanlig måte.
Den anvendte heksit (fortrinnsvis mannit, spesielt D-mannit) skal tilsvare kravene i den britiske Pharmacopoeia 1980.
Den anvendte heksit skal være mest mulig pyrogenfri (pyroge-ner er feberfrembringende endotoksiner som dannes av bakte-rier).
Det samme gjelder for det anvendte ifosfamid. Fjerningen respektivt spaltningen av pyrogenene foregår på vanlig måte (eksempelvis behandles den virksomme stoffoppløsning før sterilfiltreringen med aktivkull). Likeledes skal det anvendte injeksjonsvann være sterilt og pyrogenfritt, og tilsvarende kravene for Deutschen Arzneibuches, 9. ug. 1986. Som injeksjonskar anvendes hensiktsmessig slike av rørglass respektivt ytterglass av III.hydrolyttisk klasse (eklsempel-vis 10R, 30R og 50H) (se her Deutsches Arzneibuch, 9. utg. 1986, sidene 161-164 og DIN normene 58366 del 1 og del 5).
Videre skal injeksjonskarene samt de ytterligere hjelpestoffer som gummikorker og ombretningskapper, tilsvarende kravene for DIN normene 58366, del 2„og del 3, samt 58367 del 1.
Oppløsningsmengden av Ifosfamidoppløsningene som er foreskre-vet for lyofilisering i de respektive beholdere (ampuller) eller andre beholdere for injeksjonspreparater, ligger pr. beholder eksempelvis mellom 1 og 500, fortrinnsvis 1 og 250, spesielt 2 og 50 ml. Beholderne er respektivt å dimensjonere således at det heri inneholder lyofilisat, kan oppløses renere i en større mengde væske. De skal derfor vanligvis ha et volum som er tilstrekkelig til å fremstille en bruksferdig sluttoppløsning som f.eks. har 2-5, fortrinnsvis 2-4 spesielt 2-2,5 ganger volumet av den opprinnelig innfylte lyfilisat-oppløsning.
Som allerede nevnt, fylles fortrinnsvis hver ampulle respektivt hvert glasskår med en enkeltdose av ifosfamid idet ifosfamidmengden pr. glasskår eksempelvis utgjør mellom 100 mg til 10 g, fortrinnsvis 200 mg til 5 g. Deretter frysetør-kes oppløsningen i dette glasskår eller ampulle på vanlig måte. Det er imidlertid også mulig å lyofilisere større mengder ifosfamid, dvs. en tilsvarende større oppløsningsvo-lum av ifosfamidoppløsningen i det tilsvarende større kar, og deretter å oppdele respektivt pakke det dannede lyofilisat i tilsvarende mindre doseringer.
Selve lyofiliseringen gjennomføres således at ampullen eller flasskarene eller andre kar som inneholder ifosfamid-heksit oppløsningen, innstilles umiddelbart med en stillplate eller i brett på en stillplate i et frysetørkekammer. Etter lukking av kammeret avkjøles ampullene respektivt karene til temperaturer under 0°C, eksempelvis til temperaturer mellom- 70°C til 0°C, fortrinnsvis -50°C til -30°C, spesielt -45°C til -35°C. Så snart oppløsningen er fullstendig frosset, evakueres etterhvert frysetørkningskammeret og det begynnes med tørkning. Herved fjernes først det ikke adsorbtivt bundne oppløsningsmiddel, nemlig ved temperaturer mellom -30 til -40°C, fortrinnsvis 0°C til +3CC, spesielt 20"C til 30°C,idet det innstilles et trykk mellom 102"<3>til 6, fortrinnsvis IO"<2>til 2, spesielt 10"<1>til 1 mbar. Ved de tidligere angitte temperaturer respektivt temperaturområder, dreier det seg om stillplatenes temperatur. Prosessen styres derved således at den over platetemperaturen tilførte varme forbrukes fullstendig som sublimasjonsvarme, og den frosne ifosfamidholdige oppløsningstemperatur forblir stadig under dens autektiske temperatur- Den respektivt ønskede temperatur av stillplatene kan eksempelvis programmeres ved program-skiver eller computere. Varigheten til fjerning av dette ikke adsorbtivt bundne oppløsningsmiddel er avhengig av størrelsen av de enkelte beholdere, og ligger eksempelvis mellom ca. 4-40 timer, ved en platetemperatur på 25° C og et trykk på 0,8 mbar. Eksempelvis henvises i denne sammenheng til de i eksemplene angitte tider. Den fullstendige fjerning av de ikke adsorbtivt bundne vann viserseg som følger: Ikke adsorbtivt bundet vann foreligger som is. Ved den såkalte trykkstigningsmåling fastslås om slikt vann ennu er tilstede i lyofilisatet. Dertil lukkes en ventil mellom tørkekammeret og kondensatorrom, hvortil vakuumpumpen er tilknyttet. Tilstedeværende Is ville da hurtig sublimere og tilveiebringe en trykkøkning i tørkekammeret. Ved trykkøkningsmålingen bør trykket i kammeret etter 15 minutter øke fra utgangsverdien, eksempelvis 0,8„mbar, maksimalt til 1 mbar. En sterkere økning ville bety at hovedtørkningen ennu ikke er avsluttet.
Det ennå tilstedeværende resterende adsorbtivt bundne oppløsningsmiddel, fjernes deretter ved en ettertørkning. Denne utgjør eksmpelvis 3-12 timer ved et vakuum på 10"<1>til 10~<4>mbar, spesielt 3-4 timer ved et vakuum på 10~<3>til 10~<4>mbar.
Lyofi 1 i seringsprosessen er avsluttet når restfuktlgheten (bestemt Ifølge K.Fischer) ligger under 1$, fortrinnsvis under 0,5$.
Spesielt foregår ettertørkningen til fjerning av adsorbtivt bundet vann ved temperaturer mellom 0-40, fortrinnsvis 10-35, spesielt 20-30°C, og et trykk mellom IO"<4>til 10"<1>, fortrinnsvis 10~<3>til IO"<2>, spesielt IO"<3>til 5 x IO"<3>mbar idet denne ettertørkning har eksempelvis 2-36, fortrinnsvis 6-24, spesielt 3-12 timer.
Etter frysttørkningens avslutning lukkes karene. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres i samtlige trinn under sterile betingelser.
Lukningen av injeksjonsflaskene foregår da eksempelvis etter lufting avfrysetørkningskammeret til normalt trykk ved tilførsel av tørr, steril luft eller hydrogen, med spesielle frysetørkningsgummikorker som er silikonisert for å unngå avslitning og for forbedring av glideevnen.
Eksempel.
Til frysetørkning anvendes følgende oppløsning:
Denne oppløsningstetthet utgjør 1,0563 g/ml ved 6°C og 1,0527 g/ml ved 20°C.
Den oppløsningsmengde som skal settes, retter seg etter den respektive fylling- og frysetørkningskapasitet.
Oppløsningsfremstilling:
Det has ca. 80$ injeksjonsvannmengde og den tilsvarende mengde ifosfamid og mannit oppløses i den til vann i rekke- følge under stadig omrøring. Etter fullstendig oppløsning fylles opp til sluttvolum og pH-verdien måles.
Den ferdige oppløsning steriliseres ved filtrering over hertil vanlig kimtette filtere, (eksempelvis Sartorius SM 11107 eller SM 11307, 0,2p porevidde, PalT-filter NRP (porevidde 0,2p) og oppbevares under unngåelse av partikulær og bakteriell kontaminasjon inntil fylling. En lagring ved værelsestemperatur (20-22°C) skal innbefattende tiden for oppløsningsfremstillingen ikke overskride 3-4 timer. Ved ikke omgående etterfølgende frysetørkning, kan oppløsningen dessuten oppbevares ca. 36 timer ved 4° til 6°C.
Til sterilfiltrering kan det i tillegg anvendes vanlige forfiltere (eksempelvis Sartorius SM 13400 eller Pall LPA) til beskyttelse av sterilfiltret.
Injeksjonsflaskenes rensning:
Injeksjonsflaskene spyles i avmineralisert vann, varmt og kaldt, og luft. Samtlige rensemedier befries ved filtrering for svevestoffer.
Under unngåelse avrekontaminasjon med partikler fra luften, tørkes og steriliseres flaskene ved hjelp av varmluft (diskontinuerlig ved 180°C/2 timer).
Rensningen av gummikorkene hvormed injeksjonsflaskene lukkes, foregår under anvendelse av avmineralisert vann, f.eks. et rensemiddel bestående av ikke-ionogene tensider og fosfor-syreestere I vandig oppløsning.
De rensede korkene spyles fiber- og flusefritt under anvendelse av avmineralisert vann, eller filtrert avmineralisert vann. De således rensede korker steriliseres deretter ved hjelp av damp.
De således rensede og steriliserte injeksjonsflasker ble nu aseptisk med Ifosfamidoppløsningen og utstyres med gummikorkene.
Fyllmengder:
Fyllvolumene skal ikke overskride følgende grense:
Fyllvolumene er å overvåke statistisk idet minst hvert tredje minutt fyllvolumet pr. fyllsted skal måles 1 gang.
De fylte injeksjonsflaskene innfryses så hurtig som mulig ved -40°C.
Betingelsene for frysetørkningen er forskjellig for de enkelte størrelser av injeksjonsflasker. Det gjelder eksempelvis følgende verdier: Varighet av hovedtørkning ved en platetemperatur på +25<0>C og 0,6 mbar: ca. 6 - 8 timer for kar med 200 mg ifosfamid ca. 10 - 12 timer for kar med 500 mg ifosfamid ca. 10 - 14 timer for kar med 1000 mg ifosfamid ca. 20 - 28 timer for kar med 2000 mg ifosfamid
ca. 34 timer for kar med 5000 mg ifosfamid.
Ettertørkningens varighet ca. 3-4 timer under vakuum på 5 x IO"<4>mbar ved en platetemperatur på 25°C.
Restfuktigheten (bestemt ifølge K. Fischer) skal ligge under 0,5$.
Etter avslutning av frysetørkningen lukkes injeksjonsflaskene .
Til sikring av gummikorkene påsettes og pårulles ombretningskapper. De ferdige injeksjonsflasker kontrolleres på meka-niske defekter (sprekker, feilaktig lukning etc).
Claims (6)
1.
Lyofilisert preparat bestående av ifosfamid og 0,1 til 17 vekt-deler heksit, referert til 1 vekt-del ifosfamid, samt eventuelt andre vanlige farmasøytiske hjelpestoffer.
2.
Lyofilisert preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det som heksit inneholder mannit.
3.
Fremgangsmåte til fremstilling av et ifosfamidlyofilisat, karakterisert ved at en vandig eller vandig etanolisk oppløsning av ifosfamid som inneholder 1-13 vekt-deler ifosfamid på 0,1-17 vekt-deler heksitt referert til 1 vekt-del ifosfamid, samt eventuelt 0-16,9 vekt-deler (referert til 1 vekt-del ifosfamid), ytterligere farmasøytiske hjelpesstoffer innfryses mellom -70"C og 0"C, og fra det således dannede produkt fjernes i frosset tilstand vannet.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved først fjernes det ikke-adsorberte bundne vann ved en temperatur mellom -30°C og +40°C, og et trykk mellom IO"<3> til 10 mbar og deretter adsorbtivtbundet vann ved en temperatur mellom 0°C og 40°C, og et trykk mellom IO" <4> til 10"<1> mbar.
5.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det som heksit anavendes mannit.
6.
Ifosfamidlyofilisat dannet ifølge ett eller flere av de foregående krav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3637089 | 1986-10-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO873860D0 NO873860D0 (no) | 1987-09-15 |
NO873860L true NO873860L (no) | 1988-05-02 |
Family
ID=6312873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO873860A NO873860L (no) | 1986-10-31 | 1987-09-15 | Ifosfamid-lyofilisat og fremgangsmaate til deres fremstilling. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0265812B1 (no) |
JP (1) | JPS63159319A (no) |
KR (1) | KR900003491B1 (no) |
AT (1) | ATE55250T1 (no) |
AU (1) | AU598602B2 (no) |
CA (1) | CA1314231C (no) |
DD (1) | DD262582A5 (no) |
DE (1) | DE3764235D1 (no) |
DK (1) | DK169308B1 (no) |
EG (1) | EG18333A (no) |
ES (1) | ES2017982B3 (no) |
FI (1) | FI87140C (no) |
GE (1) | GEP19971025B (no) |
GR (1) | GR3000708T3 (no) |
HU (1) | HU197987B (no) |
IL (1) | IL84312A (no) |
IN (1) | IN168119B (no) |
LV (1) | LV10051B (no) |
MX (1) | MX8958A (no) |
NO (1) | NO873860L (no) |
PT (1) | PT86032B (no) |
RU (1) | RU1836079C (no) |
UA (1) | UA11075A (no) |
YU (1) | YU197387A (no) |
ZA (1) | ZA878183B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0334083B1 (de) * | 1988-03-19 | 1991-07-24 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat und Verfahren zu dessen Herstellung |
US5227373A (en) * | 1991-10-23 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lyophilized ifosfamide compositions |
WO1995007083A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | F.H. Faulding & Co. Limited | Ifosfamide lyophilisate composition |
DE19529057B4 (de) * | 1995-08-08 | 2007-12-13 | Baxter Healthcare S.A. | Ifosfamid-Lyophilisat-Zubereitungen |
CN1299277A (zh) * | 1998-03-03 | 2001-06-13 | 盐野义制药株式会社 | 含有磷脂酶抑制剂[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1(苯甲基)-1h-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠的药用组合物 |
JP2006508917A (ja) * | 2002-09-05 | 2006-03-16 | ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド | メスナを有する、オキサザホスホリンの液体安定性組成物 |
CA2507848A1 (en) * | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Ifosfamide compositions for parenteral administration and a process for their preparation |
US8436190B2 (en) * | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
PL2071917T3 (pl) * | 2006-09-29 | 2013-04-30 | Infa Sa | System opakowaniowy dla kompozycji farmaceutycznych oraz zestaw do podawania dożylnego |
CN105900385B (zh) * | 2014-12-04 | 2019-08-27 | 华为技术有限公司 | 在数据通信网中的负载分配 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3732340A (en) * | 1966-07-11 | 1973-05-08 | Asta Werke Ag Chem Fab | N',o-propylene phosphoric acid ester diamides |
DE2750207A1 (de) * | 1977-05-09 | 1978-11-16 | Walton J Smith | Gefriergetrocknete zusammensetzungen, insbesondere gefriergetrocknete pharmazeutische praeparate und verfahren zu deren herstellung |
EP0083439B1 (de) * | 1981-12-31 | 1989-07-26 | ASTA Pharma AG | 4-Sulfido-oxazaphosphorine und deren Verwendung bei der Krebsbekämpfung und zur Immunsuppression |
US4537883A (en) * | 1982-11-12 | 1985-08-27 | Mead Johnson & Company | Lyophilized cyclophosphamide |
-
1987
- 1987-09-15 NO NO873860A patent/NO873860L/no unknown
- 1987-10-20 EP EP87115322A patent/EP0265812B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 DE DE8787115322T patent/DE3764235D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 ES ES87115322T patent/ES2017982B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 AT AT87115322T patent/ATE55250T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-23 MX MX895887A patent/MX8958A/es unknown
- 1987-10-26 IN IN837/CAL/87A patent/IN168119B/en unknown
- 1987-10-27 FI FI874727A patent/FI87140C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 EG EG61687A patent/EG18333A/xx active
- 1987-10-29 UA UA4203570A patent/UA11075A/uk unknown
- 1987-10-29 IL IL84312A patent/IL84312A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 RU SU874203570A patent/RU1836079C/ru active
- 1987-10-29 JP JP62272002A patent/JPS63159319A/ja active Granted
- 1987-10-29 PT PT86032A patent/PT86032B/pt unknown
- 1987-10-30 CA CA000550706A patent/CA1314231C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 DK DK569687A patent/DK169308B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 DD DD87308471A patent/DD262582A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 AU AU80529/87A patent/AU598602B2/en not_active Ceased
- 1987-10-30 ZA ZA878183A patent/ZA878183B/xx unknown
- 1987-10-30 HU HU874900A patent/HU197987B/hu unknown
- 1987-10-30 YU YU01973/87A patent/YU197387A/xx unknown
- 1987-10-30 KR KR1019870012077A patent/KR900003491B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-09 GR GR90400533T patent/GR3000708T3/el unknown
-
1992
- 1992-10-27 LV LVP-92-174A patent/LV10051B/lv unknown
-
1993
- 1993-07-07 GE GEAP1993972A patent/GEP19971025B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4959215A (en) | Ifosfamide-mesna lyophilizate and process for its preparation | |
RU2106138C1 (ru) | Усовершенствованные лиофилизированные и фосфамидные композиции | |
KR100617648B1 (ko) | 혈장 또는 혈청을 함유하는 아벨리노 각막 이영양증 치료용약학 조성물 | |
AU2002216042B2 (en) | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection | |
NO873860L (no) | Ifosfamid-lyofilisat og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
US5204335A (en) | Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation | |
CA2322796A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing the phospholipase inhibitor sodium ¬¬3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-phenylmethyl)-1h-indol-4-yl|oxy|acetate | |
FR2782455A1 (fr) | Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine | |
KR20030074389A (ko) | 동결건조된 단백질의 재구성 방법 | |
DK175808B1 (da) | Ifosfamid-mesna-lyofilisat og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
WO2015101665A1 (en) | Lyophilized mesna compositions | |
US11707434B2 (en) | Method for preparing organic solvent-free lyophilized cyclophosphamide | |
Czyż et al. | Thermostability of freeze-dried plant-made vlp-based vaccines | |
RU2080857C1 (ru) | Способ получения инъекционной формы препарата хондроитинсульфата "хондролон" | |
KR20180041814A (ko) | 유기용매 유리 동결건조 시클로포스파미드의 제조방법 | |
RU2080856C1 (ru) | Способ получения инъекционной формы препарата атф | |
KR20240043740A (ko) | 젤란검 조성물 및 이의 제조 방법 |