JP2008531553A - 血漿または血清を含むアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物 - Google Patents
血漿または血清を含むアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、アベリノ角膜ジストロフィー治療剤に係り、さらに詳細には、薬学的に有効量の血漿または血清を活性成分として含むアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、レイシック手術によってアベリノ角膜ジストロフィーの重症化した患者の角膜上のヒアリン顆粒を分解することにより症状を改善させることができる。
Description
本発明は、アベリノ角膜ジストロフィー治療剤に係り、さらに詳細には、薬学的に有効量の血漿または血清を有効成分として含むアベリノ角膜異栄養症治療用の医薬組成物に関する。
アベリノ角膜ジストロフィー(Avellino corneal dystrophy)とは、目の角膜中にヒアリンという真っ白い物質が斑点を形成しながら角膜を混濁させて次第に視力を弱くして失明に至らせる遺伝病である(図1)。この疾病は、βIG−H3遺伝子中の124番のアミノ酸に相当するコドンCGC(アルギニン)がCAC(ヒスチジン)へと点突然変異されて発病する(Munier, F.L. et al., Nat. Genet., 15:247, 1997)。このような異常遺伝子を保有する限り、100%症状が現れ、ほとんどの場合青少年期から症状が現れ始める。最近にはレイシック手術がより一般的になり且つ紫外線などにより角膜が損なわれる場合が頻繁になり、その症状が急激に進むことから、広く知られるようになった。
アベリノ角膜ジストロフィーは1988年に初めて知られた後(Holland, E.J. et al., Ophthalmology, 99:1564, 1992; Kennedy, S.M. et al., Br. J. phthalmol., 80:489, 1996; Dolmetsch, A.M. et al., Can. J. Ophthalmol. 31:29, 1996; Afshari N. A. et al., Arch. Ophthalmol., 119:16, 2001; Stewart H.S., Hum. Mutat., 14:126, 1999)、最近になって始めてβIG−H3蛋白質に関する生化学的な研究結果が報告されている(Kim, J.E. et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 43:3, 2002; Park, S.J. et al., Peptides, 25:199, 2004)。しかしながら、これまでこれといった治療剤が開発されていないのが現状である。さらに、本発明者の調査により、レイシック手術を受けた患者がアベリノ角膜ジストロフィーのヘテロ接合体(Heterozygote)である場合、発病したり症状が急進展することが初めて判明されている(Kim, E.K. et al., Cornea, 21:223, 2002; Kim, E.K. et al., Ophthalmology, 111:463, 2004)。
このため、アベリノ角膜ジストロフィーが治療可能な薬物及び/または治療法の開発が至急求められているのが現状であるが、これまでこれについての報告はなされていない。
そこで、本発明者らは、効果的なアベリノ角膜ジストロフィーの治療のための薬剤を開発するために鋭意努力した結果、血液中の血漿または血清をアベリノ患者の角膜の切断面に投与した場合、患者の角膜上のヒアリン顆粒が効果的に分解されるということを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、アベリノ角膜ジストロフィー患者の角膜に投与することにより、ヒアリン顆粒を効果的に取り除くことができるアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明は、薬学的に有効量の血漿または血清を有効成分として含むアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物を提供する。
本発明の他の特徴及び実施態様は、後述する詳細な説明及び特許請求の範囲から一層明らかになる。
本発明では、ウイルス不活性化の処理を経た血漿または血清を含む液体滴下剤を製造し、前記液体滴下剤をレイシック手術後にアベリノ角膜ジストロフィーの重症化した患者の角膜片(corneal flap)を取り除いた角膜の切断面に投与することにより、患者の角膜上の白色のヒアリン顆粒が溶解されてなくなることを確認し、血漿または血清のアベリノ角膜ジストロフィーの治療剤としての用途を確認した。
血漿(blood plasma)は、典型的に哺乳動物の血液中の有形成分、すなわち細胞及び細胞の断片が分離された淡黄色の液体成分を表し、その成分は、多くの文献を通じて広く知られている(Westerman, P., Plasma Proteins, VII-1 to VII-13, 2002; 及びWendy, Y.C. et al., Plasma Proteins Pocket Guide, Foundation for Blood Research-これらの文献の全体の内容は、本願において参照として援用される)。
本発明において活性成分として使用する血清は、一般的には、血漿中のフィブリノゲンとその他の凝固因子とが除去された部分を言う。
本発明において活性成分として使用する血漿または血清は、ヒトを含む哺乳動物の全ての種の血液から分離したものを含み、例えば、羊、山羊、豚、馬、犬、牛などを含む家畜、その他の霊長類、げっ歯類などの血液から分離されたものを含む。
本発明において血漿または血清は、周知の方法、例えば、遠心分離法、沈降法または濾過法によって血液から 容易に分離できる。遠心分離法は、血漿から血液細胞を沈降させるのに適した条件下で実施することができる。例えば、血液を約1,400gで約10分間遠心分離し、血球及び白血球はもとより、実質的に血小板を含む全ての細胞の断片を沈澱させるのに十分である。血漿を含む上清は、標準技術によって沈降した細胞から容易に分離することができる。
前記濾過法は、血液を血漿から血液細胞の分離に適したフィルターに通過させることにより行われ、前記フィルターは、蛋白質を容易に通過させることができる微細孔の膜であることが望ましい。
血漿または血清を、採血後に遠心分離法または沈澱させることにより得た新鮮液状血漿の状態または液状製剤の状態の他に、使用前に多様な状態で保存する方法が知られており、その例としては、新鮮凍結製剤、寒冷沈殿物製剤(cryoprecipitate preparation)凍結乾燥製剤または濃縮製剤などの形態が挙げられる。本発明では、前記のような全ての形態の血漿または血清を使用することができる。
新鮮凍結血漿は、採血後、6時間以内の血液を約1,400gで約15分間遠心分離して血液細胞と血漿成分とを分離し、約−40〜−18℃で凍結させて製造したもので、使用時には、約30℃〜37℃の温水で解凍させて使用することが望ましい。
寒冷沈殿物血漿は、新鮮凍結血漿1単位を約4℃で解凍させたときに生じる白色の沈殿物(cold precipitated protein)(VIII:C、フィブリノゲン、XIII、フィブロネクチンのような多量の因子を含む)を取り除いた後、約−40〜−18℃で再凍結させたものである。
寒冷沈殿物製剤は、1〜6℃の冷蔵庫で一晩放置して解凍させるか、または約4℃の水槽でさらに急解凍させて使用することができる。濃縮血漿は、血液から血漿を分離し、分離した血漿をデキストラノマー、セファデックス(SEPHADEX)、デキストラミン(dextramine)、ポリアクリルアミド、バイオゲル(BIO−GEL)P、シリカゲル、ゼオライト、デブリサン(DEBRISAN)、架橋されたアガロース、澱粉またはアルギン酸ゲルのような濃縮剤と混合して濃縮させた後、濃縮された血漿から濃縮剤を分離して使用する。
本発明の一態様として、血漿または血清は、血液銀行で商業的に市販しているものを使用することができる。例えば、血液銀行で商業的に市販している粉末状製剤、インビトロジェン株式会社(Invitrogen Corporation)の液状製剤(例:GibcoTM Chicken Serum, GibcoTM Goat Serum, GibcoTM Lamb Serum, GibcoTM Porcine Serum, GibcoTM Rabbit Serum)またはGemini Bio-Products(米国)の血清製剤(例:Chicken Serum(Cat.#100-161), Dog Serum(Cat.#100-160), Donor Donkey Serum(Cat.#100-151), Donor Goat Serum(Cat.#100-109), Donor Rat Serum(Cat.#100-155), Feline Serum(Cat.100-153), Guinea Pig Serum(Cat.#100-130), Monkey Serum(Cat.#100-154), Mouse Serum(Cat#100-113), Porcine Serum(Cat.#100-115), Rabbit Serum(Cat.#100-116), Rat Serum(Cat.#100-150)またはSheep Serum(Cat.#100-117)を使用することができる。このような製品は、多様な抗原抗体、例えば、B型肝炎表面抗原(HBsAg)及びC型肝炎(HCV)抗体に対して非反応性であり、HIV−1及びHIV−2に対する抗体に対して陰性であるということが実験結果から確認された。このような製剤の製造に使用される全ての血漿単位は、既に病原性がないということが検証された。
前記製剤以外の血漿または血清を使用する場合には、病源菌の潜伏的な伝播の危険性を減らすために、血漿または血清に存在するHIV、B型肝炎ウイルス及びHCVのような外被ウイルスを不活性化させることが望ましい。血漿を不活性化させる方法のうち汎用的な方法としては、パスツル法(pasteurization)、乾燥熱処理法、蒸気処理法、トリ(n−ブチル)/リン酸/ポリソルベート80のような有機溶媒/洗浄剤混合物処理、低いpH(pH4)、冷エタノール分画法(cold ethanol fractionation)、クロマトグラフィー法、ナノ濾過法などが利用されており、最近では、UVなどの光照射法、ガンマ線照射法、ヨード処理法のような方法も開発されている。好ましくは、血漿単位にガンマ線照射法、メチレンブルー光処理法及び蒸気処理法を段階的に連続して実施し、血漿内に存在しうるウイルスを不活性化させた後に使用することが望ましい。
本発明で用いられる血漿または血清の分画は、加熱、凍結乾燥またはその他の適した乾燥技術によって粉末化されたものを用いることができる。例えば、血漿を数日間(例:約7日間)、−40℃未満で凍結乾燥させて粉末化して用いることができる。
本発明に係る血漿または血清は、液状または粉末状であり、眼球に直接的に適用されることができる。一態様として、本発明に係る医薬組成物は、血漿粉末と生理食塩水とを一定の体積比で混合し、pHを3.5ないし8.0に調節することにより液状の形態に剤形化することができる。このような剤形は、全ての製薬化学に公知の処方書である文献[Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042(Chapter 87: Blaug, Seymour)]に記述されている。
追加的な観点として、本発明は、眼科的に許容される担体と共に、薬学的に有効な量の血清を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、緩衝剤、抗菌性保存剤、界面活性剤、追加医薬剤、酸化防止剤、浸透圧調整剤、防腐剤、増粘剤または粘度改質剤などを含む補助剤などの成分を含むことができる。
本発明において、前記緩衝剤は、眼科用液剤の他の成分と調和し、目に有害な特性または毒性を有さない適切な緩衝剤ならば、如何なるものでも使用することができる。適切な緩衝剤の例としては、硼酸、硼酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(1塩基性リン酸ナトリウム1水和物、2塩基性リン酸ナトリウム7水和物のような1、2及び3塩基性リン酸塩及びこれらの混合物を含む)がある。眼科用液剤に許容される生理学的pHを付与するように、眼科用液剤のpHを安定化させるために他の適切な緩衝剤を使用することができる。前述の緩衝剤は、単に例として挙げられたものであり、このような緩衝剤は、眼学分野において周知のものであるので、当業者は、本発明の組成物に使用されうる緩衝剤を適切に選択することができる。
本発明において、前記抗菌性保存剤の望ましい例としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール(thimerosal)、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸2ナトリウム(edetate disodium)、ソルビン酸、オナメルM(ONAMER M)などがある。
特に、本発明の医薬組成物は、保存剤として塩化ベンザルコニウム(BAK)を使用することが望ましい。塩化ベンザルコニウムは、保存剤の作用以外にも、角膜上皮細胞の境界を弱化させる作用を行うことにより血清の角膜への浸透を容易にして、角膜内のヒアリンを分解できる可能性を高める。前記のような保存剤は、通常組成物の総量を基準として約0.001重量%〜1.0重量%を使用することが望ましく、特に、塩化ベンザルコニウムの場合には、約0.01重量%〜0.10重量%を添加することが望ましい。
本発明の医薬組成物は、当業者には周知であり、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル及び固状の目への挿入物のような多様な剤形に製造されることができる。
本発明の医薬組成物のpHは、点眼液のpH値にほぼ相応させるか、あるいは如何なる不便さまたは炎症さえ起こさずに、目が耐性を有するようにpH6.8〜8.0であることが望ましく、さらに望ましくは、pH7.0〜7.8である。眼科用液剤を目的とするpHで安定化させるために、有効な少量の前記緩衝剤を混入させる。約6.8〜8のpHで眼科用液剤を緩衝させるために使用する緩衝剤の有効な投入量は広範に変動し、使用される特定の緩衝剤及び医薬組成物の化学的な組成によって決まる。しかし、許容される生理学的pHでこの液剤を安定化させるために、眼科用液剤中に混入される緩衝剤の量が約0.05ないし約1重量/容量%の緩衝剤であるときに望ましい結果が得られる。
本発明の医薬組成物の浸透圧(π)は、望ましくは一般的に約1mOsM〜約400mOsMであり、さらに望ましくは、260〜340mOsMである。必要な場合、浸透圧は、適切な量の生理学的及び眼科的に許容される塩または賦形剤を使用して調整することができる。塩化ナトリウムは、生理液に近づけ易く、添加される塩化ナトリウムの量は、望ましくは組成物の総量を基準にして約0.01〜1重量%であり、さらに望ましくは約0.05〜0.45重量%である。前記範囲内の浸透圧濃度を達成するために、塩化ナトリウムと共に、または塩化ナトリウムの代りにカリウム、アンモニウムのような陽イオン、及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、重硫酸塩、重硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウムのような陰イオンから構成された等価量の一つ以上の塩も使用できる。また、浸透圧濃度を調整する目的として、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、グルコースのような糖も使用されることができる。
本発明において血漿または血清を希釈するために使用される水は、生理学的または眼科的に有害な何らの成分も含んでいない水を使用する。典型的には精製水または脱塩水が使用される。
本発明の医薬組成物は、アベリノ症患者の患部に毎時間または2時間ごとに一日に16回ないし8回(睡眠時間は除く)直接的に投与することが望ましく、1回の投与量は、望ましくは20〜200μlであり、さらに望ましくは40〜100μlである。
一態様において、本発明の医薬組成物に使用された凍結乾燥された血清または血漿の有効量は、重量を基準に約0.001ないし90%であり、望ましくは0.005〜50%であり得る。
本発明の他の態様において、本発明の医薬組成物に商業的に販売される血清または血漿を使用する場合、重量を基準に1〜95重量%を使用することができる。
実施例
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明をさらに具体的に説明するためのものであり、当業者ならば、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されないということは理解できるであろう。
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明をさらに具体的に説明するためのものであり、当業者ならば、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されないということは理解できるであろう。
また、下記実験例及び実施例では、アベリノ角膜ジストロフィー患者の角膜片を取り除き、その切削面に血漿または血清を含む医薬組成物を投与したが、角膜の切削面が周辺から育った上皮に覆われる、3日が過ぎた後にも持続的なヒアリン顆粒の溶解効果が表れるということから、角膜片を除去する手術をしていない患者にも効果があり得るということは、当業者には明らかである。
実施例1:全血から液状血漿の分離
HIV、HCV及びHBVを含む、可能性のある病原体に対して検査した結果、陰性と判定されたヒト由来の新鮮な凍結血液(中央血液院)を30℃の水槽で解凍させた後、3000rpmで10分間遠心分離し、赤血球及び白血球などの沈殿物を除いた上澄みの淡黄色の血漿を分離した。
HIV、HCV及びHBVを含む、可能性のある病原体に対して検査した結果、陰性と判定されたヒト由来の新鮮な凍結血液(中央血液院)を30℃の水槽で解凍させた後、3000rpmで10分間遠心分離し、赤血球及び白血球などの沈殿物を除いた上澄みの淡黄色の血漿を分離した。
実施例2:全血から液状血清の分離
HIV、HCV及びHBVを含む、可能性のある病原体に対して検査した結果、陰性と判定されたヒト由来の新鮮な血液をEDTA(ethylenediaminetetraacetic acid)またはヘパリンなどの抗凝固剤が添加されていないガラスチューブに集めた。前記血液を4℃で一晩放置して生成された凝血塊(clot)を、パスツール・ピペットを使用して取り除いた。塊の除去された血液を4℃、4000rpmで20分間遠心分離して上清の血清を分離した。
HIV、HCV及びHBVを含む、可能性のある病原体に対して検査した結果、陰性と判定されたヒト由来の新鮮な血液をEDTA(ethylenediaminetetraacetic acid)またはヘパリンなどの抗凝固剤が添加されていないガラスチューブに集めた。前記血液を4℃で一晩放置して生成された凝血塊(clot)を、パスツール・ピペットを使用して取り除いた。塊の除去された血液を4℃、4000rpmで20分間遠心分離して上清の血清を分離した。
実施例3:血漿及び血清のウイルスの不活性化
前記得られた血漿または血清は、次の三つの方法を連続的に実施し、血漿または血清中に存在しうるウイルスを不活性化させた。
前記得られた血漿または血清は、次の三つの方法を連続的に実施し、血漿または血清中に存在しうるウイルスを不活性化させた。
(a)ガンマ線の照射
液体血漿または血清は、15℃でコバルト源60Coを用いて1.8kGy/hrの強度で総25kGyのガンマ線を照射した。
液体血漿または血清は、15℃でコバルト源60Coを用いて1.8kGy/hrの強度で総25kGyのガンマ線を照射した。
(b)メチレンブルー光処理
ガンマ線の照射された液体血漿または血清に最終濃度1μMでメチレンブルー(Methylene blue)を添加し、60,000ルクス(lux)で1時間白色光を照射した。残余メチレンブルーは濾過して取り除き、−80℃で8時間凍結させ、−48℃で7日間乾燥して凍結乾燥させた。
ガンマ線の照射された液体血漿または血清に最終濃度1μMでメチレンブルー(Methylene blue)を添加し、60,000ルクス(lux)で1時間白色光を照射した。残余メチレンブルーは濾過して取り除き、−80℃で8時間凍結させ、−48℃で7日間乾燥して凍結乾燥させた。
(c)蒸気処理
凍結乾燥された血漿または血清を篩体に通させ、粉砕して均質化させた後、ステンレス・スチール製のタンクで水分の含量が8%(w/w)になるように水蒸気をゆっくり注入させた。前記水蒸気で処理された血漿を、乾燥窒素で充填されたステンレス・スチール製のシリンダーに移して酸素を取り除いた後、60℃で10時間加熱した。
凍結乾燥された血漿または血清を篩体に通させ、粉砕して均質化させた後、ステンレス・スチール製のタンクで水分の含量が8%(w/w)になるように水蒸気をゆっくり注入させた。前記水蒸気で処理された血漿を、乾燥窒素で充填されたステンレス・スチール製のシリンダーに移して酸素を取り除いた後、60℃で10時間加熱した。
実施例4:アベリノ症治療用の液体滴下剤の製造
実施例3でウイルス不活性化処理された血漿または血清を生理食塩水と10:1の体積比で混合した後、前記混合溶液を表1に示した液体滴下剤に適正量添加した。前記液体滴下剤のpHは、1N HCl(塩酸)または1N NaOH(水酸化ナトリウム)を利用してpH7.4に調節した。使用後の残余の滴下剤は、凍結乾燥瓶、バイアル、容器、トレイまたはその他の保存容器に入れて冷凍保存した。
実施例3でウイルス不活性化処理された血漿または血清を生理食塩水と10:1の体積比で混合した後、前記混合溶液を表1に示した液体滴下剤に適正量添加した。前記液体滴下剤のpHは、1N HCl(塩酸)または1N NaOH(水酸化ナトリウム)を利用してpH7.4に調節した。使用後の残余の滴下剤は、凍結乾燥瓶、バイアル、容器、トレイまたはその他の保存容器に入れて冷凍保存した。
実験実施例1:アベリノ角膜ジストロフィー治療用の液体滴下剤の顆粒沈殿物の除去効果
レイシック手術後の角膜片と切削面との間に白色の顆粒型沈殿物(granular corneal opacities)が存在する患者から末梢血液を採血した後、文献[Wan, X.H., et al., Cornea, 21:223-6, 2002]に記述されているように、DNAの分析を行った。TGFBI遺伝子のエクソン4配列分析を通じてR124H突然変異を有するアベリノ角膜ジストロフィー遺伝子に対してヘテロ接合体であることを確認した。
レイシック手術後の角膜片と切削面との間に白色の顆粒型沈殿物(granular corneal opacities)が存在する患者から末梢血液を採血した後、文献[Wan, X.H., et al., Cornea, 21:223-6, 2002]に記述されているように、DNAの分析を行った。TGFBI遺伝子のエクソン4配列分析を通じてR124H突然変異を有するアベリノ角膜ジストロフィー遺伝子に対してヘテロ接合体であることを確認した。
前記アベリノ角膜ジストロフィー患者から得た角膜片をリン酸塩緩衝液及び実施例4の10%の血清希釈液に2日間浸漬した。図2のAは、リン酸塩緩衝液中の角膜片の状態を撮影した写真であり、図2のBは、実施例4の血清希釈液での角膜片の状態を撮影した写真である。図2に示すように、リン酸塩緩衝液中の角膜片には白色のヒアリン沈殿物がそのまま存在する一方、血清希釈液中の角膜片では非常に多量の白色のヒアリン沈殿物が分解・除去されたということが分かった。
実験実施例2:アベリノ角膜ジストロフィー治療用の液体滴下剤の治療効果
レイシック手術後の角膜片と切削面との間に白色の顆粒型沈殿物が存在する患者から末梢血液を採血した後、文献[Wan, X.H., et al., Cornea, 21:223-6, 2002]に記述されているように、DNAの分析を行った。TGFBI遺伝子のエクソン4配列分析を通じてR124H突然変異を有するアベリノ角膜ジストロフィー遺伝子に対してヘテロ接合体であることを確認した。
レイシック手術後の角膜片と切削面との間に白色の顆粒型沈殿物が存在する患者から末梢血液を採血した後、文献[Wan, X.H., et al., Cornea, 21:223-6, 2002]に記述されているように、DNAの分析を行った。TGFBI遺伝子のエクソン4配列分析を通じてR124H突然変異を有するアベリノ角膜ジストロフィー遺伝子に対してヘテロ接合体であることを確認した。
患者の眼球から角膜片を取り除いて切削面を露出させ、露出した角膜の切削面に前記実施例4で製造された血漿または血清を含む液体滴下剤1滴(約50μl)または2滴を1時間ごとに1回ずつ20日間滴下し、睡眠時間には滴下しなかった。
角膜の上皮が成長して露出した切削面を、周辺から育った上皮が覆うまで3日がかかった。上皮が覆われてからさらに17日間滴下し、効果が持続的に表れるということを確認した。
図3は、レイシック手術によって白色の顆粒沈殿物が過度に生成された患者を対象として、角膜片の除去前(A)、角膜片の除去直後(B)及び血漿を含む液体滴下剤を8日間投与した後(C)の結果を示す写真であり、図3に示すように、レイシック手術後の多量の白色の顆粒沈殿物が角膜に存在した患者の角膜片を取り除いた後に、血漿を含む液体滴下剤を投与すると、顆粒沈殿物が著しく減少するということが分かった。
図4は、レイシック手術によって顆粒沈殿物が過度に生成された患者を対象として、角膜片の除去前(左)及び血清を含む液体滴下剤を投与した後(右)の結果を示す写真である。図4の第一行目のカラムは、37歳女性患者の左眼を示す写真であって、右側の写真は、角膜片の除去前の状態を示す写真であり、左側の写真は、角膜片の除去後に血清を含む液体滴下剤を3日間投与した後の眼球を示す写真である。図4の第二行目のカラムは、32歳女性患者の右眼を示す写真であって、右側の写真は、角膜片の除去前の状態を示す写真であり、左側の写真は、角膜片の除去後に血清を含む液体滴下剤を12日間投与した後の眼球を示す写真である。図4の第三行目のカラムは、36歳男性患者の左眼を示す写真であって、右側の写真は、角膜片の除去前の状態を示す写真であり、左側の写真は、角膜片の除去後に血清を含む液体滴下剤を19日間投与した後の眼球を示す写真である。図4に示すように、レイシック手術後に多量の白色の顆粒沈殿物が角膜に存在した患者の角膜片を取り除いた後に血清を含む液体滴下剤を投与すると、顆粒沈殿物が著しく減少するということが確認された。
以上、本発明の特定の内容部分を詳細に記述したところ、当業者にとって、このような具体的な技術は単に好ましい実施例であり、これによって本発明の範囲が制限されないという点は明らかであろう。したがって、本発明の実質的な範囲は、特許請求の範囲及びそれらの等価物によって定義される。
以上述べたように、本発明は、アベリノ角膜ジストロフィー患者の角膜に投与してヒアリン顆粒を効果的に除去することができるアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物は、レイシック手術によってアベリノ角膜ジストロフィーの深化された患者の角膜上のヒアリン顆粒を分解することにより症状を好転させることができる。
Claims (8)
- 薬学的に有効量の血漿または血清を有効成分として含むアベリノ角膜ジストロフィー治療用の医薬組成物。
- 緩衝剤、抗菌性保存剤、界面活性剤、酸化防止剤、浸透圧調整剤 、防腐剤、増粘剤および粘度改質剤よりなる群から選択された何れか一つ以上の補助剤を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗菌性保存剤は塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸2ナトリウム、ソルビン酸およびオナメルMよりなる群から選択されることを特徴とする請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記抗菌性保存剤は塩化ベンザルコニウムであることを特徴とする請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記血漿または血清はガンマ線照射、メチレンブルー光処理及び蒸気処理よりなる群から選択される何れか一つ以上のウイルス不活性化法により処理されたものであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記血漿または血清は凍結乾燥されたものであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記凍結乾燥された血清または血漿の合有量は0.005〜50重量%であることを特徴とする請求項6に記載の医薬組成物。
- 溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル及び粉末よりなる群から選択された剤形を持つことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
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US20090202980A1 (en) * | 2005-03-21 | 2009-08-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Cross-Beta Structure Comprising Amyloid Binding Proteins and Methods for Detection of the Cross-Beta Structure, for Modulating Cross-Beta Structures Fibril Formation and for Modulating Cross-Beta Structure-Mediated Toxicity and Method for Interfering With Blood Coagulation |
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Family Cites Families (9)
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---|---|---|---|---|
EP0082481B2 (en) * | 1981-12-23 | 1990-09-12 | Schering Corporation | Stabilised alpha-interferon formulations and their preparation |
DE3532794A1 (de) * | 1984-09-14 | 1986-04-17 | Glaxo Group Ltd., London | Antibiotika, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
US4822819A (en) * | 1986-11-07 | 1989-04-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of trimoprostil and derivatives in glaucoma therapy |
WO1990001344A1 (en) * | 1988-08-09 | 1990-02-22 | Toray Industries, Inc. | Slippery medical material and process for its production |
FR2680106B1 (fr) * | 1991-08-09 | 1994-03-11 | Corbiere Gerome | Procede de realisation de formes pharmaceutiques stables d'un derive d'ergoline et les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues. |
JP3903475B2 (ja) * | 1999-04-30 | 2007-04-11 | ニプロ株式会社 | 乾性角膜症治療剤 |
US6448278B2 (en) * | 1999-12-23 | 2002-09-10 | Pfizer Inc. | Procollagen C-proteinase inhibitors |
CA2412505C (en) * | 2000-06-29 | 2009-02-03 | Caroline D. Hoemann | Composition and method for the repair and regeneration of cartilage and other tissues |
BR0309890A (pt) * | 2002-05-09 | 2005-05-10 | Medigenes | Composição farmacêutica contendo plasma sanguìneo, ou soro sanguìneo utilizada no tratamento de lesões, bem como seu método e processo de aplicação |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013542723A (ja) * | 2010-10-01 | 2013-11-28 | アベリノ カンパニー リミテッド | アベリノ角膜ジストロフィー診断用システム |
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