DK152334B - Fremgangsmaade til fremstilling af et intravenoest indgiveligt, pyrogenfrit, lagringsstabilt serumproteinpraeparat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et intravenoest indgiveligt, pyrogenfrit, lagringsstabilt serumproteinpraeparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK152334B DK152334B DK035478AA DK35478A DK152334B DK 152334 B DK152334 B DK 152334B DK 035478A A DK035478A A DK 035478AA DK 35478 A DK35478 A DK 35478A DK 152334 B DK152334 B DK 152334B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- iii
- weight
- albumin
- fractions
- fraction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
- C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
- Y10S530/831—Cohn fractions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
DK 152334 B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et intravenøst indgiveligt, pyrogenfrit, lagringsstabilt serumproteinpræparat som plasmasubstitut med resistensøgende egenskaber, hvori der med et humanblodproteinprsqpa-rat som udgangsmateriale fremstilles et stabiliseret, universalt anvendeligt præparat, der i en vandig isotonisk opløsning indeholder opløste proteiner, og hvilket blodplasma, som er befriet for koaguleringsfaktorer, fraktioneres efter kendte COHN-fremgangsmåder, hvorved der fås fraktioner og supernatanter fra forskellige fraktionstrin i - IV.
Serumproteinpræparater er værdifulde blodderivater. Albuminet, som de indeholder, virker som transportprotein. Praqaaraterne indeholder yderligere funktionelle proteiner såsom transferrin, coeruplasmin, a ^-antitrypsin og især immunoglobulinerne. Betydningsfulde er antistofferne, der er indeholdt i γ-globulin. På grund af den passivimmunisering, de fremkalder, er de velegnede til prophylaktiske forholdsregler og understøtter det af blodtab svækkede legeme.
DK 152334 B
- 2 -
To vigtige krav skal opfyldes af et serumproteinpræparat, der skal være intravenøst indgiveligt hos mennesker: 1. Præparationen skal være et holdbart produkt; 2· Infektionsbærere (vira eller bakterier) skal neutraliseres pålideligt. Dette gælder især for bæreren af virushepatitis.
Serumproteinpræparaterne fås i almindelighed som vandig opløsning af de stabile proteiner i en opløsning med et elektrolytindhold, der er kompatibelt for legemet. Det samlede proteinindhold udgør almindeligvis 5 vægt% (dvs. 5.000 mg per 100 ml).
Der kendes en fremgangsmåde til fremstilling af et intravenøst indgiveligt serumproteinpræparat, der i flere trin udvindes direkte fra humanblod.
Den kendte fremgangsmåde forløber i følgende trin: a) Udvinding af et naturligt serum fra donorblod efter fjernelse af de faste bestanddele (blodlegemer, blodplader) og udvinding af et serum med en proteinkoncentration på ca. 7,5% og en pH på 7,2-7,8.
b) Til fjernelse af lipoproteineme, der let denatureres, tilsættes der til 100 ml serum 2,0 g Aerosii® 2491/380 (Aerosil© beskyttet varemærke fra firmaet Degussa for en kolloid kiselsyre): Suspensionen røres ved 45*C i 4 timer, afkøles og sedimentet centrifugeres fra. Lipoproteiner-ne har bundet sig kvantitativt til Aer os i]® og er dermed fjernet fra blodserum'et.
c) Filtrering af opløsningen gennem et finfilter til fjernelse af de endnu tilstedeværende suspenderede partikler.
d) Til sterilisering tilsættes der ved 5*C 0,3 g β-propiolacton pr. 100 ml opløsning (pH 8,0), og opløsningen bestråles med UV-lys.
Af den følgende tabel fremgår funktionerne af de enkelte bestanddele af s erumproteinpræparatet. Det resulterende serum har følgende sammensætning (regnet efter 5.000 mg, der er indeholdt i 100 ml):
DK 152334B
- 3 -
Substans Maangde Funktion· [mg]
Albumin 3.060 Onkotisk virksomhed, transport af næringsstoffer, vitaminer, hormoner, lægemidler
IgG 820 Antistof mod vira og bakterier
IgA 185 Slimhindebeskyttende antistoffer
IgM 75 Antistof mod bakterier og toxiner
Præalbumin 17 Tyroxinbinding a.|-antitrypsin 162 Inhibitorer for proteolytiske en zymer α,-makroglobulin 141 Inhibitorer for proteolitiske en- ^ zymer
Haptoglobin 110 Binding og transport af frit hæmoglo bin
Transferrin 195 Transport af Fe++ }' Ί
Coeruloplasmin 14 Transport af Cu som peroxidase.
Cholinesterase 3,0 E/ml Spaltning af succinylcholin.
Præparatet, der er fremstillet ifølge den kendte fremgangsmåde, kan fås i handelen. Det kan anvendes uden komplikationer.
Det er dog en ulempe for præparationen og anvendelsen, at præparatet på grund af udgangsmaterialet af høj kvalitet - menneskeligt blod - er meget kostbart og ikke står til rådighed i tilstrækkelig grad. Dertil kommer, at indholdet af de .særligt aktive antistoffer IgG, IgA, IgM er forholdsvis lavt, svarende til indholdet af disse stoffer i det menneskelige blod.
DK 152334B
- 4 -
Opfindelsen har derfor til opgave at angive en fremgangsmåde til fremstilling af et intravenøst indgiveligt serumproteinpræparat, hvor udgangsstofferne ikke er så kostbare og sjældne. Fremgangsmåden skal gøre det muligt at anvende udgangsstoffer, der hidtil ikke eller kun utilstrækkeligt er blevet oparbejdet, til fremstilling af værdifulde serumproteinpræparater. Desuden gælder det om specifikt at forhøje indholdet af aktive antistoffer eller andre proteiner af serum'et uden at belaste fremstillingsomkostningerne væsentligt.
Løsningen af denne opgave fremkommer ved den nævnte fremgangsmåde, som er ejendommelig ved,: at mindst to af COHN-fraktionerne IV, III-1 eller III-2 suspenderes i en kemisk og fysiologisk velegnet bærevæske i sådanne mængder, at andelen af albumin og globulin i forhold til det samlede proteinindhold andrager 23-50 vægt-% albumin 50-77 vægt-% globuliner, og at præparatet derefter på en kendt måde stabiliseres og renses og indstilles med natriumchlorid til de fysiologiske betingelser for isotoni svarende til humanblod.
Som udgangsmateriale anvendes der ganske vist humanblod. Serumprotein-præparationen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres imidlertid ikke mere direkte med det native serum, men der anvendes andre ved blodfraktioneringen fremkommende mellemfraktioneringsprodukter. Samtidig er det opfindelsens mål at anvende kendte og hidtil ubenyttede produkter, som udfældes ved COHN-fraktioneringen, at anvende en ukompliceret fremgangsmåde og forøge udnyttelsen af de andele af anvendelige produkter, der findes i det menneskelige blod.
Fremgangsmåden ifølge COHN beror på fraktionering af blodplasmaet med ethanol som fældningsmiddel under nøjagtigt fastsatte betingelser for temperatur, pH-værdi, ionstyrke og ethanolindhold. COHN-fremgangsmåden er fx. beskrevet i: COHN, E.J. et al., J.Amer.Chem.Soc. 72. (1950); 465...474 COHN, E.J. et al., J.Amer.Chem.Soc. 68^ (1946); 459...475 US-patentskrifterne 2,390,074 og 2,469,193.
I det vedlagte diagram er de enkelte trin i fremgangsmåden anskuelig-gjort. Derved forstås der under "% ethanol" altid volumen-%, målt ved 25.C. Ud-
DK 152334B
- 5 - gangsplasmaet fås af donorblod. 500 ml humanblod opløses i 50 ml 4% natriumci-tratopløsning. Blodets faste bestanddele skilles først fra plasmaet. Plasmaet fra mange donorer samles.
I trin a i diagrammet fjernes råfibrinogenet fra plasmaet/ idet der tilsættes 53,3% kold ethanol indtil en koncentration på 8%. Temperaturen holdes på -2,5 til -3,0’C. Præcipitatet P 1 - fibrinogen - fjernes ved centrifugering. Supernatanten S 1 forarbejdes videre.
Trin b omfatter påny tilsætning af 53,3% ethanol til den ovennævnte supernatant S 1, indtil der er nået en koncentration på 18 - 25% ethanol i væsken. Temperaturen holdes på -5*C, og pH-værdien indstilles på 5,8. Der udfældes præcipitatet P 2, der betegnes som fraktion II/III eller som γ-globulinfraktion. Dette præcipitat indeholder immunoglobulinerne og andre fysiologisk vigtige proteiner. Præcipitatet P 2 fjernes ved centrifugering ved -5*C. Supernatanten S 2, der befinder sig derover, behandles videre.
Trin c omfatter viderebehandlingen af S 2. Ethanolkoncentrationen indstilles på 40%. Temperaturen og pH-værdien indstilles på -7*C henholdsvis 5,8. Ved centrifugering fås præcipitatet P 3, også kaldet fraktion IV. Det sidstnævnte indeholder a- og (J-globulinerne. Supernatanten, der befinder sig derover, behandles videre. Til dette formål overholdes betingelserne temperatur = -7*C, pH = 4,8 og ethanolkoncentrationen 40%. Derved udfældes præcipitatet P 4, det såkaldte råalbumin, der renses og steriliseres på kendt måde. Supernatanten S 4, der befinder sig derover, bortkastes.
γ-globulin-fraktionen II/III bearbejdes videre i de følgende trin:
Præcipitatet P 2 opløses i en citratphosphat-stødpude ved pH 7,0 - 7,4. Temperaturen udgør 15*C. Der tilføjes 3% polyethylenglykol, PEG, 4000 henholdsvis 2,5% PEG 6000.
Det PEG, der anvendes i praksis, består af en blanding af ikke-flygtige polyethylenglykoler, der er opløselige både i vand og i organiske væsker og som har en molekylvægt omkring 4000 til 20000. En blanding af sådanne polyethylenglykoler med en middel-molekylevægt på 4000 til 20000 betegnes som PEG 4000.
Efter grundig omrøring og en reaktionstid på 1/2 til 4 timer centrifugeres blandingen. Derved opstår supernatanten S 5 og fraktionen III-1 (præcipitat P 5). Supernatanten S 5 behandles endnu engang under modificerede betingelser (pH 4,6; PEG 4000 til ca. 5,5%; T = 15 * C) og fraktioneres. Derved opstår fraktion III-2 (præcipitat P 6) samt supernatant S 6, der hovedsagelig indeholder immunglobulinet IgG. Globulinerne fra fraktionerne III-1 og III-2 er væ
DK 152334B
- 6 - sentligt beriget med immunoglobulinerne IgG, IgA og IgM. Desuden forefindes der a.j-antitrypsin, o^-haptoglobin, coeruloplasmin, transferrin og haemopexin i beriget form.
Fraktionerne III-1 og III-2 forarbejdes i almindelighed ikke videre. De foreligger i store mængder, da der først og fremmest udvindes albumin fra blodet, og γ-globulinerne spiller kun en underordnet rolle.
Som udgangsprodukter for fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fraktionerne IV samt III-1 og III-2 fra den beskrevne fraktioneringsfremgangsmåde (præcipitat P3, P 5, P6).
Disse blandes i fastlagte forhold og stabiliseres, hvorved der indstilles et forhold på 23 - 50% albumin henholdsvis 50 - 77% globuliner, men hensyn til den samlede proteinmængde.
Fortrinsvis forhøjes mængden af globuliner IgM og IgA specifikt ved forhøjelse af tilsætningen af globulinmængden henholdsvis mængden af fraktionen III-1 og III-2.
I en foretrukken fremgangsmåde suspenderes fraktionerne IV, III-1 og III-2 (sedimenter) i følgende mængder i en kogsaltopløsning henholdsvis en velegnet stødpudeopløsning (i parenteserne er de foretrukne områder anført):
Fraktion IV 30 - 80 vægt% (40 - 60 vægt%)
Fraktion III-1 5-70 vægt% (20 - 30 vægt%)
Fraktion III-2 5-70 vægt% (20 - 30 vægt%) regnet efter et samlet proteinindhold på 100%, hvorhos der i de faste stoffer indstilles et forhold mellem 23 - 50 % albumin og 50 - 77 % globuliner.
De stoffer, som er blandet i et fastlagt forhold, og som er suspenderet i en stødpude- eller saltopløsning, forrenses. Ved forrensningen fjernes lipid-faktorerne i o- og β-globulin-området ved adsorption på egnede adsorbenter (Ae-rosil®, Bentonit® eller andre kiselsyreholdige kompleksforbindelser).
Derefter renfiltreres produktet, dialyseres og opløsningen koncentreres. En særskilt sterilisering er i almindelighed ikke nødvendig. Denne kan dog, hvilket er kendt, gennemføres. Eksempelvis har man til fjernelse af vira anvendt to fremgangsmåder: a) Pasteurisering ved 10 timers opvarmning til 60*C. Denne fremgangsmåde har den ulempe, at talrige serumproteiner denaturerer under disse betingelser.
DK 152334B
- 7 - b) Kombinationen af β-propiolacton-behandling og UV bestråling (fremgangs- måde ifølge LoGrippo; Fed. Proceedings 15, s.518, 1959). Denne metode muliggør en sterilisering af sera og plasmaer under skånsomme betingelser, hvorved lagringsstabiliteten dog ikke forhøjes.
I det væsentlige underkastes, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, blandingen af udgangskomponenterne efter indstilling på et bestemt proteinindhold og et bestemt forhold af proteinerne en lignende procedure som er kendt for serum'et. Det er således muligt at fremstille et serumproteinpræparat, der overgår de kendte præparater i aktivitet, hvilket bl.a. beror på det forøgede indhold af immunoglobulinerne IgM henholdsvis IgA.
Det er muligt at rense de enkelte fraktioner hver for sig for de bestanddele, der er tilbøjelige til at denaturere, og derefter at blande, koncentrere og stabilisere de rensede substanser.
Anvendelsen af adsorbentierne sker fortrinsvis i en koncentration på 200 til 500 mg kiselsyre pr. gram samlet protein og ved en temperatur på indtil 50’C. Substanserne blandes grundigt og dernæst fraskilles adsorbenten, der bærer lipoproteinerne. Det viste sig, at de bedste værdier opnås, når der arbejdes ved temperaturer på mellem 20 og 50*C henholdsvis pH-værdier mellem 6,5 og 8.
Til forklaring af fremgangsmåden tjener de følgende eksempler:
Eksempel 1
Pr. 300 1 kogsaltopløsning (aqua destillata med 1,7 vægt% NaCl, der er indstillet på pH 4,6 med 0,2 n HC1) - i det følgende kaldt opløsningsmiddel -tilsættes og suspenderes 10 kg COHN-fraktioner IV med følgende analyse af prote-inbestanddelene: 55% albumin 10% -globulin 8% o^-globulin 15% β-globulin 12% γ-globulin
Fraktionen IV indeholder ca. 50% faste stoffer (proteiner, salte) og 50% restfugtighed (^O; restethanol).
Desuden tilsættes der 5 kg COHN-fraktion III-1 (subfraktion) med følgen-
DK 152334 B
- 8 - de analyse af de faste bestanddele (vægt%): 15% albumin 2% a^-globuliner 13% a2~globuliner 17% β-globuliner 53% γ-globuliner og 5 kg COHN-subfraktion III-2 med følgende analyse suspenderes: 8% albumin 3% cj.j-globu liner 9% a2~globuliner 25% β-globuliner 55% γ-globuliner
Forholdet mellem faste stoffer og restfugtighed er for alle fraktioner praktisk taget det samme*
De 20 kg "fugtige" fraktioner suspenderes i opløsningsmidlet og omrøres. pH-værdien holdes konstant på 4,6. Opløselige substanser, der findes i fraktionerne, optages i opløsningsmidlet. Uopløselige bestanddele, der også findes, giver en uklarhed. De uopløselige substanser omfatter en mængde på ca. 12 vaegt-% i forhold til det samlede indhold af faste stoffer. Blandt de uopløselige substanser er der især denaturerede globuliner, ind. lipoproteiner, der ikke bruges i de videre trin i fremgangsmåden. De fjernes derfor ved centrifugering.
Væsken, der befinder sig derover, er svagt uklar og har en gullig farve.
Ved tilsætning af 0,2 n NaOH indstilles pH-værdien på 7,4. Til opløsningen tilsættes der ren kolloidal kiselsyre indtil en koncentration på 5 vægt%, og der omrøres. Blandingen opvarmes til 45*C (ca. 1*C/min) og pH-værdien holdes konstant. Når temperaturen er kommet op på 45*C, røres blandingen i 4 timer. Under dette trin i fremgangsmåden bindes de lagringsinstabile proteiner til kiselsyren og danner et bundfald, der fjernes ved centrifugering.
Den væske, der efter centrifugeringen befinder sig over bundfaldet, klarfiltreres over et aktivkulfilter (fabrikat Seitz AKS-filter). Filtratet er en klar ravgul væske. Væsken koncentreres ved hjælp af en diakoncentreringsfremgangsmåde (Millipore-kassettesystem, membranporestørrelse 10000 Dalton) til ca. 25% af udgangsvoluminet. Efter dette trin har opløsningen en samlet protein-
DK 152334B
- 9 - koncentration på ca. 3,4 til 4,5 vægt%.
En analyse viser, at der ved koncentrationstrinnet i det væsentlige er blevet fjernet alle blodbestanddele med en molekylevægt mindre end 10000 fra koncentratet. Hertil hører især sådanne, der ikke er ønskede i en proteinkon-serve, fx. oligo-peptider med vasoaktiv virkning.
Til fuldstændig fjernelse af de nævnte "urenheder" og til elektrolytindstilling underkastes koncentratet en dialyse mod det tredobbelte volumen af en 0,9 vægt% NaCl-opløsning. Dialysen foretages i de samme apparater og med de samme membraner, der også brugtes ved koncentreringen.
Der foretages et yderligere koncentrationstrin, hvorefter den samlede koncentration af protein udgør 6 - 10%. Dernæst indstilles ved hjælp af en NaCl-opløsning de fysiologiske betingelser til isotoni svarende til det menneskelige blod, og den samlede proteinkoncentration indstilles på 5 vægt%.
Analysen af den udvundne protein ifølge eksempel 1 viser følgende værdier:
Tabel 2 (pr. 100 ml)
Protein 5.000 mg.
Albumin 2.925 mg.
Globulin 3.705 mg.
IgG 1.500 mg.
IgA 380 mg.
IgM 285 mg.
Den indstillede opløsning klarfiltreres ydermere over et afkimnings-filter (EKS II; Seitz, Kreuznach). Sterilfiltrationen foretages gennem membranfiltre.
Præparatet er nu færdigt til påfyldning på emballage og er egnet til intravenøs applikation.
's
DK 152334B
- 10 -
Eksempel 2 • I 300 1 opløsningsmiddel ifølge eksempel 1 opløses:
7.5 kg COHN-f raktion IV
4 kg COHN-fraktion III-1 8.5 kg COHN-fraktion III-2
Sammensætningen af disse fraktioner svarer til sammensætningen i eksempel 1. Fraktionerne røres sammen med opløsningsmidlet, pH-værdien holdes på 4,6.
Pr. liter opløsning tilsættes der 60 g Aerosi]® 2491/380 og pH-værdien indstilles på 7,6. Blandingen omrøres ved 47*C i 4 timer, afkøles derefter til 18‘C og underkastes en opsleanningsfiltrering. Opslasnningsfiltreringen gennemføres i et opretstående filter, type CHF-S fra firmaet Schenk, Filterbau, Schwab.
Gmiind. Som kiselgurfiltreringsmiddel indsættes der Hyflo Super Cei^ i en koncentration på 8 vægt% i forhold til filtermængden. Som filtreringsmiddel kan der (r) også anvendes kiselgur Celite^ 545 i en koncentration på 5%.
Eksempel 3 I 200 liter af en phosphat-citrat-stødpudeopløsning (0,066 mol phos- phat-citrat) opløses der 10 kg fraktion III-1 og 10 kg fraktion III-2 i løbet af ca. 3 timer. pH-værdien indstilles på 7,50 og røres efter yderligere fortynding til 300 1 med den nævnte pufferopløsning samtidig under tilsætning af 100g/l
Aerosil^Bentonit® (2:1) i 4 timer ved 45*C. Efter afkøling til 10*C filtreres 2 suspensionen blank på et opslaanningsfilter efter foropslasmning ved 1,0 kg/m (g) 2 filterplade kiselgur-Celite”' 545 ved en filterydelse på ca. 50 1/m . Der følger en klarfiltrering (med Seitz-AKS^-filter) samt dialysekoncentrering som beskrevet i eksempel 1 til 3. Slutkoncentrationen af den brugsfærdige opløsning indstilles på 5% protein. Herved fås en gennemsnitlig sammensætning: - 11 -
DK 152334 B
Tabel 5
Protein 5.000 mg.
Albumin ca. 1.150 til 2.000 mg.
Globuliner 3.000 til 3.850 mg.
IgG oa. 1.450 mg.
IgA ca. 700 mg.
Icø4 ca. 500 mg.
I de følgende beregningseksempler A - D er eksempel A beregnet for det højeste indhold af fraktion ΙΪΙ-1 og III-2, hvorved der fremkommer 47% albumin og 53% globulin. Eksempel 2 er efterregnet i regneeksempel D. Her fremkommer omkring 73% globulin og 27% albumin.
Regn. IV Alb Gib. III/1 Alb.Glb. III/2 Alb.Glb. ^Alb. ^Glb. Alb. Gib.
eks._ ·__-___i % i % A 800 440 360 200 30 170 0 0 0 470 530 47,0 53,0 B 1000 550 450 500 75 425 500 40 460 665 1335 33,25 66,75 C 300 165 135 400 60 340 300 24 276 249 751 24,9 75,1 D, 7500 4125 3375 4000 600 3400 8500 680 7820 5405 14595 27,03 72,97 lex. )_____
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et intravenøst indgiveligt, pyrogen-frit, lagringsstabilt serumproteinpraeparat som plasmasubstitut med resistensøgende egenskaber, hvori der med et humanblodproteinpræparat som udgangsmateriale fremstilles et stabiliseret universalt anvendeligt præparat, som i en vandig, isotonisk opløsning indeholder opløste proteiner, og hvilket blodplasma, som er befriet for koaguleringsfaktorer, fraktioneres efter kendte COHN-frem-gangsmåder, hvorved der fås fraktioner og supernatanter fra forskellige fraktionstrin I - IV, kendetegnet ved, at mindst to af COHN-fraktionerne IV, III-1 eller III-2 suspenderes i en kemisk og fysiologisk velegnet bærevæske i sådanne mængder, at andelen af albumin og globulin i forhold til det samlede proteinindhold andrager 23-50 vægt-% albumin 50-77 vægt-% globuliner, og at præparatet derefter på en kendt måde stabiliseres og renses og indstilles med natriumchlorid til de fysiologiske betingelser for isotoni svarende til humanblod.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de følgende mængder af COHN-fraktioner IV, III-1 og III-2 suspenderes i en velegnet kogsaltopløsning eller buffer-opløsning: fraktion IV 30 - 80 vægt%, fortrinsvis 40 - 60 vægt% fraktion III-1 5-70 vægt%, fortrinsvis 20 - 30 vægt% fraktion III-2 5-70 vægt%, fortrinsvis 20 - 30 vægt% i forhold til det samlede proteinindhold, hvorhos der i de suspenderede faste stoffer indstilles et forhold på 23 - 50 % albumin og 50 - 77% globulin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH93477 | 1977-01-26 | ||
| CH93477 | 1977-01-26 | ||
| AT0185977A AT367297B (de) | 1977-03-17 | 1977-03-17 | Verfahren zur herstellung eines serumeiweiss-pr[parates |
| AT185977 | 1977-03-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK35478A DK35478A (da) | 1978-07-27 |
| DK152334B true DK152334B (da) | 1988-02-22 |
| DK152334C DK152334C (da) | 1988-07-25 |
Family
ID=25597003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK035478A DK152334C (da) | 1977-01-26 | 1978-01-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af et intravenoest indgiveligt, pyrogenfrit, lagringsstabilt serumproteinpraeparat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4216205A (da) |
| JP (1) | JPS5396315A (da) |
| AR (1) | AR220328A1 (da) |
| AU (1) | AU522413B2 (da) |
| BE (1) | BE863278A (da) |
| DD (1) | DD133632A5 (da) |
| DE (1) | DE2801123C2 (da) |
| DK (1) | DK152334C (da) |
| EG (1) | EG13119A (da) |
| ES (1) | ES466385A1 (da) |
| FI (1) | FI63673C (da) |
| FR (1) | FR2378524A1 (da) |
| GB (1) | GB1597204A (da) |
| HU (1) | HU182554B (da) |
| IE (1) | IE46304B1 (da) |
| IL (1) | IL53856A (da) |
| IN (1) | IN147713B (da) |
| NL (1) | NL7800606A (da) |
| PL (1) | PL124730B1 (da) |
| SE (1) | SE447204B (da) |
| SU (1) | SU786854A3 (da) |
| YU (1) | YU16578A (da) |
| ZA (1) | ZA78295B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322275A (en) * | 1980-01-10 | 1982-03-30 | Ionics Incorporated | Fractionation of protein mixtures |
| US4321192A (en) * | 1980-01-10 | 1982-03-23 | Ionics Incorporated | Fractionation of protein mixtures by salt addition followed by dialysis treatment |
| FR2492269A2 (fr) * | 1980-01-10 | 1982-04-23 | Ionics | Appareil d'electrodialyse et procede de fractionnement de melanges de proteines |
| US4351710A (en) * | 1980-01-10 | 1982-09-28 | Ionics, Incorporated | Fractionation of protein mixtures |
| EP0072843A1 (en) * | 1981-02-18 | 1983-03-02 | University Patents, Inc. | Precipitation of proteins |
| US4452893A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-05 | Cutter Laboratories, Inc. | Cell growth medium supplement |
| US4391801A (en) * | 1981-10-29 | 1983-07-05 | Cutter Laboratories, Inc. | Plasma protein fraction substantially free of acetate ions |
| US4439421A (en) * | 1982-08-30 | 1984-03-27 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Stabilized gamma globulin concentrate |
| DE3245591C2 (de) * | 1982-12-09 | 1986-11-06 | Schott Glaswerke, 6500 Mainz | Verfahren zur fraktionierten Auftrennung von Stoffgemischen mit Membranen |
| US4486282A (en) * | 1983-02-22 | 1984-12-04 | University Patents, Inc. | Precipitation of proteins from salt-containing proteinaceous fluids employing a desalting treatment, and use thereof in selective plasmapheresis |
| DE3344656A1 (de) * | 1983-12-09 | 1985-06-13 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung einer serumproteinloesung |
| US5420250A (en) * | 1990-08-06 | 1995-05-30 | Fibrin Corporation | Phase transfer process for producing native plasma protein concentrates |
| CA2066374C (en) * | 1991-04-19 | 2002-01-29 | Paul E. Segall | Solution for perfusing primates |
| CN1055095C (zh) * | 1992-12-11 | 2000-08-02 | 上海莱士血制品有限公司 | 白蛋白的纯化方法 |
| KR100267604B1 (ko) | 1993-06-04 | 2000-11-01 | 이 세갈 폴 | 혈장 유사 용액 |
| US6300322B1 (en) | 1993-06-04 | 2001-10-09 | Biotime, Inc. | Plasma-like solution |
| US5945272A (en) | 1993-06-04 | 1999-08-31 | Biotime, Incorporated | Plasma expanders and blood substitutes |
| US6627393B2 (en) * | 1993-06-04 | 2003-09-30 | Biotime, Inc. | Solutions for use as plasma expanders and substitutes |
| US6680305B1 (en) | 1993-06-04 | 2004-01-20 | Biotime, Inc. | Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use |
| US6218099B1 (en) | 1994-06-03 | 2001-04-17 | Biotime, Inc. | Methods and compositions for use in perfusion applications |
| US6589223B1 (en) * | 1999-02-03 | 2003-07-08 | Biotime, Inc. | Method and compositions for use in perfusion applications |
| US6441144B1 (en) | 1999-05-20 | 2002-08-27 | Alpha Therapeutic Corporation | Method for repairing dual virally inactivated immune globulin for intravenous administration |
| US6596262B2 (en) * | 2001-02-15 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Modulated release particles for aerosol delivery |
| US6806355B2 (en) * | 2001-08-14 | 2004-10-19 | Statens Serum Institut | Purification process for large scale production of Gc-globulin, the Gc-globulin produced hereby, a use of Gc.globulin and a Gc-globulin medicinal product |
| CA2742994A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Baxter International Inc. | Purification of butyrylcholinesterase using membrane adsorption |
| US8772462B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-07-08 | Baxter International Inc. | Removal of serine proteases by treatment with finely divided silicon dioxide |
| US8796430B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-08-05 | Baxter International Inc. | Method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield |
| AU2010202125B1 (en) | 2010-05-26 | 2010-09-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A method to produce an immunoglobulin preparation with improved yield |
| CN110054685A (zh) * | 2019-04-26 | 2019-07-26 | 兰州兰生血液制品有限公司 | 一种静注人免疫球蛋白（pH4）低温乙醇组分Ⅲ的生产方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1207477A (en) * | 1969-04-29 | 1970-10-07 | Ts I Gematologii I Perelivania | Plasma proteins solution |
| US3876775A (en) * | 1972-06-19 | 1975-04-08 | Cutter Lab | Stable intravenously injectable plasma protein free from hypotensive effects and process for its production |
| GB1436529A (en) * | 1973-06-21 | 1976-05-19 | Baxter Laboratories Inc | Process for preparing a blood fraction |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770631A (en) * | 1971-06-29 | 1973-11-06 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma |
| US4073886A (en) * | 1973-01-30 | 1978-02-14 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
| DE2459291C3 (de) * | 1974-12-14 | 1981-06-04 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung eines antihämophiles Globulin A enthaltenden Konzentrats neben einem Prothrombin- Komplex und einer Lösung von lagerstabilen Serumproteinen |
-
1978
- 1978-01-12 DE DE2801123A patent/DE2801123C2/de not_active Expired
- 1978-01-16 SE SE7800443A patent/SE447204B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 IE IE88/78A patent/IE46304B1/en unknown
- 1978-01-17 ZA ZA00780295A patent/ZA78295B/xx unknown
- 1978-01-18 NL NL7800606A patent/NL7800606A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-19 GB GB2285/78A patent/GB1597204A/en not_active Expired
- 1978-01-20 IL IL53856A patent/IL53856A/xx unknown
- 1978-01-20 AU AU32600/78A patent/AU522413B2/en not_active Expired
- 1978-01-23 US US05/871,620 patent/US4216205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-24 EG EG41/78A patent/EG13119A/xx active
- 1978-01-24 DD DD7800203381A patent/DD133632A5/xx unknown
- 1978-01-24 YU YU00165/78A patent/YU16578A/xx unknown
- 1978-01-24 FI FI780212A patent/FI63673C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-01-25 IN IN98/CAL/78A patent/IN147713B/en unknown
- 1978-01-25 HU HU78PA303A patent/HU182554B/hu unknown
- 1978-01-25 PL PL1978204214A patent/PL124730B1/pl unknown
- 1978-01-25 BE BE2056636A patent/BE863278A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-25 AR AR270851A patent/AR220328A1/es active
- 1978-01-25 FR FR7802028A patent/FR2378524A1/fr active Granted
- 1978-01-25 DK DK035478A patent/DK152334C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-26 ES ES466385A patent/ES466385A1/es not_active Expired
- 1978-01-26 JP JP778978A patent/JPS5396315A/ja active Granted
- 1978-01-26 SU SU782572351A patent/SU786854A3/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1207477A (en) * | 1969-04-29 | 1970-10-07 | Ts I Gematologii I Perelivania | Plasma proteins solution |
| US3876775A (en) * | 1972-06-19 | 1975-04-08 | Cutter Lab | Stable intravenously injectable plasma protein free from hypotensive effects and process for its production |
| GB1436529A (en) * | 1973-06-21 | 1976-05-19 | Baxter Laboratories Inc | Process for preparing a blood fraction |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2378524A1 (fr) | 1978-08-25 |
| ES466385A1 (es) | 1978-10-01 |
| BE863278A (nl) | 1978-05-16 |
| US4216205A (en) | 1980-08-05 |
| DK35478A (da) | 1978-07-27 |
| DK152334C (da) | 1988-07-25 |
| FI63673C (fi) | 1983-08-10 |
| NL7800606A (nl) | 1978-07-28 |
| SU786854A3 (ru) | 1980-12-07 |
| IE46304B1 (en) | 1983-04-20 |
| EG13119A (en) | 1981-03-31 |
| IL53856A (en) | 1981-03-31 |
| HU182554B (en) | 1984-02-28 |
| GB1597204A (en) | 1981-09-03 |
| SE447204B (sv) | 1986-11-03 |
| IE780088L (en) | 1978-07-26 |
| AR220328A1 (es) | 1980-10-31 |
| FI780212A (fi) | 1978-07-27 |
| AU522413B2 (en) | 1982-06-03 |
| ZA78295B (en) | 1978-12-27 |
| IN147713B (da) | 1980-06-07 |
| DE2801123A1 (de) | 1978-07-27 |
| PL124730B1 (en) | 1983-02-28 |
| JPS5396315A (en) | 1978-08-23 |
| DD133632A5 (de) | 1979-01-17 |
| SE7800443L (sv) | 1978-07-27 |
| JPS6241211B2 (da) | 1987-09-02 |
| FI63673B (fi) | 1983-04-29 |
| PL204214A1 (pl) | 1978-09-25 |
| FR2378524B1 (da) | 1983-02-04 |
| YU16578A (en) | 1983-10-31 |
| DE2801123C2 (de) | 1986-01-02 |
| AU3260078A (en) | 1979-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK152334B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et intravenoest indgiveligt, pyrogenfrit, lagringsstabilt serumproteinpraeparat | |
| AU621148B2 (en) | Removal of process chemicals from labile biological mixtures by hydrophobic interaction chromatography | |
| CA2155630C (en) | Low temperature albumin fractionation using sodium caprylate as a partitioning agent | |
| JP5178518B2 (ja) | 超高収率静注免疫グロブリン製剤 | |
| US4081431A (en) | Blood fractionation | |
| US3686395A (en) | Process for preparation of storage stable hepatitis-free serum | |
| AU2006287833B2 (en) | An ultra-high yield intravenous immune globulin preparation | |
| JPH06136000A (ja) | 免疫血清グロブリンの精製方法 | |
| JPH01143835A (ja) | フィブリノゲンおよび因子ｘ３を含有する無菌の血漿−タンパク質を調整する方法 | |
| US4739039A (en) | Method for preparing antihemophilic factor (AHF) by cold precipitation and for improving solubility of recovered AHF product | |
| JPS5910645B2 (ja) | 第８因子の濃縮・精製方法 | |
| JPH0381290A (ja) | 精製されたアルブミン溶液の製造方法 | |
| NO137861B (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av meget l¦selig gafremgangsmaate til fremstilling av meget loeselig mmaglobulin gammaglobulin | |
| JPS6242887B2 (da) | ||
| CN110804578B (zh) | 一种牛血清去除IgG的生产方法 | |
| JPS59167519A (ja) | 不活化トロンビンゲルにより血漿タンパク質混合液からフイブリノ−ゲンを除去する方法 | |
| CA1102694A (en) | Process of preparing a serum protein composition for intravenous application | |
| RU2140287C1 (ru) | Способ получения альбумина | |
| RU2143267C1 (ru) | Способ очистки белков плазмы от липопротеинов (его варианты) | |
| Solutions et al. | Aluminium in Human | |
| Gammelgaard et al. | Aluminium in human albumin solutions | |
| WO2023215722A1 (en) | Methods of preparing cohn pool concentrate from blood plasma through ultrafiltration | |
| RU2189833C2 (ru) | Способ получения иммуноглобулинового препарата | |
| JPS6237009B2 (da) | ||
| Glöckner et al. | Cascade filtration for the control of hyperviscosity by the removal of IgM-paraprotein in Waldenstrom’s macroglobulinaemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |