CN109862899A - 治疗干眼综合征及其他创伤性非角质化上皮表面的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及包含非自体血浆或血清和聚合物的组合物；用包含非自体血浆或血清和聚合物的组合物治疗眼科疾病(例如，干眼综合征)或湿润和/或修复包括未愈合伤口的非角质化表面的方法；以及用于将所述组合物递送到受试者的眼睛或非角质化表面的治疗剂递送装置。

Description

治疗干眼综合征及其他创伤性非角质化上皮表面的组合物和 方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年6月16日提交的美国临时申请62/350,772在35 U.S.C. §119(e)下的优先权权益，所述申请以引用的方式整体并入本文中。

发明背景

除了四肢之外，在整个身体的大部分区域都可以发现非角质化上皮表面，并且除了眼球之外，主要是在视线之外。润滑物持续沐浴着非角质化上皮表面，其范围可以从薄的水质水溶液到称为粘液的粘稠粘性液体。润滑物由外分泌腺体分泌，这些外分泌腺体的范围也是从称为杯状细胞的单细胞腺体到通过导管排出分泌物的复杂多细胞腺体，所述单细胞腺体通过大汗腺分泌方法分泌，在膜结合囊泡中排斥其分泌物。非角质化上皮润滑物包含糖蛋白、蛋白多糖、肽和酶，它们都促进并保护上皮细胞的健康。润滑物不仅保护非角质化上皮免受机械刺激以免造成摩擦创伤，其还提供抗菌性质，防止被感染性生物侵袭，对这些暴露区域造成持续威胁。非角质化上皮表面形成角膜、结膜、口腔、咽、食道、声带、阴道和子宫颈的衬里，并且在胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道中起至关重要的作用。

这些组织都是连通部位，其中材料和信息在身体和其环境之间传递。由于感官活动(眼睛、鼻子、嘴和喉咙)、气体交换(肺)、食物吸收(肠道)和繁殖(子宫、阴道和乳房)的生理功能，非角质化上皮表面是通向身体内部的必要的动态薄的可渗透屏障。这些性质使这些组织特别容易受到病原体的颠覆和破坏。这种脆弱性与非角质化上皮表面的至关重要的功能相结合推动关于其防御的专门机制的演变。

干眼综合征是一个很大且不断增长的问题，并且非常普遍，在一般眼科或验光诊所中估计有25%的患者报告干眼综合征的症状。有多种原因导致泪膜不稳定和泪膜破裂时间快。干眼综合征是泪液和眼表面的多因素疾病，其导致视力模糊和包括异物感、刺激、灼热和光敏感的不适的症状。干眼和泪膜不稳定会损伤眼表面。它伴随着泪膜的渗透压增加和眼表面炎症。

目前，没有治愈干眼综合征的方法，且常见的治疗仅针对控制症状。主要的常规疗法是应用人工泪液，所述人工泪液增加眼表面的水分并提供额外的润滑。各种人工泪液制剂在其电解质组成、渗透压、粘度、防腐剂的存在与否以及相容性溶质方面彼此不同。然而，已经发现频繁应用含有用来防止污染防腐剂的人工泪液包括毒性反应和过敏反应，特别是在眼睛敏感的患者中。

目前需要一种用于治疗干眼综合征的眼科组合物。开发干眼疗法的许多挑战之一是无法递送长时间保留在眼睛表面上的组合物。局部施用，主要以滴眼液形式，通常用于治疗眼前段疾病。对于大多数局部应用的药物，作用部位通常是角膜、结膜、巩膜和前段的其他组织如虹膜和睫状体(前葡萄膜)的不同层。施用后，角膜前因素和解剖学屏障负面影响着局部制剂的生物利用度。角膜前因素包括溶液引流、眨眼、泪膜、泪液翻转和诱导流泪。泪膜显示2至3分钟的快速恢复时间，并且大多数局部施用的溶液在滴注后仅在15至30秒内就被洗掉。考虑到所有的角膜前因素，与吸收膜的接触时间较短，这被认为是小于5%的施用剂量到达眼内组织的主要原因。然而，角膜前因素不是治疗干眼综合征的主要障碍。

角膜、结膜和巩膜的各层也在药物渗透中起重要作用。角膜，眼睛的最前层，是机械屏障，其限制外源物质进入眼睛并保护眼组织。它可以主要分为上皮、基质和内皮。每层为药物渗透提供不同的极性和潜在的限速结构。角膜上皮本质上是脂质的，其含有角膜中90%的总细胞，并且对局部施用的亲水性药物的渗透具有显著的抵抗性。此外，浅表角膜上皮细胞通过桥粒相互接合，并被带状紧密连接复合物(紧密连接蛋白)包围。这些紧密连接复合物的存在阻碍细胞旁药物从泪膜渗透到上皮的细胞间隙以及角膜的内层。

构成90%的角膜厚度的基质由细胞外基质构成，并由胶原纤维的层状布置组成。基质的高密度结构对亲脂性药物分子的渗透构成显著屏障。内皮是六角形细胞的最内层单层。尽管内皮是基质和房水之间的分离屏障，但由于其选择性载体介导的传输和分泌功能，其有助于维持角膜透明性。另外，角膜内皮连接处是渗漏的并且促进大分子在房水和基质之间通过。因此，角膜层，特别是上皮和基质，被认为是眼部药物递送的主要屏障。渗透物应具有两亲性质以渗透穿过这些层。

与角膜相比，由于结膜毛细血管和淋巴管的存在，结膜药物吸收被认为是非生产性的，这会导致药物显著损失到体循环中，从而降低眼部生物利用度。结膜上皮紧密连接可以进一步延迟亲水分子的被动运动。与角膜连续的巩膜起源于角膜缘，并在整个球的其余部分向后延伸。巩膜主要由包埋在细胞外基质中的胶原纤维和蛋白多糖组成。通过巩膜的渗透性被认为与角膜基质的渗透性相当。药物分子穿过巩膜的渗透性与分子半径成反比。与球状蛋白质相比，具有线性结构的葡聚糖渗透性较差。此外，药物分子的电荷也影响其穿过巩膜的渗透性。带正电的分子表现出差的渗透性，据推测是由于它们与带负电的蛋白多糖基质的结合。

为了治疗干眼综合征，需要一种组合物，其将具有最大的与吸收膜的接触时间，并且具有降低的穿过角膜、结膜和巩膜的各层的渗透性。本文描述用于有效治疗干眼综合征并减轻其症状的组合物。

发明内容

本公开尤其提供一种包含非自体血浆或血清和聚合物的冷冻干燥的组合物；一种治疗眼科疾病(例如，干眼综合征)的方法，所述方法包括施用重构的冷冻干燥的组合物；以及包括两个腔室的眼科治疗剂递送装置(100)，其中第一腔室(101)构造成用于储存包含非自体血浆或血清的冷冻干燥的眼科组合物，且第二腔室(102)包括重构流体。在一个方面，本公开提供用于湿润和/或修复受试者体内或体表的非角质化上皮表面的组合物。实例包括治疗干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口。在实施方案中，公开一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化上皮表面的冷冻干燥的组合物，其中所述组合物包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物。在实施方案中，冷冻干燥的组合物的非自体血浆或血清可以是脐带血浆或血清。

在实施方案中，本公开提供一种冷冻干燥的组合物，其包含非自体血浆或血清和聚合物，所述聚合物为生物聚合物，优选为具有100 kDa至1200 kDa、优选100 kDa至400kDa的分子量的多糖，或具有100 kDa、250 kDa或400 kDa的分子量的多糖，其中所述多糖是壳聚糖或疏水改性的壳聚糖。在实施方案中，所述冷冻干燥的组合物包含以如下所述量的血清或血浆。在实施方案中，所述组合物是生物可降解的且生物相容的。在实施方案中，冷冻干燥的组合物以粘性固态材料如圆盘、薄片、透镜、阴道栓剂、伤口敷料或义齿的形式。在实施方案中，以固体材料形式的冷冻干燥的组合物进一步与足量的水性液体(例如，重构流体)组合。在实施方案中，液体血清或血浆可以作为单独地或用适当水性载体如水或盐水稀释的重构流体使用。在实施方案中，水性液体是本文所述的任何溶剂。在示例性实施方案中，可以使用水或盐水溶液，可以包含任何添加剂(例如，甘氨酸或抗坏血酸)。在实施方案中，本公开提供以粘性固态材料形式的冷冻干燥的组合物以及重构流体，所述重构流体在与所述粘性固态材料混合时形成粘性海绵状材料。在另一个实施方案中，冷冻干燥的组合物以干粉的形式，其可以配制成适合局部应用到非角质化上皮表面如眼、嘴或阴道的表面或外部伤口表面的剂型。这类粉末组合物可以配制成例如液体、凝胶或软膏。优选组合物是无菌的。

本文描述的冷冻干燥的基于血浆或血清和多糖的组合物具有许多有利的性质。例如，组合物是生物可降解的并且与动物组织生物相容，特别是与非角质化上皮表面如眼睛、嘴或阴道的表面或外部伤口表面生物相容。在实施方案中，组合物含有生物活性血浆或血清衍生蛋白质，其从施用部位的溶解通过组合物的基质样结构减慢。因此，本公开提供通过将一定量的本文描述的组合物应用到包括外部伤口表面的损伤或创伤性非角质化上皮表面来促进所述表面愈合的方法。

在实施方案中，所述组合物形成基质样结构，其能够在应用到非角质化上皮表面如眼睛以治疗包括但不限于干眼综合征的眼部疾病和病症中之后缓慢释放血浆或血清中存在的生物活性组分。在其他方面，本文所述的冷冻干燥的组合物还促进下面的角膜上皮的健康，如例如通过根据用于检测例如在干眼患者中角膜上皮损伤的标准测定法摄取玫瑰红染料(Rose Bengal dye)所证明。在实施方案中，通过标准测定法测量，本文所述的组合物还改善泪破碎时间。

在实施方案中，冷冻干燥的组合物的聚合物可以是线性生物聚合物。在一些方面，可以将聚合物改性以使其可溶于水溶液中。在实施方案中，冷冻干燥的组合物的聚合物可以是pH大于7.0的碱性生物聚合物。在一些实施方案中，聚合物可以是阳离子、阴离子或两性离子的，并且可以选自壳聚糖、海藻酸盐、明胶及其组合。在实施方案中，壳聚糖可以选自疏水改性的壳聚糖、羧甲基壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、二醇壳聚糖、硫醇化壳聚糖及其组合。

在实施方案中，冷冻干燥的组合物可以进一步包含添加剂。在实施方案中，添加剂可以选自壳聚糖、海藻酸盐、明胶、透明质酸、结冷胶、葡聚糖、聚乙二醇、聚环氧乙烷、葡萄糖、葡糖胺、氯化钠、聚乳酸、聚乳酸-共-乙醇酸和甘油。

在实施方案中，冷冻干燥的眼科组合物中的非自体血浆或血清的浓度可以为组合物的约0.005%至100%重量/体积(w/v)。

在实施方案中，所述组合物用重构流体重构。在实施方案中，所述重构流体可以进一步包含添加剂，其中所述添加剂选自抗坏血酸、甘氨酸及其组合。重构的组合物可以具有约7.4的最终pH。

在实施方案中，所述组合物包含非自体血清和具有100 kDa至1200 kDa的分子量的聚合物。或者，组合物是冷冻干燥的组合物，其包含血浆或血清和具有100 kDa至400 kDa的分子量的多糖。在实施方案中，多糖选自壳聚糖、纤维素、糊精、果胶、海藻酸、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶及其衍生物。在其他实施方案中，多糖是壳聚糖或疏水改性的壳聚糖。

在实施方案中，本文描述的冷冻干燥的组合物是以具有限定形状的粘性固态材料的形式。在实施方案中，所述固态材料具有足够的粘性，使得其在低压或中压下不会破裂。在实施方案中，以具有限定形状的粘性固态材料形式的冷冻干燥的组合物包含血清或血浆和壳聚糖，优选如下文所述的疏水改性的壳聚糖。在实施方案中，如下文所述，壳聚糖用棕榈酸酐疏水改性。在实施方案中，粘性固态材料以圆盘、薄片、透镜、阴道栓剂、伤口敷料或义齿的形式。在需要粘性更大的材料的实施方案中，冷冻干燥的组合物包含血清和壳聚糖，或如下所述的疏水改性的壳聚糖。

在实施方案中，本文所述的冷冻干燥的组合物是以干粉的形式。在实施方案中，以干粉形式的冷冻干燥的组合物包含血清或血浆和壳聚糖，优选如下文所述的疏水改性的壳聚糖。在实施方案中，如下文所述，壳聚糖用棕榈酸酐疏水改性。在实施方案中，所述冷冻干燥的组合物包含血清和壳聚糖，或如下所述的疏水改性的壳聚糖。

根据本文所述的冷冻干燥的组合物的任何固态实施方案，干燥组合物中血清或血浆组分的量为基于组合物的总干重计约50重量%(wt%)至90重量%，且多糖的量为约10重量%至40重量%。在实施方案中，冷冻干燥的组合物含有约60重量%至80重量%的血清或血浆组分和约20重量%至40重量%的多糖，或约70重量%至80重量%的血清或血浆组分和约20重量%至30重量%的多糖。

在实施方案中，本公开提供一种冷冻干燥的组合物，其包含血浆或血清和选自壳聚糖、疏水改性的壳聚糖、蔗糖或海藻糖的多糖，其中所述组合物包含约60重量%至90重量%的血浆或血清组分和约10重量%至40重量%的多糖。

根据上述冷冻干燥的组合物的任何固态实施方案，组合物可以配制成药物组合物，其可以采取液体、悬浮液、软膏或凝胶的形式，这取决于载体和包含在制剂中的一种或多种任选的赋形剂。因此，本公开提供包含本文所述的冷冻干燥的组合物的药物组合物，其还包含载体和一种或多种任选的赋形剂。在实施方案中，所述载体是水溶液，例如水或缓冲盐水。在实施方案中，所述一种或多种任选的赋形剂可以包括例如乙醇、多元醇、表面活性剂或碳水化合物。在实施方案中，所述一种或多种任选的赋形剂可以选自蔗糖和海藻糖。在实施方案中，所述药物组合物是无菌的。

本文提供一种用于治疗干眼综合征的方法或一种湿润和/或修复有需要的受试者的非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法，其包括：施用包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物的组合物，并且所述非自体血浆或血清以有效治疗眼睛中的干眼综合征或分别湿润和/或修复受试者的非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的量存在在所述组合物中。在实施方案中，非自体血浆或血清已经被冻干并重构。

本文还提供用于治疗需要这种治疗的受试者的非角质化上皮表面的方法，所述方法包括向所述表面施用包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物的组合物，其中所述非自体血浆或血清以有效治疗受试者的非角质化上皮表面的量存在于所述组合物中。在实施方案中，非角质化上皮表面选自眼表面、口腔表面、阴道表面和外部伤口的表面。

在实施方案中，血浆或血清是脐带血浆或血清。在实施方案中，聚合物是线性生物聚合物。在实施方案中，将聚合物改性以使其可溶于水溶液中。在实施方案中，聚合物是pH大于7.0的碱性生物聚合物。在实施方案中，聚合物是聚阳离子或聚阴离子的。

在实施方案中，聚合物是壳聚糖、海藻酸盐、明胶或其任何组合。在实施方案中，聚合物为壳聚糖。在实施方案中，壳聚糖选自羧甲基壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、二醇壳聚糖、硫醇化壳聚糖及其组合。在实施方案中，壳聚糖是疏水改性的壳聚糖。在实施方案中，疏水改性的壳聚糖选自壳聚糖乳酸盐、壳聚糖水杨酸盐、壳聚糖吡咯烷酮羧酸盐、壳聚糖衣康酸盐、壳聚糖烟酸盐、壳聚糖甲酸盐、壳聚糖乙酸盐、壳聚糖没食子酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖马来酸盐、壳聚糖天冬氨酸盐和壳聚糖乙醇酸盐。在实施方案中，疏水改性的壳聚糖的疏水取代基由棕榈酸酐提供。根据这些实施方案，基于组合物的总干重，冷冻干燥的组合物中聚合物的量为约10重量%至50重量%，或约20重量%至40重量%，或约20重量%至30重量%。根据这些实施方案，血清或血浆组分将构成其余部分的主体，或干重的其余部分的全部。在实施方案中，组合物中血清或血浆组分的量为约50重量%至90重量%，或约60重量%至80重量%，或约70重量%至80重量%。

在实施方案中，将重构的组合物配制成溶液、悬浮液、半液体、半固体凝胶、凝胶、乳液、软膏或乳膏。在实施方案中，局部施用重构的组合物。在其他实施方案中，重构的组合物以滴眼剂的形式施用。在其他实施方案中，重构的组合物可以口服施用用于干口综合征。在实施方案中，干口综合征的口服施用可以通过漱口水、口含漱液、口腔含漱液、口浴液等进行。在实施方案中，对宫颈和/或阴道粘膜的施用可以通过溶液、凝胶、悬浮液、乳膏、软膏、泡沫、阴道栓剂或片剂进行。

在其他实施方案中，可以将重构的组合物施用到受试者的宫颈和/或阴道粘膜。在实施方案中，宫颈和/或阴道粘膜施用可以通过溶液、凝胶、悬浮液、乳膏、软膏、泡沫、阴道栓剂或片剂进行。或者，重构的组合物可以通过从阴道环等连续释放来施用。

在实施方案中，重构的组合物可以施用到受试者的糖尿病性溃疡和其他慢性伤口。在实施方案中，对糖尿病性溃疡和其他慢性伤口的施用可以是局部或口服施用。在实施方案中，局部施用可以包括溶液、悬浮液、半液体、半固体凝胶、凝胶、乳液、软膏或乳膏。在实施方案中，口服施用可以包括片剂。

在实施方案中，组合物中的非自体血浆或血清的浓度为组合物的约0.005%至100%(w/v)。在实施方案中，组合物中的非自体血浆或血清的浓度为约75%(w/v)至90%(w/v)和10%至30%。在实施方案中，组合物中的非自体血浆或血清的浓度为组合物的约40%至60%(w/v)。

在实施方案中，本公开提供一种在用于治疗需要治疗的受试者的包括外部伤口的非角质化上皮表面的方法中使用的冷冻干燥的组合物，其包含血浆或血清和多糖，优选壳聚糖或疏水改性的壳聚糖。在实施方案中，多糖是具有100 kDa至400 kDa的分子量的壳聚糖。在实施方案中，多糖是疏水改性的壳聚糖，其中疏水取代基由棕榈酸酐提供。

在实施方案中，所述组合物包括描述用于需要这种治疗的受试者的任何组合物。在实施方案中，本公开提供一种在用于治疗需要治疗的受试者的干眼综合征的方法中使用的冷冻干燥的组合物，其包含血浆或血清和多糖，优选壳聚糖或疏水改性的壳聚糖。在实施方案中，多糖是具有100 kDa至400 kDa的分子量的壳聚糖。在实施方案中，多糖是疏水改性的壳聚糖，其中疏水取代基由棕榈酸酐提供。

本文还提供一种包括两个腔室(101、102)的治疗剂递送装置(100)，其中第一腔室(101)构造成用于储存包含非自体血浆或血清和具有100 kDa至1200 kDa的分子量的聚合物或其衍生物的冷冻干燥的组合物，且第二腔室(102)构造成用于储存重构流体。

在实施方案中，非自体血浆或血清可以是脐带血浆或血清。在实施方案中，聚合物为线性生物聚合物。在实施方案中，将聚合物改性以使其可溶于水溶液中。在实施方案中，聚合物是pH大于7.0的碱性生物聚合物。在实施方案中，聚合物是聚阳离子的。在实施方案中，聚合物选自壳聚糖、海藻酸盐、明胶及其组合。在实施方案中，线性生物聚合物是壳聚糖。在实施方案中，壳聚糖选自羧甲基壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、二醇壳聚糖、硫醇化壳聚糖及其组合。在实施方案中，冷冻干燥的眼科组合物用重构流体重构，使得最终pH为约7.4。

在实施方案中，治疗剂递送装置(100)的两个腔室(101、102)以机电或机械方式破坏，从而允许混合冷冻干燥的组合物和重构流体，从而产生重构的血清或血浆制剂。

在实施方案中，本公开的治疗剂递送装置(100)包括在第一腔室(101)中的冷冻干燥的组合物和在第二腔室(102)中的重构流体，并且在重构后，将重构的组合物递送至受试者。

在实施方案中，本公开的治疗剂递送装置(100)包括重构的组合物，其用于治疗干眼综合征，或湿润和/或修复非角质化表面。

从以下发明详述和权利要求书中将显而易见本公开的其他特征和优点。

除非另有说明，否则本文引用的所有出版物、参考文献、专利和/或专利申请均出于所有目的以引用的方式整体并入本文中。

附图简述

图1显示治疗剂递送装置(100)的示意图；

图2A显示具有血清样品的5%蔗糖制剂的差示扫描量热法(DSC)热分析图；

图2B显示具有血浆样品的5%蔗糖制剂的差示扫描量热法(DSC)热分析图。

发明详述

本文尤其提供一种冷冻干燥的眼科组合物，其包含非自体血浆或血清和聚合物；一种治疗有需要的受试者的眼科疾病(例如，干眼综合征)的方法，所述方法包括应用重构的冷冻干燥的眼科组合物(例如，非自体血浆或血清和聚合物)；以及一种包含冷冻干燥的眼科组合物和重构流体的递送装置(100)。

定义

为了理解本发明主题且为了构建所附权利要求，包括以下定义。本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。

除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。以下参考文献为本领域技术人员提供本公开中使用的许多术语的一般定义：《剑桥科技词典》(The Cambridge Dictionary of Science andTechnology)(Walker编，1988)；《遗传学术语表》(The Glossary of Genetics)，第5版，R.Rieger等人(编)，Springer Verlag (1991)；以及Hale & Marham, 《哈珀柯林斯生物词典》(The Harper Collins Dictionary of Biology)(1991)。如本文所用，除非另有说明，否则以下术语具有下面赋予它们的含义。

除非特别指定或从上下文中显而易见，否则如本文所用，术语“或”应理解为包括在内。除非特别指定或从上下文中显而易见，否则如本文所用，术语“一个/种”和“该”应理解为单数或复数。

除非特别指定或从上下文中显而易见，否则如本文所用，术语“约”应理解为在本领域的正常容许范围内，例如在平均值的2标准偏差内。“约”可以理解为在指定值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%的范围内。除非从上下文另外清楚，否则本文提供的所有数值均由术语约修饰。关于本公开的组合物的浓度范围的约也指所指定量或范围的任何变化，其将是有效量或范围。

如本文所用，“添加剂”可以包括可以添加到如本文所述的组合物中的任何额外组分。添加剂可以在冷冻干燥之前或在重构之前添加。一种或多种添加剂可以添加到组合物中。添加剂可以包括已经由FDA归类的组分，并且在实施方案中其可以被归类为供人类非处方使用的眼科药物产品(Ophthalmic Drug Products for Over-The-Counter Human Use)[标题21，第5卷]。示例性添加剂可以包括收敛剂、缓冲剂、缓和剂、润肤剂、洗眼液、眼用洗剂、灌洗液、高渗剂、等渗剂和血管收缩剂。本公开中的添加剂可以以任何合适的量使用。

如本文所用，术语“施用”是指对受试者口服施用，作为栓剂施用，局部接触(例如，滴眼液或喷雾剂)，静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓释装置如微型渗透泵。施用通过任何途径进行，所述途径包括肠胃外和经粘膜(例如，口腔、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、宫颈、直肠或透皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内和心室内。

施用可以进一步包括通过口服施用(例如，用于治疗干口综合征)。在一些实施例中，口服施用可以包括漱口水、口含漱液、口腔含漱液、口浴液等。宫颈和/或阴道粘膜施用可以通过溶液、凝胶、悬浮液、乳膏、软膏、泡沫、阴道栓剂或片剂进行。在一方面，可以将重构的组合物施用到受试者的宫颈和/或阴道粘膜。宫颈和/或阴道粘膜施用可以通过溶液、凝胶、悬浮液、乳膏、软膏、泡沫、阴道栓剂或片剂进行。或者，重构的组合物可以通过从阴道环等连续释放来施用。施用可以包括施用到受试者的糖尿病性溃疡和其他慢性伤口。对糖尿病性溃疡和其他慢性伤口的施用可以是局部或口服施用。局部施用可以包括溶液、悬浮液、半液体、半固体凝胶、凝胶、乳液、软膏或乳膏。口服施用可以包括片剂。

如本文所用，术语“自体”是指表示、涉及或包括来自自己的样品(即，患者自身的血液或血液组分)的组织或细胞。自体血浆或血清通常不容易从血库或中央储存库得到，除非先前已经由接受者捐赠。

如本文所用的“生物聚合物”可以指由活生物体产生的聚合物；它们是“聚合物生物分子”。由于它们是聚合物，生物聚合物含有重复单体单元，这些单体单元共价键合以形成较大的结构(即，线性生物聚合物)。示例性生物聚合物可以包括纤维素、淀粉、木质素、甲壳质和各种多糖。这些材料及其衍生物提供广泛的性质和应用。天然聚合物倾向于易于生物降解，尽管降解速率通常与化学改性的程度成反比。

如本文所用的“壳聚糖”是指甲壳质的主要衍生物，其在碱存在下通过脱乙酰化由甲壳质形成。甲壳质，N-乙酰葡糖胺的聚合物，是一种纤维素样生物聚合物，其是甲壳类动物(如虾、蟹、龙虾)的主要组分，并且也存在于外骨骼以及真菌、昆虫和酵母的细胞壁中。壳聚糖是由(1→4)-2-乙酰氨基-2-脱氧-b-D-葡聚糖(N-乙酰基D-葡糖胺)和(1→4)-2-氨基-2-脱氧b-D-葡聚糖(D-葡糖胺)单元组成的线性多糖。壳聚糖具有许多生物学性质，包括抗微生物活性、止血活性和加速伤口愈合、组织工程支架、药物递送和抗肿瘤活性。壳聚糖固有的抗微生物性质可以成为降低感染和/或污染的机会的重要优点。另外，当除去生物学负荷时，壳聚糖是生物可降解的并且以低毒性与哺乳动物细胞生物相容。

壳聚糖具有沿其主链的正电荷，使其与带负电荷的药物(例如，血细胞)静电相互作用，因此在壳聚糖和任何潜在的眼部伤口之间形成粘性界面，从而提供止血作用。羧甲基壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、乙二醇壳聚糖、硫醇化壳聚糖可以用于降低酸溶解的要求。壳聚糖是葡糖胺单元的线性聚合物。在结构上，它通过伯胺基团的存在而区别于纤维素。壳聚糖可以各种等级和平均分子量商购获得(例如，Sigma Aldrich®)。

壳聚糖可以通过利用氨基和/或羟基上的反应性衍生化。一些示例性壳聚糖衍生物可以包括壳聚糖的N-邻苯二甲酰基化、树枝化壳聚糖-唾液酸杂合物、甲基硫代氨基甲酰基和苯基硫代氨基甲酰基壳聚糖、乳酸/乙醇酸壳聚糖水凝胶或来自天然多糖壳聚糖的纳米复合物。在一些方面，壳聚糖可以是疏水改性的。可以使用本领域的标准技术对壳聚糖进行疏水改性。在某些方面，壳聚糖可以通过烷基(或芳基)醛与沿壳聚糖主链的伯胺基团的反应(即，在50/50(v/v)%的水性乙酸和乙醇中)进行疏水改性。反应后，通过逐滴添加还原剂，可以将所得席夫碱或亚胺基团还原成稳定的仲胺。在其他方面，壳聚糖可以通过向壳聚糖中添加棕榈酸酐来疏水改性。

“共同施用”意指本文所述的组合物在施用额外的疗法的同时、恰好在其之前或之后施用。本公开的组合物可以单独施用或者可以与第二组合物/治疗剂共同施用到受试者。共同施用意指包括单独或与第二组合物/治疗剂组合同时或顺序地施用组合物。

在本公开中，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有(containing)”和“具有(having)”等可以具有美国专利法中赋予它们的含义，并且可以意指“包括(including)”等；“基本上由......组成(consisting essentially of)”或“基本上由......组成(consist essentially)”同样具有美国专利法中赋予的含义，并且该术语是开放式的，允许存在多于所述内容的那些，只要所述内容的基本或新颖特征未被所述内容之外的内容的存在而改变即可，但排除现有技术实施方案。

如本文所用，“并行施用”包括在持续时间上至少部分地重叠。例如，当并行施用两种药剂(例如，本文所述的任何组合物)时，其施用在某一所需时间内发生。组合物的施用可以在同一天开始和结束。一种组合物的施用也可以在第二组合物施用之前一天或多天，只要两种组合物在同一天服用至少一次即可。类似地，一种组合物的施用可以延伸到第二组合物的施用之外，只要两种组合物在同一天服用至少一次即可。对于包括并行施用，这些组合物不必每天在同一时间服用。

如本文所用，术语“乳膏”可以指可以用于治疗性治疗疾病、综合征或病况(即，干眼综合征)的粘稠(高粘度)液体或半液体。合适乳膏的实例包括但不限于油包水和水包油乳液。油包水乳膏可以通过使用合适乳化剂来配制，这些乳化剂具有与(但不限于)脂肪醇如鲸蜡醇或十六-十八混合醇以及乳化蜡类似的性质。水包油乳膏可以使用乳化剂如聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡配制。合适的性质包括改变乳液粘度的能力以及在宽pH范围内的物理和化学稳定性。水溶性或可混溶性的乳膏基质可以含有防腐剂体系，并且也可以被缓冲以维持可接受的生理pH。

如本文所用，“数字机构”可以指用户可以根据需要破坏非渗透膜的装置，其中用户可以按压递送装置(100)上的按钮，从而允许混合递送装置(100)内的腔室A (101)和腔室B (102)。

术语“干眼”或“干眼综合征”可以指眼科综合征或眼表病况。干眼或干眼综合征包括干燥性角结膜炎(KCS)、功能障碍性泪液综合征、泪腺角膜结膜炎、蒸发性泪液缺乏症、水性泪液缺乏症和LASIK诱导的神经营养性上皮病(LNE)。干眼和泪膜不稳定会损伤眼表面。它伴随着泪膜的渗透压增加和眼表面炎症。导致眼表面炎症的泪液渗透压增加被认为是干眼的重要致病机制。

干眼综合征是一个很大且不断增长的问题，并且非常普遍，在一般眼科或验光诊所中估计有25%的患者报告干眼的症状。有多种原因导致泪膜不稳定和泪膜破裂时间快。已知，干眼综合征的发病率随着年龄而增加，并且女性患病率高于男性。目前，干眼综合征无法治愈。常见的治疗针对控制症状。主要的常规疗法是应用人工泪液，所述人工泪液增加眼表面的水分并提供额外的润滑。各种人工泪液制剂在其电解质组成、渗透压、粘度、防腐剂的存在与否以及相容性溶质方面彼此不同。然而，已经发现频繁应用含有用来防止污染防腐剂的人工泪液包括毒性反应和过敏反应，特别是在眼睛敏感的患者中。干眼综合征的额外疗法也不足。这些疗法包括免疫调节剂(例如，Restasis®、Xiidra®)和皮质类固醇。其倾向于只解决症状，而不是解决疾病的原因，特别是用皮质类固醇有造成白内障和青光眼的风险。

如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是足以实现所需生物效果如包括临床效果的有益效果的量。因此，“有效量”取决于其应用的环境。有效量可以根据本领域已知的因素而变化，这些因素诸如疾病状态、所治疗个体的年龄、性别和体重。可以每天施用几个分开的剂量，或者可以按照治疗情况的紧急程度按比例减少剂量。此外，本公开的组合物/制剂可以根据需要频繁地施用以达到治疗量。

如本文所用，“电化学机构”可以指用户可以根据需要破坏非渗透膜的装置，其中用户在递送装置(100)上引入电机械信号(即，电压或电流信号)，从而允许混合递送装置(100)内的腔室A (101)和腔室B (102)。

如本文所用的“乳液”可以包括一种液体的微小液滴在不溶解其或不与其混溶的另一种液体中的精细分散体。或者，“乳液”可以指两种或更多种通常不混溶(不可混合或不可共混)的液体的混合物。乳液是一类更普遍的称为胶体的两相物质体系的一部分。

术语“冷冻干燥”或“冻干”是指通常用于保存易腐材料或使材料更便于运输的脱水过程。冷冻干燥通过冷冻材料且随后降低周围压力以使材料中的冷冻水直接从固相升华为气相来进行。如果将冷冻干燥的物质密封以防止水分再吸收，则所述物质可以在室温下储存而无需冷藏，并且可以保护其免于腐败历时多年。保存是可能的，因为大大降低的水含量抑制通常会腐败或降解所述物质的微生物和酶的作用。与使用更高温度的其他脱水方法相比，冷冻干燥对物质的损坏更小。冷冻干燥通常不会导致所干燥的材料收缩或增韧。冷冻干燥的产物可以更快速且更容易地再水化(重构)，因为该过程会留下微孔。孔是由升华的冰晶产生的，在它们的位置留下间隙或孔。在制药用途方面，这一点尤其重要。通过从材料中除去水并将材料密封在小瓶中，所述材料可以容易地储存，运输，并且随后重构成其原始形式以便注射。多年来，冷冻干燥也可以用于增加某些药物的保质期。

如本文所用，“伽马照射”是指病原体减少的手段。伽马射线是一种电磁辐射形式，其能量高于x射线。伽马射线的主要工业来源是放射性核素元素，诸如钴60，其在放射性衰变期间发射伽马射线。伽马射线容易地穿过塑料，并通过破坏细菌DNA的共价键来杀死细菌。它们以称为千戈瑞(kGy)的单位来衡量。可以在冷冻干燥之前和/或之后在4℃下对血清或血浆执行在例如10 kGy和50 kGy之间的伽马照射。这会使包括可能先前未被根除的病毒的潜在病原体灭活。可以添加添加剂(即，抗坏血酸或甘氨酸)作为保护剂以防伽马射线照射血浆蛋白和确保pH平衡。在一些实施例中，可以在冷冻干燥之前对血清或血浆执行伽马照射。可以将伽马照射的液体血清或血浆储存并在-70℃下冷冻以用于将来的病原体减少和/或冷冻干燥。在其他实施例中，可以在冷冻干燥之后对血清或血浆执行伽马照射。可以将伽马照射的冷冻干燥的血清或血浆储存并在-70℃下冷冻以用于将来的病原体减少。

如本文使用的术语“凝胶”可以指不是易流动液体，也不是固体即半固体的材料。凝胶可以由天然存在的或合成的材料形成。凝胶可以是无序至略微有序的，显示出一些双折射、液晶特征。凝胶可以使用包括但不限于明胶、黄蓍胶或纤维素衍生物的合适胶凝剂产生，并且可以包括甘油作为保湿剂、润肤剂和防腐剂。凝胶局部施用或例如在摇动后以水凝胶形式作为滴眼剂施用。

如本文所用，“间歇施用”包括施用组合物一段时间(可以认为是“第一施用期”)，然后是不施用组合物或以较低维持剂量施用的时间(可以认为是“停用期”)，然后是再次施用组合物的时期(可以认为是“第二施用期”)。通常，在第二施用期期间，组合物的剂量水平将与第一施用期期间施用的剂量水平相匹配，但可以根据医学需要增加或减少。

根据本公开的“胶冻”是一类凝胶，其是由由无机小粒子或由被液体渗透的大有机分子构成的悬浮液组成的半固体系统，其中结构相关基质含有大部分液体，通常是水。

如本文所用的“液体”是由液态组合物组成的剂型。液体是可倾倒的；它在室温下流动并与其容器贴合。液体显示牛顿或假塑性流动行为。在实施方案中，如本文所用的“半液体”可以具有液体和另一种制剂(即，悬浮液、乳液、溶液、乳膏、凝胶、胶冻等)的性质。

如本文所用的术语“线性生物聚合物”可以指由活生物体(例如，生物聚合物)产生的聚合物，其以在重复单体亚单元的直链形式连接。

如本文所用的“润滑”或“润滑剂”可以指减少两个表面(即，非角质化表面)之间的摩擦。润滑剂防止成分粘在一起。常见的矿物质如滑石粉或二氧化硅，以及脂肪如植物硬脂精，硬脂酸镁或硬脂酸是片剂或硬明胶胶囊中最常用的润滑剂。润滑剂是以少量添加到片剂和胶囊制剂中的试剂，以改善某些加工特性。润滑剂的其他作用包括抗粘附作用和助流剂作用(即，增强产物流动)。润滑剂可以是亲水的和疏水的。通常，最广泛使用的润滑剂是疏水的。疏水润滑剂通常是良好的润滑剂，并且通常在相对低的浓度下有效。许多还具有抗粘附性质和助流特性两者。由于这些原因，疏水润滑剂的使用频率比亲水性化合物高得多。实例包括硬脂酸镁。

如本文所用的术语“湿润”是指改善非角质化表面的水合，使得表面的水结合能力增加。术语“湿润剂”或其衍生物涉及受试者的非角质化表面的水含量的转化或增强。术语“保湿剂”在本文中以其通常的含义使用，是指水溶性的生理学上可接受的物质，其具有吸湿性且能够自发吸收水蒸气。“吸留”在本文中用于指示通过一层不透水的脂肪物质在非角质化表面中捕获水。示例性阴道湿润剂包括但不限于Replens^®、K-Y Liquibeads^®、Lubrin^®、Astroglide Silken Secret^®和维生素E凝胶。口腔湿润剂(即，用于干口)的实例可以包括但不限于人造唾液产品、唾液刺激剂、Salese Soothing^®、Orajel^®和Eucerin^®乳膏。用于糖尿病性溃疡和/或慢性伤口的示例性湿润剂可以包括提供潮湿环境的任何盐水或类似敷料，TriDerma^® MD溃疡愈合霜或Neoteric Diabetic Healing Cream^®。

如本文所用的术语“非自体”可以指表示、涉及或包括并非源自接受者(即，需要用组织或细胞治疗的受试者)的组织或细胞(包括血浆或血清)。相反，如本文所用的“自体”在其普通意义上是从相同个体获得的细胞、组织(包括血浆或血清)，即接受者自身的血浆或血清，并且不包括源自另一个体的血浆或血清(即，脐带血浆或血清可以作为非自体的包括在内)。自体血浆或血清通常不容易从血库或中央储存库获得，除非先前已经由接受者捐献。术语“异源的”或“同源的”在此以其普通含义使用，即表示、涉及或包括尽管来自相同的物种的个体但在遗传上不相似且因此免疫学上不相容的组织或细胞(包括血浆或血清)。因此，异源血浆或血清包括在术语“非自体”血浆或血清中。在一些实例中，非自体血浆或血清可以购自血库。

如本文所用，“眼表面病症”、“眼科疾病”、“眼科病症”等包括但不限于干眼、上皮缺损、上角膜缘角膜结膜炎、干燥性角膜结膜炎、神经营养性角膜病、修格兰氏综合征(Sjögren’s syndrome)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、眼瘢痕性类天疱疮、药疹、移植物抗宿主病和角膜溃疡及糜烂。

术语“非渗透膜”描述分隔两种环境(即，眼科治疗剂递送装置(100)的分别包含冷冻干燥的非自体血浆或血清和重构流体的腔室A(101)和腔室B(102))的屏障，其中没有任何物质在这两种环境之间穿过。如本文所述的非渗透膜可以由使用者例如通过数字机构、机电机构或搅动或扭曲破坏。

如本文所用的“眼表面”包括角膜和结膜。眼表面被一层薄的流体或泪膜覆盖。泪膜不仅负责眼睛的大部分屈光力(约三分之二)和清晰视力，它还负责滋养眼睛表面的细胞并防止感染。它是抵御外来病原体并支持愈合的第一道防线。由于眼睛的表面上皮与身体的其他外表面类似并且通过脱落其上皮细胞而定期更新自身，因此眼泪在该过程的健康中起着至关重要的作用。眼睛的表面可能患有多种疾病。眼睛表面最常见的疾病之一是干眼综合征。

如本文所用的“眼表面病况”可以包括眼睛表面的任何病况(例如，结膜和角膜)。这些病况可以包括但不限于干眼、上皮缺损、上角膜缘角膜结膜炎、干燥性角膜结膜炎、神经营养性角膜病、修格兰氏综合征、史蒂文斯-约翰逊综合征、眼瘢痕性类天疱疮、药疹和移植物抗宿主病。

“眼表面手术”可以包括穿透性角膜移植术和屈光手术激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)、激光上皮角膜磨镶术(LASEK)或屈光性角膜切削术(PRK)。

如本文所用，术语“眼科组合物”是指旨在施用到眼睛或其相关或周围组织如眼睑或角膜上的组合物。该术语还包括旨在治疗性治疗眼睛本身或眼睛周围组织的病况的组合物。眼科组合物可以局部或通过本领域技术人员已知的其他技术施用，例如注射到眼睛。对眼睛进行合适的局部施用的实例包括以滴眼剂和通过喷雾制剂施用。另一种合适的局部施用途径是通过结膜下注射进行。这些组合物还可以眼周或眼眶后方式提供到眼睛。

如本文所用，“眼科治疗剂递送装置”可以掺入本文所述的组成元素(例如，冷冻干燥的非自体血浆或血清聚合物和重构流体)。

如本文所用，术语“软膏”可以指可以用于治疗性治疗疾病、综合征或病况(即，干眼综合征)的高粘性液体或半液体制剂。

“患者”、“受试者”、“有需要的患者”和“有需要的受试者”在本文中可互换使用，并且是指患有或倾向于可以通过使用本文提供的方法和组合物施用治疗的疾病或病况的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。

如本文所用的“阴道栓剂”可以指适于成形以插入阴道中的固体单位剂量形式，并且可以由在体温下融化或在与粘液分泌物接触时溶解的基料组成。合适基料的实例包括但不限于可可油、合成脂肪基料(例如，Witepsol®)、聚乙二醇(polyethylene glycol)(聚乙二醇(macrogol))和甘油栓剂基料。

如本文所用的“血浆”可以指血液中的流体物质，其是血液的浅稻草色液体组分，其通常将血液细胞以悬浮液形式保持在全血中；这又使血浆成为血细胞的细胞外基质。其主要由水(高达95体积%)组成，并且含有溶解的蛋白质(包括，例如，血清白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原)、葡萄糖、凝血因子、电解质(例如Na⁺、Ca₂ ⁺、Mg₂ ⁺、HCO₃ ⁻、Cl⁻)、激素和二氧化碳(血浆是排泄产物运输的主要媒介)。血浆也作为人体的蛋白质储备。它在血管内渗透作用中发挥至关重要的作用，使电解质保持平衡形式，并保护身体免受感染和其他血液病症。在实施方案中，“血浆”是包含天然人血浆组分的工程化组合物。

如本文提及的术语“聚合物”意指由许多称为单体的重复亚单元组成的大分子。词语聚合物表示未指定数量的单体单元。当单体的数量非常大时，该化合物有时被称为高聚物。聚合物不限于具有相同化学组成或分子量和结构的单体。一些天然聚合物由一种单体组成。然而，大多数天然和合成聚合物由两种或更多种不同类型的单体构成。这类聚合物被称为共聚物。聚合物可以是直链或支链的。例如，以沿主链的重复酯基为特征的线性聚合物称为聚酯。

示例性天然聚合物材料包括虫胶、琥珀、羊毛、丝、橡胶和纤维素。非天然(例如，合成)聚合物包括合成橡胶、酚醛树脂、氯丁橡胶、尼龙、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯和有机硅。

可以使用的额外的合成聚合物包括生物可降解的聚合物，诸如聚(丙交酯)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(己内酯)、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯和可降解的聚氨酯，以及不易蚀的聚合物，诸如聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物和其他酰基取代的乙酸纤维素及其衍生物、不易蚀的聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺化聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、teflon®和尼龙。不可吸收的聚乙烯醇海绵可从Unipoint Industries以Ivalon™商购获得。

术语“聚阳离子”或“阳离子”是指本文所述的化合物或分子(例如，聚合物，诸如壳聚糖和壳聚糖衍生物)，其可以被质子化并因此具有总正电荷。质子化可以例如在化合物或分子(例如，聚合物如壳聚糖和壳聚糖衍生物)的氨基上进行，然后可以随后与各种天然或合成阴离子物质形成离子复合物，这些阴离子物质包括例如脂质、蛋白质、DNA和其他带负电荷的合成聚合物(例如，聚(丙烯酸))。例如，壳聚糖是唯一带正电荷的天然存在的多糖。

多糖是聚合碳水化合物结构，由与糖苷键接合在一起的重复单元形成。它们的结构通常是线性的，但可能含有不同支化度。在自然界中，多糖具有来自藻源、植物来源、微生物来源和动物来源的各种资源。多糖具有通式C_x(H₂O)_y，其中x通常为200和2500之间的大数。考虑到聚合物主链中的重复单元通常是六碳单糖，所述通式也可以表示为(C₆H₁₀O₅)n，其中40≤n≤3000。

单糖的实例有葡萄糖、果糖和甘油醛。天然存在的多糖的实例有纤维素、糊精、果胶、海藻酸、琼脂、琼脂糖和角叉菜胶。天然存在的多糖通常是酸性的。

在实施方案中，多糖可以含有多于十个单糖单元。多糖是一类重要的生物聚合物。它们在活生物体中的功能通常与结构或储存有关。纤维素和甲壳质是结构多糖的实例。纤维素用于植物和其他生物的细胞壁中，并且据说是地球上最丰富的有机分子。甲壳质具有与纤维素类似的结构，但具有含氮侧分支，增加其强度。它存在于节肢动物外骨骼和一些真菌的细胞壁中。它还有多种用途，包括外科线。多糖还包括胼胝质或昆布多糖、金藻昆布多糖、木聚糖、阿拉伯木聚糖、甘露聚糖、岩藻依聚糖和半乳甘露聚糖。

术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”或“预防(prevention)”、“预防性治疗(prophylactic treatment)”等是指降低在未患病症或病况但有风险或易于发展病症或病况的受试者中发展病症或病况的可能性。预防可以是完全的(即，没有可检测的症状)或部分的，因此观察到的症状比不治疗时可能出现的症状少。这些术语还包括预防益处。对于要预防的疾病或病况，组合物可以施用到具有发展特定疾病风险的患者，或者施用到报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使可能尚未对此疾病进行诊断。

“补骨脂素(psoralen)”或“补骨脂素(psoralene)”是称为呋喃香豆素的天然产物家族中的母体化合物。其通过添加稠合呋喃环而在结构上与香豆素相关，并且可以被认为是伞形酮的衍生物。其广泛用于牛皮癣、湿疹、白癜风和皮肤T细胞淋巴瘤的PUVA(补骨脂素+UVA)治疗。补骨脂素通常用于血液制品中病原体的灭活。合成的氨基-补骨脂素氨托沙林(amotosalen)盐酸盐已被开发用于灭活用于患者输血支持而制备的血小板和血浆血液组分中的感染性病原体(细菌、病毒、原生动物)。将光活性溶剂或洗涤剂混合到血清或血浆中并暴露于紫外线下。例如，对于氨托沙林盐酸盐，当用3 J/cm²的UVA处理照射混合物时发生光活化。这降低理论上可能存在的病毒、细菌和寄生虫的输血相关传播的风险。

范围在本文中可以表示为从“约”一个特定值，和/或到“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解该特定值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点相对于另一个端点都是重要的，并且独立于另一个端点。还应理解，存在本文公开的许多值，并且除了该值本身之外，每个值在本文中也被公开为“约”该特定值。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同格式提供，并且该数据表示数据点的任何组合的端点和起始点及范围。例如，如果公开特定数据点“10”和特定数据点“15”，则应理解大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15以及在10和15之间被认为是公开的。还应理解，还公开两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开10和15，则还公开11、12、13和14。

本文提供的范围被理解为该范围内的所有值的简写。例如，1至50的范围应理解为包括来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组的任意数字、数字组合或子范围以及在上述整数之间的所有中间十进制值，例如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。关于子范围，特别考虑从该范围的任一端点延伸的“嵌套子范围”。例如，示例性范围1至50的嵌套子范围可以在一个方向上包括1至10、1至20、1至30和1至40，或者在另一个方向上包括50至40、50至30、50至20和50到10。

如本文提及的“重构”在其普通意义上意指通过添加液体使脱水或浓缩的组合物返回到液态。

如本文所用，“重构流体”可以指本文所述的用于重构本公开的冷冻干燥的组合物的任何溶剂。在示例性实施方案中，可以使用水或盐水溶液(例如，0.9%w/v注射用氯化钠)，可以将任何添加剂包括到重构流体(即，甘氨酸或抗坏血酸、或壳聚糖、海藻酸盐和明胶)，并且血清也可以用作重构流体。在实施方案中，用于重构流体的溶剂可以是无菌的。

重构的冷冻干燥的组合物可以重构为溶液、悬浮液、半液体、乳液、软膏、乳膏或半固体凝胶。

如本文所用，“盐”或“盐形式”或“药学上可接受的盐”可以包括碱加成盐(与游离羧基或其他阴离子基团形成)，其衍生自无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，和有机碱，诸如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基-乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。这些盐与任何游离阳离子基团形成酸加成盐，并且通常与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸如乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。本公开的盐可以包括通过氨基质子化与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等形成的胺盐。本公开的盐还包括通过氨基质子化与合适的有机酸如对甲苯磺酸、乙酸等形成的胺盐。预期用于本公开的实践的额外赋形剂是本领域普通技术人员可获得的那些，例如，在美国药典第XXII卷和国家处方集第XVII卷，U.S. Pharmacopoeia Convention, Inc., Rockville, Md(1989)中见到的那些，其相关内容以引用的方式并入本文。

根据本公开的“半固体凝胶”是半固体。半固体制剂表观粘度可以随浓度而增加。

如本文所用，“顺序施用”包括两种药剂(例如，本文所述的组合物)的施用在同一天单独发生或不在同一天发生(例如，在连续几天发生)。

如本文所用的术语“血清”是既不是血细胞(血清不含白细胞或红细胞)也不是凝血因子的组分。血清是一种富含蛋白质的液体，当血液凝固时会分离出来；即，血清是指从血浆中除去纤维蛋白原、凝血因子等的组分。血清包括所有不用于血液凝固的蛋白质和所有电解质、抗体、抗原、激素和任何外源物质(例如，药物和微生物)。将血液离心以除去细胞组分。抗凝血液产生含有纤维蛋白原和凝血因子的血浆。虽然一些凝血因子仍然存在，但凝固的血液产生没有纤维蛋白原的血清。在实施方案中，“血清”是包含天然人血清的组分的工程化组合物。

根据本公开的“溶液”是透明的均匀液体剂型，其含有溶解在溶剂或相互混溶的溶剂的混合物中的一种或多种化学物质。溶液是液体制剂，其在合适的溶剂或相互混溶的溶剂的混合物中含有一种或多种溶解的化学物质。因为溶液中药物物质的分子均匀分散，所以使用溶液作为剂型通常确保在施用时剂量均匀，并且当溶液被稀释或以其他方式混合时具有良好的准确性。

如本文所用的术语“溶剂”是指水性或非水性的液体溶剂。溶剂的选择主要取决于组合物在所述溶剂中的溶解度和施用模式。水性溶剂可以仅由水组成，或者可以由水加一种或多种可混溶的溶剂组成，并且可以含有溶解的溶质，诸如糖、缓冲剂、盐或其他赋形剂。更常用的非水性溶剂是短链有机醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇，短链酮，诸如丙酮，和多元醇，诸如甘油。如本文所用，血清可以用作用于重构本文所述的冷冻干燥的组合物的溶剂。

如本文所用的“悬浮液”是含有分散在液体媒剂中的固体粒子的液体剂型。

如本文所用的术语“综合征”可以指一起持续发生的一组症状或由一组相关症状表征的病况。综合征(例如，干眼综合征)可以是一组医学体征和症状，它们彼此相关并且通常与特定疾病相关。另一方面，疾病可以是一种健康病况，其背后有明确的原因。然而，一种综合症(来自希腊语，意思是“一起出现”)可以产生许多症状而没有可识别的原因。其可以提出暗示疾病的可能性，或甚至发生疾病的机会。

如本文所用的“眼泪破裂时间”或“TBUT”或“泪膜破裂时间”或“TFBUT”可以指测量个体最后完全眨眼与泪膜破裂之间的间隔的临床测试。该测试可以用于评估干眼综合征。为了测量TBUT，将荧光素滴注到患者的泪膜中，并且要求患者不要眨眼，同时在宽钴蓝光束照射下观察泪膜。TBUT记录为最后一次眨眼和泪膜中第一个干点出现之间经过的秒数。

如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”和其他语法等同物包括缓和、减弱、减轻或预防疾病、病况或症状，预防额外症状，减轻或预防症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展，缓解疾病或病况，引起疾病或病况消退，缓解由疾病或病况引起的病况，或者停止疾病或病况的症状，并旨在包括预防。这些术语还包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指根除或减轻所治疗的潜在病症。此外，用根除或减轻与潜在病症相关的一种或多种生理症状来实现治疗益处，使得在患者中观察到改善，尽管所述患者仍然可能患有潜在的病症。

如本文所用的术语“脐带血”或“脐血”通常是指在分娩后从胎盘和脐带获得的血液。这种血液来自新生儿，新生儿不再需要这种血液并且通常被丢弃，例如，脐带血可以指从新生儿的脐带或胎盘获得的血液。可以相对容易地获得脐带或胎盘血液的使用，而不会对供体造成创伤。脐带血优选通过从丢弃的胎盘的脐静脉直接引流而获得。例如，脐带血可以从阴道或剖宫产分娩的母亲获得。

术语“脐带血清”或“脐血清”通常是指已除去细胞的脐带血，因此脐带血清基本上不含全细胞。脐带血清含有高浓度的泪液组分、生长因子、神经营养因子、维生素A、纤维连接蛋白、前白蛋白和油。脐带血清可以为上皮更新提供基本营养，并且可以促进眼表面上皮的增殖、迁移和分化。

如本文所用的术语“阴道环”可以指插入阴道的薄和/或柔性环。在一些实例中，活性剂(例如，本文所述的重构的冷冻干燥的组合物)可以是控制释放/持续释放的。

如本文所用的术语“小瓶”或“容器”泛指适于保存以冻干形式的血浆或血清组合物的储库。类似地，其将保存用于重构的溶剂。可以在本公开中使用的小瓶的实例包括注射器、安瓿、药筒或适于将血浆或血清组合物递送至患者的其他此类储库。或者，保持血浆或血清组合物的小瓶、保持用于重构的溶剂的小瓶可以呈现为双腔室系统(例如，注射器或药筒)的2个隔室。适于包装眼科施用的产品的小瓶是本领域熟知且公认的。

如本文所用，“粘度”是指流体对流动的抵抗性。

术语“重量百分比”或“%(w/w)”是指基于组分和溶剂的重量计算的溶液中组分的百分比。例如，1%(w/w)组分溶液将具有溶解在100 g溶剂中的1 g组分。术语“体积百分比”或“%(v/v)”是指基于组分和溶剂的体积计算的溶液中组分的百分比。例如，1%(v/v)组分溶液将具有溶解在100 ml溶剂中的1 ml组分。术语“重量/体积百分比”或“%(w/v)”是指基于组分的重量和基于溶剂的体积计算的溶液中组分的百分比。例如，1.0%(w/v)组分溶液将具有溶解在100 ml溶剂中的1 g组分。

组合物

在一个方面，本公开包括一种冷冻干燥的组合物，其包含非自体血浆或血清和聚合物。在实施方案中，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，所述组合物包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物。

在实施方案中，本公开包括一种冷冻干燥的组合物，其包含非自体血清和聚合物或其衍生物，其用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)，其中所述聚合物具有100 kDA至1200 kDA的分子量。

在实施方案中，将血清或血浆与聚合物一起冷冻干燥，以形成冷冻干燥的组合物。在替代实施方案中，血清或血浆可以与聚合物分开冷冻干燥，聚合物也可以冷冻干燥或可以不冷冻干燥。

在实施方案中，本公开提供一种冷冻干燥的组合物，其包含非自体血浆或血清和分子量为100 kDa至1200 kDa，优选100 kDa至400 kDa的多糖，或分子量为100 kDa、250kDa或400 kDa的多糖，其中所述多糖是壳聚糖或疏水改性的壳聚糖。在实施方案中，组合物优选包含非自体血清。在实施方案中，冷冻干燥的组合物是生物可降解的且生物相容的。在实施方案中，冷冻干燥的组合物以粘性固体材料如薄片或片材的形式。在实施方案中，以粘性固体材料形式的冷冻干燥的组合物进一步与足量的水性液体(例如，重构流体)组合。在实施方案中，重构流体是本文所述的任何溶剂。在示例性实施方案中，水或盐水溶液可以用作重构流体，可以包括任何添加剂(例如，甘氨酸或抗坏血酸)，并且在额外的实施方案中，液体血清也可以用作重构流体以形成粘性海绵样固体材料。在使用液体血清或血浆的实施方案中，血清或血浆可以任选地用可接受的载体如水或水性缓冲液如盐水稀释。在另一个实施方案中，冷冻干燥的组合物以粉末的形式，其可以配制成适合应用到非角质化上皮表面如眼、嘴或阴道的表面或外部伤口表面的剂型。这类粉末组合物可以配制成例如液体、凝胶或软膏。

在一个方面，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，其包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量和包括式1的式的聚合物：[[R₁]m-L-[R₂]n]p或其衍生物，其中R₁和R₂为聚合物的单元，m为1至10,000的整数，n为1至10,000的整数，且p为10至10,000的整数，L为键。在一些实施方案中，式I的“m”和“n”为1。

在实施方案中，冷冻干燥的组合物包含脐带血浆或血清。在实施方案中，组合物中的聚合物是高分子量(例如，100 kDA至1200 kDA)聚合物，使得在施用到眼睛时组合物由于聚合物不可渗透通过角膜、结膜和巩膜的一层或多层而保留在眼表面上。在实施方案中，组合物中包含的聚合物是壳聚糖。聚合物增加组合物的眼表面保留，使得在施用到患有干眼综合征的受试者的眼睛时，将组合物保留在眼表面上约4小时至约24小时。

在实施方案中，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，所述组合物包含非自体血浆或血清、壳聚糖或其衍生物。在实施方案中，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，所述组合物包含哺乳动物(例如，人)脐带血浆和壳聚糖或其衍生物。在实施方案中，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，所述组合物包含哺乳动物(例如，人)脐带血清和壳聚糖或其衍生物。在一些实施方案中，非自体血浆或血清分别包括异源或同源的血浆或血清。

用于本公开组合物的血浆或血清可以包括从包括人、绵羊、山羊、猪、马、犬和牛，灵长类动物和啮齿动物的所有哺乳动物物种的血液中分离的血浆或血清。在本公开的一个实施方案中，组合物中使用的血浆或血清可以购自血库。在实施方案中，本公开的非自体血浆或血清可以来自脐带血浆或血清。

在实施方案中，组合物包含占组合物的约0.001重量%至约90重量%、约0.001重量%至约1重量%、约0.001重量%至约10重量%、约0.001重量%至约20重量%、约0.001重量%至约30重量%、约0.001重量%至约40重量%、约0.001重量%至约50重量%、约0.001重量%至约60重量%、约0.001重量%至约70重量%、约0.001重量%至约80重量%、约0.01重量%至约90重量%、约0.01重量%至约1重量%、约0.01重量%至约10重量%、约0.01重量%至约20重量%、约0.01重量%至约30重量%、约0.01重量%至约40重量%、约0.01重量%至约50重量%、约0.01重量%至约60重量%、约0.01重量%至约70重量%、约0.01重量%至约80重量%、约0.1重量%至约90重量%、约0.1重量%至约1重量%、约0.1重量%至约10重量%、约0.1重量%至约20重量%、约0.1重量%至约30重量%、约0.1重量%至约40重量%、约0.1重量%至约50重量%、约0.1重量%至约60重量%、约0.1重量%至约70重量%、约0.1重量%至约80重量%和其间的任何范围的血浆或血清(例如，脐带血浆或血清)。

在实施方案中，冷冻干燥的组合物含有约10重量%至约90重量%的血浆或血清(例如，人脐带血浆或血清)组分，或10重量%至约90重量%、20重量%至约90重量%、30重量%至约90重量%、40重量%至约90重量%、50重量%至约90重量%、60重量%至约90重量%的血浆或血清组分。在实施方案中，组合物含有约40重量%、约50重量%、约60重量%、约70重量%或约80重量%的血浆或血清组分。在一个实施方案中，冷冻干燥的组合物含有约75重量%的血浆或血清组分。在这些实施方案的上下文中，优选组合物的其余重量百分比由多糖，优选壳聚糖或疏水改性的壳聚糖构成。在某些实施方案中，组合物可以进一步含有少量的额外添加剂或赋形剂，基于组合物的总干重，其量通常在重量小于10重量%的范围内，优选小于5重量%或小于2重量%。

在实施方案中，本公开的组合物包含一种或多种聚合物。例如，组合物中包含的聚合物包括低分子量聚合物、中等分子量聚合物或高分子量聚合物。低分子量聚合物可以包括例如约100 kDa或更低(例如，约10 kDa至约100 kDa)的聚合物。中等重量的聚合物可以包括例如约250 kDa或在100 kDa和350 kDa之间的聚合物，而高分子量聚合物可以包括约400 kDa或约400 kDa至1200 kDa的聚合物。在实施方案中，本公开的组合物包含超高重量聚合物，并且可以包括大于1000 kDa的聚合物。在实施方案中，聚合物的分子量在约100kDa至约1200 kDa、约100 kDa至约200 kDa、约100 kDa至约300 kDa、约100 kDa至约400kDa、约100 kDa至约500 kDa、约100 kDa至约600 kDa、约100 kDa至约700 kDa、约100 kDa至约800 kDa、约100 kDa至约900 kDa、约100 kDa至约1000 kDa、约100 kDa至约1100 kDa、约100 kDa至约1200 kDa范围内，以及其间的任何重量。

在实施方案中，聚合物是壳聚糖并且具有100 kDa至400 kDa的分子量，或100kDa、250 kDa或400 kDa的分子量。

在实施方案中，聚合物是生物聚合物，例如纤维素、淀粉、木质素、甲壳质和各种多糖。在实施方案中，聚合物是聚阳离子聚合物，在例如沿着壳聚糖及其衍生物的主链的几个位点具有正电荷。在实施方案中，聚合物是壳聚糖、海藻酸盐、明胶或其任何组合。在实施方案中，聚合物例如是一种或多种疏水改性的多糖。

在实施方案中，将聚合物(例如壳聚糖、海藻酸盐或明胶)以任何合适的量添加到组合物中。例如，在一些实施方案中，聚合物的浓度为组合物的约0.025重量%至约2.0重量%。聚合物可以以组合物的约0.025重量%、约0.05重量%、约0.1重量%、约0.2重量%、约0.3重量%、约0.4重量%、约0.5重量%、约1.0重量%和约2.0重量%或这些量之间的任何量存在。在一个实施方案中，聚合物以组合物的约0.05%(w/v)至约1.0%(w/v)的浓度添加。在实施方案中，组合物中非自体血浆或血清与聚合物的比率为1:1、1.1:1、1.2:1、1:3:1、1:4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1或其间的任何比率整数，和/或反之亦然。

在实施方案中，本发明组合物的聚合物可以包括壳聚糖或其衍生物。例如，组合物包括壳聚糖的盐或衍生物。壳聚糖的盐包括有机和无机酸盐，例如谷氨酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、丙酸盐、甲酸盐、碳酸盐和乙酸盐。壳聚糖的衍生物包括疏水改性的壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、乙二醇壳聚糖、磺化壳聚糖、硫醇化壳聚糖或用季铵基团改性的壳聚糖。

在实施方案中，聚合物是壳聚糖，并且在某些实施方案中，壳聚糖是疏水改性(hm)的壳聚糖。可以使用本领域的标准技术对壳聚糖进行疏水改性。在某些方面，壳聚糖可以通过烷基(或芳基)醛与沿壳聚糖主链的伯胺基团的反应(即，在50/50(v/v)%的水性乙酸和乙醇中)进行疏水改性。反应后，可以通过逐滴添加还原剂将所得席夫碱或亚胺基团还原成稳定的仲胺。在其他方面，可以通过向壳聚糖中添加棕榈酸酐(即，使用溶解到20 mL乙醇中的0.1 g)对壳聚糖进行疏水改性(即，其中壳聚糖溶解在50/50(v/v)乙酸混合物中)。

在实施方案中，疏水改性的壳聚糖的疏水取代基由棕榈酸酐提供。在实施方案中，本公开提供一种冷冻干燥的组合物，其包含血浆或血清和选自壳聚糖、疏水改性的壳聚糖、蔗糖或海藻糖的多糖，其中所述组合物包含约60重量%至90重量%的血浆或血清组分和约10重量%至40重量%的多糖。

在本文所述的冷冻干燥的组合物的实施方案中，其中壳聚糖是疏水改性的壳聚糖，壳聚糖可以通过烷基(或芳基)醛与沿壳聚糖主链上的伯胺基团在50/50(v/v)%的水性0.2 M乙酸和乙醇中反应进行疏水改性，如US 20160206777中所述。如US 20160206777中所述，反应后，通过逐滴添加还原剂氰基硼氢化钠，可以将所得席夫碱或亚胺基团还原成稳定的仲胺。疏水改性的壳聚糖及其制备方法也描述于美国专利号9,616,088和8,932,560中，其公开内容以引用的方式并入本文。

在本文所述的冷冻干燥的组合物的实施方案中，其中壳聚糖是疏水改性的壳聚糖，壳聚糖主链的高达10%的可用胺被疏水取代基取代。在实施方案中，1.5%至4.5%的可用胺被取代。

在实施方案中，本文所述的组合物的疏水改性的壳聚糖选自壳聚糖乳酸盐、壳聚糖水杨酸盐、壳聚糖吡咯烷酮羧酸盐、壳聚糖衣康酸盐、壳聚糖烟酸盐、壳聚糖甲酸盐、壳聚糖乙酸盐、壳聚糖没食子酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖马来酸盐、壳聚糖天冬氨酸盐和壳聚糖乙醇酸盐。

在实施方案中，本发明组合物的聚合物为选自壳聚糖、纤维素、糊精、果胶、海藻酸、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶及其衍生物的多糖。在实施方案中，多糖是壳聚糖或其衍生物，优选疏水改性的壳聚糖。壳聚糖在体内通过几种酶进行酶降解，其中主要酶是溶菌酶，溶菌酶是存在于所有哺乳动物组织中的非特异性蛋白酶。人溶菌酶是人体抵抗某些细菌的一部分。壳聚糖被溶菌酶酶降解成无毒的低聚糖，其可以排泄或掺入糖胺聚糖和糖蛋白中。溶菌酶几乎存在于所有体液和母体液中，这些流体包括血清、脐带血清、羊水、唾液、胃液、泪液和粘膜。血清中的活性通常为7 mg/L至13 mg/L，是泪液中的活性的120倍。在胃液中是在正常血清中的约8倍。壳聚糖是生物可降解的且生物相容的。壳聚糖在化学上也是多用途的，并且模仿由各种糖胺聚糖构成的组织的细胞外基质。这使得壳聚糖及其衍生物由于其作为分子支架的能力而特别有利于组织工程化和药物递送。当壳聚糖通过内源溶菌酶和其他酶生物降解时，壳聚糖基质内的药物可以缓慢释放到患病靶标。

壳聚糖及其衍生物的示例性有益性质包括抗微生物性质、生物降解性、生物相容性和无毒性质。此外，壳聚糖或其衍生物的粘膜粘附性质和粘度可以例如通过选择如本文所述的低、中或高分子量壳聚糖容易地改性。通常，如实施例中所述，本公开的含聚合物的组合物的粘膜粘附性和粘度均随着壳聚糖聚合物的分子量的增加而增加。壳聚糖的分子量可以在10 kDa至100,000 kDa之间变化。优选地，本文所述的组合物含有分子量在100 kDa至400 kDa范围内、或为100 kDa、250 kDa或400 kDa的壳聚糖，或疏水改性的壳聚糖。壳聚糖及其衍生物的抗微生物性质可以对抗细菌、酵母、真菌和病毒。认为抗微生物作用是壳聚糖分解微生物壁的能力，从而使其泄漏并最终杀死微生物。

如上所述，可以容易地改变壳聚糖的粘膜粘附性质和粘度。壳聚糖是由连接的葡糖胺单元组成的线性多糖。通过不同程度改变壳聚糖的分子结构的能力允许改变其性质。壳聚糖的一个性质是化学和机械改性的巨大结构可能性，以产生新的性质、功能和应用。尽管分子量对壳聚糖的性质具有深远的影响，但脱乙酰化或添加不同的官能团也可以改变其性质，例如，解聚的壳聚糖更易溶于水。

壳聚糖具有以下主链化学结构，其中n表示任何整数并且表示壳聚糖链中的单体单元的数目(即，聚合度)。

式I。

在实施方案中，本公开的组合物包含壳聚糖衍生物，例如但不限于酯、醚或通过将酰基和/或烷基与羟基键合而形成的其他衍生物。壳聚糖衍生物的其他实例包括壳聚糖的O-烷基醚和壳聚糖的O-酰基酯。在实施方案中，本公开的组合物包含改性的壳聚糖，诸如与聚乙二醇缀合的壳聚糖可以用于本公开中。壳聚糖和聚乙二醇的缀合物描述于WO 99/01498中，并且其以引用的方式并入本文。在实施方案中，本公开的组合物包含壳聚糖衍生物，例如N-邻苯二甲酰基化的壳聚糖、树枝化壳聚糖-唾液酸杂合物、甲基硫代氨基甲酰基和苯基硫代氨基甲酰基壳聚糖、乳酸/乙醇酸壳聚糖水凝胶或来自天然多糖壳聚糖的纳米复合物。

本公开的组合物中的壳聚糖、壳聚糖衍生物或盐可以具有在几个葡糖胺单元至大于200,000 Da范围内的分子量。在实施方案中，分子量可以在10,000 Da至1,000,000 Da范围内，在15,000 Da至750,000 Da范围内，或在20,000 Da至500,000 Da范围内。在实施方案中，壳聚糖的分子量可以在300 kDa至1000 kDa范围内。在实施方案中，壳聚糖的分子量可以在约300 kDa至400 kDa、或约300 kDa至500 kDa、或约300 kDa至400 kDa、或约300 kDa至500 kDa、或约300 kDa至600 kDa、或约300 kDa至700 kDa、或约300 kDa至800 kDa、或约300 kDa至900 kDa、或约300 kDa至1000 kDa范围内。

在实施方案中，壳聚糖是用各种基团改性的多糖之一，各种基团诸如5β-胆烷酸、亚油酸、单甲氧基聚(乙二醇)。在改性过程之后，改性的壳聚糖用于制备本公开的组合物。改性的壳聚糖的非限制性实例和制备这类改性的壳聚糖的方法列于表1中。

表1：用于改性壳聚糖的功能分子

在实施方案中，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化上皮表面(例如干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，所述组合物包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物以及一种或多种衍生物。添加剂可以包括已经由FDA归类为供人类非处方使用的眼科药物产品(Ophthalmic Drug Products for Over-The-Counter Human Use)[标题21，第5卷]的组分。在实施方案中，这些添加剂可以为(a) 收敛剂，(b) 缓冲剂，(c) 缓和剂，(d)润肤剂，(e) 洗眼液、眼用洗剂、灌洗液，(f) 高渗剂，(g) 等渗剂和/或(h) 血管收缩剂。在实施方案中，这些添加剂可以包括0.25%的硫酸锌；纤维素衍生物：0.2%至2.5%羧甲基纤维素钠、0.2%至2.5%羟乙基纤维素、0.2%至2.5%羟丙甲纤维素、0.2%至2.5%甲基纤维素、0.1%葡聚糖70、0.01%明胶；多元醇液体：0.2%至1%甘油、0.2%至1%聚乙二醇300、0.2%至1%聚乙二醇400、0.2%至1%聚山梨醇酯80、0.2%至1%丙二醇、0.1%至4%聚乙烯醇、0.1%至2%聚维酮；羊毛脂制剂：1%至10%无水羊毛脂、1%至10%羊毛脂；含油成分：轻质矿物质油、矿物质油、石蜡、凡士林、白色软膏、白凡士林、白蜡、黄蜡；和/或眼科血管收缩剂：0.123%盐酸麻黄碱、0.01%至0.03%盐酸萘甲唑啉、0.08%至0.2%盐酸去氧肾上腺素、0.01%至0.05%盐酸四氢唑啉。

在实施方案中，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，其包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物以及海藻糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠、海藻酸钠、壳聚糖、壳聚糖盐和/或衍生物、聚乙二醇、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、N,N-二甲基乙酰胺、聚(乙烯基吡咯烷酮)、吡咯烷酮、二甲亚砜、乙醇、N-(-β-羟乙基)-乳酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、甘油三酯、单硫代甘油、山梨糖醇、卵磷脂、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。

在实施方案中，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，所述组合物包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物以及共溶剂。本发明组合物的组分的溶解度可以通过组合物中的表面活性剂或其他适当的共溶剂来增强。此类共溶剂包括但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Pluronic F-68、Pluronic F-84、Pluronic P-103、环糊精和任何其他合适的试剂或其组合。共溶剂可以以任何合适的量使用。在实施方案中，这类共溶剂以组合物的约5%(w/v)至约50%(w/v)的浓度使用。在实施方案中，用于本公开的组合物中的溶剂是甘油。

在实施方案中，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，所述组合物包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物以及防腐剂。防腐剂的实例包括抗微生物防腐剂，例如苯扎氯铵、硫柳汞、氯己定、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠山梨酸、Onamer MPolyquat、十六烷基溴、氯化十六烷基吡啶鎓、苄基溴、EDTA、硝酸苯基汞、乙酸苯基汞、硫柳汞(thimerosal)、硫柳汞(merthiolate)、乙酸盐和苯基汞硼酸盐、多粘菌素B硫酸盐、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、氯化季铵盐、苯甲酸钠、丙酸钠和过硼酸钠或其任何组合。

在实施方案中，防腐剂可以以任何合适的量使用。例如，基于组合物的总重量，抗微生物剂和防腐剂可以以约0.001重量%至1.0重量%的量使用。

在实施方案中，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，所述组合物包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物以及粘度剂。可以使用任何可以增加粘度的合适试剂。可能需要粘度增加到高于简单水溶液的粘度，以增加活性化合物的眼吸收，降低分配制剂的可变性，降低制剂的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或以其他方式改善眼科制剂。这类粘度剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、本领域技术人员已知的其他试剂或其组合。这类试剂可以以任何合适的量使用。

粘度剂可以以任何合适的量使用。在一个方面，粘度剂可以以约0.01重量%至约3.0重量%的浓度水平使用。

在实施方案中，本公开包括一种用于治疗干眼综合征或用于湿润和/或修复非角质化表面(例如干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的冷冻干燥的组合物，所述组合物包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物以及一种或多种pH调节剂。pH调节剂可以是例如氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乙酸、磷酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、柠檬酸钠、抗坏血酸、乙酸钠、乙酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸、琥珀酸钠、琥珀酸、苯甲酸钠、苯甲酸、磷酸钠、三(羟甲基)氨基甲烷、组氨酸、盐酸组氨酸或其任意组合。

可用作pH调节剂的化合物包括但不限于包括硼酸、硼酸钠、磷酸钠(包括一元、二元和三元碱性磷酸盐，例如一元碱性磷酸钠一水合物、二元碱性磷酸钠七水合物以及它们的混合物)。通过赋予眼科液体药物批准的生理pH，可以使用任何其他适当的缓冲剂来稳定眼科液体药物的pH水平。由于所述缓冲剂仅是实例并且这些缓冲剂在眼科领域中是熟知的，因此本领域技术人员可以选择可以用于本公开的组合物的适当缓冲剂。

在实施方案中，本公开的组合物被配制成溶液、悬浮液、半固体凝胶、凝胶、乳液、半液体、软膏、乳膏、泡沫凝胶或控制释放/持续释放的媒剂。例如，组合物可以呈接触透镜溶液、洗眼液、滴眼液、眼用凝胶、眼膏等形式。

在实施方案中，冷冻干燥的组合物用重构流体重构。重构流体可以指本文所述的任何溶剂。在实施方案中，可以使用水或盐水溶液，可以将任何添加剂包括到重构流体中，并且也可以将人造或非自体血浆或血清用作重构流体。在实施方案中，用于重构流体的溶剂是无菌的。

在实施方案中，重构流体包含添加剂(例如，抗坏血酸、甘氨酸或其组合)。在实施方案中，包含在重构流体中的添加剂已经由FDA归类为供人类非处方使用的眼科药物产品(Ophthalmic Drug Products for Over-The-Counter Human Use)[标题21，第5卷]。在实施方案中，这些添加剂可以是(a) 收敛剂，(b) 缓冲剂，(c) 缓和剂，(d) 润肤剂，(e) 洗眼液、眼用洗剂、灌洗液，(f) 高渗剂，(g) 等渗剂，和/或(h) 血管收缩剂。在实施方案中，这些添加剂可以包括0.25%的硫酸锌；纤维素衍生物：0.2%至2.5%羧甲基纤维素钠、0.2%至2.5%羟乙基纤维素、0.2%至2.5%羟丙甲纤维素、0.2%至2.5%甲基纤维素、0.1%葡聚糖70、0.01%明胶；多元醇液体：0.2%至1%甘油、0.2%至1%聚乙二醇300、0.2%至1%聚乙二醇400、0.2%至1%聚山梨醇酯80、0.2%至1%丙二醇、0.1%至4%聚乙烯醇、0.1%至2%聚维酮；羊毛脂制剂：1%至10%无水羊毛脂、1%至10%羊毛脂；含油成分：轻质矿物质油、矿物质油、石蜡、凡士林、白色软膏、白凡士林、白蜡、黄蜡；和/或眼科血管收缩剂：0.123%盐酸麻黄碱、0.01%至0.03%盐酸萘甲唑啉、0.08%至0.2%盐酸去氧肾上腺素、0.01%至0.05%盐酸四氢唑啉。

本公开的冷冻干燥的组合物可以例如在使用前在无菌条件下用诸如水或盐水溶液(例如，0.9%w/v注射用氯化钠)重构，从而产生重构的液体或半液体组合物。在实施方案中，将冷冻干燥的血清和血浆在无菌水或其他可比较的溶剂和批准的添加剂中重构，以允许滴定pH、渗透压、表面张力和粘度的能力。因为在冷冻干燥过程期间除去CO₂导致碱性pH(8.2)，所以无菌水含有包括甘氨酸(pH 2.4)和抗坏血酸的添加剂，以获得约7.4的最终pH。在一些实施方案中，血浆或血清用作用于治疗干眼综合征或其他眼科疾病的重构流体，因为血清含有许多关键的组分，如血浆，其包括生长因子、维生素、矿物质和天然润滑剂如脂质。在实施方案中，在动物模型中测试重构的组合物。例如，如本文所述的包含非自体血浆或血清和聚合物的组合物可以在动物模型中使用以确定用所述组合物治疗的功效、毒性或副作用。

药物组合物和制剂

本公开还提供包含非自体血清和聚合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含非自体血清和聚合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。优选所述量是治疗有效量。

在实施方案中，药物组合物可以包含药学上可接受的载体。载体的类型可以基于预期的施用途径选择。药学上可接受的载体包括无菌水溶液(例如，无菌水)或分散体和用于临时制备无菌局部溶液或分散体的无菌粉末。这类介质和试剂对药物活性物质的用途在本领域中为人熟知。除非任何常规介质或试剂与组合物(例如，冷冻干燥的血浆或血清)不相容，否则考虑将其用于本公开的冷冻干燥的组合物中。

术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。

在实施方案中，药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂，这种赋形剂可指可用于制备通常安全、无毒且既不是生物上不合需要也不是其他方面不合需要的药物组合物的赋形剂，并且包括可为兽医学用途以及人医药用途所接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、油、洗涤剂、悬浮剂、碳水化合物(例如，葡萄糖、乳糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白或其合适的混合物。在实施方案中，所述赋形剂可以选自蔗糖和海藻糖。

在实施方案中，药物组合物呈适合作为滴剂，特别是作为眼科滴剂局部施用的液体或溶液制剂的形式。在实施方案中，药物组合物呈固体组合物的形式，诸如适合重构成液体形式的粉末。在实施方案中，药物组合物呈固体或半固体组合物诸如软膏、糊剂、乳膏、洗剂或凝胶的形式。在实施方案中，药物组合物呈具有限定形状的粘性固体材料的形式，诸如可以用作敷料如伤口敷料或与敷料组合的薄片或圆盘(或者，透镜、阴道栓剂或义齿)。在实施方案中，通过应用到非角质化表面如眼、口、阴道、口腔、舌下或直肠表面，配制药物组合物用于局部施用。例如，本发明的药物组合物可以呈以滴眼剂形式的水溶液形式，或以呈圆盘、薄片或透镜如接触透镜、阴道栓剂、伤口敷料或义齿的形式的固体形式。在实施方案中，所述药物组合物是无菌的。

治疗或使用的方法

在一个方面，本公开提供一种治疗有需要的受试者的眼前段眼科疾病(例如，干眼综合征)的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用以治疗所述受试者的干眼综合征的量的包含非自体血浆或血清和聚合物的重构的冷冻干燥的组合物。在实施方案中，所述聚合物或其衍生物具有100 kDa至1200 kDa的分子量。

在一个方面，本公开提供一种湿润和/或修复在受试者体内或体表上非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法。湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法包括例如将本公开的组合物与本公开的治疗剂递送装置(100)一起递送到有需要的受试者的非角质化表面。

在实施方案中，湿润和/或修复非角质化表面包括治疗干口综合症、阴道干燥、糖尿病性溃疡和/或慢性伤口。

在一个方面，本公开提供一种治疗有需要的受试者的眼前段眼科疾病(例如，干眼综合征)的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用包含非自体血浆或血清和具有100kDA至1200 kDA的分子量和包括式1的式的聚合物或其衍生物的重构的冷冻干燥的组合物：[[R₁]m-L-[R₂]n]p，其中R₁和R₂为聚合物的单元，m为1至10,000的整数，n为1至10,000的整数，且p为10至10,000的整数，L为键。在一些实施方案中，式I的“m”和“n”为1。

在一个方面，本公开提供一种增加眼科组合物的眼表面保留的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量和/或包括式1的式的聚合物或其衍生物的组合物：[[R₁]m-L-[R₂]n]p，其中R₁和R₂为聚合物的单元，m为1至10,000的整数，n为1至10,000的整数，且p为10至10,000的整数，L为键。在一些实施方案中，式I的“m”和“n”为1。

在一个方面，本公开包括一种湿润和/或修复有需要的受试者的非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法，所述方法包括向所述非角质化表面施用包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量和/或包括式1的式的聚合物或其衍生物的重构的冷冻干燥的组合物的组合物：[[R₁]m-L-[R₂]n]p，其中R₁和R₂为聚合物的单元，m为1至10,000的整数，n为1至10,000的整数，且p为10至10,000的整数，L为键。在一些实施方案中，式I的“m”和“n”为1。

本公开的冷冻干燥的组合物用重构流体重构。重构流体可以是任何水性溶剂。例如，蒸馏水或无菌水或盐水溶液(例如，0.9% w/v注射用氯化钠)。在实施方案中，重构流体包含添加剂(即，甘氨酸或抗坏血酸，或壳聚糖、海藻酸盐和明胶)。在一些实施方案中，重构流体包含血浆或血清或其组分。在实施方案中，用于重构流体的溶剂可以是无菌的。

在实施方案中，本公开包括一种治疗干眼综合征的方法或一种湿润和/或修复有需要的受试者的非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法，所述方法分别包括向受试者的眼睛或非角质化表面施用包含非自体血浆或血清和壳聚糖或其衍生物的重构的冷冻干燥的组合物。在实施方案中，本公开包括一种治疗干眼综合征的方法或一种湿润和/或修复有需要的受试者的非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法，所述方法分别包括向受试者的眼睛或非角质化表面施用包含哺乳动物(例如，人)脐带血浆和壳聚糖或其衍生物的重构的冷冻干燥的组合物。在实施方案中，本公开包括一种治疗干眼综合征的方法或一种湿润和/或修复有需要的受试者的非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法，所述方法分别包括向受试者的眼睛或非角质化表面施用包含哺乳动物(例如，人)脐带血清和壳聚糖或其衍生物的重构的冷冻干燥的组合物。

治疗干眼综合征的类型

在实施方案中，所述治疗干眼综合征的方法包括用本公开的组合物治疗水性泪液缺乏的干眼，其是泪腺不能产生足以维持健康眼睛表面的泪液含水组分的病症。在实施方案中，所述治疗干眼综合征的方法包括用本公开的组合物治疗蒸发性干眼，其可能由也位于眼睑的睑板腺(这些腺体使泪液的脂质或油性部分缓慢蒸发并使泪液保持稳定)的炎症引起。

在实施方案中，所述治疗干眼综合征的方法包括治疗与治疗眼睛表面、泪腺或结膜的炎症相关或由其引起的干眼；与任何改变眼泪组分的疾病过程相关的干眼；眼睛表面增加如在眼睛向前突出时的甲状腺疾病中相关的干眼；和/或与整容手术相关的干眼，例如，如果眼睑在手术期间打开太宽。

在实施方案中，所述治疗干眼综合征的方法包括减轻干眼综合征的症状，这些症状包括：眼睛刺痛或灼烧；沙质或砂砾感，好像有什么东西在眼睛里；在非常干燥的眼睛周期之后出现多余的眼泪；从眼睛中强烈排放；疼痛和眼睛发红；视力模糊发作；眼皮沉重；情绪紧张时无法哭泣；不舒服的接触透镜；在计算机上阅读、工作或任何需要持续视觉注意力的活动的容忍度降低；和/或眼睛疲劳。

在实施方案中，所述治疗干眼综合征的方法包括治疗或减轻与暴露于临时或慢性干眼危险因素的受试者的干眼综合征相关的症状，例如：包括抗组胺药、鼻减充血剂、镇静剂、某些降压药、帕金森氏药物、避孕药和抗抑郁药的一些药物的副作用；会导致眼睛干涩的眼睑上或周围的皮肤病；眼睑腺体疾病，诸如睑板腺功能不全；怀孕；女性的激素替代疗法(仅服用雌激素的女性中的70%很可能患干眼，而服用雌激素和黄体酮的女性中的30%患干眼的风险增加)；称为LASIK的屈光手术；伤害使眼睑加衬并覆盖眼睛的膜的化学和热灼伤；过敏；与盯着电脑或视频屏幕相关的不频繁眨眼；会导致干眼的过量和不足的维生素剂量；可能会对干眼病况产生不利影响的顺势疗法；由可以导致干眼的长期佩戴接触透镜引起的角膜感觉丧失；可能与免疫系统病症如修格兰氏综合征、狼疮和类风湿性关节炎(修格兰氏综合征导致口腔、眼睛和其他粘膜的炎症和干燥相关的干眼。它还可以影响其他器官，包括肾脏，肺和血管)；干眼可以是结膜、使眼睑加衬并覆盖眼睛前部的膜，或泪腺的慢性炎症的症状(慢性结膜炎可以由某些眼部疾病、感染、暴露于刺激物如化学烟气和烟草烟雾或来自空调或加热的气流引起)；如果眼睛的表面积增加，如眼睛向前突出时的甲状腺疾病或整容手术后如果眼睑张开太多，可能导致干眼；暴露性角膜炎可能会发生干眼，其中眼睑在睡眠期间不会完全闭合。

在实施方案中，本公开提供一种通过增加受试者眼睛中的泪膜破裂时间来治疗需要这种治疗的受试者的干眼综合征的方法。在角膜上皮表面不规则并且上皮细胞已经受损或丧失其润湿性的点处开始泪膜破裂。本文所述的冷冻干燥的血浆或血清组合物中的活性组分促进角膜上皮的健康，特别是改善产生表面多糖包被的角膜上皮细胞的分层和分化。在实施方案中，本公开还提供减少、减轻或预防角膜上皮损伤的方法，例如如通过摄取玫瑰红染料所指示。

与其他药物/治疗方法共同施用

在实施方案中，治疗干眼综合征的方法可以作为持续病况进行管理。在实施方案中，确定是否存在作为干眼的潜在原因的疾病(诸如修格兰氏综合征或泪腺和睑板腺功能障碍)。在实施方案中，如果存在潜在的疾病，则并行地治疗该疾病。

在实施方案中，该方法包括用本公开的组合物与环孢菌素组合治疗干眼(环孢菌素是可用于治疗干眼的抗炎药物)。在实施方案中，治疗干眼综合征的方法包括施用包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物组合物以及环孢菌素。在实施方案中，所述方法包括与环孢菌素并行地、顺序地、同时地施用本公开的组合物。在实施方案中，治疗干眼综合征的方法包括施用包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物的组合物以及用于减少炎症的皮质类固醇滴眼剂。在实施方案中，方法包括与皮质类固醇并行地、顺序地、同时地施用本公开的组合物。在实施方案中，方法包括与环孢菌素和皮质类固醇并行地、顺序地、同时地施用本公开的组合物。

在实施方案中，治疗干眼综合征的方法包括向佩戴接触透镜的受试者施用本公开的组合物。

在实施方案中，治疗干眼综合征的方法包括向已经进行另一种方法以治疗干眼的受试者施用本公开的组合物。例如，在一种这样的方法中，在施用本公开的组合物之前，医生已经堵塞排出孔或泪点，所述排出孔或泪点是眼睑内角处的小圆形开口，泪液经其从眼睛排出到鼻中。在实施方案中，眼睛护理专业人员已插入也称为泪点塞的泪管塞(泪点塞由硅胶或胶原制成，是可逆的，并且是临时措施)。在严重的情况下，在施用本公开的组合物之前已经插入永久塞。

在额外的实施方案中，在施用本公开的组合物之前，已经执行称为泪点烧灼的简单手术以永久地关闭排放孔。该工序有助于在眼睛上更长时间地保持有限的眼泪量。

在实施方案中，治疗干眼综合征的方法或湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法包括向患有干眼或非角质化表面的受试者施用本公开的组合物，并且所述受试者被施用ω-3脂肪酸(特别是DHA和EPA)的补充剂或膳食来源(如鲑鱼)，以减少与干眼或干燥非角质化表面相关的刺激症状。

在实施方案中，湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法可以作为持续病况进行管理。在实施方案中，确定作为潜在原因的疾病。在实施方案中，如果存在潜在的疾病，则并行地治疗该疾病。

在实施方案中，湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法包括施用包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200kDA的分子量的聚合物或其衍生物的组合物以及任何合适的润滑和/或湿润剂。示例性阴道湿润剂包括但不限于Replens^®、K-Y Liquibeads^®、Lubrin^®、Astroglide Silken Secret^®和维生素E凝胶。口腔湿润剂(即，用于干口)的实例可以包括但不限于人造唾液产品、唾液刺激剂、Salese Soothing^®、Orajel^®和Eucerin^®乳膏。用于糖尿病性溃疡和/或慢性伤口的示例性湿润剂可以包括提供潮湿环境的任何盐水或类似敷料、TriDerma^® MD溃疡愈合霜或Neoteric Diabetic Healing Cream^®。

在实施方案中，湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法包括施用包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200kDA的分子量的聚合物或其衍生物的组合物以及任何合适的润滑和/或湿润剂。在实施方案中，所述方法包括与任何合适的润滑和/或湿润剂并行地、顺序地和同时地施用本公开的组合物。在实施方案中，所述方法包括与环孢霉素和任何合适的润滑和/或湿润剂并行地、顺序地和同时地施用本公开的组合物。

在实施方案中，湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法包括向已经执行另一种方法以湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的受试者施用本公开的组合物。

在实施方案中，湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法包括向患有干眼或非角质化表面的受试者施用本公开的组合物，并且所述受试者被施用ω-3脂肪酸(特别是DHA和EPA)的补充剂或膳食来源(如鲑鱼)，以减少与干燥非角质化表面相关的刺激症状。

剂量方案

在实施方案中，治疗干眼综合征或湿润和/或修复非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法包括向受试者施用任何合适或治疗有效量的非自体血浆或血清的组合物，所述量例如为组合物的约0.001重量%至约90重量%、约0.001重量%至约1重量%、约0.001重量%至约10重量%、约0.001重量%至约20重量%、约0.001重量%至约30重量%、约0.001重量%至约40重量%、约0.001重量%至约50重量%、约0.001重量%至约60重量%、约0.001重量%至约70重量%、约0.001重量%至约80重量%、约0.01重量%至约90重量%、约0.01重量%至约1重量%、约0.01重量%至约10重量%、约0.01重量%至约20重量%、约0.01重量%至约30重量%、约0.01重量%至约40重量%、约0.01重量%至约50重量%、约0.01重量%至约60重量%、约0.01重量%至约70重量%、约0.01重量%至约80重量%、约0.1重量%至约90重量%、约0.1重量%至约1重量%、约0.1重量%至约10重量%、约0.1重量%至约20重量%、约0.1重量%至约30重量%、约0.1重量%至约40重量%、约0.1重量%至约50重量%、约0.1重量%至约60重量%、约0.1重量%至约70重量%、约0.1重量%至约80重量%，或在其间的任何范围。

在实施方案中，治疗前段眼科疾病(例如，干眼综合征)的方法或湿润和/或修复有需要的受试者的非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法分别包括向受试者的眼睛或非角质化表面施用包含非自体血浆或血清和聚合物(例如，壳聚糖、海藻酸盐或明胶)的重构的冷冻干燥的组合物。例如，所述组合物中聚合物的浓度为组合物的约0.025重量%至约2.0重量%。聚合物可以以组合物的约0.025重量%、约0.05重量%、约0.1重量%、约0.2重量%、约0.3重量%、约0.4重量%、约0.5重量%、约1.0重量%和约2.0重量%或这些量之间的任何量存在。在一个实施方案中，聚合物可以以组合物的约0.05%(w/v)至约1.0%(w/v)的浓度。

在实施方案中，治疗前段眼科疾病(例如，干眼综合征)的方法或湿润和/或修复有需要的受试者的非角质化表面(例如，口干综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法分别包括向受试者的眼睛或非角质化表面施用包含非自体血浆或血清和聚合物的重构的冷冻干燥的组合物，所述组合物以溶液、悬浮液、半固体凝胶、凝胶、乳液、半液体、软膏、乳膏、泡沫凝胶或控制释放/持续释放媒剂的形式配制。例如，组合物可以呈接触透镜溶液、洗眼液、滴眼液、眼用凝胶、眼膏等形式。

在实施方案中，治疗前段眼科疾病(例如，干眼综合征)的方法或湿润和/或修复有需要的受试者的非角质化表面(例如，干口综合征、阴道干燥、糖尿病性溃疡和其他慢性伤口)的方法分别包括向受试者的眼睛或非角质化表面局部施用包含非自体血浆或血清和聚合物的重构的冷冻干燥的组合物。在实施方案中，重构的组合物(例如，眼科组合物)以滴眼剂的形式施用。在实施方案中，可以将重构的组合物(例如，眼科组合物)配制成溶液、悬浮液、半液体、半固体凝胶、凝胶、乳液、软膏或乳膏。

在实施方案中，重构的组合物(例如，眼科组合物)可以分别以每只眼睛或所需非角质化表面区域约0.001 mg至约100 mg范围的剂量局部施用到眼睛或非角质化表面。在一些实施方案中，一只眼睛或非角质化表面的所需区域的剂量可以是约一滴重构的组合物，其可以对应于约50 μL至约150 μL的重构的组合物。

在实施方案中，通过分别地在每只眼睛或所需非角质化表面区域中放置一至两滴或更多滴剂，将重构的组合物局部施用到眼睛或非角质化表面，每天施用1至24次。例如，组合物可以每天应用1次、2次、3次、4次、8次、12次、18次或24次或更多次。在一个实施方案中，通过分别地在每只眼睛或所需非角质化表面区域中放置一或两滴来施用组合物，每天施用一次或两次。

在实施方案中，粘膜表面的湿润使表面的水分含量增加约5%至约100%(与生理学上正常的非角质化表面相比)。在实施方案中，修复粘膜表面使表面的水分含量增加约5%至约100%(与生理上正常的非角质化表面相比)并使伤口(例如，擦伤、切口、溃疡、组织损伤)愈合。

递送装置

在一个方面，本公开提供一种治疗剂递送装置(100)，其在一个或多个隔室/室腔(101和/或102)中并入上述组成元素(例如，冷冻干燥的非自体血浆或血清和聚合物，以及重构流体)。递送装置(100)包括两个腔室(腔室A(101)和B(102))。腔室A(101)构造成容纳冷冻干燥的无菌的冷冻干燥的血浆或血清。腔室B(102)构造成容纳水性重构流体，其包含pH调节要素(例如，抗坏血酸)和/或其他添加剂作为保护剂(例如，壳聚糖、海藻酸盐、明胶)。腔室A(101)和腔室B(102)之间的非渗透膜(103)构造成将腔室A(101)和腔室B(102)分开。

非渗透性膜(103)可以由递送装置(100)的使用者按需破裂，以混合冻干(或冷冻干燥)的血浆或血清和重构流体。膜破裂的机理可以通过几种方式发生：一个实例包括数字机构，用户通过该数字机构按压递送装置(100)上的按钮，且机电信号使膜变得可渗透；在另一个实例中，递送装置(100)可以由使用者搅动或扭曲，以破坏膜并允许腔室A(101)和腔室B(102)中的组分混合。

在递送装置(100)的远端处是点滴器(106)，其构造成在混合腔室A(101)和腔室B(102)时分配所得流体；用户挤压递送装置(100)的主体可能发生液滴的滴落。该递送装置(100)可以在室温下储存，因为冷冻干燥的血清或血浆不会以其在潮湿状态下的速度降解。

治疗剂递送装置(100)被腔室壳体(104)覆盖或包围。眼科治疗剂递送装置(100)包括点滴器壳体(105)。

治疗剂递送装置(100)具有约5 cm至10 cm的装置的纵向尺寸。权利要求31的眼科治疗剂递送装置(100)，其中所述装置的水平尺寸为约1 cm至4 cm。

在实施方案中，本公开的治疗剂递送装置(100)用于递送组合物。例如，治疗剂递送装置(100)包括腔室A(101)中的冷冻干燥的组合物，并且在用腔室B(102)中的流体重构时，通过点滴器(106)将其递送到受试者的眼睛以治疗干眼综合征。

在实施方案中，本公开的治疗剂递送装置(100)包括在第一腔室(101)中的冷冻干燥的组合物和在第二腔室(102)中的重构流体，并且在重构后将重构的组合物递送至受试者。

在实施方案中，本公开的治疗剂递送装置(100)包含重构的组合物，其用于治疗干眼综合征，或湿润和/或修复非角质化表面。

实施例

实施例1：血清和血浆收集

将自愿谱系供体保存在单一供体批次或ABO型特异性小池(< 11名供体)批次中作为针对包括朊病毒风险的潜在感染因子的预防措施。血清和血浆均来自全血收集。人脐带血清和血浆来自阴道或剖宫产分娩期间的自愿谱系母亲。

在FDA许可的美国收集中心收集血液，并使用全面质量体系和良好生产规范(GMP)设施。为了确保安全，该产品经历两个强制阶段，包括FDA许可血浆中固有的安全措施。

实施例2：血清和血浆病原体减少

第1阶段：病原体减少：谱系供体和检疫

根据FDA指南，自愿谱系供体进行身体检查和筛查以检测感染的存在。测试的示例性感染包括例如克氏锥虫、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、1型和2型人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、梅毒螺旋体(TPHA)、弓形虫病(TOXO)、巨细胞病毒(CMV)、人T-淋巴细胞病毒(HTLV-I/II)和西尼罗河病毒(WNV)。对例如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒-核酸测试(HCV-NAT)执行多重核酸测试。使用血液预警计划。供体血清和血浆在进行处理之前被隔离冷冻，直到在4个月重复供体检查并再次测试确保没有检测到感染。

第2阶段：病原体减少

在第1阶段完成后，使用拦截血液系统(Intercept Blood System)使血清和血浆病原体减少。该系统使用合成补骨脂素氨托沙林盐酸盐或其他类似方法。通常将光活性溶剂/洗涤剂混合到血清或血浆中并暴露于紫外线下。对于氨托沙林盐酸盐，当用3 J/cm²的UVA处理照射混合物时发生光活化。处理后，将血清和血浆储存并在-70℃下冷冻以备将来冷冻干燥。

第3阶段：病原体减少(可选)

在4℃下对冷冻干燥的血清和血浆执行10 kGy至50 kGy的伽马照射。添加抗坏血酸作为血浆蛋白的保护剂，防止伽马照射且用于pH平衡。

实施例3：冷冻干燥血清和血浆

将样品解冻并在23℃下孵育1小时，并以3,000 g离心10分钟，同时保留所得上清液。将用于冻干的300 mL血清/血浆上清液等分试样置于无菌1 L圆柱形Pyrex(10 cm直径，25 cm高)容器中，并通过在异丙醇干冰浆料中缓慢旋转冷冻成在容器的底部和侧面上的均匀层。

然后将所得冷冻的血清/血浆在8℃下在Virus Unitop 600 SL冻干器或其他相当的单元中冷冻干燥48小时。

使用测量量的添加剂用于pH平衡，并用作血清/血浆蛋白质的保护剂以防伽马照射。冷冻干燥的血清/血浆可以在室温或低于室温(25℃)下储存。由于血浆/血清蛋白降解的风险，储存温度为50℃或更高。

实施例4：重构冷冻干燥的血浆/血清

将冷冻干燥的血清和血浆在无菌水中(即，在300 mL等分试样中)重构，并任选地与其他相当的溶剂和批准的添加剂一起重构，以允许滴定pH、渗透压、表面张力和粘度的能力。无菌水含有包括甘氨酸(pH 2.4)和抗坏血酸的添加剂，以在使用前获得最终pH 7.4和快速重构(在重构液中约5分钟)。

实施例5：与人血浆或血清混合的生物聚合物的冷冻干燥样品

在将壳聚糖或疏水改性的(hm)壳聚糖(各自为在0.2 M AcOH中的2重量%溶液)与人血浆或人血清混合后，获得液体混合物。将溶液倾注到称量皿中，将其冷冻干燥以除去水。所得结构是尺寸为50 mm×50 mm×4 mm的薄片，其为米黄色至黄色，主要由血浆或血清的颜色决定。基于组合物的最终干重，壳聚糖的量为约25重量%，并且血浆或血清组分的量为约75重量%。

混合物以50/50 w/w比率的生物聚合物(例如，壳聚糖或hm-壳聚糖)与血液组分(血浆或血清)(9.7 g生物聚合物与9.7 g血液组分)制成，因此在冷冻干燥之前溶液混合物中壳聚糖的最终重量百分比为约1%。在对照样品中，仅存在血清或血浆，在这些样品中没有壳聚糖。将样品在-20℃下冷冻干燥36小时，然后在+10℃下在100 μbar的平均真空下冷冻干燥12小时。示例性结果示于下表2中。

表2：与人血浆或血清混合的生物聚合物的样品的性质

结果表明，为了将血清作为固体敷料应用，可以将壳聚糖或hm-壳聚糖与血清预混合，从而产生粘性海绵状固体。如果没有生物聚合物，血清本身就太脆而无法应用到解剖学表面。

另外，与血清相比，壳聚糖和hm-壳聚糖与血浆形成粘性较小的敷料。这可能与壳聚糖和存在于血浆中而不存在于血清中的凝血蛋白之间的相互作用有关。

实施例6：合成疏水改性的壳聚糖。

通过将在70℃下溶解在20 mL EtOH中的棕榈酸酐(0.1 g；TCI America)添加到在70℃下溶解在200 mL的0.2 M AcOH/水和EtOH的50/50 v/v混合物中的壳聚糖(2.0 g；Chitoclear hqg 400，Primex(Iceland))中来合成疏水改性(hm)的壳聚糖。在连续搅拌下执行反应1小时。通过滴加1.0 M NaOH使产物沉淀。最后，将所得沉淀物用100 mL EtOH洗涤，并在真空下干燥过夜。将干燥的浆料粉碎成粉末，然后如本节前面所述将其重新溶解在0.2 M AcOH水溶液中，用于与血液组分混合。

实施例7：混合血清与不同分子量的壳聚糖。

在将壳聚糖(每种2重量%的在0.2 M AcOH中的溶液)与人血清混合后，获得具有不同粘度和粘膜粘附强度的液体混合物。从Sigma获得壳聚糖(低分子量(约100 kDa)、中等分子量(约250 kDa)和高分子量(约400 kDa))。用AR2000应力控制流变仪在稳态流动(n = 3)下测量零剪切粘度。使用配备有1 kg的负荷传感器(n = 3)的TA-XT质构分析仪(StableMicro Systems)进行粘膜粘附测量。使用A/MUC测量系统(粘膜粘附测试环)，其由其中可以固定生物载体的环和直径为1 cm的圆柱形探针组成。在该研究中，使用粘蛋白分散体(来自猪胃的粘蛋白，II型，Sigma-Aldrich，德国)代替生物载体。将滤纸盘用10 mL在磷酸盐缓冲液中的粘蛋白分散体(8%，m/m，pH 6.4)中润湿。将20 mg的每种样品施用到圆柱形探针上。使样品和生物底物与6000 mN的预载荷接触3分钟。将圆柱形探针以2.5 mm min^-1的预定速度向上移动以分离粘膜粘附界面(粘蛋白样品)。示例性结果示于下表3中。

表3：与不同分子量的壳聚糖混合的血清样品的性质

数据显示，随着壳聚糖分子量增加，粘度和粘膜粘附性明显增加。这些变量对于通过血清的生物利用度将制剂施用于眼睛以获得最佳治疗效果是重要的。

如上面详细描述，壳聚糖的分子结构使其性质得以改变。还可以调节添加到冷冻干燥的血浆或血清组合物中的壳聚糖的量。可以调节将冷冻干燥的血浆或血清组合物的粘度和粘膜粘附性质，即从液体形式(即，可以作为液滴放入瓶中)到可以模塑成任何形式并用作贴片、甚至可能是接触透镜的膜的范围。在液体形式和膜形式之间，可以制成类似于凝胶和软膏的形式。

根据正治疗的受创伤的非角质化上皮表面，一种形式可能比另一种更合适。例如，对于干眼而言，滴剂可能是最常用或优选的形式。对于非常严重干眼的情况，凝胶和软膏形式可能更合适。额外地，由随时间缓慢生物降解并释放血清/血浆生物活性蛋白的膜制成的接触透镜可能更适合于最严重创伤的角膜上皮细胞的情况。

实施例8：确定含有汇集的人血清和人血浆的蔗糖制剂的玻璃化转变温度(Tg')和 塌陷温度

材料供应和准备

使用具有4%(w/v)柠檬酸钠的汇集的人血清和汇集的人血浆。将40 μL(240 mg)血清或血浆样品与20 μL 15%(w/v)蔗糖(0.22 μm过滤)混合，以产生60 μL制剂(即，在5% (w/v)蔗糖中的40 mg/mL总蛋白)。

方法

差示扫描量热法(DSC)：使用配备有RCS(冷冻冷却系统)的TA Q1000 Modulated DSC(TA Instruments，New Castle，DE)确定含有血清和血浆样品的蔗糖制剂的玻璃化转变温度。将10 μl样品置于铝盘中并气密密封。使用样品、平底盘和参考盘的质量来确定样品和参比(空盘)之间的热流差异。使用氮气(NT 3500)作为吹扫气体，流速为50 mL/min。样品以常规DSC模式运行，以-10℃/min冷却速率从20℃冷却至-60℃，在-60℃下等温30分钟，且在从-70℃到+20℃的升温期间扫描速率为2℃/min。

冷冻干燥显微术(FDM)：使用温度和压力控制的FDCS 196阶段(Linkam,Tadworth, Surrey, UK)和配备有彩色摄像机(QImaging, Surrey, BC, Canada)的光学显微镜(Olympus BH-2, Tokyo, Japan)进行传统的低温冷冻干燥显微术(FDM)。将15 mm的圆形玻璃盖玻片放在冷冻台块上，盖在一滴硅浸油上，改善了从块到玻璃的接触和热传递。然后将4.5 μL样品作为滴剂移液到15 mm玻璃盖玻片上。随后用9 mm玻璃盖玻片覆盖样品，以将样品体积均匀地铺展在两个玻璃盖玻片之间。将样品以10℃/min冷却至-50℃并在200mTorr真空下平衡30分钟。然后将样品块小心地以1.0℃/min的速率加热至-5℃。使用数码相机系统在每升高1℃后捕获图像，并定性分析以确定样品中的结构变化。结构变化的开始表明塌陷。

结果

用移液管将含有血清的制剂充分混合15秒，然后小心地将10 μL添加到Al盘中。在约-35℃的温度下，观察到表征玻璃化转变的热流的基线偏移，并且在温升期间获得-33.5℃的平均玻璃化转变温度(图2A)。用移液管将含有血浆的制剂充分混合15秒，然后小心地将10μL添加到Al盘中。在约-35℃的温度下，观察到表征玻璃化转变的热流的基线偏移，并且在温升期间获得-33.5℃的平均玻璃化转变温度(图2B)。

具有血清的5%蔗糖的制剂在-25℃下开始出现塌陷前缘，这表明结构完整性丧失，并且升华前缘最终在-23℃下塌陷。具有血浆的5%蔗糖的制剂在-23℃下开始出现塌陷前缘，这表明结构完整性丧失，并且升华前缘最终在-21℃下塌陷。

使用标准DSC测量含有血清和血浆的蔗糖制剂的玻璃化转变温度(Tg')，并观察到在-35℃至-32℃范围内。FDM的结构变化是显著的，其中具有可见的升华和经典的塌陷，对于含有血清的制剂，其在-24℃下发生，而对于含有血浆的制剂，其在-22℃下发生。

本文通过参考某些实施方案描述了本公开。然而，由于本领域技术人员将显而易见其他变化，因此不应将本公开视为限制于此。本文提供的任何组合物或方法都可以与本文提供的任何其他组合物和方法中的一种或多种组合。根据发明详述和权利要求，本文所述的组合物和方法的其他特征和优点对于本领域技术人员而言是显而易见的。在任何地方引用的所有专利、专利申请和参考文献都以引用的方式整体并入本文。

本领域技术人员将认识到或者能够意识到使用不超过常规的实验确定本文所述的具体实施方案的许多等同物。这些等同物旨在由以下权利要求所涵盖。

其他实施方案

应当理解，虽然已经结合本公开的发明详述描述了本公开，但是前述描述旨在说明而不是限制本公开的范围，本公开的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优势和修改在以下权利要求的范围内。

Claims (70)

1.一种冷冻干燥的组合物，其包含非自体血浆或血清和具有100 kDa至1200 kDa的分子量的聚合物或其衍生物。

2.根据权利要求1所述的冷冻干燥的组合物，其中所述非自体血浆或血清是脐带血浆或血清。

3.根据权利要求1所述的冷冻干燥的组合物，其中所述非自体血浆或血清是血清。

4.根据权利要求1所述的冷冻干燥的组合物，其中所述聚合物为线性生物聚合物。

5.根据权利要求1所述的冷冻干燥的组合物，其中所述聚合物被改性成可溶解在水溶液中。

6.根据权利要求1所述的冷冻干燥的组合物，其中所述聚合物为pH大于7.0的碱性生物聚合物。

7.根据权利要求1所述的冷冻干燥的组合物，其中所述聚合物为聚阳离子的。

8.根据权利要求1所述的冷冻干燥的组合物，其中所述聚合物选自：壳聚糖、海藻酸盐、明胶及其组合。

9.根据权利要求4所述的冷冻干燥的组合物，其中所述线性生物聚合物为壳聚糖。

10.根据权利要求9所述的冷冻干燥的组合物，其中所述壳聚糖选自：疏水改性的壳聚糖、羧甲基壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、二醇壳聚糖、硫醇化壳聚糖及其组合。

11.根据权利要求1所述的冷冻干燥的组合物，其还包含添加剂。

12.根据权利要求11所述的冷冻干燥的组合物，其中所述添加剂选自：壳聚糖、海藻酸盐、明胶、透明质酸、结冷胶、葡聚糖、聚乙二醇、聚环氧乙烷、葡萄糖、葡糖胺、氯化钠、聚乳酸、聚乳酸-共-乙醇酸和甘油。

13.根据权利要求1所述的冷冻干燥的组合物，其中所述冷冻干燥的眼科组合物中的所述非自体血浆或血清的浓度为所述组合物的约0.005%至100%重量/体积(w/v)。

14.根据权利要求1所述的冷冻干燥的组合物，其中所述组合物用重构流体重构。

15.根据权利要求14所述的冷冻干燥的组合物，其中所述重构流体包含添加剂。

16.根据权利要求15所述的冷冻干燥的组合物，其中所述添加剂选自：抗坏血酸、甘氨酸及其组合。

17.根据权利要求16所述的冷冻干燥的组合物，其中所述重构的组合物具有约7.4的最终pH。

18.根据权利要求1至17的冷冻干燥的组合物，其中所述组合物为眼科组合物。

19.根据权利要求1至16所述的冷冻干燥的组合物，其包含非自体血清和具有100 kDa至1200 kDa的分子量的聚合物。

20.一种冷冻干燥的组合物，其包含血浆或血清和具有100 kDa至400 kDa的分子量的多糖。

21.根据权利要求20的冷冻干燥的组合物，其中所述多糖选自壳聚糖、纤维素、糊精、果胶、海藻酸、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶、蔗糖、海藻糖及其衍生物。

22.根据权利要求21所述的冷冻干燥的组合物，其中所述多糖为壳聚糖或疏水改性的壳聚糖。

23.根据权利要求22所述的冷冻干燥的组合物，其呈具有限定形状的粘性固体材料的形式，其中所述限定形状为圆盘、薄片、透镜、阴道栓剂、伤口敷料或义齿。

24.根据权利要求22所述的冷冻干燥的组合物，其呈干粉的形式。

25.一种药物组合物，其包含根据权利要求23或24所述的组合物和载体或由其组成。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，其还包含一种或多种赋形剂。

27.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述载体选自水或缓冲盐水。

28.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述一种或多种赋形剂选自蔗糖和海藻糖。

29.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物为无菌的。

30.一种用于治疗有需要的受试者的干眼综合征的方法，其包括：

施用包含非自体血浆或血清和具有100 kDa至1200 kDa的分子量的聚合物或其衍生物的组合物，

其中所述非自体血浆或血清以有效治疗所述受试者的眼睛中的干眼综合征的量存在于所述组合物中。

31.一种用于治疗需要所述治疗的受试者的非角质化上皮表面的方法，所述方法包括：

向所述表面施用包含非自体血浆或血清和具有100 kDa至1200 kDa的分子量的聚合物或其衍生物的组合物，

其中所述非自体血浆或血清以有效治疗所述受试者的非角质化上皮表面的量存在于所述组合物中。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述非角质化上皮表面选自眼表面、口腔表面、阴道表面和外部伤口的表面。

33.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述非自体血浆或血清已经冻干并重构。

34.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述血浆或血清是脐带血浆或血清。

35.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述聚合物为线性生物聚合物。

36.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述聚合物被改性成可溶解在水溶液中。

37.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述聚合物为pH大于7.0的碱性生物聚合物。

38.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述聚合物为聚阳离子的。

39.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述聚合物选自：壳聚糖、海藻酸盐、明胶及其组合。

40.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述线性生物聚合物为壳聚糖。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述壳聚糖选自：羧甲基壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、二醇壳聚糖、硫醇化壳聚糖及其组合。

42.根据权利要求33所述的方法，其中所述重构的眼科组合物配制成溶液、悬浮液、半液体、半固体凝胶、凝胶、乳液、软膏或乳膏。

43.根据权利要求33所述的方法，其中所述重构的眼科组合物局部施用。

44.根据权利要求33所述的方法，其中所述重构的眼科组合物以滴眼剂的形式施用。

45.根据权利要求33所述的方法，其中所述组合物中的非自体血浆或血清的浓度为所述组合物的约0.005%至100%(w/v)。

46.一种治疗剂递送装置(100)，其包括两个腔室(101、102)，其中第一腔室(101)构造成用于储存包含非自体血浆或血清和具有100 kDA至1200 kDA的分子量的聚合物或其衍生物的冷冻干燥的组合物，并且其中第二腔室(102)构造成用于储存重构流体。

47.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述非自体血浆或血清是脐带血浆或血清。

48.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述聚合物为线性生物聚合物。

49.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述聚合物被改性成可溶解在水溶液中。

50.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述聚合物为pH大于7.0的碱性生物聚合物。

51.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述聚合物为聚阳离子的。

52.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述聚合物选自：壳聚糖、海藻酸盐、明胶及其组合。

53.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述线性生物聚合物为壳聚糖。

54.根据权利要求46的治疗剂递送装置(100)，其中所述壳聚糖选自：羧甲基壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、二醇壳聚糖、硫醇化壳聚糖及其组合。

55.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述冷冻干燥的组合物用所述重构流体重构使得最终pH为约7.4。

56.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述两个腔室以机电或机械方式破坏，从而允许混合所述冷冻干燥的组合物和所述重构流体，从而产生重构的血清或血浆制剂。

57.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其还包括在所述第一腔室(101)和所述第二腔室(102)之间的膜(103)。

58.根据权利要求57所述的治疗剂递送装置(100)，其还包括腔室壳体(104)。

59.根据权利要求58所述的治疗剂递送装置(100)，其还包括点滴器壳体(105)。

60.根据权利要求58所述的治疗剂递送装置(100)，其还包括点滴器(106)。

61.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述装置的纵向尺寸为约5 cm至10 cm。

62.根据权利要求46所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述装置的水平尺寸为约1 cm至4 cm。

63.根据权利要求46至62中任一项所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述装置包括在所述第一腔室(101)中的冷冻干燥的组合物和在所述第二腔室(102)中的重构流体，其中在重构后将所述重构的组合物递送至有需要的受试者。

64.根据权利要求63所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述重构的组合物用于治疗干眼综合征，或湿润和/或修复非角质化表面。

65.根据权利要求63所述的治疗剂递送装置(100)，其中所述冷冻干燥的组合物是根据权利要求1至18之一所述的冷冻干燥的组合物。

66.一种治疗干眼综合征的方法，其包括用根据权利要求50所述的治疗装置(100)将根据权利要求18所述的眼科组合物递送到有需要的受试者。

67.一种湿润和/或修复受试者体内或体表上的非角质化表面的方法，其包括用根据权利要求63所述的治疗剂递送装置(100)递送根据权利要求1至17中任一项所述的组合物。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述湿润和/或修复非角质化表面包括治疗干口综合症、阴道干燥、糖尿病性溃疡和/或慢性伤口。

69.根据权利要求1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗需要所述治疗的受试者的非角质化上皮表面的方法中。

70.根据权利要求1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗有需要的受试者的干眼综合征。