RU1836079C

RU1836079C - Способ получени лиофилизата

Info

Publication number: RU1836079C
Application number: SU874203570A
Authority: RU
Inventors: Зауербир Дитер; Дамманн Уве-Петер; Исаак Отто
Original assignee: Аста Фарма Аг
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1987-10-29
Publication date: 1993-08-23
Also published as: PT86032A; EP0265812B1; LV10051B; NO873860L; NO873860D0; FI874727A; DK569687D0; LV10051A; EP0265812A1; FI87140C; AU598602B2; ATE55250T1; EG18333A; YU197387A; GR3000708T3; KR880004814A; JPH0543684B2; HUT44932A; AU8052987A; DE3764235D1

Abstract

Изобретение относитс к химико-фармацевтической промышленности и касаетс способа получени лиофилизата и фосфами- да. Цель изобретени - повышение качества целевого продукта. Смешивают водный или водно-этанольный раствор ифосфамида, содержащего 1-13 мас.% ифосфамида, с 0,1- 17 мае.ч. гексида и замораживают при - 70...0&deg;С. 2 табл.

Description

Изобретение относитс к химико-фармацевтической промышленности и касаетс Способа получени лиофилизата ифосфамида .

Целью изобретени вл етс повышение качества целевого продукта. ) Химическое название активного веще- тва ифосфамида - 3-(2-хлоротил)-2-(хлорэ- иламино)тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфо ин-2-оксид формулы

СН2-СН2-С1 NC1-CH2-CH2-NH

О

ХРХ /р

сн2

сн, о-сн

Ифосфамид, как и циклофосфамид, от- осите к химической группе оксазафосфо- инов и терапевтически примен етс дл ечени онкологических заболеваний.

Ифосфамид представл ет собой белый кристаллический порошок с температурой плавлени 48-51°С и с сильными гигроско- шчеекими свойствами. Ниже температуры давлени Ифосфамид начинает спекатьс , юэтому хранить его необходимо по воз- ложности при низких температурах (при сомнатной температуре и ниже). Кроме того.

по возможности необходимо избегать контакт с влажным воздухом.

Ифосфамид раствор етс в воде приблизительно до 10 мас.%, однако в водном растворе он лишь ограниченно стоек: не более 3-4 ч при 20-22°С или 36 ч при 4-6°С.

Ифосфамид примен ют исключительно парентерально. Бутылки с препаратом дл иньекции содержат 200-5000 мг ифосфамида в виде стерильного продукта кристалли- зации, который перед аппликацией раствор ют в воде дл инъекционных целей, так что исключаетс превышение 4% концентрации . Этот раствор пригоден дл внутривенной иньекции. Дл быстрого внутривенного введени раствора Ифосфамид разбавл ют в 500 мл .раствора Рингера или в аналогичных жидкост х, предназначенных дл внутривенного введени . Продолжительность вливани составл ет приблизительно 30 мин, возможно 1-2 ч. При 24-часовом введении раствор ифосфамида разбавл ют, например, в целом в 3 л 5%-ного раствора поваренной соли в декстрозе .

Получение и переработка ифосфамида св заны с целым р дом проблем. При получении стерильно кристаллизуемого ифос00

ы

О О VI

ю

со

фамида образуетс продукт с переменными физическими свойствами. Из-за различной сыпучести сильно нарушаетс , в частности, точность дозировки при расфасовке.

Кроме того, переработка ифосфамида затруднена из-за его гигроскопичности и низкой температуры плавлени . При длительном хранении стерильный продукт кристаллизации спекаетс и снижаетс скорость его растворени . Начало спекани ифосфамида влечет за собой также снижение прозрачности и водородного показател раствора при одновременном окрашивании и в желтый цвет, в этом случае терапевтическое применение раствора становитс вообще невозможным.

Поэтому задачей изобретени вл етс получение ифосфамида с улучшенными свойствами, например с улучшенной устойчивостью , способностью сохран ть свои свойства при хранении, с хорошими дозиру- емостыо и растворимостью, который легче примен ть и который пригоден, в частности, дл приготовлени растворов дл внутривенного ведени ,

Неожиданно найдено, что вышеописанные недостатки и трудности при применении и хранении ифосфамида можно устранить, использу определенный лиофи- лизат ифосфамида. В частности, неожиданным оказалось то, что предложенный в изобретении лиофилизат ифосфамида обладает значительно большей термостойкостью , чем ранее примен вшийс ифосфамид в сухой расфасовке.

При хранении ифосфамида в сухой рае- Фасовке при 40°С в течение 1 мес ца происходит его потемнение, через 2 мес ца хранени содержимое бутылки спекаетс и окрашиваетс в желтый цвет, При температуре хранени 55°С ифосфамид в сухой расфасовке плавитс уже в течение 4 дней.

Например, в получаемом согласно изобретению лиофилизате ифосфамида при указанных услови х хранени не наблюдаетс изменени цвета и консистенции ифосфамида. Скорость растворени лио- филизата ифосфамида в сравнении с ифос- фамидом в сухой расфасовке также значительно выше. В то врем как лиофилизат при подаче растворител раствор етс сразу же независимо от продолжительности его хранени , бутылки с сухим и.фосфамидом, предназначенным дл внутривенного введени , после впрыскивани растворител необходимо сильно встр хивать в течение 0,5-3 мин. При этом, если растворение сразу же осуществл етс не до конца, а это случаетс при применении продолжительное врем хранившихс

бутылок с ифосфамидом дл внутривенного ведени , необходимо даже оставл ть раствор на несколько минут. Тем самым применение этого препарата в клинике

затрудн етс ,

В противоположность стерильному продукту кристаллизации лиофилизат ифосфамида и после хранени в течение нескольких лет обнаруживает еще опти0 мэльные свойства растворени . Кроме того, ифосфамид в сухой расфасовке (это значит, чистый продукт кристаллизации ифосфамида ) вл етс более чувствительным к влажности воздуха, чем лиофилизат. Так,

5 например, ифосфамид в сухой расфасовке разжижаетс уже при относительной влажности воздуха ниже 75%, в то врем как пиофилизат даже при 100% относительной влажности воздуха хот и становитс влаж0 ным, однако его внешн форма сохран етс .

Кроме того, при расфасовке стерильного продукта кристаллизации опасность партикул рного или микробного загр знени

5 дл фосфамида существует в большей степени , чем дл лиофилизата ифосфамида,

Напротив, при получении лиофилизата ифосфамида стерильна фильтраци раствора осуществл етс только непосредст0 венно перед расфасовкой в бутылки. Тем самым в сравнении с расфасовкой стерильного продукта кристаллизации обес- печиваетс значительно больша микробиологическа безопасность. Парти5 кул рных загр знений, которые при расфасовке сухого препарата иногда дают повод дл предъ влени претензий, можно избежать , осуществл фильтрацию раствора с большей надежностью.

0 Однако лиофилиэаци ифосфамида приводит не только к улучшению продукта , но и к большей экономичности при получении продукта, чем при получении стерильного продукта кристаллизации. Ус5 тановлено, что только предложенный способ при применении гексита, например, маннита, дате улучшенный лиофилизат ифосфамида, Например, при добавлении поваренной соли, которую примен ют при

0 сухой расфасовке других оксазафосфори- нов, лиофилизат получить не смогли.

Согласно изобретению, например, водный раствор ифосфэмида. содержащий 1- 13 мас.% ифосфамида, а также 0,1-17 мас.ч

5 гексита относительно 1 мас.ч. ифосфамида, сушат вымораживанием. Предпочтительно этот водный раствор содержит 5-12 мас.%, особенно 8-10 мас.% ифосфамида. Вместо чистого водного раствора можно также при- мен ть этаноловодные растворы ифосфамида (содержание этанола в таком растворе оставл ет до 45% от общей массы, например 1-20% этанола). В таких случа х по озможности сначала этанол удал ют в ва- ууме, прежде чем сублимировать остав- иийс лед. Услови ми дл удалени этанола вл ютс , например, давление мбар, овышение температуры с -25° до -5°С в ечение 10 ч, затем повышение температу- iy до 22.°С. В частности, эти услови зави- т также от высоты сло просушиваемого материала в бутылках, и их соответственно ложно измен ть.

Количество гексита в этом водном или одно-этаноловом растворе составл ет в 4елом 1-17, предпочтительно 3-12, особен- ю 5-9 мас.%. Если количество гексита относитс к 1 мас.ч. ифосфамида, то тогда оличество гексита составл ет 0,1-17, пред- ючтительно 0,1-2,5, особенно 0,6-0,8 лас.ч. гексита на 1 мас.ч. ифосфамида. В ачестве гексита примен ют: маннит, глю- 1ит (сорбит, например Д-сорбит), дулыдит, ллит. альтрит (например, О- и L-альтрит), 1Дит (например, D- и L-идит), их оптически ктивные формы (Д- или L-формы), а также оответствующйе рацематы. Примен ют, в астности маннит, например D-маннит, L- ланнит, DL-маннит, сорбит и/или дульцит, 13 них предпочтительнее D-маннит. В каче- тве гексита можно примен ть также смеси (ышеназванных гекситов, например смеси ланнита и сорбита и/или дульцита. Так как ульцит менее растворим в воде, чем, на- тример, маннит, то содержание дульцита в одном растворе не должно превышать, 4апример, 3 мас.%. Например, маннит и орбит можно смешивать в любых соотно- иени х.

Нар ду с гекситом можно добав- г ть также и другие примен емые фармацевтические вспомогательные ещества, например глицин, лактозу, юливинилпирролидон, глюкозу, фруктозу, тьбумин, и эквивалентные вещества, обра- )ующие скелет. Общее количество таких ве- цеств в растворе, примен емом дл сушки ымораживанием, составл ет, например, 0- 6,9 мас.ч, например 0,1-7 мас.ч. на 1 мас.ч. (фосфамида. В готовом лйофилизате общее оличество таких вспомогательных веществ южет составл ть до 16,9 мас.ч на 1 мас.ч. ексита. В частности, количество таких 1спомогательных веществ зависит от имеющегос количества гексита, однако общее оличество гексита и других таких вспомо- ательных веществ в готовом лйофилизате юлжно составл ть не более 17 мас.ч. на 1 iac.4. ифосфамида. Если в лиофилиээте содержитс только 0,1 мас.ч. гексита, то он может содержать до 16,9 мас.ч. других вспомогательных веществ, а если, например, в лйофилизате содержитс 8,5 мас.ч. гексита,

то количество других вспомогательных веществ может составл ть, например, до 8.5 мас.ч. на 1 мас.ч. ифосфамида.

Дл получени раствора, примен емого дл сушки вымораживанием, берут прйбли0 зительно 70-83%, предпочтительно 80% требуемого количества воды или этого же количества этанольной воды и при перемешивании или при посто нном движении последовательно раствор ют соответствую5 щее количество ифосфамида и маннита (это значит, сначала раствор ют ифосфамид, а затем маннит). После полного растворени дополн ют до конечного обьема и измер ют водородный показатель. Водородный пока0 затель этого раствора, например, после разбавлени должен находитьс в интервале между 4 и 7, Предпочтительно используют 4%-ный раствор ифосфамида.

Полученный таким образом раствор

5 ифосфамида стерилизуют, затем фильтруют через примен емые дл этих целей, непроницаемые дл микроорганизмов фильтры, а затем разливают в соответствующие емкости , предназначенные дл препаратов внут0 ривенного введени . Врем хранени до розлива в емкости, включа врем приготовлени раствора, не должно превышать 3-4 ч при комнатной температуре (18-22°С). Если же последющую сушку вымораживанием

5 нельз осуществить сразу, то такой раствор в случае небходимости, а также и после розлива в емкости можно, например, еще хранить до 36 ч, но при более низких температурах , например от -5 до +10°С, предпоч0 тительно при 4-6°С, прежде чем начнетс сушка вымораживанием.

Полученный водный раствор ифосфамида разливают в емкости, предназначенные дл препаратов внутривенного введени ,

5 например в ампулы или другие стекл нные

сосуды, и раствор сушат вымораживанием.

Дл стерилизации примен ют обычные,

непроницаемые дл микроорганизмов

фильтры, например обычные бактериаль0 ные фильтры с размером пор в 0,2 мкм. Примен емые стекл нные сосуды или ампулы стерилизуют предварительно обычным способом.

Примен емый гексит (предпочтительно

5 маннит, особенно D-маннит) должен отвечать требовани м Британской фармакопеи за 1980 г.

Примен емый гексит по возможности не должен быть пирогенным (пирогенными вл ютс вызывающие повышение температурытела эндотоксины, образуемые бактери ми ). Сказанное относитс и к примен емому ифосфамиду. Удаление или разрушение пирогенов осуществл етс обычнь:м способом (например, раствор действующего вешестаа перед стерилизацией обрабатывают активированным углем). Примен ема дл мньещий вода должна быть также стерильной и непирогенной, должна отвечать требовани м фармакопеи ФРГ, 9-е издание за 1986 г, В качестве сосудов дл инъекций целесообразно применить сосуды из трубчатого стекла или из промышленного стекла Ш-го гидролитического класса (например, 10 R, 30 R и 50Н)(см. Фармакопею-ФРГ, 9-е издание за 1.986 г,, с. 161-16-4 и Промышленный стандарт ФРГ N258366, ч, 1,5),

Кроме того, сосуды дл инъекционных растворов, а также вспомогательные приспособлени , например резиновые пробки л отбортовываемые колпачки, должны отвечать требовани м промышленных стандартов cDPr № 58 366, ч. 2, 3, а также № 58 367, ч, 1.

Количество растворов ифосфамида, предусмотренных дл диофилизации, в соответствующих потребност м емкост х (ампулах) или прочих емкост х, предназначенных дл препаратов внутривенного введени , на одну емкость может составл ть, например, 1-500 мл, предпочтительно 1- 250 мл, особенно 2-50 мл. Кажда емкость должна иметь такие размеры, чтобы содержащийс в ней лиофилизат позже можно было растворить в достаточно большом количестве жидкости. Поэтому в целом они должны иметь такой объем, который был бы достаточным дл приготовлени готового к употреблению раствора, который занимает 2-5-предпочтительно 2-4, особенно 2-5- кратный объем относительно объема перво- начально находившегос в емкости раствора лиофилизата.

Как было указано, предпочтительно каждую ампулу или каждый стекл нный сосуд заполн ют разовой дозой ифосфамида, при этом количество ифосфамидз на один стекл нный сосуд составл ет например, от 100 мг до 10 г, предпочтительно 200 мг - 5 г. Затем раствор в этом стекл нном сосуде или в ампуле сушат вымораживанием обычным способам. Однако большие количества ифосфамида, т.е. значительно больший объем раствора ифосфамида, можно также лиофипизировать в соответственно значительно большем сосуде, а затем полученный лиофилизат распредел ть или расфасовывать .на соответственно меньшие дозы. Дл осуществлени самой лиофилизации ампулы или стекл нные сосуды или прочие сосуды , содержащие раствор ифосфамида в гек- сите, устанавливают непосредственно на установочную плиту или в подставках дл

посуды на установочную плиту в камере дл сушки вымораживанием. Закрыв камеру, ампулы или сосуды охлаждают до температуры ниже 0°С, например до температуры в промежутке от -70° до 0°, предпочтительно

0 от -50°С до -30°С, особенно от -45°С до -35°С. Как только растворы полностью замерзнут , постепенно вакуумируют камеру дл сушки вымораживанием и начинают сушку. Здесь сначала удал етс неадсорби5 рованный растворитель, осуществл етс это удаление при температурах между-300( и -ИО°С, предпочтительно между 0°С и 30°С, особенно между 20°С и 30°С, при этом давление устанавливают в промежутке от

0 до 6 мбар, предпочтительно от до 2 мбар, особенно от до 1 мбар. Это касаетс температур установочных плит, При этом управление процессом осуществл ют таким образом, что подводимое через уста5 новочные плиты тепло полностью расходуетс на сублимацию, а температура замерзшего ифосфамидсодержащего раствора всегда остаетс ниже его температуры эвтектики. Необходимую каждый раз

0 температуру установочных плит можно, например , программировать с помощью программных дисков или электронных вычислительных машин. Продолжительность удалени этого неадсорбированного

5 растворител зависит от размеров отдельных емкостей и составл ет, например, 4- 10 ч при температуре плиты 25°С и давлении 0,8 мбар.

Полное удаление неадсорбированной

0 воды осуществл етс следующим образом. Неадсорбированна вода существуете виде льда, Путем измерени так называемого повышени давлени определ ют, есть ли еще така вода в лиофилизате. Дл этого закры5 вают клапан между сушильной камерой и полостью конденсатора, к которому подсоединен вакуумный насос, В этом случае имеющийс лед быстро бы сублимировал и вызвал бы повышение давлени в сушиль0 ной камере. При замере повышени давлени необходимо знать, что давление в камере через 15 мин при исходной величине , например, 0,8 мбар может повыситьс не более, чем на 1 мбар. Большее повыше5 ние давлени означало бы. что основна сушка еще не закончена.

Имеющийс еще остаточный, адсорбированный растворитель удал ют затем дополнительно сушкой. Продолжительность последней составл ет, например, 3-12 ч при

давлении 10 -- 10 мбар, предпочтительно 3-4 ч при давлении 10 - 10 мбар.

Процесс лиофилизации считаетс заонченным , если остаточна влажность определ етс по К.Фишеру) ниже 1%, предпочтительно ниже 0,5%.

В частности, дополнительна сушка осуществл етс дл удалени адсорбированной воды при температурах 0-40°С, предпочтительно при 10-35°С, особенно при 20-30°С, и давлении - мбэр, при этом продолжительность дополнительной сушки составл ет, например, 2-36 ч, предпочтительно 6-24 ч, особенно 3-12 ч.

По окончании сушки вымораживанием сосуды закрывают. Предложенный способ на всех стади х осуществл ют в стерильных услови х.

Затем, например после создани в сублимационной камере нормального давлени путем подачи сухого стерильного воздуха или .азота, закрывают бутылки с препаратом дл инъекций специальными сублимационными резиновыми пробками, которые смазывают силиконовым маслом дл устранени истирани и с целью улучшени скольжени .

Пример. Дл сушки вымораживанием примен ют следующий раствор, мг.

Ифосфамид100

D-Маннит70

Вода дл инъекций диет.в. 1 мл.

Плотность этого раствора составл ет 1.0563 г/мл при 16°С и 1,0527 г/мл при 20°С. Количество, примен емого раствора каждый раз зависит от наличи сублимаци- онного объема и от обьема сосудов дл заполнени раствором.

Приготовление раствора. Берут приблизительно 80% от вз того дл раствора количества воды и при посто нном перемешивании поочередно раствор ют в воде соответствующее количество ифосфамида и маннита. После полного растворени доливают до конечного объема и измер ют водородный показатель.

Готовый раствор стерилизуют фильтрованием через примен емые дл этих целей, непроницаемые дл микроорганизмов фильтры (например сорториус SM 11107 или SM 11307 с размером пор 0.2 мкм, Палл фильтр NR (размер пор 0,2 мкм) и. не допуска партикул рного и бактериального загр знени , хран т до розлива. Хранение при комнатной температуре (20-22°С) не должно превышать 3-4 ч, включа врем на приготовление раствора. Если сушка вымораживанием не осуществл етс немедленно после приготовлени раствора, то

раствор можно еще хранить приблизительно 36 ч при 4-б°С.

Дл осуществлени стерильного фильтровани с целью защиты стерильных фильт- ров можно дополнительно примен ть обычные фильтры дл предварительной очистки (например, сарториус SM 13400 или Палл LPA),

Очистка бутылок дл инъекционных рас- 0 творов. Бутылки дл инъекционных растворов промывают в гор чей и холодной деминерализованной воде и продувают воздухом . Все промывные воды фильтрованием освобождают от грубодисперсных 5 примесей. Во избежание повторного загр знени частицами из воздуха бутылки сушат и стерилизуют с помощью гор чего воздуха (прерывно при температуре 180°С, 2ч).

0 Очистка резиновых пробок, которыми закрывают бутылки дл инъекционных растворов , осуществл етс с применением де- минерализированной воды и, например, средства дл очистки, состо щего из неио- 5 ногенных поверхностно-активных веществ и эфиров ортофосфорной кислоты в водном растворе.

Очищенные пробки промывают деми- нерализированной водой или профильтро- 0 ванной деминерализированной водой, освобожда их от волоков и шишек. Затем очищенные таким способом пробки стерилизуют с помощью пара.

Очищенные и стерилизованные бутыл- 5 ки дл инъекционных растворов асептически заполн ют теперь раствором ифосфамида и снабжают резиновыми пробками (см. табл.1).

Заполн емые объемы не должны превы- 0 шать определенных пределов (см. табл. 2),

Заполн емыми объемами необходимо осуществл ть статистический надзор, при этом не реже, чем через каждые 30 мин, необходимо измер ть заполн емый объем в 5 каждой точке заполнени . Температуру за- полненых бутылок как можно быстрее понижают до -40°С.

Услови дл осуществлени сушки вымораживанием дл отдельных размеров 0 бутылок с инъекционным препаратом различны. Можно руководствоватьс , например , следующими данными. Приблизительна продолжительность основной сушки при температуре плит 25°С и давле- 5 нии 0,6 мбар:

6-8 ч дл сосудов с 200 мг ифосфамида

10-12 ч дл сосудов с 500 мг ифосфамида

10-14 ч дл сосудов с 1000 мг ифосфамида

20-28 ч дл сосудов с 2000 мг ифосфа- мида

34 ч дл сосудов с 5000 мг ифосфэмида.

Продолжительность дополнительной сушки составл ет приблизительно 3-4 ч под вакуумом с давлением б-Ю мбар, при температуре плиты 25°С.

Остаточна влажность (определенна по К.Фишеру) должна составл ть менее 0,5%.

По окончании сушки вымораживанием бутылки с инъекционным препаратом закрывают ,

Дл фиксации резиновых пробок на последние надевают отбортованные колпачки

0

5

Claims

и кра закатывают, Готовые бутылки с инъекционным препаратом провер ют на отсутствие механических дефектов (трещины, неправильное закрытие и т.п.). Формула изобретени Способ получени лиофилизата путем замораживани биологически активного и вспомогательных веществ с последующей сушкой, отличающийс тем, что. с целью повышени качества, водный или водно-эта- нольный раствор ифосфамида, содержащего 1-13 мае. % ифосфамида, смешивают с 0,1-17 мас.ч. гексида в пересчете на 1 мае,ч. ифосфамида и замораживают при температуре от -70 до 0°С.

Таблица 1

Дл разбавлени лиофилизата позднее.

Таблица 2