PT86032B

PT86032B - Processo para a preparacao de um liofilizado de ifosfamida

Info

Publication number: PT86032B
Application number: PT86032A
Authority: PT
Inventors: Dieter Sauerbier; Otto Isaac; Uwe-Peter Dammann
Original assignee: Asta Pharma Ag
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1987-10-29
Publication date: 1990-08-31
Also published as: EP0265812A1; IL84312A; GR3000708T3; ES2017982B3; NO873860L; CA1314231C; DK169308B1; AU8052987A; DK569687D0; UA11075A; YU197387A; JPH0543684B2; HU197987B; KR880004814A; GEP19971025B; LV10051B; PT86032A; DD262582A5; IL84312A0; ATE55250T1

Description

Memória Descritiva

A designação química para o ingrediente activo ifosfamida é 3-(2-cloroetil)-2-(cloroetilamino)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafosforina-2-óxido.

CH2“CH₂-CL

CL-CH -CH -NH N· ^{2 2}

A ifosfamida pertence, tal como a ciclofosfamida, ao grupo químico das oxazafosforinas e aplica-se como terapêutico no tratamento de tumores.

A ifosfamida é um pó branco, cristalino, com um ponto de fusão de 48 a 51QC e possui propriedades fortemente higroscópicas. A ifosfamida começa a sinterizar mesmo antes do ponto de fusão; deve por isso armazenar-se tanto quan to possível a temperaturas baixas (temperatura ambiente ou inferior) . Deve além disso evitar-se tanto quanto possível o con tacto com a humidade atmosférica.

A ifosfamida dissolve-se a cerca de 10%, em peso, em água, mas só se conserva em solução aquosa dentro de certos limites (máximo de 3 a 4 horas a 20-222C ou 36 horas a 4-62C).

A ifosfamida aplica-se exclusivamente de modo parenteral. Os frascos por injecção contêm 200 a 5000 mg de ifosfamida na forma de um cristalizado estéril que, antes da aplicação, se dissolve em água própria para injecções, de modo a não exceder uma concentração de 4%. Esta solução é apropriada para injecções intravenosas. Para uma infusão intravenosa curta dilui-se a solução de ifosfamida em 500 ml de sosolução de Ringer ou de um líquido para infusões semelhante .

tempo de infusão é de cerca de 30 minutos, eventualmente de 1 a 2 horas. No caso de uma infusão de 24 horas dilui-se por exemplo a solução de ifosfamida num to tal de 3 litros de uma solução de dextrose em soro fisiológico a 57.

A ifosfamida origina múltiplos problemas na preparação e acabamento. Na preparação da ifosfamida esté ril cristalizada obtem-se um produto de qualidade física variá vel. Devido ao seu fluxo sólido variável, a precisão da dosa gem no enchimento é altamente afectada.

A incorporação da ifosfamida em preparações farmacêuticas é ainda dificultada pela sua higroscopicida de e pelo seu baixo ponto de fusão. 0 cristalizado estéril sin teriza durante armazenamentos longos e a velocidade de dissolu ção diminui. Com o começo da sinterização da ifosfamida diminui a limpidez e o valor de pH da solução ao mesmo tempo que começa a aparecer uma côr amarelada; deste modo, deixa de ser em geral possível a sua aplicação farmacêutica.

Ê por isso um objectivo da invenção prepa rar a ifosfamida numa forma com melhor propriedades, como melhor estabilidade, possibilidade de armazenagem, dosagem e solubilidade, que seja mais fácil de aplicar e que seja particularmente apropriada para a preparação de soluções injectáveis.

Descobriu-se então surpreendentemente, que as desvantagens e dificuldades até agora encontradas no ma nuseamento e armazenamento da ifosfamida, podem ser superadas utilizando um determinado liofilisado de ifosfamida. Ê particu larmente surpreendente ,que o liofilizado de ifosfamida de acordo com a inven ção possua uma termoestabilidade maior do que a do enchimento seco de ifosfamida até agora utilizado.

Os enchimentos secos de ifosfamida começam a escurecer mesmo a 402C logo após um tempo de armazenamen to de 1 mês; após 2 meses o conteúdo do frasco está sinterizado e corado de amarelo. A uma temperatura de armazenamento de 552C, o enchimento seco de ifosfamida funde em cerca de 4 dias.

Pelo contrário com o liofilizado de ifosfamida preparado de acordo com a invenção não se verifica, nas condições de armazenamento acima mencionadas, nem uma colora ção nem uma alteração da consistência da ifosfamida.

A velocidade de dissolução do liofilizado I de ifosfamida ê também claramente superior à do enchimento seco de ifosfamida. Enquanto que o liofilizado se dissolve ime diatamente por adição do solvente, independentemente do tempo de armazenamento, é preciso agitar fortemente os frascos de in jecção com o enchimento seco após adição do solvente durante 1/2 a 3 minutos. No caso de não se conseguir imediatamente uma dissolução sem residuo, e isto é o que acontece com os frascos de injecção armazenados há muito tempo, ê mesmo necessário dei. xar a solução em repouso durante alguns minutos. Deste modo, é difícil a utilização do preparado nas clínicas.

liofilizado de ifosfamida, ao contrário do cristalizado estéril, apresenta propriedades de solubilidade óptimas mesmo após um armazenamento de vários anos.

• Além disso, o enchimento seco de ifcsfamitfe.

— (isto é o cristalizado de ifosfamida puro) é muito mais sensível

ã humidade atmosférica do que o liofilizado. Assim, o enchimen to seco de ifosfamida liquefaz-se mesmo a uma humidade relativa inferior a 75%, enquanto que o liofilizado, mesmo a uma humidade relativa de 100%, se torna húmido, mas mantém a sua forma exterior.

No caso do enchimento de cristalizado estéril, hã o perigo de uma contaminação por partículas ou por micróbios, numa escala consideravelmente maior, do que no caso do liofilizado.

Na preparaçao do liofilizado de ifosfamida a filtração estéril da solução só se efectua imediatamente antes do enchimento dos frascos de injecção. Existe assim uma maior segurança microbiológica de que no caso do enchimento com cristalizado estéril. Também certas impurezas, que se incorporem eventualmente no enchimento seco, se podem evitar com maior segurança através da filtração da solução.

A liofilização da ifosfamida leva, contudo, não só a um melhoramento do produto, como ainda a custos de preparação mais económicos do que o enchimento de cristalizado estéril.

Demonstrou-se que o processo de acordo com a invenção, só conduz a um liofilizado de ifosfamida melhorado, utilizando um hexitol, como por exemplo manitol. Por exemplo, por mistura com cloreto de sódio, como é usual em enchimentos secos de outras oxazafosforinas, não se obteve qualquer liofilizado.

De acordo com a invenção liofiliza-se por exemplo uma solução aquosa de ifosfamida, que contém 1 a 13 por cento em peso de ifosfamida, bem como 0,1 a 17 partes ponderais de hexitol, em relação a uma parte ponderai de ifosfamida. Esta solução aquosa contem de preferência 5 a 12 por cento em peso, em especial 8 a 10 por cento em peso de ifosfamida.

Podem também utilizar-se soluções de ifosfamidas em etanol-água em vez de uma solução aquosa pura (conteúdo em etanol de uma tal solução: até 45% peso por peso, por exemplo 1-20% de etanol). Em tais casos remove-se primeiro, tanto quanto possível, o etanol em vácuo, antes de se proceder à sublimação de gelo restante.

_ 4 _ _r^'^‘ ’

As condições para a remoção prévia do etanol são por exemplo: pressão 5 x IO¹ mbar, temperatura de -25 a -52C aumentando durante 10 horas, em seguida aquece -se a +22QC. Isoladamente, estas condições dependem também das espessuras variáveis da camada do material a secar nos frascos de injecção e variam, deste modo, com elas.

A quantidade de hexitol nesta soluto aquosa cu a quosa-etanólica é em geral de 1 a 17, de preferência 3 a 12, em especial 5 a 9 por cento em peso. Em relação a uma parte ponderai de ifosfamida, a quantidade de hexitol é então de 0,1 a 1^, de preferência 0,1 a 2,5, em especial 0,6 a 0,8 partes em peso de hexitol por 1 parte de i fosfamida. Como hexitois referem-se: manitol, glucitol, sorbitol, como D-sorbitol, dulcitol, alitol, altritol (por exemplo D- e L - altritol), iditol (por exemplo D- e L- iditol), as suas formas opticamente activas (formas D- ou L- ), bem como os respectivos racematos. Utilizam-se em especial manitol, como D-manitol, L-manitol, DL-manitol; sorbitol e/ou dulcitol, e de entre estes, de preferência, D-manitol. Como hexitois podem ainda utilizar-se misturas dos hexitois mencionados, por exemplo misturas de manitol e sorbitol e/ou dulcitol. Uma vez que o dulcitol é menos solúvel em água do que, por exemplo, o manitol, o teor em dulcitol na solução aquosa não deve exceder, por exemplo, 3 por cento em peso. Pelo contrário, o manitol e o sorbitol podem misturar-se, por exemplo, em todas as proporções .

Além do hexitol podem também adicionar-se ainda outros adjuvantes farmacêuticos habituais, como por exem pio glicina, lactose, polivinilpirrolidona, glucose, fructose, albumina e materiais de suporte equivalentes. A quantidade total destes adjuvantes na solução que se destina à liofilização^ é por exemplo de 0 - 16,9 partes ponderais, por exemplo 0,1 a 7 partes ponderais, em relação a uma parte ponderai de ifosfamida. No liofilizado pronto, a quantidade total destes adjuvantes pode atingir até 16,9 partes ponderais em relação a uma parte ponderai de hexitol. Em particular, a quantidade de tais adjuvantes depende da quantidade de hexitol presente, de forma que a quantidade total de hexitol e dos outros adjuvantes no

- 5 A? · ·1'-. l··*’- ·· « liofilizado pronto, não seja, no máximo, superior a 17 partes ponderais em relação a uma parte ponderai de ifosfamida. No caso de no liofilizado existirem apenas 0,1 partes ponderais de hexitol, podem assim existir até 16,9 partes ponderais de outros adjuvantes, no caso de por exemplo existirem 8,5 partes ponderais de hexitol, pode por exemplo a quantidade dos outros adjuvantes ir até 8,5 partes ponderais, em relação a 1 parte ponderai de ifosfamida.

Para a preparação da solução a utilizar para a liofilização, prepara-se cerca de 70 a 83%, de preferência 80% da quantidade de água necessária ou da quantidade da mistura de etanol-água necessária e dissolve-se a quan tidade correspondente de ifosfamida e de manitol, sucessivamen te (isto é, primeiro a ifosfamida e depois manitol), sob agita ção ou movimentação constante. Após dissolução total perfaz-se o volume final e mede-se o valor de pH. 0 valor de pH desta solução deve situar-se, por exemplo, após diluição, entre 4 e 7. De preferência prepara-se uma solução de ifosfamida a 4%.

A solução de ifosfamida assim obtida, esteriliza-se, como é habitual, por filtração através de um filtro impermeável a gérmens, e coloca-se então em recipientes próprios para soluções injectáveis. O tempo de espera até ao enchimento dos recipientes para injecção não deve exceder 3 a 4 horas, incluindo o tempo de preparação da solução, caso se trabalhe ã temperatura ambiente (18 a 222C).No caso de não ser possível proceder, imediatamente à liofilização, pode con servar-se uma tal solução, mesmo após enchimento, conforme o caso, dos recipientes para injecção, por exemplo até 36 horas a baixas temperaturas, por exemplo entre -5 e +102C, de pre ferência +4 a +62C, antes do início da liofilização.

Para a execução do processo de acordo com a invenção coloca-se entre a solução aquosa de ifosfamida assim obtida em recipientes para preparados injectáveis, por exemplo ampolas ou outros recipientes de vidro, e procede-se a liofilização da solução.

Para a esterilização utilizam-se filtros impermeáveis a gérmens usuais, por exemplo filtros de bactérias

usuais com um tamanho de poros de cerca de 0,2 jiim.

Os recipientes de vidro ou ampolas esterilizam-se previamente de modo habitual.

hexitol utilizado (de preferência mani tol, em especial D-manitol) deve corresponder às exigências da Pharmacopeia britânica de 1980.

O hexitol utilizado deve, tanto quanto possível, estar isento de pirogenes (os pirogenes são endotoxinas que provocam febre, produzidos por bactérias).

O mesmo se aplica à ifosfamida utilizada. A remoção ou destrui ção dos pirogenes efectua-se pelo processo habitual (por exemplo, trata-se a solução do ingrediente activo com carvão activado, antes da filtração estéril). Do mesmo modo, a água para injecções utilizada deve ser estéril e isenta de pirogenes; e corresponder às exigências da farmacopeia alemã, 9^a edição (1986).

Como recipientes para injecção utilizam-se, por conveniência, os de vidro Rõhren ou vidro Hutten da III classe hidrolítica (por exemplo 10R, 30R e 50R)(vide a este propósito: farmacopeia alemã, 9^a edição (1986), pag. 161-164 e normas - DIN 58 366 parte 1 e parte 5).

Além disso os recipientes para injecção bem como os outros componentes, como rolhas de borracha e cápsulas de bordos, devem corresponder às exigências das normas-DIN 58 366, parte 2 e parte 3, bem como 58 367, parte 1.

As quantidades de solvente das soluções de ifosfamida que se destinam à liofilização, contidas nos recipientes (ampolas ou outros) para preparados injectáveis, situam-se por recipiente, por exemplo, entre 1 e 500 de preferência entre 1 e 250 e em particular entre 2 e 50 ml. Os recipientes devem assim ser dimensionados de modo a que o liofilizado neles contido possa ser mais tarde dissolvido numa maior quantidade de líquido. Devem por isso ter, em geral, um volume que seja suficiente para preparar uma solução final pronta a aplicar, que tenha um volume de 2 a 5, de preferência de 2 a 4, em particular de 2 a 2,5 vezes o volume da solução a liofilizar original.

Como se referiu anteriormente, enche-se de preferência cada ampola em cada recipiente com uma dose unitãria de ifosfamida, sendo a quantidade de ifosfamida por recipiente, por exemplo, de 100 mg a 10 g, de preferência de 200 mg a 5 g. Em seguida liofiliza-se a solução contida no re cipiente ou na ampola pelo processo tradicional. Ê contudo ainda possível liofilizar maiores quantidades de ifosfamida, is to ê, um maior volume de solução de ifosfamida, num recipiente correspondentemente maior, e em seguida dividir e embalar o liofilizado obtido em doses menores.

A liofilização propriamente dita efectua -se colocando as ampolas ou os outros recipientes contendo a solução de ifosfamida-hexitol, imediatamente numa prateleira ou em tabuleiros sobre uma prateleira numa câmara de liofiliza ção. Após fechar a câmara arrefecem-se as ampolas ou os recipi entes a temperaturas abaixo de 02C, por exemplo a temperaturas entre -70 e 02C, de preferência entre -50 e -302C, em parti cular entre -45 e -352C. Assim que as soluções estejam completamente congeladas, evacua-se a pouco e pouco a câmara de liofilização e inicia-se a secagem. Neste processo remove-se em primeiro lugar o solvente não absorvido, nomeadamente a tem peraturas entre -30 e +402C, de preferência entre 0 e +302C, em especial entre +20 e +302C, aplicando-se a um vácuo entre -3 - -2 e 6, de preferencia entre 10 e 2, em particular entre IO^-! e 1 mbar. As temperaturas ou gamas de temperatura acima mencionadas referem-se âs temperaturas das prateleiras. Conduz-se o processo de modo que o calor fornecido acima da temperatura das prateleiras seja totalmente consumido como calor de sublimação, mantendo-se a temperatura da solução congelada de ifosfamida abaixo da sua temperatura entêtica. A temperatura das prateleiras desejada em cada caso por ser programada por exemplo por meio de folhas de programação ou por computador. 0 tempo de remoção deste solvente não absorvido ê dependente do tamanho de cada recipiente e situa-se, por exemplo, entre 4 e 40 horas a uma temperatura de prateleira de +252C e uma pressão de 0,8 mbar. Neste caso, referem-se a tempos indicados no exemplo.

A remoção total da agua não absorvida efectua-se como se segue:

A água ligada não absorvida existe na forma de gelo. Através da chamada medição do aumento de pressão verifica-se se tal tipo de água ainda existe no liofilizado. Para tal, fecha-se uma válvula entre a câmara de secagem e a câmara de condensação, à qual também está ligada a bomba de vácuo. 0 gelo pre sente sublima então rapidamente e verifica-se um aumento de pressão na câmara de secagem.

Na medição de aumento de pressão a pressão na câmara deve subir, por exemplo, de 0,8 mbar, quando muito de 1 mbar, para além do valor inicial, após 15 minutos. Um aumento superior significaria que a secagem principal não estava ainda completa.

solvente ainda restante ligado por adsorpção, remove-se então por pós-secagem. Esta dura por exemplo 3 a 12 horas sob um vácuo de 10 ^a 10 mbar, em particu 3 ó lar de 3 a 4 horas a um vácuo de 10 a 10” mbar.

O processo de liofilização está terminado quando a humidade residual (calculada segundo K. Fischer) é in ferior a 1%, de preferência inferior a 0,5%.

Em particular, efectua-se a pós-secagem para a remoção da água ligada não absorvida, a temperaturas en tre 0 e 40, de preferência entre 10 e 35, em especial entre 20 e 30QC, e a uma pressão entre 10” a 10” , de preferência en-3 -2 -3 -3 tre 10 e 10 , em especial entre 10 e 5 x 10 mbar, duran te esta pós secagem de, por exemplo 2 a 36, de preferência 6 a 24, em especial 3 a 12 horas.

Após terminada a liofilização fecham-se os recipientes. 0 processo de acordo com a invenção efectua-se, em todos os passos, sob condições estéreis.

fecho dos recipientes para injecção efectua-se então, por exemplo, após arejamento da câmara de lio filização até à pressão normal, fornecendo ar seco e estéril ou azoto seco e estéril, com rolhas de borrachas próprias para liofilizado, que para evitar o atrito e melhorar a lubrificação se revestem com silicone.

Exemplo

Para a liofilização utiliza-se a seguinte solução:

Ifosfamida

D-manitol

Âgua para injecções até perfazer

100 mg mg ml

A densidade desta solução é de 1,0563 g/ /ml a +6QC e 1,0527 g/mla +20QC.

A quantidade de solução a utilizar depen de da capacidade do enchimento e da liofilização, em cada caso.

Preparação da solução:

Colocam-se cerca de 80% da quantidade de água para injecções e dissolvem-se nela as quantidades correjs pondentes de ifosfamida e de manitol sucessivamente, sob a gitação constante. Após dissolução completa perfaz-se o volume total e mede-se o valor de pH.

Esteriliza-se a solução pronta por meio de filtração através de um filtro impermeável a gérmens, usual para este fim (por exemplo Sartorius SM 11107 ou SM 11307, 0,2 jum de tamanho de poros; filtro Pall NRP, 0,2 yum de tamanho de poros) e conserva-se até ao enchimento ao abrigo de contaminação por partículas e bactérias. 0 armazenamento à temperatura ambiente (20-222C) não deve exceder 3 a 4 horas, incluindo o tempo de preparação da solução. Caso não se proceda imediatamente à liofilização, pode guadar-se a solução durante mais cerca de 36 horas a 4 - 62C.

Para a filtração estéril podem usar-se pré-filtros usuais adicionais (por exemplo Sartorius SM 13400 ou Pall LPA) para protecção do filtro estéril.

Purificação dos recipientes para injecção:

Os recipientes para injecção lavam-se com água desmineralizada quente e fria e passam-se por uma corrente de ar. Todos os agentes de limpeza são filtrados para remover matérias em suspensão .

Evitando sempre recontaminação com partí cuias do ar, secam-se os recipientes com ar quente e esterili zam-se (descontínuamente a 1802C/2 horas).

A purificação das rolhas de borracha, com as quais se fecham os recipientes para injecção, efectua-se utilizando água desmineralizada e por exemplo um agente de limpeza constituído por tensioactivos não tóxicos e ésteres de ácido fosfórico em solução aquosa.

As rolhas purificadas passam-se por água desmineralizada ou por água desmineralizada e filtrada isenta de fibras e suspensões. As rolhas assim purificadas esterilizam- se então com vapor de água.

Os recipientes para injecção deste modo purificados e esterilizados enchem-se então, em meio asséptico, com a solução de ifosfamida e fecham-se com as rolhas de borracha.

Quantidade de enchimento:

	Quantidade de	Volume a
	enchimento	utilizar *
Ifosfamida 200 mg	2 ml	5 ml
500 mg	5 ml	12,5 ml
1 g	10 ml	25 ml
2 g	20 ml	50 ml
5 g	50 ml	125 ml

* para utilização posterior do liofilizado.

Os volumes de enchimento não devem exceder os seguintes limites:

Volumes de enchimento	Valor limite dos volumes de enchimento individuais	Valor limite médio do volume de endmiHito
2 ml	1,9 - 2,1 ml	1,95 - 2,05 ml
5 ml	4,8 - 5,2 ml	4,9 - 5,1 ml
10 ml	9,7 - 10,3 ml	9,85 - 10,15 ml
20 ml	19,4 - 20,6 ml	19,7 - 20,3 ml
50 ml	48,5 - 51,5 ml	49,25 - 50,75 ml

Os volumes de enchimento devem controlar-se estatisticamente, devendo medir-se pelo menos uma vez de 30 em 30 minutos o volume de enchimento de cada posto de enchi, mento.

Os recipientes para injecção cheios congelam-se tão depressa quanto possível a -402C.

As condições da liofilização são diferen tes para cada tamanho dos recipientes para injecção. São vali dos por exemplo, os seguintes valores:

Duração da secagem principal a uma temperatura de prateleira

de +252C	e	0,6	mbar
Cerca de 6	a	8 horas	para	recipientes	com 200	mg	do	ifosfamida
.. II _1Q	a	12	11	II	11	11	500	mg	11	1!
II _1Q	a	14	11	11	11	11	1000	mg	1!	II
20	a	28	11	11	11	11	2000	mg	11	11
II 1!		34	II	11	II	11	5000	mg	11	1!

Duração da póssecagem: cerca de 3-4 horas sob vácuo de 5 x 10 mbar, a uma temperatura de prateleira de +252C.

A humidade residual (calculada segundo K. Fischer) de ser inferior a 0_f5Z.

Terminada a liofilização fecham-se os recipientes para injecção.

Para a segurança das rolhas de borracha aplicam-se capsulas de bordos e enrolam-se. Os recipientes pa ra injecção prontos submetem-se a controle de defeitos mecâni. cos (fendas, mau fecho, etc.).

Claims

REIVINDICAÇÕES

- ia Processo para a preparação de um liofilizado de ifosfamida, caracterizado por, se congelar entre -702C e 02C, uma solução aquosa ou aquosa -etanólica de ifosfamida, contendo 1 a 13 por cento em peso de ifosfamida e 0,1 a 17 partes ponderais de um hexitol, em relação a uma parte ponderai de ifosfamida, bem como, conforme o caso, 0 a 16,9 partes ponderais (em relação a 1 parte ponderai de ifosfamida) de outros adjuvantes farmacêuticos, e se remover a água, no estado congelado do produto assim obtido.

- 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, se remover em primeiro lugar a água ligada não adsorvida, a uma temperatura entre -302C e +402C e a uma pressão entre 103 e 10 mbar, e em seguida se remover a água ligada adsorvida a uma tempera tura entre 02C e 402C e a uma pressão entre 10

10 mbar.

Processo de acordo com uma ou ambas as reivindicações anteriores, caracterizado por, se utilizar manitol como hexitol.

A requerente declara que o primeiro pedi do desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 31 de Outubro de 1986, sob ο ηθ. P 36 37 089.4.