DE2750207A1 - Gefriergetrocknete zusammensetzungen, insbesondere gefriergetrocknete pharmazeutische praeparate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Gefriergetrocknete zusammensetzungen, insbesondere gefriergetrocknete pharmazeutische praeparate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
- Gefriergetrocknete Zusammensetzungen, insbesondere
- gefriergetrocknete pharmazeutische Präparate und Verfahren zu deren Herstelluno Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf verbesserte pharmazeutische Präparate, insbesondere Aspirinsalze, sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Präparate und anderer wasserfreier Materialien.
- Es ist bekannt, dass Aspirinsalze den Magen nur geringfügig reizen. Bisherige Versuche, ein Aspirinsalz mit zufriedenstellender Stabilität herzustellen, waren Jedoch nicht erfolgreich, da diese Salze zur Hydratbildung neigen, wodurch die Instabilität praktisch "eingebaut" wird, Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung z.B.wasserfreier Aspirinsalze gefunden, das diese löslichen Salze in wohlschmeckender, mit Geschmackszusätzen angereicherter Form liefert. Das erfindungsgemässe Verfahren ist auch auf andere pharmazeutische Präparate anwendbar, deren Hydrate nur begrenzt lagerungsbeständig sind.
- Ausserdem schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, durch das andere Pharmazeutika mit Geschmackszusätzen versehen werden können.
- Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der Herstellung von Kalziumaspirin beschrieben, eignet sich jedoch auch für andere Salze oder andere pharmazeutische Hydrate. Die Erfindung beruhs auf der Feststellung, dass Kalziumaspirin in Wasser, wenn es gefroren wird, lange Zeit in gefrorenem Zustand stabil bleibt.
- Somit können die Salze ohne wesentliche Zersetzung gefriergetrocknet werden.
- Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von üblichen Gefriertrocknungsverfahren dadurch, dass zuerst die gefrorene Kalziumaspirin-Lösung gefriergetrocknet und auf diese Weise das gefriergetrocknete Hydrat hergestellt wird, worauf man dieses Hydrat anschliessend trocknet. Während des Trocknens wird allmählich die Temperatur erhöht, bis eine zufriedenstellende Trocknungsgeschwindigkeit erzielt wird; die Temperatur darf Jedoch nicht wesentlich heraufgesetzt werden, bevor das in der Nähe der Heizoberflächen liegende Aspirinsalz trocken ist.
- Ist das Material trocken, aber noch immer in teilweise hydratisierter Form, so kann die Temperatur eine gewisse Zeit auf etwa 500 bis 600 erhöht werden,um einen grossen Teil des Hydratwassers zu entfernen.
- Zu diesem Zeitpunkt besteht das gefriergetrocknete Kalziumaspirin aus einer Mischung von wasserfreiem Salz und etwas Hydrat. Um eine vollständige Dehydratisierung zu erzielen, wird vorzugsweise eine zweite Verfahrensstufe angewendet, die unter viel höherem Vakuum und niedrigeren Temperaturen des Kühlers durchgeführt und bei der wenig oder überhaupt nicht erhitzt wird Das Vakuum in dieser zweiten Verfahrensstufe liegt unter 100 µ, vorzugsweise bei 10 µ oder weniger. Uebliche Cefriertrocknungsverfahren werden unter einem Vakuum vor. 1 bis 4 mm Hg durchgeführt; ein Vakuum von weniger als 100 tv wird nicht angewendet.
- Um ein so hohes Vakuum für das Gefrierbrocknungsverfahren zu erreichen, muss die Temperatur des Kühlers VJeniger als -500C und vorzugsweise weniger als -75 0C betragen. In einigen Fällen kann man sogar einen anderen hler einsetzen, ohne den Inhalt in der Gefriertrocknungskammer der ersten Stufe zu stören.
- Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
- Beispiel 1: Wasserfreies Kalziumaspirin Dieses Produkt wird erhalten, indem man Aspirin und Kalziumcarbonat in Wasser umsetzt, filtriert und einfriert. Das so gewonnene Material wird in einem geschlossenen Raum bei etwa -4O0C zermahlen, auf Schalen in die Gefriertrocknungskammer gestellt und unter einem Vakuum von wenigstens 1 mm Hg gesetzt; das Wasser kondensiert bei etwa -400C an dem KUhler. Während die Gefriertrocknung fortschreitet,werden die Heizplatten alimählich so erwärmt, dass die Temperatur der getrockneten Körner zu Beginn nicht über Zimmertemperatur liegt und am Ende höchstens 400 bis 500C beträgt.
- Sind die Körner trocken und enthalten höchstens noch Spuren von Hydratwasser, so wird der Kühler entfernt und durch einen zweiten Kühler ersetzt, mit der sich niedrigere Temperaturen erreichen lassen. Ausserdern wird eine andere Vakuumpumpe angewendet, die ein Vakuum von weniger als 100/L, vorzugsweise etwa 1µ erzeugen kann. Die Temperatur des Kühlers wird auf -500 bis -1000C oder darunter gehalten. Die Körner können auf etwa Zimmertemperatur oder mehr und, gegen Ende der Verfahrensstufe, auf 400 bis 500C erwärmt werden.
- Kalziumaspirin, das mittels des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, enthält weniger als 0,1 Mol Hydratwasser, im allgemeinen weniger als 0,02 Mol. Diese Tatsache wird durch folgenden Versuch bestätigt: Erhitzt man das Material unter einem Vakuum in einem Ofen auf 1200 bis 1300C, so ist nur ein geringer Gewichtsverlust durch Bildung von Essigsäure (Reaktion von Aspirin mit Hydratwasser) festzustellen. Durch übliche Gefriertrocknungsverfahren erhaltenes Material zeigt unter diesen Bedingungen einen erheblichen GewicIitsverlut, was auf die Anwesenheit grosser TSlengen an Hydrat schließen lasst.
- Es hat sich gezeigt, dass bei dem obigen Verfahren Mikrowellen zum Beheizen angewendet werden können, um die bei üblichen Heizverfahren auftretende Uberhitzung zu vermeiden. Mikrowellen gestatten ein lokalisiertes Erhitzen der Körner mit grösstem Wassergehalt, während die bereits trockenen Körner wesentlich weniger stark erwärmt werden.
- Die durch das obige Verfahren erhaltenen Körner sind etwas weich.
- Sie können zu Tabletten erformt werden; besonders leicht einzunehmende Präparate erhält man, wenn man die Körner in Wasser löst.
- Der Geschmack von Aspirinsalzen ist nicht schlecht, kann Jedoch durch entsprechende Zusätze noch verbessert werden. Man kann die Körner härter machen und ihren Geschmack vor der Gefriertrocknung verbessern, indem man vor dem Einfrieren ein lösliches Stärkehydrolysat zu der Mischung gibt. Auch Zucker oder Lactose können in dem Präparat verwendet werden. Dass durch Zusatz von Stärkehydrolysat härtere und stabilere Körner erhalten werden und ausserdem noch der Zusatz von geschmacksverbessernden Mitteln vor der Gefriertrocknung ermöglicht wird, ist eine besonders wichtige Feststellung. Sie gilt auch, wenn andere lösliche Pharmazeutika anstelle des hier beschriebenen Kalziumaspirins gefriergetrocknet werden.
- Viele Menschen, insbesondere Kinder, haben Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten und ziehen daher Medikamente in flüssiger Form vor. Um ein geschmacksverbessertes Aspirin zu erhalten, das in Wasser leicht löslich ist, sollte das Produkt ein gewisses Volumen aufweisen, damit es genau abgemessen werden kann; ausserdem sollte es auch einen ansprechenden Geschmack besitzen.
- Es wurde gefunden, dass ein wesentlich geringerer Geschmacksverlust auftritt, wenn man gefrorenen und gefriergetrockneten Methylsalicylat-Lösungen Maltodextrin zusetzt. Geeignet sind Maltodextrine mit einem Dextrose-Äquivalent (DÄ) von 5 bis 30; bevorzugt wird ein DÄ von 10. Diese Maltodextrine zeigen ein Maximum an Stabilität bei minimaler Herabsetzung des Gefrierpunktes.
- Vorzugsweise wird mit Mischungen gearbeitet, die vor der Gefriertrocknung etwa 60 , Wasser und 40 30 Feststoffe enthalten. Etwa 40 bis 80 96 dieser Feststoffe sollten aus Kohlenhydrat bestehen; weiterhin anwesend sind kleine Mengen an Geschmackszusätzen und Farbe, während der Rest Wirkstoff, d.h. im vorliegenden Falle Kalziumaspirin, ist.
- Beispiel 2: Kalziumaspirin mit Maltodextrinen Es wurden 6 g Aspirin mit 8 g Kalziumcarbonat verrührt und in kleinen Mengen zu 300 ccm Wasser gegeben (bei 100C). Dann wurden 3 g sprUhgetrocknetes, 20 zuges USP-Zitronenaroma, 30 g Zucker und 44 g Maltodextrin (DÄ = 10) zugegeben. Die Mischung wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise filtriert, gefroren und gefriergetrocknet. Das erhaltene Produkt bestand aus harten, gut wasserlöslichen Körnern mit gutem Geschmack.
- Verabreicht man Ratten oral grosse Mengen an Kalziumaspirin, so werden bei der Sektion dieser Ratten häufig gastrointestinale Blutungen festgestellt. Obwohl Aspirin bereits neutral ist, wurde nun gefunden, dass sich durch Zugabe eines Uberschusses an Bicarbonatsalz diese Blutungen erheblich reduzieren oder sogar verhindern lassen. Verwendet wird wenigstens 1 Teil Bicarbonat, sehr erwünscht sind ,jedoch noch grössere Überschüsse. Die Menge an Bicarbonat sollte noch grösser sein, wenn saures Aspirin verwendet wird. Anstelle von Bicarbonat kann auch ein Carbonat, wie z.B. Kalziumcarbonat, verwendet werden, da offensichtlich das Bicarbonation bzw. Carbonation die Toxizität des Salycilations herabsetzt. Andere aromatische Carbonsäuren zeigen eine ähnliche Entgiftung durch das Bicarbonation, z.B. Benzoat, Salicylat und ihre Derivate.
- Das erfindungsgemäss hergestellte Aspirinsalz kann für diese sicherere Aspirin-Form angewendet werden. Man kann z.B. das Kalziumsalz mit einem darmlöslichen Überzug versehen, so dass das Bicarbonat im Zwölffingerdarm wirkt und den Magen umgeht.
- Es kann auch mit Kalziumcarbonat in ähnlicher Dosierungsfosm und mit oder ohne darmlijslichen Überzug kombiniert werden.
- Das Aspirinsalz kann auch auf oben beschriebene Weise mit Bicarbonat oder Carbonat gefriergetrocknet werden, denn Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat, lassen sich gefriertrocknen. Kalziumcarbonat besitzt den Vorzug, da es -- im Gegensatz zu Natriumbicarbonatden Gefrierpunkt nicht herabsetzt.
Claims (15)
- Patentansprüche: 1.)Verfahren zur Herstellung eines wasserfreien Materials, dadurch gekennzeichnet, dass man hydratisiertes, hydrolysierbares Material unter einem Vakuum von wenigstens etwa 100 Hg, vorzugsweise von etwa 1 e Hg, gegebenenfalls unter Erwärmung gefriertrocknet.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wasserdampf an einem Kühler kondensiert wird, deren EisUberzug auf einer Temperatur unter etwa -500C gehalten wird, während die Raumtemperatur in der Cefriertrocknungskammer ebenfalls) unter -500C gehalten wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Temperatur von unter etwa -75 0C angewendet wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserfreie Material wasserfreies Aspirinsalz ist.
- 5. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Aspirin oder ein Aspirinsalz in Kombination mit etwa 1 bis 3 Teilen eines Bicarbonat- oder Carbonatsalzes über die zur Neutralisierung anwesender Säuren benötigte Menge hinaus in geeigneter Dosierungs-Form enthlt.
- 6. Verfahren zuI' Heistellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung aus einem pharmazeutischen Wirkstoff, einem Geschmackszusatz und einem Kohlenhydrat zu einem geschmacksverbesserten Präparat gefriertrocknet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung friergetrocknet wird, deren Feststoffgehalt zu etwa 40 bis 80 Gew.-% eus Kohlenhydrat besteht.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest des Feststoffbehaltes den wirkstoff und Geschmacks zusatz und/oder Färbemittel umfasst.
- 9. Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff Kalziurnaspirin venjendet wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Kohlenhydrat Maltodextrin mit einem Dextrose-Äquivalent von etwa 5 bis 30 verwendet wird.
- 11. Gefriergetrocknetes pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen Geschmackszusatz und ein Kohlenhydrat umfasst, wobei alle Komponenten in einem Lösungsmittel löslich sind, das durch Gefriertrocknen entfernt werden kann.
- 12. Präparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa 40 bis 80 Gew. -% Kohlenhydrat enthält.
- 13. Präparat nach Anspruch 11 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Kohlenhydrat Lactose,Saccbamseoder Maltodextrin ist.
- 14. Präparat nach Anspruch 11-13, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Kalziumaspirin ist.
- 15. Wasserfreies Kalziumaspirin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US79507377A | 1977-05-09 | 1977-05-09 |
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1977
- 1977-11-10 DE DE19772750207 patent/DE2750207A1/de not_active Withdrawn
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