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Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Sulfosalicylsäure mit
Phenyldimethylpyrazolon bzw. Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon Es ist bekannt,
daß beim Zusammenschmelzen von Pyrazolonen oder beim Erwärmen derselben in Lösung
mit Säuren oder Salzen im allgemeinen Verbindungen vori gelber Farbe .entstehen.
Die Gelbfärbung beruht auf einer Zersetzung der Pyrazolone infolge Oxydation durch
den Sauerstoff der Luft. Weiterhin entstehen auch bei der Schmelztemperatur Nebenprodukte
in geringer Menge, welche teils der Verbindung beigemischt bleiben, teils, soweit
es sich um stark riechende flüchtige Stoffe handelt, durch langwierige Entlüftungsvorgänge
aus dem zerkleinerten Produkt entfernt werden müssen.
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Entgegen den in den Patentschriften 48 13 9z und 5i0 o66 ausgeführten
Methoden, nach denen nur farblose Schmelzprodukte in der Weise .erhalten werden,
daß man beim Zusammenschmelzen der Komponenten und beim Erkaltenlassen der Schmelze
die Oxydation dadurch verhindert, daß man indifferente Gase, wie Kohlenoxyd, Wasserstoff
oder Stickstoff, durch das Reaktionsgemisch leitet, ist es uns auf andere einfache
Weise neben der Herstellung von farblosen reinen Schmelzprodukten der Pyrazolone
auch gelungen, farblose reine Verbindungen derselben in Lösung herzustellen, und
zwar mit Hilfe der Sulfosalicylsäure.
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Von der Sulfosalicylsäure ist bekannt, daß sie schwach reduzierende
Wirkung ausübt; namentlich werden von ihr Silbersalze in der Wärme zu metallischem
Silber reduziert. Es ist nun gefunden worden, daß diese schwach reduzierende Eigenschaft
der Sulfosalicylsäure bei entsprechendem Arbeiten die Oxydation und damit die Gelbfärbung
der Pyrazolone- zu verhindern vermag und sich so farb- und geruchlose reine Verbindungen
der Sulfos,alicylsäure mit den Pyrazolonen herstellen lassen.
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Die nach der amerikanischen Patentschrift 680 278 sowie nach
der britischen Patentschrift i0432 vom Jahre 189o hergestellten Verbindungen der
Salicylsäure mit i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolonbzw. i-Phenyl-2,
3-dimethyl-5-pyrazolon enthalten die Komponenten im monomolekularen Verhältnis.
Auch die aus Patentschrift 462 148 bekannten Verbindungen kommen durch Einwirkung
von nur 1 Mol Phenyldimethyldimethylaminopyrazolon und 1 Mol eines Salzes zustande.
Weiterhin sind die hier verwendeten salzbildenden Säuren wie in den obengenannten
Patentschriften die Salicylsäure und die in der französischen Patentschrift 697
881 verwendete Phenylchinolincarbonsäure einbasige Säuren.
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Im Gegensatz zu diesen Verbindungen setzen sich die von uns hergestellten
Pyrazolonderivate ,aus i Mol Sulfosalicylsäure bzw. i Mal eines sulfosalicylsauren
Salzes und 2 Molen der Pyrazolonabkömmlix-i;ge zusammen. Ferner unterscheidet sich
die von uns verwendete Sulfosalicylsäure in ihrer zweibasigen Natur chemisch als
auch pharmakologisch von
den obenerwähnten einbasigen Carbonsäuren.
Verbindungen der Salicylsäure oder ihrer Salze mit Pyrazolonen in dem Verhältnis
unserer neu hergestellten Verbindungen sind bis jetzt nicht bekannt und konnten
auch durch unsere eigenen Versuche nicht _ gedroht# nen werden.
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Auch die nach der Patentschrift 240 61 hergestellten Verbindungen
der Sulfosalicy1 säure mit He.-zamethylentetramin unterscheiden sich in ihrem molekularen
Verhältnis wesentlich von unseren Verbindungen. Auch dürfte diese ausgesprochene
Base Hexa.-methylentetramin in ihren Bindungsmöglichkeiten nicht mit den äußerst
schwachbasischen Pyrazolonen zu vergleichen sein.
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Im Gegensatz zu diesen im allgemeinen schwer löslichen carbonsauren
Verbindungen der Pyrazolone ist es uns bei den Verbindungen der Sulfosalicylsäur.e
mit Pyrazolonen, wahrscheinlich infolge der Anwesenheit der Sulfogruppe, gelungen,
Verbindungen von besonders guter Löslichkeit herzustellen und sie damit zu Injektionen
verwendbar zu machen.
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Die neuen Verbindungen teilen mit den anderen Pyrazolonderivaten die
antipyretische Wirkung. Schon bei den zur antipyretischen Wirl,:ung ,ausreichenden
Gaben wird die Atmung deutlich erregt, während die.Atmungserregung bei Phenyldimethyldimethylaminopyrazolon
erst nahe der Krampfdosis auftritt. Die zentrale Herabsetzung der Schmerzempfindung
ist stärker ausgeprägt als bei den freien Basen allein. Grundsätzlich neu dagegen
ist die Wirkung auf den Kreislauf. Während die anderen Antipyretica blutdrucksenkend
wirken und zum Collaps führen können, wirken die neuen Verbindungen blutdrucksteigernd,
und zwar tritt diese Wirkung gerade dann in Erscheinung, wenn der Blutdruck unter
der -Norm liegt. Schädliche Nebenwirkungen auf Herz und Niere fehlen. Die zentrale
Herabsetzung der Schmerzempfindung kann durch Vereinigung mit Schlafmitteln gesteigert
werden. Besonders wichtig ist die Kombination mit Derivaten der Barbitursäure, mit
Morphium. Opium und in diese Gruppe gehörigen anderen Mitteln. Hier kann die Schmerzstillung
schon mit geringen Dosen von Morphium erreicht werden, während die Hemmungswirkung
auf die Atmung antagonistisch beeinlußt wird. Die neuen Verbindungen unterscheiden
sich weiterhin von den Py-razolonbasen dadurch, daß sie bestimmte intermediäre Stoffwechselvorgänge
deutlich beeinflussen, so z. B. die Milchsäurebildung im überlebenden Gewebe. Die
Pyrazolonkomponenten, die den neuen Verbindungen zugrunde liegen, haben diese Wirkung
nicht.
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Auch ,als Antineuralgica besitzen sie starke und langandauernde therapeutische
Wirkung. Ferner konnten lokalanästhetische Wirkungen beobachtet werden, die allen
anderen Pyrazolonderivaten nicht zukommen. Beispiele 1. 64. Teile Dimethylaminophenyldimethy-lpyrazolon
und 3o Teile sulfosalicylsaures Strontium werden bei i15° im ölbade unter dauerndem
Umrühren erwärmt. Nachdem die ganze Masse etwa io Minuten durchgeschmolzen ist,
wird sie rasch zur Abkühlung gebracht und gepulvert. Weißes geruchloses Pulver vom
Schmelzpunkt 115', löslich in Wasser, verdünntem Alkohol, schwer löslich in Äther,
Benzol und Chloroform.
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z. 46Teile Dünethylaminophenyldimethylpyrazolon und z6 Teile sulfosalicylsaures
Natrium werden bei 115° im Ölbade unter Umrühren :erwärmt. -Nach dem Durchschmelzen
der Masse wird rasch abgekühlt und das Schmelzprodukt gepulvert. Weißes Pulver vom
Schmelzpunkt i--o', löslich in Wasser, verdünntem Alkohol.
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3. 19 Teile Phenyldimethylpyrazolon werden mit i i Teilen Sulfosalicylsäure
(vorher im Vakuum getrocknet) in 5o Teilen absolutem Alkohol gelöst und im Vakuum
eingeengt. Es verbleibt ein öliger Rückstand; der, mit Äther angerieben, im Vakuum
zur Trockne eingedampft wird. Das weiße Pulver hat den Schmelzpunkt von ii6°; es
ist sehr leicht in -Wasser löslich: ¢. 15 Teile sulfosalicylsaures Phenyldimethylpyrazolon
werden mit 6 Teilen Strontiumoxyd in i oo Teilen Wasser gelöst und im Vakuum zur
Trockne eingeengt. Weißes, in Wasser lösliches Pulver vom Zersetzungspunkt 29o°.