DE2921072A1

DE2921072A1 - Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2921072A1
Application number: DE19792921072
Authority: DE
Inventors: Bernard Majoie
Original assignee: Rech Ind S O R I S A Soc D
Current assignee: Rech Ind S O R I S A Soc D
Priority date: 1978-05-31
Filing date: 1979-05-23
Publication date: 1979-12-06
Also published as: IT1120977B; GB2025942A; US4554371A; IT7968146A0; IT1120978B; FR2427329B1; FR2427329A1; JPS54160353A; IT7968145A0; GB2024209B; US4238492A; GB2024209A; FR2427320A2

Description

Die Erfindung betrifft Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, die insbesondere in der Therapie als lipidsenkende und cholesterinsenkende Mittel einsetzbar sind.

Diese Derivate sind insbesondere zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, besonders von atheromatösen Erkrankungen und Erkrankungen, die auf erhöhte Lipidgehalte zurückzuführen sind, angezeigt.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus der Gruppe

(1) Derivate von Ehenoxyalkylcarbonsäuren der allgemeinen Formel:

R₁ (D -C - CO- Y

in der A für eine Pyridylgruppe (II) oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe (III) der Formeln:

Il

N II

909849/0

worin R,, R^, R^, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils H, F, Cl, Br, CF₅, NO₂, OH, C₁-C^-AIkOXy oder Cj-C^-Alkyl bedeuten, steht R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils für H oder CH^ stehen,
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für H, Cl oder CH₃ stehen, Y für OH oder eine C₁-C»-Alkoxygruppe steht, wobei sich die A-CO-Gruppe in para- oder meta-Stellung zur Gruppe 0(CH₂)J_n-CR₁R₁-CO-Y befindet, und

(2) Salze davon ausgewählt.

Unter der Bezeichnung "Salze" sollen hierin die Salze verstanden werden, die durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Base, wenn Y die Bedeutung OH hat, erhalten werdei} oder die Additionssalze von Säuren, die durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure, wenn A für die basische Pyridylgruppe steht, erhalten werden.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, bei denen A für eine 3-Pyridyl-, Phenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe steht, m den Wert 3 oder 4 hat, Y die Bedeutung OH hat, Z₁ = Z₂ = H und R₁ β R₂ = CH^.

Durch die Erfindung wird auch ein Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein nicht-toxisches Salz davon enthält.

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Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Herstellungsmethode geht man so vor, daß man in einem wasserfreien Lösungsmittel (insbesondere Dimethylformamid) ein Hydroxyketon der Formel:

IV

(worin A, Z₁ und Zp die oben angegebenen Bedeutungen haben und sich die OH-Gruppe in para- oder meta-Stellung befindet) mit einem Halogenester der allgemeinen Formel:

Hai - (CH₂)J₁₁ - CR₁R₂-CO-Y₀ (V)

in der R₁, R₂ und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, Hai für ein Halogenatom (vorzugsweise Cl oder Br) steht und Y für eine C₁-C^-Alkoxygruppe (insbesondere Methoxy, Äthoxy, Eropyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy) steht, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats (insbesondere K₂CO-,) umsetzt, wodurch ein Ester der Formel I, bei dem Y eine Alkoxygruppe bedeutet, erhalten wird, und indem man diesen Ester erforderlichenfalls sodann hydrolysiert, um die entsprechende Säure mit Y β OH zu erhalten.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

Herstellung von 5-Γ4-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxy 1-2.2-dimethylpentansäuremethylester

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Cl-// \V CO-// Λ- O- (CH₂) - CJ -CO₂CH

^{Χ 7 Χ} ' CH

(Code-Nr. 887)

In einen 1-1-Kolben wurden 0,5 Mol (116 g) 4^f-Chlor-4-hydroxybenzophenon, 0,6 Mol (84 g) Kaliumcarbonat und 500 cnr DMF eingegeben. Es wurde am Rückfluß erhitzt und hierauf wurden mittels eines Tropftrichters 0,5 Mol (90 g) 5-Chlor-2,2-dimethyl-pentansäuremethylester, verdünnt in 200 cnr DMF, zugesetzt. Es wurde weitere 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Danach wurde abkühlen gelassen und das Reaktionsgemisch wurde in 1 1 Wasser gegossen. Das erhaltene Produkt fiel aus. Es wurde mit Äther extrahiert und mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen. Es wurde getrocknet, entfärbt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Auf diese Weise wurden 160 g eines weißen Feststoffes erhalten, der in Diisopropylather umkristallisiert wurde. Es wurden 130 g des Produkts erhalten, Fp - 64°C.

Analyse: Berechnet: C 67,29% H 6,18% Gefunden: C 67,37% H 6,29%.

Beispiel 2

Herstellung von 5-Γ4-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxy1-2.2-dimethvlpentansäure

" ^C02^H

(Code-Nr. 888)

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Durch Verseifen des im Beispiel 1 erhaltenen Esters mittels methanolischer Natriumcarbonatlösung wurde die Säure erhalten, Fp ο 134°C,

Analyse: Berechnet: C 66,57% H 5,87% Gefunden: C 66,54% H 5,81%.

Beispiel 5

Herstellung von 5-Γ4-(4-Chlorbenzoyl)-3.5-dimethylphenoxy1-2.2-dimethylpentansäuremethvlester

- O -(CH₂J₃-C-CH₃

(Code-Nr. 978 P)

Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren und es wurde, ausgehend von 4^t-Chlor-3,5-dimethyl-4-hydroxybenzophenon und von 5-Chlor-2,2-dimethylpentansäuremethylester, die Verbindung 5-[4- (4-Chlorbenzoyl) -3,5-dime thylphenoxy ]-2,2-dimethylpentansäuremethylester in Form eines Öls mit einer Ausbeute von 71% erhalten.

Beispiel 4

Herstellung von 5-Γ4- (4-Chlorbenzoyl) -3 * 5-dimethvlphenoxy ]-2 , 2-dimethylpentansäure

009=840

Cl-(/ W-CO-eV-0- (CH₂) 3 - C - COOH

(Code-Nr. 978)

Die freie Säure wurde durch Verseifung des im Beispiel 3 erhaltenen Esters mit methanolischer Natriumcarbonatlösung

erhalten,	Fp = 135°C.	C	67,	9496	H	6	,48%
Analyse:	Berechnet:	C	67,	69%	H	6	,4096.
	Gefunden:

In der folgenden Tabelle I sind einige Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen zusammengestellt, die nach der oben beschriebenen Verfahrensweise hergestellt wurden. In der Tabelle ist die jeweilige Stellung der Gruppen A-CO, Z₁ und Z₂ im Vergleich zu der Gruppe 0-(CH₂)J_n-CR₁R₂-CO-Y angegeben. Letztere wurde willkürlich die Einstellung des Ehenylkerns in der Formel I gegeben und diese willkürliche Bezeichnung wurde beibehalten, um eine systematische Bezeichnung der Produkte der Beispiele 1 bis 4 zu erhalten.

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Tabelle I

A-CO-

0 - (CH₂ ) - C - CO - Y

ca σ co

Beispiel (Code-Nr.)

Beispiel 1 (887)

Stellung A-CO

para

ei -(' VS-

CH.

R-:

CH.

OCH.

Schmelzpunkt

64° C

Beispiel 2

para

Cl -

CH.

OH

134° C

Beispiel 3 i (978 P)

para

Cl -

3-CH.

CH,

CH

OCH

(b)

Beispiel 4 (978)

para

Cl-

3-CI

CH

CHn

OH

135° C

Beispiel 5 (976 p)

para

Cl -

2-CH

CH

OCH.

(b)

Beispiel 6 (976)

para

Cl -,

2-CH.

CH-

OH

92° C

Fortsetzung Tabelle I

OD CO O

Beispiel 7
1205 P)

elspiel 8
(1205)

ieispiel 9
(986 p)

eispiel 10
(986)

para

Cl -

para

Cl -

C =/

N—

CH

OCH

CCH _}.

CH

OH

CH

OCH

CH

OH

(b)

107° C

126 ' C

3eispiel 11

para

2-Cl

6-Cl

CH.

Beispiel 12

para

2-Cl

6-Cl

CH

OH

ieispiel 13

para

CH

OCH.

CF, 70° C

Fortsetzung Tabelle I Beispiel 14

para

CH,

OH

110° C

Beispiel 15

para

Br

CH,

OCH,

80° C

co σ co co

Beispiel 16

para

Br

CH_n

OH

145° C

Beispiel 17

para

CH,

OCH

(b)

Beispiel 18

para

CH,

OH

120* C

Beispiel I9 (1210 P)

meta

CH,

OCH*

(b)

Beispiel 20 (1210 P)

meta

CH,

OH

90° C

Fortsetzung Tabelle I

Beispiel 21 (1277 P)

Beispiel 22 (127?)

Beispiel 23

meta

meta

O

. H

H

3

CH₃

OH

-

CD O CO CO

CO O

Fußnoten: (a): Die Stellung von A-CO, Z₁ und Z₂ ist auf die Stellung der Gruppe 0(CH₂)J₁₁CR₁R₂COY, der willkürlich die Einstellung zugeordnet wurde, bezogen,
(b): Öl

υ.
ι

ro

KP

Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden folgende pharmakologische Untersuchungen durchgeführt.

a) Test der llpidsenkenden und cholesterinsenkenden Wirkung

Männliche Wistar-Ratten (mit einem Gewicht von 250 bis 300 g) wurden in Gruppen mit jeweils 20 Tieren aufgeteilt (2 Gruppen pro Produkte + 2 Vergleichsgruppen). Zum Zeitpunkt T - 15 h wurden die Tiere nüchtern gesetzt. Sie blieben während der gesamten Versuchsdauer nüchtern. Zum Zeitpunkt T erhielten die Tiere oral 50 mg/kg der Testverbindung suspendiert in wäßriger Gummilösung (30 g/l Gummi arabicum in Wasser). Die prozentuale Verminderung (bezogen auf die Vergleichstiere, die nur wäßrige Gummilösung erhalten hatten) des Gesamtcholesterinspiegels und des Gesamtlipidspiegels wurde zu den Zeitpunkt T + 24 h und T + 48 h gemessen.

b) Ergebnisse

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Veränderungen des Lipid- und Cholesterinspiegels bei der Ratte 24 und 48 h nach oraler Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg

Beispiel Code-Nr. Veränderungen

des Lipidspiegels des Cholesterinspiegels T+24h T+48h T+24h T+48h

-3596 -3196

-18,896 -23,296

-3096 -2596

Beispiel	10	986	-3796	-5396
Beispiel	8	1205	0	-3696
Beispiel	20	1210	-24,896	-2496
Beispiel	22	1277	-3596	-4596

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dem Menschen oral oder durch Injektion verabreicht werden.

Für die Form von Kapseln wird der Wirkstoff mit Magnesiumstearat, Amigel und einem Träger, wie Lactose, vermischt. Nach dem Einfüllen werden Kapseln erhalten, die jeweils beispielsweise 200 mg Wirkstoff enthalten.

Für die Form von Tabletten, die dragiert sein können oder nicht, wird der Wirkstoff mit Lactose und Kristallzucker vermischt. Das Gemisch wird granuliert und fluidisiert. Das erhaltene Granulat wird in Gegenwart von Magnesiumstearat komprimiert.

Für injizierbare Zubereitungen wird ein löslicher Wirkstoff, beispielsweise ein Natriumsalz einer Säure, verwendet. Die wäßrige Lösung des Salzes (250 g/l) wird beispielsweise filtriert und bei sterilen Bedingungen lyophilisiert. Das Lyophilisat wird in sterile Gläschen mit einem Gehalt von 200 bis 500 mg Produkt pro Gläschen verteilt. Zum Gebrauch wird es mit einer äußeren Lösung, beispielsweise steriler physiologischer Kochsalzlösung (beispielsweise wäßrige Kochsalzlösung mit 5 g/l), aufgelöst.

Bei der klinischen Prüfung wurden gute Ergebnisse mit Patienten erhalten, die an einer Hyperlipidämie litten, indem täglich 200 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung 20 Tage lang verabreicht wurden. Die Produkte, die in therapeutischer Hinsicht am interessantesten sind, sind in Tabelle II zusammengestellt. Davon sind die wirksamsten die Produkte der Beispiele 8 und 22.

Ende der Beschreibung.

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Claims

PAT E N TA N WÄ LTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ D R.-l N β. AN N EKÄTE WEISERT DIPL.-INS. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 ■ TELEFON 0 8 9/79 7 0 77-79 70 78 · TELEX Ο5-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

2182 WK/nn

SOCIETE DE RECHERCHES INDUSTRIELLES SORI Paris / Frankreich

Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate und diese Verbindungen ent-

haltende Arzneimittel

Patentansprüche

Ί. Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, ausgewählt aus der

Brappe

(1) Verbindungen der allgemeinen Formel:

^zi

A-CO -(/ \) R, ₍ χ)

⁰ - ^(CH2>m - F - ^C0 - ^Y ■

^{2 R}2

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2^21072

in der A für eine Pyridylgruppe (II) oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe (III) der Formeln:

II III

worin FU, R^, R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, F, Cl, Br, CF₃, NO₂, OH, C,-C^-Alkoxy oder C-j -C, -Alkyl bedeuten, steht, R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils für H oder CH₅ stehen, m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für H, Cl oder CH* stehen, Y für OH oder eine C₁-C^-Alkoxygruppe steht, wobei sich die A-CO-Gruppe in para- oder meta-Stellung zur Gruppe 0(CH₂)J_n-CR₁R₂-CO-Y befindet, und

(2) Salze dieser Verbindungen.
2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß A für eine 3-Pyridylgruppe steht.
3. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m den Wert 3 oder 4 hat.
4. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie aus der Gruppe

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2321072

(1) Verbindungen der allgemeinen Formel:

A-CO -

O-(CH₂)_m- C - CO - Y

^Z2

in der A für eine 3-Pyridylgruppe, eine Ehenylgruppe oder eine Ehenylgruppe, die durch eine oder mehrere Gruppen Cl, Br, F, CF,, CH, und OCH, substituiert ist, steht,

Z-j und Z£, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für H, Cl oder CH, stehen, m den Wert 3 oder 4 hat und

Y für OH oder C₁-C₄-AIkOXy steht und

(2) Salze dieser erbindungen
ausgewählt sind.
5. 5- [4- (Nicotinoyl)-phenoxy ]-2,2-dimethylpentansäure.
6. 6- [4- (4-Chlorbenzoyl) -phenoxy ]-2,2-dimethylhexansäure.
7. 5-[3-(Benzoyl)-phenoxy]-2,2-dimethylpentansäure.
8. 5-[3-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2,2-dimethylpentansäure .
9. 5-[4-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxy]-2,2-dimethylpentansäure.

9840/0
10. 5-[4-(4-Chlorbenzoyl)-3,5-dimethylphenoxy]-2,2-dimethylpentansäure.
11. 5-C4-(4-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethylphenoxy]-2,2-dimethylpentansänre.
12. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Hyperlipidämie, dadurch gekennzeichnet, daß es zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz davon als Wirkstoff enthält.