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Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung des biologisch hoch aktiven ss-Phenylpropionsäure- esters des 19-Nortestosterons.
Im Stammpatent Nr. 187246 ist beschrieben, dass physiologisch wirksame Steroidverbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe, die mit einer Fettsäure verestert werden kann, imstande sind, mit ss-phenyl- propionsäure oder deren funktionellen Derivaten unter Bildung physiologisch wirksamer Derivate zu reV ren, die eine längere Wirkungsdauer als die bisher bekannten Derivate der entsprechenden Verbindungen besitzen und überdies in den meisten Fällen auch eine grössere Aktivität als die bekannten Derivate aufweisen.
Diese Ester können z. B. durch Kondensation der Steroidhormone mit ss-Phenylpropionsäureanhyd- rid mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels hergestellt werden, wobei die Reaktionszeit durch Erhitzen verkürzt werden kann. Beim Arbeiten mit einem Lösungsmittel, kommen z. B. Pyridin, Benzol oder ein anderes geeignetes Lösungsmittel oder-gemisch in Frage. Diese Ester können auch mit Hilfe von ss-Propionsäurechlorid in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder einem Benzol-Pyridin-Gemisch hergestellt werden, das ausreichend Pyridin enthalten soll, um den abgespaltenen Chlorwasserstoff zu binden. Auch andere funktionelle Derivate der ss-Phenylpropionsäure können angewendet werden.
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bindung mit starkem anabolischem Effekt bei geringer oder fehlender androgener Wirkung.
Es wurde nun gefunden, dass. 13-Nortestosteron in gleicher Weise wie bereits beschrieben mit ss-Phenylpropionat verestertwerden kann und dass dieser Ester eine sehr starke anabolische Wirksamkeit bei nur sehr schwacher androgener Wirksamkeit aufweist, so dass dieser Ester zur Förderung der N-Retention besonders gut geeignet ist. Dieser neue Ester besitzt einen Schmelzpunkt von 94 - 960 C und eine
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Chloroform).19-Nortestesteron selbst ist bekannt, siehe z.B. Journ. amer. Chem. Soc. 75, [ 1953] S. 5366, wo seine Herstellung aus Östron beschrieben ist. Die USA-Patentschrift Nr. 2, 698, 855 beschreibt einen andern anabolisch wirksamen Ester des 19-Nortestosterons, nämlich das Benzoat.
19-Nortestosteron-phenylpropionat besitzt hohe anabolische und niedere androgene Wirksamkeit, wie
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S. 175). Männliche Rattennut40 - 50 g Körpergewicht werden kastriert, worauf ihnen vom folgenden Tag an täglich eine subkutane Injektion des zu untersuchenden Präparates verabreicht wird. Nach einer Woche werden die Tiere getötet und die M. levator ani (MLA) und Samenbläschen gewogen. Die Gewichte der MLA werden je 100 g des ursprünglichen Körpergewichtes bezogen, die der Samenbläschen sind die tatsächlich ermittelten Gewichte.
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In Tabelle 1 wird ein Vergleich zwischen Nortestosteron, dem Benzoat (gemäss USA-Patentschrift Nr. 2,698, 855) und dem Phenylpropionat gegeben. In allen Fällen wurden die gleichen Mengen Nortesto steron verabreicht. Alle Präparate wurden in Arachisöl gelöst.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Präparat <SEP> Tägl. <SEP> Dosis <SEP> Zahl <SEP> d. <SEP> Ratten <SEP> MLA/100 <SEP> g <SEP> Samenbläschen
<tb> (in <SEP> y) <SEP> (mg) <SEP> (mg) <SEP>
<tb> Ül <SEP> -- <SEP> 12 <SEP> 25,3 <SEP> 5, <SEP> 5
<tb> Nortestosteron <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 30,6 <SEP> 14, <SEP> 0
<tb> tir <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 34,7 <SEP> 15, <SEP> 7
<tb> 50, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 41, <SEP> 8 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Nortestosteron-benzoat <SEP> 17,25 <SEP> 6 <SEP> 25,0 <SEP> 6,2
<tb> " <SEP> " <SEP> 35, <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 34,6 <SEP> 6.
<SEP> 4 <SEP>
<tb> su <SEP> 69, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 47,8 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Nortestosteron-phenylpropionat <SEP> 18,5 <SEP> 6 <SEP> 45, <SEP> 8 <SEP> 7, <SEP> 7
<tb> " <SEP> " <SEP> 37, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 74,0 <SEP> 10, <SEP> 7
<tb> u <SEP> n <SEP> 74, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 92, <SEP> 7 <SEP> 20, <SEP> 6
<tb>
Man ersieht, dass die Wirksamkeit des Phenylpropionats auf das Gewicht des MLA äusserst gross, auf die Samenbläschen hingegen gering ist (vgl. den Effekt des Testosteronphenylpropionats in Tabelle II).
In zwei weiteren Versuchen wurden die Phenylpropionate von Testosteron und Nortestosteron miteinander verglichen, wobei die gleiche Versuchstechnik angewendet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.
Tabelle II
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<tb>
<tb> Präparat <SEP> Tagesdosis <SEP> Zahl <SEP> d. <SEP> Ratten <SEP> MLA/100 <SEP> g <SEP> Samenbläschen
<tb> (in <SEP> #) <SEP> (mg) <SEP> (mg)
<tb> Öl <SEP> -- <SEP> 12 <SEP> 28,6 <SEP> 8,8
<tb> Testosteron-phenylpropionat <SEP> 12,5 <SEP> 6 <SEP> 31, <SEP> 6 <SEP> 12,5
<tb> 25, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 36, <SEP> 6 <SEP> 21, <SEP> 7
<tb> 50, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 42, <SEP> 1 <SEP> 43, <SEP> 6
<tb> Nortestosteron-phenylpropionat <SEP> 12,5 <SEP> 6 <SEP> 49, <SEP> 6 <SEP> 9, <SEP> 6
<tb> 25, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 61, <SEP> 8 <SEP> 12, <SEP> 8
<tb> 11 <SEP> It, <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 81, <SEP> 2 <SEP> 17, <SEP> 3
<tb> Öl-12 <SEP> 28, <SEP> 7 <SEP> 8, <SEP> 3
<tb> Testosteron-phenylpropionat <SEP> 50,0 <SEP> 6 <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 48, <SEP> 0 <SEP>
<tb> u <SEP> n <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 66,8 <SEP> 87,
<SEP> 0
<tb> tt <SEP> n <SEP> 200, <SEP> 0 <SEP> 6. <SEP> 88, <SEP> 0 <SEP> 122, <SEP> 0
<tb> Nortestosteron-phenylpropionat <SEP> 50,0 <SEP> 6 <SEP> 100, <SEP> 3 <SEP> 23, <SEP> 3
<tb> 100,0 <SEP> 6 <SEP> 115, <SEP> 5 <SEP> 39, <SEP> 0
<tb> 200, <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 96, <SEP> 0 <SEP> 67, <SEP> 0
<tb>
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Sa-menbläschen (androgener Effekt) ist, wogegen das Phenylpropionat des Nortestosterons eine grössere Wirksamkeit auf die Gewichtszunahme des MLA (anabolischer Effekt) ausübt, wobei der maximale Effekt bei einer Dosierung von 50 bis 100 y in einer Höhe erzielt wird, die durch 200 y Testosteron-phenylpropionat kaum erreicht werden kann, so dass dem Nortestosteronphenylpropionat ungefähr die doppelte anabolische Wirksamkeit und die halbe androgene Wirksamkeit des Testosteronphenylpropionats zukommt.
Die folgenden Beispiele erläutern verschiedene Verfahren zur Herstellung des ss-Phenylpropionssäure esters.
B e i s p i e l 1: 12 g ss-Phenylpropionsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 10 g 19-Nortesto = steron in 30 cm3 Pyridin zugegeben. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird aus der Lö- sung durch Zusatz von Wasser das 19-Nortestosteron-phenylpropionat abgeschieden und aus Methanol um-
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Eis gekühlt und unter Rühren mit 7, 5 g ss-phenylpropionylchlorid tropfenweise versetzt. Hierauf wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und verdünnter Salzsäure gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Benzollösung eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Fp = 94, 5-95, 5 C.
Beispiel 3 : 10 g 19-Nortestosteron und 12 g ss-Phenylpropionsäureanhydrid werden zusammen 5 Stunden auf 1000 C erhitzt. Die Schmelze wird mit Wasser gemischt, die feste Substanz mit verdünnter Natriumcarbonatlösunggewaschen, hieraufgetrocknetundausMethanolumkristallisiert,Fp=94-95,5 C.