DE2553997A1 - Ester von 19-nor-testosteron - Google Patents
Ester von 19-nor-testosteronInfo
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
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Description
"Ester von ig-Nor-testosteron"
Die Erfindung betrifft einen neuen Ester von 19-Nor-testosteron
(= Nandrolon oder 17ß-Hydroxy-A -östren-3-on) und
ein Verfahen zu dessen Herstellung.
19-Nor-testosteron und dessen Ester wie das 17ß-Phenylpropionat
das 17ß-Decanoat und das 17ß-Cyclopentylpropionat sind bekannte anabolische Mittel. Diese Ester
haben sich besonders als wichtig zurtherapeutischen Verabreichung als anabolische Mittel erwiesen, besonders
auf Grund ihres günstigen Verhältnisses von anabolischer zu androgener Aktivität und ferner ihrer protrahierten
Wirkung.
Es hat sich gezeigt, daß der Di-ester von 19-Nor-testosteron
mit 2',2''-Oxydiessigsäure stark anabolisch
wirkt und ein günstigers Verhältnis von anabolischer zu androgener Aktivität besitzt als das bekannte 19-Nortestosteron
17ß-Phenylpropionat und eine ausgezeichnete, langanhaltende (protrahierte) Y/irkung aufweist.
609823/1024
- 2 - 1A-47 251
Der neue erfindungsgemäße Di-ester von 19-Nor-testosteron
besitzt die Formel:
O - C - CH„ - O - CH
Der neue Di-ester kann hergestellt werden, durch Umsetzung
von 19-£jNor-testosteron mito2',2''-Oxy-diessigsäure
(HO-C- CH2 - O - CH2 - C OH) oder einem funktioneilen
Derivat davon, z.B. dem Dihalogenid. Zu diesem Zweck kann ·
das 19-Wor-testosteron umgesetzt werden mit der freien ... ,
Di-carbonsäure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels.
Üblicherweise wird die Veresterung mit dem Dihalogenid der
Di-carbonsäure durchgeführt, vorzugsweise mit d.em Dichlorid
(Cl GH 0 CH C Cl) i i Löittl
C -
- 0 - CH2 - .C- Cl) in einem Lösungsmittel
2 2
in Gegenwart einer Base z.B. Pyridin/Aceton. Anstelle von
Pyridin kann auch Picolin oder Collidin angewandt werden.
Andere geeignete Lösungsmittel, die in Kombination mit diesen Aminen verwendet werden können sind Chloroform, Methylenchlorid,
Tetrachlorkohlenstoff,, Eenzol,. Hexan,. Methyläthylketon, Dioxan
und Tetrahydrofuran. Wenn diese Lösungsmittel nicht zusammen mit einem Amin angewandt vrerden, kann das entstandene HCl mit
Natrium— o>d.e;r Kaliuaahydroxid gebunden .werden. Die Reaktion
wird üblic&ßrweise bei einer Temperatur von 0 bis 30 Cf
gegebenenfalls auch bei höherer Temperatur durchgeführt.
Der neue Di-ester wird üblicherweise parenteral, z.B.. intramuskulär Oiäer subcutan in einem geeigneten Träger verabreicht.
Die In^ectionsflüssigkeit wird üblicherweise hergestellt,
indem man den Di-ester in einem pflanzlichen öl wie Erdnußöl,
Sesamiöl, Olivenöl oder Rizinusöl löst oder suspendiert
609823/1G24 ORfGiMAL INSPECTED
1A-47 351
gegebenenfalls zusammen mit Hilfsstoffen wie Antiseptica
Mitteln zur Erleicherung der Lösung und/oder Oberflächenaktiven Mitteln wie Benzyl-alkohol, Benzyl-benzoat usw.
Die Konzentration des Diesters in der Injektionsflüssigkeit
beträgt üblicherweise 10 bis 50 mg/cm .
Der neue Ester besitzt eine starke Aktivität und ein sehr günstiges Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirksamkeit
wie aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor geht.
Eine einzige Dosis der zu untersuchenden Substanz wurde männlichen Ratten durch subcutane Injektion der Substanz
in Öl verabreicht, Wach einer V/oche wurde die Zunahme in Gew-%, des M. levator ani (M.L.A.) bestimmt.
Diese Gewiehszunähme ist Maß für die anabolische Wirksamkeit.
Ferner wurde die Gewichtszunähme der Samenblase und der Prostata bestimmt (androgene Wirksamkeit).
Die Ergebnisse sind in Tabelle A angegeben.
| Verbindung | M.L.A. | Samenblase | Prostata | 141 179 |
170 228 |
| 1 χ 0,5 mg; 1 V/oche | Zunahme in Gew-% bezogen auf Vergleichstiere |
||||
| Di-nandrolon-2' , 2' ' - oxy-diacetat Nandrolon- phenylpropionat |
111 98 |
ι.
3 /1 o 2
1A-47 351
A
Aus der Tabelle geht hervor, daß der neue Ester eine etwas höhere anabolische Wirksamkeit besitzt als der bekannte Ester Nandrolon-phenyl-propionat; seine androgene Wirksamkeit ist jedoch deutlich geringer.
Aus der Tabelle geht hervor, daß der neue Ester eine etwas höhere anabolische Wirksamkeit besitzt als der bekannte Ester Nandrolon-phenyl-propionat; seine androgene Wirksamkeit ist jedoch deutlich geringer.
Aus der relativen anabolischen und androgenen Wirksamkeit
des neuen Esters,bezogen auf Nandrolon-phenyl-propionat^
die in ausgiebigen Untersuchungen bestimmt wurden,bei denen
auch höhere und niedrigere Dosen getestet wurden und bei denen außerdem die Gewichtszunahme nicht nur nach einer Woche sondern
auch nach zwei und drei Wochen bestimmt wurde, wurden sogenannte Q-Werte (in Beziehung zu Nandrolon-phenyl-propionat)
berechnet. Diese Q-Werte sind in der folgenden Tabelle B
angegeben.
| Di-nandrolon-2',2''- oxy-diacetat |
S.'Werte in Beziehung auf Nandrolon- phenylpropionat |
bezogen auf die Prostata |
| nach 1 Woche nach 2 Wochen nach 3 Wochen |
bezogen auf die Samenblase |
1,3 1,1 1,4 |
| 1,2 1,5 1,9- |
Der Q-Wert eines anabolischen Mittels ist das Verhältnis der
anabolischen zur androgenen Wirksamkeit. Der Q-Wert ist daher ein Kriterium für die Verteilung (dissociation) zwischen
anabolischer und androgener Wirksamkeit.
Zur Bedeutung des Q-Wertes für Anabolica wird verwisen auf
"Sheffield Symposium on Cytotoxic Agents and Anabolic Steroids", 10. November 1966, The Parcener Press Ltd.,
London (1967), Seiten 11-25, und auf G.A. Overbeek, "Anabolic Steroids", Springer Verlag (1966), Seiten 24-36.
6 0 9 8 2 3
. - 5 - 1A-47 351
Der absolute Q-Wert für eine anabole Verbindung sagt jedoch
nur wenig aus über den therapheutisehen Wert dieser Verbindung.
Von wesentlich größerer Wichtigkeit für die therapheutische
Bedeutung ist der relative Q-Wert. bezogen auf ein bekanntes anabolisches Mittel wie Nandrolonphenylpropionat. · .
Aus der Tabelle B geht hervor, daß der relative Q-Wert für die neue Verbindung,bezogen auf Nandrolonphenylpropionat.
bei allen Versuchen größer ist als 1. Das bedeutet, daß der neue Ester dem bekannten Nandrolonphenylpropionat
überlegen ist.
Die biologische Aktivität der fiandrolon-Ester beruht
auf der Aktivität des "freien" Steroids Nandrolon auf die Receptoren (Acta Endocrinologa 49 (1965), Seiten 271-282).
Für die biologische Verfügbarkeit der aktiven Komponente sind die Resorptions-Geschwindigkeit aus dem subcutan
oder intramuscular injizierten Depot und die; Hydrolyse- , ,
Geschwindigkeit des Esters,in dem Plasma von Wichtigkeit
(Acta Endocrinologica 64 (1970), Seiten 656-669)
Bei in-vitro-Versuchen in Hattenplasma und menschlichem
Plasma hat es sich gezeigt, daß der neue Di-ester ~ schneller hydrolysiert wird als Nandrolon-phenylpropionat. !
Das bedeutet, daß bei gleichen Plasma-Konzentrationen dieser'
Ester die minimale wirksame Plasma-Konzentration von Nandrolon im Falle des neuen Di-esters schneller erreicht wird
als im Falle von Kandrolon-phenylpropionat.
Außerdem hat es sich gezeigt,, daß der Verteilungs-Koeffizient
des neuen Di-esters in dem 2-Phasen-System Methanol/Erdnußöl' größer ist als derjenige von Nandrolon-phenylpropionat.
Das bedeutet eine schnellere Resorption des neuen Di-esters aus dem intramuscularen Depot. Trotzdem scheint der neue
Di-ester eine ausgezeichnete Verlängerte Wirksamkeit zu be- '
sitzten.
23/
·■■ ·■ ...'.."-- - 6 - 1A-47 351·- -"'■:;'
Die Tatsache» diaß der neue Bi-ester in menschlichem Plasma
hydrolysiert wirtt' (was. eine ; VorausSetzung für die Wirksamkeit
ist) ist wi so überraschender da strukturell verwandte
Di—ester wie,Di—aandrolon-suceinat und Di-nandrolonglutarat
ia eemscWLIciiem: Plasma nicht oder kaum hydrolysiert
werden vsaü daher inaktiv oder nahezu inaktiv sind.
Die Eirfimdraag wird durch die· folgenden Beispiele näher
eriaiiiteirfc^ ·
11
Γη eimiemi (Semisch -von 8 ml tr'okenem Pyridin und 5 ml trokenem
Acetam wardieB 5 g 17ß-IIydroxy-Ä. -östren-3-on gelöst. Nachdem MiMSMleaffl aiutf O0C murde eine Lösung T^n 1,4 ml Diglykol-
in 2 ml trockenem Aceton innerhalb von 25
Minuftteam ZE^&iaropXt. Das Reaktio-nsgemisch, wurde 3 Stunden
bei EgBUBmiteaoperatur gerührt und anschließend weitere 0,5 ml
Digl3!fe0;]lgapre-dtichlo-rid zugegeben. Das Reaktionsgemisch. :
wurde- &im&. Stande gerührt und dann in Vfasser gegossen.'
Die; Kirisitall·© ,wurden abfiltriert mit Wasser gewaschen^ getrockniet.
taaaidi aus Äetiiamol umkristallisiert.. man erhielt
g 1·n„ 11"B
OC und £k/|° = +55° (in Chloroform)
BeispieJl 2
Beispiele füir pharmazeutische Mittel·,, entha^end den Di-ester
nach. Beispiel 1.
a) Ddl-ester- 10 mg
Beämzylalkoäiol 0,05 cm5
Erdmuflöl auf 1 cm '
Xj) M-ester 25
Benzy/lbenzoat 0,46 cm-5
Benzylalkohol 0,05 craj
Gearejuaigtes Erdnußöl auf 1 cm
609823/1
Claims (2)
1. 19-Nor-testosteron-ester der Formel
O - C -
O - CIU - C - O
2. Verfahren zur Herstellung des Esters nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man 19-Nor-testosteron umsetzt
mit Diglykolsäuredichlorid in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
3i Arzneimittel bestehend aus dem 19-Nor-testosteron-ester nach
Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen Trägern und/oder Hilfsmitteln.
609823/ 1024
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| NL7415669A NL7415669A (nl) | 1974-12-02 | 1974-12-02 | Werkwijze ter bereiding van een nieuwe ester van 19-nor-testosteron. |
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| DE2553997A1 true DE2553997A1 (de) | 1976-08-12 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19752553997 Withdrawn DE2553997A1 (de) | 1974-12-02 | 1975-12-01 | Ester von 19-nor-testosteron |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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