DE1593184C3

DE1593184C3 -

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Publication number: DE1593184C3
Application number: DE19661593184
Authority: DE
Priority date: 1965-10-28
Filing date: 1966-10-26
Publication date: 1976-08-26

Description

Tabelle II

(lwöchige Behandlung)

Verbindung

Dosis

Anzahl Ratten

M.L.A.

Kontrollveriuch —
-phenyl-

propionat
-hemisuccinat

2xl/4mg 6
2 χ 2 mg 6

13,0 6,0

40,6 22,9 14,8 7,7

Das l^Nortestosteronhemisuccinat, verabreich* in einer 8fach höheren Dosis als das 19-Nortestosteronphenylpropionat, erweist sich als praktisch kaum geeignet, nach einer Woche eine Gewichtszunahme des M. L. A. und der Samenblase herbeizuführen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich ihrer anabolischen und androgenen Wirksamkeit untersucht. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Tabelle III

Hershberger-Test (lwöchige Behandlung)

Dr-nortestosteron-Verbindung Dosis M.L.A. S.V. V.P.

mg mg

Kontroll versuch — 15,8

-oxalat 1 45,3

-malonat 1 44,6

-succinat 1 47,1

-adipinat 1 55,4

-heptandioat 1 47,4

-octandioat 4 58,1

-decandioat 2 53,2

-dodecandioat 2 40,3

-tetradecandioat 2 26,6

-phenylen-l',4'-diacetat 1 24,2

Tabelle IV

Hershberger-Test (Langzeit-Wirkung)

6,5	10,1
15,1	36,0
13,2	23,2
20,5	30',6
24,4	32,7
26,0	34,1
21,0	26.8
11,0	18,2
8,8	17,8
7,2	9,6
7,8	13,1

Di-nortestosteron-Verbindung

Dosis M.L.A. S.V.

mg mg

mg

V.P. mg

Kontrollversuch	—	15,8	6,5	10,1
-oxalat	1
Nach 1 Woche		45,3	15,1	36,0
Nach 2 Wochen		47,8	15,6	14,8
-tetradecandioat	2
Nach 1 Woche		26,6	7,2	9,6
Nach 2 Wochen		44,0	8,0	8,6
Nach 4 Wochen		63,9	7,4	6,2

Hershberger Test (Langzeitwirkung)

Die Langzeitwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen Nortestosteron-undecandioat und -tridecandioat wurde mit derjenigen der Vergleichsverbinduneen Nortestosterondecanoat (A) und Nortestosteronphenylpropionat (B) verglichen. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Samenblasen

Tabelle V

Nor-testosteron-Verbinduiig

Dosis M.L.A. mg mg

S.V. mg

V.P. mg

ίο Nach 1 Woche
Kontrollversuch
-undecandioat
-tridecandioat
(A)

(B)

Nach 2 Wochen
Kontrollversuch
-undecandioat
-tridecandioat
(A)
(B)

Nach 4 Wochen

Kontrollversuch
-undecandioat
-tridecandioat
(A)
(B)

Nach 6 Wochen
Kontrollversuch
-undecandioat
-tridecandioat
(A)
(B)

16,9 43,7 27,3 39,7 39,7

27,7 58,7 50,4 64,8 53,2

50,8

125,0 86,7 83,9 53,3

63,6 166,0 144,0 113,4

59,4

6,7 16,3

6,7 22,1 22,8

6,2

8,9

6,8

16,1

10,5

5,9 11,9

7,5 11,8 11,8

8,4 16,4 10,0 17,6 16,8

8,7 21,2

9,3 26,8 39,1

15,8

20,2

7,2 11.2

9,5 10,8

14,3

11,5

Die Erfindung wird
spiele näher erläutert

an Hand der folgenden Bei-

Beispiel 1 A. Herstellung des Adipinsäuredichlorids

100 g Adipinsäure wurden zu 210 ml Thionylchlorid hinzugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum fraktioniert und die Fraktion von 118 bis 120°C/15mm, die das Adipinsäurechlorid enthielt, isoliert.

B. Herstellung von Di (19-nortestosteron)adipinat

5 g 19-Nortestosteron wurden in 25 ml Pyridin gelöst und anschließend 5 g Adipinsäuredichlorid zugegeben, dais Gemisch 16 Stunden bei 5O⁰C gerührt, in Eiswasscr gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde nacheinander mit Wasser. 2n-Schwefelsäure, einer 10"„igen Natriumbicarbonatlösung und endlich nochmals mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Silicagel chromatographiert und die so erhaltene Verbindung aus Aceton umkrislallisiert. Es handelte sich dann um reines Di-19-(nortestosteron)-adipinat. Fp. 180 bis 183⁰C.

Analyse:

Berechnet
gefunden

C 76,55. H 8.87%; C 75.95. H 8.92 "4

Beispiel 2

Mit Hilfe des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das 19-Nortestosieron übergeführt in die folgenden Diester:

Di-(19-nor-testosteron)-cxa]at Schmelzpunkt 219 bis 221 ° C

Di-(19-nor-testosteron)-malonat Schmelzpunkt 205 bis 207⁰C

Di-(19-nor-testosteron)-succinat Schmelzpunkt 194 bis 196° C

Di-(19-nor-testo£teron)-glutarat Schmelzpunkt 230 bis 232⁰C

Di-(19-nor-testosteron)-heptandioat Schmelzpunkt 117 bis 119⁰C

Di-(19-nor-testosteron)-octandioat Schmelzpunkt 68 bis 73°C

Di-(19-nor-testosteron)-nonandioat Schmelzpunkt 97 bis 99⁰C

Di-iW-nor-testosteronJ-Hecandioat Schmelzpunkt 96 bis 98° C

Di-(19-nor-testosteron)-undecandioat Schmeizpunkt 99 bis 102°C

Di-(19-nor-testosteron)-dodecandioat Öl, [*]d = +40° (CHCl₃)

Di-(19-nor-testosteron)-tridecandioat Schmelzpunkt 68 bis 71° C

Di-(19-nor-testosteron)-phthalat Schmelzpunkt 134 bis 144^CC

Di-(19-nor-testosteron)-isophthalat Schmelzpunkt 207 bis 229^;C

Di-(19-nor-testosteron)-terephthalat Schmelzpunkt 266 bis 268^c C

E>i-(19-nor-testosteron)-phenylen-l',4'-diacetat Schmelzpunkt 119 bis 122" C

Di-(19-nor-testosteron)-phenylen-l',4'-dipropionat Schmelzpunkt 186 bis 195 C

Di-(19-nor-testosteron)-2',5'-dimethylphenylen-l',4'-diacetat Schmelzpunkt 183 bis 184⁰C.

Claims

Beispiels für Dicarbonsäuren sind: Oxalsäure, Mar, . . -u lonsäure Bernsteinsäure, Adipinsäure, Korksäure, Patentansprüche: Brauns Dodecandicarbonsäure, Hexadecandu

1.19-Nortestosteron-D=,stervonDicarbonsäuren carbonsäure Glut!«^ü^:^^^^"l*"¹*.

ir.it 2 bis 18 Kohlenstoffatomen. 5 Hexahydrophthalic, ^^^^^^

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen saconsäure, Traumaönsaure Ph ha sauren die gege-

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß benenfalls un Benzolkern substitu.ert sein können,

m.n 19-Nortestosteron in an sich bekannter Weise oder Phenylenessigsaure oder Phenykn-^-prop.on-

mit der Dicarbonsäure oder einem ihrer funktio- säure. . „„„„,„,:-„ _orro:„i„ ■-.

neuen Derivate umsetzt « Die Veresterung wird vorzugsweise erreicht über

neuen Derivate umsetzt. ^ _Diha,_{ogenid der} betreffenden Dicarbonsäure, wor

unter das Dicarbonsäuredichlorid bevorzugt ist. Die letzteren Derivate werden hergestellt durch Umsetzung der Dicarbonsäuren mit einem Chlorierungsmittel, wie

I₅ Thionylchlorid. . . . ,...

Die Veresterung kann auch durchgeführt werden

durch Umsetzen des 17/?-Hydroxysteroides und der freien Dicarbonsäure miteinander in Anwesenheit eines wasserentziehenden Mittels.

so Die günstige Wirkung der erfindungsgemäß erhäh-Ii-hen Verbindungen wird näher erläutert durch ver-

Die Erfindung betrifft K-Nortestosteron-Diester von gleichende phar nakologische Untersuchungen.
Dicarbonsäuren und ein Verfahren zu deren Herstel- Die Versuche w jrden so durchgeführt daß man lupp männlichen Ratten einm il die zu prüfende Verbindung Seit mehreren Jahren wird die Entwicklung von 25 in einer Dosis von 1 mg verabreichte und nach einer Verbindungen mit anabolischer Wirksamkeit sowie Woche sowie nach zwei Wochen die Gewichtszunahme «leren therap mische \nwendung außerordentlich vor- des M-levator ani (M. L. A.) maß, was ein Maß gibt angetrieben. Derartige Verbindungen werden im all- für die anabolische (myotropische) Wirksamkeit, sowie gemeinen zi r Bekämpfung von Krankheiten ange- die Gewichtszunahme d:r Samenblase und der ventvandt, bei denen ein erhöhter Abbau oder ein Rück- 30 tralen Prostata als Maß fur die androgene Wirksamgang in der Neubildung von Körpereiweiß auftritt. keit.

Die Entdeckung von Kochakian und M u r I i η
im Jahre 1935, daß Testosteron nicht nur eine androgene Wirksamkeit ausübt, sondern auch eine Tabelle I
Stickstoff-Zurückhaltung ergibt, war der Beginn der
fcriabolischen Therapie. Testosteron und seine Derivate
hatten jedoch den großen Nachteil, daß sie auf Grund
ihrer androgenen Wirksamkeit nur ein begrenztes
Anwendungsfeld finden. Daher war und ist noch die
Forschung auf die Auffindung von Verbindungen
gerichtet, die eine anabolische Wirksamkeit entfalten,
jedoch keine oder praktisch keine unerwünschten
androgenen Eigenschaften haben, in anderen Worten
auf solche, die ein günstiges Verhältnis zwischen
anabolischer und androgener Aktivität zeigen. Was
injizierbare Präparate betrifft, so wurden derartige
Verbindungen speziell in der Gruppe der Ester von
19-Nortestosteron aufgefunden, worunter insbesondere

das 19-Nortestosleronphenylpropionatunddas 19-Nor- Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß nach der

testosterondekanoat sich als von großer therapeuti- 50 ersten Woche die anabolische Aktivität der beiden

scher Bedeutung erwiesen haben. Es ist jedoch auch be- Präparate praktisch noch die gleiche ist, daß sie jedoch

kannt, daß 19-Norlestoiteronhemiester von Di- nach zwei Wochen beim Adipinat stärker ist. Außer-

earbonsäuren nahezu keine anabolische Wirksamkeit dem ist das Verhältnis zwischen anabolischer und an-

besitzen. drogener Wirkung beim Adipinat über beide Zeit-

Außer einem günstigen Verhältnis zwischen anabo- 55 perioden etwas günstiger als dasjenige des Phcnyl-

lischer und androgener Wirksamkeit ist in gewissen propionates.

lallen auch eine verlängerte Aktivität besonders Die sehr starke anabolische Wirksamkeit der Di-

wünschenswerl. carbonsäurediester und das günstige Verhältnis von

Die Erfindung betrifft 19-Nortestosteron-Diester von anaboiischer zu androgener Aktivität ist besonders

Dicarbonsäuren mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen. 60 überraschend im Hinblick auf die Tatsache, daß die

Diese neuen Verbindungen besitzen ein sehr günstiges 19-Norteslosteron-Monoester von Dicarbonsäuren,

Verhältnis zwischen anabolischer und androgener z. B. das 19-Nortestosteronhemisuccinat, das 19-Nor-

Wirksamkeit und außerdem eine verlängerte Wirk- lestostcronhemiadipinat und das 19-Nortestosteron-

saiT.keit. hemimalonat in dieser Hinsicht so gut wie inaktiv

Die erlindungsgemäßen Verbindungen sverden da- fts sind, was in Tabelle H an Hand der Resultate von ver-

durch hergestellt, daß man i9-Nortestosteron in an sich gleichenden pharmakologischen Versuchen mit 19-Nor-

bekannter Weise mit einer Dicarbonsäure oder einem testosteronphcnylpropionat und 19-Norteslosteron-

ilutr funktioneilcn Deris »ic umsetzt. heniisuccin:it gezeigt wird.

³⁵ Verbindung Anzahl M.L.A. Samen Prostata Ratten blasen Nach 1 Woche Kontrollversuch 6 17,2 6,9 9,3 ⁴⁰ -phenylpropionat 6 56,2 32,6 43,2 -adipinat 6 55,4 24,4 32,7 Nach 2 Wochen Kontrollversuch 6 29,3 6,8 7,9 45 -phenylpropionat 6 55,7 18,4 19.5 -adipinat 6 68,3 17,3 16,3