AT245740B

AT245740B - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 1-Methyl-δ<1>-androstenolons

Info

Publication number: AT245740B
Application number: AT919961A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1960-03-26
Filing date: 1960-10-24
Publication date: 1966-03-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des   l-Methyl-. . 1-androstenolons    
Es ist bekannt, dass das l-Methyl-Al-androsten-17ss-ol-3-on eine hohe anabolische Wirksamkeit bei gleichzeitig relativ geringer androgener Wirkung besitzt. Das Verhältnis von anabolischer Wirkung zu androgener Wirkung liegt hier erheblich günstiger als beispielsweise beim Testosteron. 



   Es wurde nun gefunden, dass eine Gruppe von bisher nicht beschriebenen Estern des   1-Methyl-Al-an-   drostenolons, nämlich Ester aliphatischer, alicyclischer, araliphatischer, aromatischer und heterocycli- 
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 schoben werden kann. Das war nicht vorauszusehen, da beim Testosteron durch Veresterung umgekehrt die androgene Wirkung im Verhältnis zur anabolen vorzugsweise erhöht wird. 



   Ferner wurde gefunden, dass zu der genannten günstigen Verschiebung des Wirkungsverhältnisses bei einigen Estern des   l-Methyl-A-androstenolons,   insbesondere bei den Estern der langkettigen aliphatischen Carbonsäuren, wie der Önanthsäure, noch eine sehr erwünschte Protraktion des anabolen Effektes hinzutritt. Auch das war bei den erforderlichen, noch keine wesentlichen androgenen Wirkungen hervorrufenden niedrigen Dosierungen keineswegs zu erwarten, da bei den bekannten stark protrahiert wirksa- 
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 hen aus den nachfolgenden Vergleichszahlen hervor. 



   Die Wirkung der zu vergleichenden Verbindungen wurde in üblicher Weise an kastrierten Rattenmännchen ausgewertet. 



   In einer ersten groben Auswertungsreihe bestimmt man zunächst die Gewichte des M. levator ani bzw. 
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 Lösung erreicht werden. 



   In einer zweiten feineren Auswertungsreihe ermittelt man dann genauer die Zunahme des Gewichtes der Samenblase in mg pro 100 g Versuchstier bei derjenigen Dosis, welche bei   12maliger   subcutaner Ver- 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Zunahme <SEP> des <SEP> Gewichtes
<tb> der <SEP> Samenblase
<tb> Testosteron-propionat <SEP> 0,045 <SEP> 230
<tb> 17a-Äthyl-19-nortestosteron <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP> 70
<tb> 4-Chlor-testosteron-
<tb> - <SEP> acetat <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 60
<tb> l-Methyl-A-androsten-
<tb> - <SEP> 17ss-ol-3-on <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 10
<tb> l-Methyl-A-androsten-
<tb> - <SEP> 17ss-ol-3-on-acetat <SEP> 0, <SEP> 018 <SEP> 0
<tb> 1-Methyl-#1-androsten-
<tb> -17ss-ol-3-on-propionat <SEP> 0,12 <SEP> 20
<tb> 
 
Man sieht hieraus, dass beim Testosteronpropionat,

   welches zwar schon in sehr niedriger Dosierung die als Norm festgelegte anabolische Wirksamkeit zeigt, noch die androgenen Wirkungen das Wirkungsbild beherrschen. Beim   17&alpha;-Äthyl-19-nortestosteron   sinken beide-Wirksamkeiten stark ab. (Anstieg der erforderlichen Dosierung), die androgene Wirksamkeit jedoch viel stärker als die anabolische. Ein fast gleiches Wirkungsverhältnis zeigt das 4-Chlor-testosteronacetat, doch sind beide Wirksamkeiten hier   stärker entwickelt als beim 17a-Äthyl-19-nortestosteron (Absinken der erforderlichen Dosierung). 



  Beim Übergang vom 4-Chlor-testosteronacetat zum 1-Methyl-#-androsten-17ss-ol-3-on zeigt sich   dann, wie die androgenen Nebenwirkungen trotz etwa gleich starker anabolischer Wirksamkeit stärker in den Hintergrund treten als bei allen vorgenannten Vergleichssubstanzen. 



   Die folgenden Beispiele lassen das markante Zurückbleiben der androgenen Wirksamkeit hinter dem erneutenAnstieg der   anabolischen Wirksamkeit   als Folge der Veresterung des   1-Methyl-#1-androstenolons   deutlich erkennen. 



   Beim Acetat sind die androgenen Nebenwirkungen sogar praktisch vollständig verschwunden. 



   Die oben   erwähnteProtraktion   des anabolen Effektes bei den Estern des   l-Methyl-i-androsten-17ss-   -ol-3-ons mit den langkettigen aliphatischen Carbonsäuren geht aus einer Versuchsreihe mit   1-Methyl-     -#1-androsten-17ss-ol-3-on-önanthat   hervor. 



   Imal 10 mg Önanthat in öliger Lösung werden kastrierten Rattenmännchen subcutan injiziert ; am Ende der angegebenen Zeitspannen werden die Gewichte des M. levator ani bzw. der Samenblase ermittelt. 



   Tabelle 2 
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<tb> 
<tb> Zeitspanne <SEP> Gewicht <SEP> des <SEP> Gewicht <SEP> der
<tb> M. <SEP> levator <SEP> ani <SEP> Samenblase
<tb> (mg) <SEP> (mg)
<tb> 1. <SEP> Woche <SEP> 53 <SEP> 107
<tb> 2. <SEP> Woche <SEP> 50 <SEP> 51
<tb> 3. <SEP> Woche <SEP> 46 <SEP> 77
<tb> 4. <SEP> Woche <SEP> 55 <SEP> 51
<tb> 6. <SEP> Woche <SEP> 42 <SEP> 36
<tb> 8. <SEP> Woche <SEP> 48 <SEP> 60
<tb> 10.Woche <SEP> 40 <SEP> 26
<tb> 
 

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Man erkennt deutlich das rasche Abklingen der anfangs noch erkennbaren androgenen Nebenwirkung, wohingegen der anabole Effekt bis zum Ende der 10. Woche mit fast unveränderter Stärke anhält. 



   Dass die androgenen Nebenwirkungen gewünschtenfalls durch niedrigere Dosierung noch etwas besser 
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 Tabelle 3 
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<tb> 
<tb> Zeitspanne <SEP> Gewicht <SEP> des <SEP> Gewicht <SEP> der
<tb> M. <SEP> levator <SEP> ani <SEP> Samenblase
<tb> (mg) <SEP> (mg)
<tb> 1. <SEP> Woche <SEP> 36 <SEP> 35
<tb> 2. <SEP> Woche <SEP> 31 <SEP> 25
<tb> 3. <SEP> Woche <SEP> 25 <SEP> 16
<tb> 4.Woche <SEP> 27 <SEP> 14
<tb> 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 

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   LösungBeispiel 1 : 20 g   1-Methyl-#1-androsten-17ss-ol-3-on   werden mit 80   cms   Pyridin   und 40 ems   Essigsäureanhydrid 2 h auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum bei 700C getrocknet und aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 19, 5 g   1-Methyl-#1-androsten-17ss-ol-3-on-   - 17-acetat vom Fp. 138 - 1400C ; nochmaliges Umkristallisieren bringt den Schmelzpunkt auf 140 bis 141 C. 
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 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Capronat <SEP> F. <SEP> =69 <SEP> -71 C; <SEP> U.V.; <SEP> #239-13 <SEP> 000
<tb> Önanthat <SEP> F. <SEP> = <SEP> 70-70, <SEP> 5 C <SEP> ; <SEP> 
<tb> [&alpha;}D20=+32 (CHCl3:c=1); <SEP> U.V.: <SEP> #240=13 <SEP> 000
<tb> Caprylat <SEP> F.=72 <SEP> -73 C <SEP> ; <SEP> U.V.:#240=13 <SEP> 100
<tb> Caprinat <SEP> F. <SEP> =62,5-63 C; <SEP> U.V.: <SEP> #241=13 <SEP> 400
<tb> Cyclopentyl-
<tb> -propionat, <SEP> Öl <SEP> F. <SEP> = <SEP> etwa <SEP> -8 C; <SEP> U.V.:#230=12 <SEP> 700.
<tb> 
 
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 piel 3 : 900mg 1-Methyl-Al-androsten-17ss-ol-3-ongetropft. Nach 48stündigem Schütteln wird in Eiswasser eingerührt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nacheinander mit verdünnter Salzsäure,   0,4niger   Natronlauge und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und bis zur Trockene eingeengt.

   Der ölige Rückstand wird über die 50fache Menge Aluminiumoxyd   (Qualität"Woelm"sauer   +   10/0 Wasser)   chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid   (1   : 1) eluierten kristallinen Fraktionen werden vereinigt und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von etwa 88%   d. Th.   reines   1-Methyl-Al-androsten-   - 17ss-ol-3-on-17-hexahydrobenzoat. F. =   90-91 C;U,V,:#240=13 200.   



   In analoger Weise erhält man mittels Phenylpropionsäurechlorid das entsprechende 17-Phenylpropionat.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 1-Methyl-Al-androstenolons mit anabolischer Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise das 1-Methyl-Al-an- drosten-17ss-ol-3-on mit aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren mit 1 - 11 C-Atomen oder deren reaktionsfähigen Derivaten, insbesondere deren Säurehalogeniden oder-anhydriden, verestert.