DE2523284B2 - Haemostatische, gefaesstabilisierende und antischockmittel - Google Patents

Description

R,O—CH

HO

OH

wobei Ri eine jS-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigmasteryl-, Cholesterylgruppe oder ein Gemisch daraus und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Paimitoylgruppe (Ci₅HJiCO-) ist

Es sind zahlreiche Pflanzen mit blutstillender oder hämostatischer Wirkung bekannt, wobei angenommen wird, daß diese Wirkung auf bestimmte Bestandteile dieser Pflanzen, wie Tannin, Flavon und Phosphatid, zurückzuführen ist. Durch Untersuchungen der Zusammensetzungen dieser Pflanzenextrakie wurde erfindungsgemäß überraschenderweise festgestellt, daß die Wirkstoffkomponenten dieser Extrakte, obwohl per se bekannt, Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel

0-R₁

HO

sind, wobei Ri eine ß-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigmasteryl- oder Cholesterylgruppe oder ein Gemisch daraus und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Palmitoylgruppe ist.

Weitere Untersuchungen dieser Wirkstoffkomponenten haben zu dem Ergebnis geführt, daß diese Verbindungen, entweder jede für sich oder im Gemisch, nicht nur eine starke, bisher unerreichte hämostatische Wirkung, sondern auch eine überragende gefäßstabilisierende und Schockverhütungswirkung haben. Auf diesen Erkenntnissen basiert die Erfindung.

Die vorstehend genannten Verbindungen können aus zahlreichen Pflanzen extrahiert oder aus ]3-Sitosterin, Camposterin, Stigmasterin oder Cholesterin synthetisiert werden. Beim Extrahieren aus Pflanzen wird ein Gemisch aus den ersten dreien der vorstehend genannten Sterine gewonnen. Die Gehalte an diesen Sterinen schwanken in Abhängigkeit von der Pflanzenart, aus der sie extrahiert worden sind. Die folgende Aufstellung zeigt einige Beispiele hierfür:

Sojabohnen	56%	21%	23%
Baumwollsamen	96%	O	4%
Cicer arietinum	87%	3%	10%
Grapesfruit-Faserbrei	84%	7%	9%

Steryl-jS-D-giukosid kann leicht durch Extraktion aus einer der vorstehend genannten oder ähnlichen Pflanzen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexan, Methanol oder Aceton, und erforderlichenfalls durch Hydrolyse des erhaltenen Extraktes mit Natriumhydroxid und anschließende Ausfällung mit Alkalicarbonat erhalten werden.

Beispiel 1
Herstellung von Steryl-j3-D-glukosid

500 kg gut pulverisierte Sojabohnen werden mit Hexan extrahiert und die durch Behandlung der Hexanlösung mit Wasser erhaltene Lecithinkomponente wird abgetrennt und mit 2 1 Methanol und 200 g Kaliumhydroxid versetzt, wonach das Gemisch erhitzt und 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten wird. Danach wird das Gemisch weiterhin mit 81 wasserfreiem Methanol versetzt und 5 Stunden mit 50 g Kaliumcarbonat erhitzt, bis sieh Kristalle abscheiden. Diese werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert Auf diese Weise werden 20 g farblose Kristalle (Fp. 300 bis 310^cC, Zers.) erhalten, die in Pyridin und Dioxan löslich, in anderen organischen

Lösungsmitteln und Wasser jedoch unlöslich sind.

Beispiel 2
Herstellung von Cholesterin-0-D-glukosid

2,9 g Cholesterin, 4,1 g «-Acetobromglukose und geeignete Mengen an Calciumhydrid (CaH₂) und Silberoxid (Ag₂O) werden in 60 ml wasserfreiem Äther vermischt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 7,5 Stunden lang gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird durch Silikagelchromatographie gereinigt.

Die gereinigte Substanz wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,1 g kristallines Cholesteryl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-j?-D-glukopyranosid (Fp. 162 bis 163° C) erhalten werden. Diese Verbindung wird in 200 ml ammoniakalischem Methanol gelöst und 20 Stunden lang stehengelassen. Danach wird Wasser zugesetzt und die sich daraufhin abscheidenden Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,0 g Kristalle (Fp. 300 bis 310⁰C, Zers.) erhalten werden. Diese Substanz hat dieselben physikalisch-chemischen Eigenschaften wie die nach Beispiel 1 erhaltene Substanz.

Beispiel 3
Herstellung von Campesteryl-^-D glukosid

Das Verfahren des Beispiels 2 wird unter Verwendung von 1 g Campesterin, 1,3 g ac-Acetobromglukose, 0,7 g CaH₂, 0,2 g Ag₂O und 600 ml Äther wiederholt, wobei 0,3 g der gewünschten Verbindung erhalten werden (Fp. 300° C, Zers.), die vollkommen dieselben Eigenschaften hat wie die gemäß Beispiel 1 erhaltene Substanz.

Beispiel 4
Herstellung von Steryl-jJ-D-glukosid-ß-monopalmitat

165,7 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Steryl-jS-D-glukosids, 312 g Methylpalmitat, 40 g Kaliumcarbonat und 1,21 N,N-Dimethylformamid werden unter Erhitzen auf 12O⁰C gemischt und gerührt Während der Umsetzung wird in dem Reaktionsgefäß alle zwei Stunden für jeweils 5 Minuten der Druck vermindert, und das gebildete Methanol wird abdestilliert Nach 20stündiger Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird mit 11 Benzol versetzt und abgekühlt Die dabei entstehenden Kristalle werden abfiltriert Die Benzollösung der abgeschiedenen Kristalle wird durch eine Silikagelsäule geschickt und gereinigt, und die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, viobei 46 g farbloser Kristalle (Fp. 198 bis 200⁰C) erhalten werden, die in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, leicht löslich, jedoch in Wasser nur schwach löslich sind.

Die Schmelzpunkte und verschiedene physikalischchemische Eigenschaften der 6-Monopalmitate von /J-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigmasteryl- und Cholesteryl-0-D-glukosid sind vollkommen gleich denen der Substanz des Beispiels 4.

Die vorstehend genannten Verbindungen, d. h.

ß-SitosteryI-0-D-glukosid (I)

(Fp. 300-310° C, Zers.)
Campesteryl-/?-D-glukosid (II)

(Fp. 300° C, Zers.)
Stigmasteryl-j9-D-glukosid (I Ii)

(Fp. 300 -31O⁰C, Zers.)
Cholesteryl-/?-D-glukosid (IV)

(Fp. 300-310⁰C, Zers.)

/?-Sitosteryl-/3-D-glukosid-6-monopalmita: (Γ)

(Fp. 198-200° C)
Campesteryl-ß-D-glukosid-ö-monopalmitat (H')

(Fp. 197-199° C)
Stigmasteryl-jS-D-glukosid-e-monopalmitat (IH')

(Fp. 198-200⁰C)
Cholesteryl-jJ-D-glukosid-o-monopalmitat (IV)

(Fp. 198-200° C)

unterscheiden sich in ihrer pharmakologischen Wirksamkeit nicht sonderlich voneinander, und deshalb wird unabhängig von ihrem Mischungsverhältnis stets derselbe Effekt erzielt. Beispielsweise zeigen die folgenden Tabellen Vergleiche ihrer Gefäßstabilisierungswirkung, welche nachfolgend noch im Detail beschrieben wird.

Wirkungen von jJ-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigmasteryl- und Cholesiteryl-^-D-glukosid auf die Gefäßstabilität bei Mäusen

Gefäßstabilität (i. V.) EDso (mg/kg)

|3-Sitosteryl-0-D-glukosid (I) 1,48

Campesteryl-ß-D-glukosid (H) 2,40

Stigmasteryl-0-D-glukosid (HI) 2,33

Cholesteryl-jS-D-glukosid (IV) 1,80

ß-D-glukosid-jS-monopaimitat auf die Gefäßstabilität bei Mäusen

Gefäßstabilität

(ι. V.) EDso

^ (mg/kg)

Sojabohnen-Steryl-ß-D-glukosid 2,00

Bauntwollsamen-Steryl-ß-D-glukosid 230

Cicer arietinum-Steryl-jS-D-glukosid 1,65

Grapefruit-Steryl-0-D-glukosid 2,18

Sojabohnen-Steryl-ß-D-glukosid- 3,23
j9-monopalmitat

Die überragende pharmakolische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Niittel wird anhand der nachfolgenden Untersuchungen veranschaulicht

A.AkuteToxizität

Die LD₅₀-Werte (mittlere letale Dosis) von Steryl-j3-D-glukosid und Steryl-ß-D-glukosid-monopalmitat bei männlichen Mäusen wurde nach der Litchfield-Wücoxon-Methode brechnet.

Akute Toxizität von Steryl-j?-D-glukosid und Steryl- |3-D-glukosid-monopalmitat bei Mäusen

LDso (mg/kg)
i. v. i. p.

p.o.

Steryl-^-D-glukosid	> 8	2770	>3000
Steryl-j3-D-glukosid-	>40	>3000	>3000
mcnopalmitat

B. Hämostatischer Effekt

1) Wirkungen von Steryl-0-D-glukosid (GS)

und Steryl-jS-D-glukosid-monopalmitat (GSP)

auf die durch Amputation der Schwanzspitzen

von Mäusen auftretende Blutung

Die Dosis jedes Arzneimittels, die für die Halbierung der Blutungszeit der Mäuse der Kontrollgruppe (50% effektive Dosis) erforderlich war, wurde nach der Methode von Motohashi et al. (Tokyo Jikeikai Medical College Bulletin, 75 [5] 1959) berechnet. Hierbei wurden bei allen Mäusen, die in Gruppen von 10 geteilt worden waren, jeweils ein 1 cm langes Stück der Schwanzspitze scharf amputiert und die Zeit gemessen, die verstrich, bis das fadenartige Bluten aus den amputierten Schwanzenden in Wasser vollkommen aufgehört hatte.

Tabelle 1

Wirkungen von GS und GSP auf die durch Amputation der Schwanzenden bei Mäusen auftretende Blutung

EDso (mg/kg)
i. v. i. p.

p.o.

SG 0,082 0,110

SGP 0,100 0,140

Carbazochrom-natriumsulfo- 3,6 5,4

naf)

Konjugiertes östrogen") 14,5 —

1,66 2,88 36,0

Wirkungen von Sojabohnen-, Baumwollsamen-, Cicer arietinum-Steryl-^-D-glukosid und Sojabohnen-Steryl- *) S-Hydroxy-l-methyl-S.ö-indalindion-sanicarbagon,

kannt unter dem Handelsnamen Adona AC-17.
**) Entsprechend Marck-Index, S. 282, bekannt unter den Handelsnamen Pranalin.

Wie die vorstehende Tabelle zeigt ist SG bei intravenöser und intraperitonealer Verabreichung etwa 45mal wirksamer und bei oraler Verabreichung etwa 22mal wirksamer als das Vergleichsmittel Carbazochrom-natriumsulfonat und bei intravenöser Verabreichung etwa 177mal wirksamer als konjugiertes östrogen (Urinextrakt trächtiger Stuten) (vgl. W a 11 η e r et al, Med. KHil, 66,1413 [1971]). Andererseits zeigte sich SGP als etwa 37mal wirksamer bei intravenöser und intraperitonealer Gabe und etwa 12mal wirksamer bei oraler Gabe als das Vergleichsmittel Carbazochrom-natriumsulfonat und etwa 145mal wirksamer bei intravenöser Gabe als konjugiertes östrogen.

2) Inhibitionseffekt von SG und SGP
auf die Blutung der Ohrnerven bei Kaninchen.

Die Blutungsdauer nach dem Punktieren derOhrvenen von Kaninchen wurde als Ir.iex vorgegeben, und die Blutungszeit der Ohrvenen von Kaninchen, die drei Stunden nach Verabreichung jeder Testsubstanz punktiert wurden, wurde gemessen und durch das Zeitverminderungsverhältnis gegenüber der Blutungszeit von nicht behandelten Tieren ausgedrückt (gemäß der Methode von D u k e, J. Am. Med. Assocn., Oct. 1, 1185, 1950).

Tabelle 2

Effekt von SG und SGP auf die Blutung nach Punktieren der Ohrvenen bei Kaninchen

Dosis % Verimg/kg) rmnde-(i. v.) rung SG zeigt eine etwa 50mal bessere Hämorrhagie-Inhibition als die Vergleichssubstanz Carbazochrom-ratriumsulfonat und eine iOOmal bessere Wirkung als konjugiertes östrogen, während SGP 12,5mal bzw. 25mal besser wirkt als Carbazochrom-natriumsulfonat bzw. konjugiertes östrogen.

4) Inhibitionseffekt auf Magenschleimhaut-Hämorrhagien durch Elektroschock bei Ratten

Die durch Elektroschock (100 bis 200 V, 3mal/min, 24 Stunden lang) hervorgerufenen Magenschleimhaut-Hämorrhagien wurden als Index festgesetzt, und die Dosierung jeder Testsubstanz, die für die Herabsetzung der Magenschleimhaut-Hämorrhagien auf 50% bei Ratten (ED₅₀) erforderlich war, wurde gemäß der Methode von T. D a η η ο et al. (J. Pharm. Soc. of Japan, Vol.80,1476,1960) berechnet.

Tabelle 4

Effekt von SG und SGP auf Magenschleimhaut-Hämorrhagien durch Elektroschock bei Ratten

ED50 (mg/kg, s. c.)

SG	0,1	41,2
SGP	0,1	23,6
Carbamochrom-natriumsulfonat	10	20,0
Konjugiertes östrogen	10	22,8

Es ist festzustellen, daß SG und SGP in ihrer blutstillenden Wirkung etwa IOOmal besser waren als die Vergleichssubstanzen Carbazochrom-natriumsulfonat und konjugiertes östrogen.

3) Inhibiticnseffekt auf durch Resektion

der Harnblasenschleimhaut bei Hunden

auftretende Hämorrhagien

Der Inhibitionseffekt auf Hämorrhagien, hervorgerufen durch Harnblasenschleimhaut-Resektion bei Hunden, wurde ausgedrückt durch das Inhibitionsverhältnis gegenüber der Blutung (berechnet aas der Menge des Blutpigments) bei Vergleichstieren gemäß der Methode von G. D e r m a u t et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Vol. 146,517,1963).

Tabelle 3

Effekt von SG und SGP auf Hämorrhagien durch Resaktion der Harnblasenschleimhaut bei Hunden

Dosis
img/kg)
('· v.)

°/o Inhibition

SG	0,1	47,9
SGP	0,4	38,1
Carbazochrom-natriumsulfonat	5	39,9
Konjugiertes östrogen	10	48,6

SG	20,0
SGP	6b,0
Carbazochrom-natriumsulfonat	> 200,0
Konjugiertes östrogen	> 50,0

SG und SGP zeigten mit EDso-Werien von 20 mg/kg bzw. 66 mg/kg eine hervorragende Hämorrhagie-Inhibitionswirkung, während Carbazochrom-natriumsulfonat mit 200 mg/kg und konjugiertes östrogen mit 60 mg/kg keine bemerkenswerte Wirkung haben.

5) Inhibitionseffekt auf abdominal-kutane Hämorrhagien durch Schlangengift

Der Inhibitionseffekt von SG und SGP auf lokale Hämorrhagien, hervorgerufen durch abdominal-intracutane Verabreichung von Schlangengift (Haja Naja-Kobra), wurde durch das Inhibitionsverhältnis gegenüber einem unbehandelten Vergleich bestimmt.

Tabelle 5

Effekt von SG und SGP auf abdominal-kutane Hämorrhagien durch Naja-Maja-Schlangengift bei Ratten

Dosis (mg/kg) (i. p.)

% Inhibition

SG	20	35,0
SGP	40	45,0
Carbazochrom-natriumsulfonat	100	9,1
Konjugiertes Östrogen	50	11,0

Gegenüber der stark hämorrhagischen Wirkung von Schlangengift zeigte SG einen hervorragenden Inhibitionseffekt von 35% bei 20 mg/kg, während SGP einen Inhibitionseffekt von 45% bei 40 rng/kg zeigte. Dagegen zeigten die Vergleichssubstanzen, d.h. Carbazochrom-natriumsulfonat und konjugiertes östrogen, nur eine schwache Wirkung bei 100 mg/kg bzw. 50 mg/kg.

5~^2δ 23 284

C. Gefäßstabilisierungseffekt

1) Effekt auf die Resistenz der Lungengefäße
bei Mäusen

Der Grad der Lungen-Hämorrhagien bei Mäusen unter vermindertem Druck von 50±0,5 mm Hg/15 see wurde durch die Kerbmethode (scoring method) bestimmt, und 50% der effektiven Dosis jeder Testsubstanz wurden aus dem Inhibitionsverhältnis gegenüber der Kontroilgruppe gemäß der Methode von G. J. M ο j ο ν s k i et. al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 80,1 [1944]) berechnet.

Tabelle 6

Effekt von SG und SGP auf die Lungengefäßstabilität bei Mäusen

EDso (mg/kg)
i. v. i. p.

p.o.

SG
SGP

Carbazochrom-natriumsulfonat
Konjugiertes östrogen

2,00 1,70 58,0

3,23 5,50 42,2

>80,0 112,0 400

- >100

SG war in seiner Wirksamkeit bei intravenöser Gabe mehr als 40mal besser, bei intraperitonealer Gabe etwa 55mal besser und bei oraler Gabe mehr als 7mal besser als die Vergleichssubstanz Carbazochrom-natriumsulfonat und mehr als 50mal besser bei intraperiotonealer Gabe als konjugiertes östrogen. Andererseits zeigte SGP eine mehr als 25mal bessere Wirkung bei intravenöser Gabe, eine etwa 20mal bessere Wirkung bei intraperitonealer Gabe und eine mehr als 9,5mal bessere Wirkung bei oraler Gabe als Carbazochrom-natriumsulfonat und eine etwa 19mal bessere Wirkung bei intravenöser Gabe als konjugiertes Östrogen.

2) Effekt auf abdominal-kutane Gefäßresistenz
bei Meerschweinchen

Die Zeit des Auftretens von Petechien im abdominalen Hautbereich von Meerschweinchen unter vermindertem Druck von 250 bis 260 mm Hg wurde als Index festgesetzt, und der Verzögerungseffekt für das Auftreten von Petechien jeder Testsubstanz wurde, ausgedrückt durch das Verhältnis der Zeitverlängerung des Auftretens von Petechien nach der Methode von V. Borbely et al. (Münch. Med. W. 77, 886, 1930) bestimmt.

Tabelle 7

Effekt von SG auf die abdominal-kutane
Stabilität bei Meerschweinchen

Vergleichssubstanzen Carbazochrom-natriumsulfonat und konjugiertes östrogen.

3) Inhibitionseffekt auf vergrößerte
_s Gefäßpermeabilität durch verschiedene Substanzen

Die vergrößerte Gefäßpermeabilität durch intrakutane Verabreichung von Histamin, Hyaluronidase, Lecithinase A und Formalin wurde durch die Farbstoffdurchtrittsmethode (dye leakage method) gemessen,

ίο und der Inhibitionseffekt jeder Testsubstanz wurde durch das Inhibitionsverhältnis gegenüber der Kontroilgruppe gemäß der Methode von B e η d i 11 et al. (Proc. Soc. Biol. Med. 75, 782 [1950]) und nach der Methode von Orary et al. (J. Exp. Med. 117, 951 [1963]) ausgedrückt.

a) Antihistamin-Effekt
Tabelle 8

Effekt von SG und SGP auf die vergrößerte Gefäßpermeabilität durch Mistamin bei Ratten und Kaninchen

Dosis
(mg/kg, i. p.)

% Unterdrückung
Ratten Kaninchen

38,4	48,6
31,0	65,5
32,7	29,6

15,3

18,5

SG 1

SGP 1

Carbazochrom- 100
natriumsulfonat

Konjugiertes 50
Östrogen

35

b) Antihyaluronidase-Effekt

Tabelle 9

Effekt von SG und SGP auf die vergrößerte Gefäßpermeabilität durch Hyaluronidase bei Ratten und Kaninchen

45

Dosis % Inhibition

(mg/kg, i. p.) Ratten Kaninchen

SG	1	41,6	60,0
SGP	20	59,5	51,7
Carbazochrom-	100	- 1,5	4,7
50 natriumsulfonat
Konjugiertes	50	-15,7	6,2
östrogen

Gefäß- c) Antilecithinase A-Effekt

Dosis	Verlängerungs
(rag/kg)	verhältnis
	(Testgruppe/
(S. C.)	Kontroilgruppe)

55

60

SG 10 2^

Carbazochrom-natrium- 100 1,7

sulfonat

Konjugiertes östrogen 100 1,9

SG war etwa mehr als lOmal wirksamer in der Fähigkeit, die Gefäßresistenz zu verbessern als die

Tabelle 10

Effekt von SG und SGP auf die vergrößerte Gefäßpermeabilität durch Lecithinase A bei Kaninchen

Dosis % Inhibition

(mg/kg, Lp.)

SG 1

SGP 1

Carbazochrom-natrium- 100
sulfonat

Konjugiertes östrogen 50

40,0
28,8
10,8

14,2

709512/438

933

d) Antiformalin-Effekt
Tabelle 11

Effekt von SG und SGP auf die vergrößerte Gefäßpermeabilität durch Formalin bei Kaninchen

Dosis % Inhibition

(mg/kg, i. p.)

SG	1	42,9
SGP	1	52,3
Carbazochrom-natrium-	100	0,4
sulfonat
Konjugiertes Östrogen	50	0,8

Dosis
(mg/kg, i. p.)

°/o Inhibition

SG	1	64,0
SGP	10	33,8
Carbazochrom-natrium	100	263
sulfonat
Konjugiertes östrogen	50	31,2

SG zeigte sich als etwa lOOmal wirksamer als die Vergleichssubstanz Carbazochrom-natriumsulfonat und etwa 50mal wirksamer als konjugiertes östrogen, während SGP sich als etwa lOmal wirksamer als Carbazochrom-natriumsulfonat und als etwa 5mal wirksamer als konjugiertes östrogen erwies.

D. Anti-Schock-Wirkung
1) Anti-Endotoxin-Schockeffekt

Die Sterblichkeitsrate während eines Zeitraumes von 48 Stunden nach der intravenösen Verabreichung von 80% der lezalen Dosis (8 mg/kg) an Endotoxin wurd als index angesetzt, und die Wirkung jeder Testsubstan wurde ausgedrückt durch 50% der effektiven Dosi gemäß der Methode von K. T a η a b e et al. (Pharmaco metrics, 7,591,1973).

Tabelle 13

ίο Wirkung von SG und SGP auf den Endotoxin-Schocl bei Mäusen

EDso (mg/kg, i. p.)

Es wurde festgestellt, daß SG eine beachtliche Inhibitionswirkung gegen vergrößerte Gefäßpermeabilität, hervorgerufen durch Histamin, Hyaluronidase, Lecithinase A und Formalin, hat, d. h. es war etwa lOOmal wirksamer als Carbazochrom-natriumsulfonat und etwa 50mal wirksamer als konjugiertes östrogen. SGP zeigte ebenfalls eine bemerkenswerte Inhibitionswirkung gegen vergrößerte Gefäßpermeabilität, hervorgerufen durch Histamin, Lecithinase A und Formalin, da es etwa lOOmal wirksamer war als Carbazochrom-natriumsulfonat und etwa 50mal wirksamer als konjugiertes östrogen. In bezug auf Hyaluronidase war SGP etwa 5mal wirksamer als Carbazochrom-natriumsulfonat und etwa 2,5mal wirksamer als konjugiertes Östrogen bei einer Dosis von 20 mg/kg.

4) Inhibitionswirkung auf das Arthus-Phänomen.

Fünf Stunden nach Provozieren der Reaktion wurde durch den Durchtritt von Hämoglobin die vergrößerte Gefäßpermeabilität gemessen und der erhaltene Wert gemäß der Methode von B. Benacerral et al. (J. Immunol. 64, 1-9, 1950) als Index festgesetzt, und die Wirkung jeder Testsubstanz gegenüber der Kontrollgruppe wurde als Inhibitionsverhältriis angegeben.

Tabelle 12

Effekt von SG und SGP auf das Arthus-Phänomen bei Meerschweinchen

SG 77,0

SGP 106,0

Carbazochrom-natriumsulfonat > 200

Konjugiertes östrogen > 50

Sowohl SG als auch SGP zeigten einen ausgezeichne ten Inhibitionseffekt gegen den Tod durch starker Endotoxin-Schock sowie beachtlich verbesserte Schocksymptome bei den Überlebenden. Carbazochrom-natriumsulfonat und konjugiertes Östroger hatten eine sehr viel schlechtere Wirkung als SG und SGP, denn bei Dosen von weniger als 200 mg/kg bzw 50 mg/kg wurde keine merkliche Wirkung mehr erzielt.

2) Präventiveffekt gegen passive Systemanaphylaxie

Ein Antigen in einer Menge von 80% der letaler Dosis wurde intravenös an antiserum-sensibilisierte Meerschweinchen verabreicht, und die erhaltene PSA-Letalität (PSA = passive anaphylaxie) wurde ausgedrückt durch das Inhibitionsverhältnis gegenüber der Kontrollgruppe gemäß der Methode von J. M u η ο ζ et al. (J. Immunol. 30,77 [1953]).

Tabelle 14

Effekt von SG und SGP auf passive Systemanaphylaxie bei Meerschweinchen

Dosis (mg/kg, i. p.)

% Inhibition

SG	40	60
SGP	40	80
Carbonochrom-natrium-	100	20
sulfonat
Konjugiertes östrogen	100	52

Sowohl SG als auch SGP konnten die schweren PSA-Symptome (wie plötzlich auftretende und krampf-

artige Konvulsionen) lindern und die PSA-Letalität merklich reduzieren. Auf der anderen Seite zeigte die Vergleichssubstanz Carbazochrom-natriumsulfonat nur eine sehr schwache Wirkung bei einer Dosis von 100 mg/kg, während konjugiertes östrogen eine mit der

Wirkung von SG und SGP vergleichbare Wirkung erst bei einer Dosis von 100 mg/kg zeigte.

Wie die vorstehenden Testergebnisse zeigen, liefern Steryl-ß-D-glukosid und Steryl-jJ-D-glukosid-monopalmitat bei sehr geringer Dosierung eben ausgezeichne-

ten Gefäßstabüisierungseffekt und antihämorrhagischen Effekt gegen Blutungen, wie sie durch verschiedene Ursachen hervorgerufen werden, und wirken auch spezifisch auf die Gefäßwände, wobei sie einen

Festigungs- und Schutzeffekt hervorrufen. So können diese Substanzen als ausgezeichnete Hämostatika mit geringer Toxizität und ausgezeichneter Wirkung als Blutstiller bei verschiedenen Ursachen und auch als Gefäßfestigungsmittel zur Heilung oder Verhütung von verschiedenen Gefäßschäden, beispielsweise zur Heilung von peripheren Gefäßfunktionsstörungen, wie sie durch vergrößerte Gefäßpermeabilität infolge von brüchigen Blutgefäßen hervorgerafen werden, verwendet werden. Die pharmakologischen Untersuchungen zeigen auch die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen gegen plötzliche und starke Schocks, was die wirksame Verwendung dieser Substanzen als hocheffektive Antischockmittel bei verschiedenartigen Schocksymptomen sicherstellt.

Diese Verbindungen können entweder injiziert oder in fester Form peroral verabreicht werden. Zur Hersteilung von Injektionen wird beispielsweise ein Gemisch aus den folgenden Substanzen:

Steryl-j3-D-glukosid 20 mg

NlKKOL HCO-60·) 1,2 mg

Äthanol 10 ml

Glukose 5 g

mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke ergänzt, so daß das Gesamtvolumen der Lösung 100 ml erreicht. Diese Lösung wird in einer Menge von 1 bis 10 ml pro Injektion auf einmal oder verteilt über einige Male pro Tag verabreicht.

Man kann auch ein Gemisch aus den folgenden Substanzen:

Steryl-0-D-glukosid-monopalmitat 100 mg

NIKKOL HCO 60^#) 4 g

Äthanol 5 ml

Natriumchlorid 0,9 g

') Polyoxyäthylen(60)-hydriertes Rizinusöl

mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke versetzen, so daß das Gesamtvolumen der Lösung 100 ml erreicht. Diese Lösung wird in einer Menge von 1 bis 10 ml pro Injektion auf einmal oder verteilt über einige Male pro Tag verabreicht.

Bei der Verwendung in Pulverform werden beispielsweise 300 mg bis 1 g des Gemisches aus den folgenden Substanzen:

Steryl-0-D-glukosid 1 g
Laktose 99 g

verteilt auf mehrere Portionen pro Tag verabreicht. Für die Herstellung von Tabletten werden beispielsweise die folgenden Substanzen:

Steryl-0-D-glukosid-moriopalmitat 2,0 mg

Laktose 20 mg

Stärke 7,8 mg

Avicel") 20 mg

Magnesiumstearat 0,2 mg

ι Mikrokristalline Form der Cellulose, vgl. Merck-Index, S

220.

vermischt und in diesem Mischungsverhältnis zi Tabletten verarbeitet, von denen 2 bis 6 Stück verteil über den Tag verabreicht werden.

933

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Hämostatische, gefäßstabilisierende und Antischockmittel, bestehend aus Steryl-JJ-D-glukosiden oder ihren Monopalmitaten der folgenden allgemeinen Formel

   0-Sitosterin

   Campe- Stigmasterin sterin