DE2506548C2 - Östriol-Nicotinsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

2. Verfahren zur Herstellung der Östriol-Nicotinsäurederivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Östriol entweder zunächst in C₍₃₎-Stellung veräthert und dann die in den 16a- und 17jS-Stellungen verbleibenden Hydroxylgruppen durch Acylieren mittels Nicotinoylchlorid oder dem N-Oxid des Nicotinoylchlorids substituiert, oder daß man die Hydroxylgruppen von Östriol in den Stellungen C₍₃₎, 16 und 17 direkt mit Nicotinoylchlorid oder dem entsprechenden N-Oxid verestert, gegebenenfalls die Estcrfunkiion in der C,₃₎-Stellung selektiv hydrolysiert und mit einem anderen Acylrest erneut in C₍₃₎-Stellung acyliert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die N-Oxide herstellt durch Oxydation der entsprechenden Amine mit einer Persäure, insbesondere p-Nitroperbenzoesäure.

4. Arzneimittel für die Humanmedizin, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft neue Östriol-Nicotinsäurederivate der allgemeinen Formel

OR

-OR

RO

worin bedeuten:

R den Nicotinoylrest oder sein N-Oxid und

R' den Acylrest einer aliphatischen organischen Säure mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder den Nicotinoylrest oder sein N-Oxid, oder den Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Methallyl- oder Cyclopentylrest.

In der nachfolgenden Tabelle I sind 10 beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen angegeben und anhand ihres Schmelzpunktes identifiziert.

Tabelle I

Verbindung Nr. Code Nr. R'

Schmelzpunkt (⁰C)

1 2

3 4

5 6

IB 032 IB 080

IB 113 IB 101

IB 062 IB 104

-CH₃

— C H2— CH = C H2

Nicotinoyl

85-90

Nicotinoyl-N-oxid 152

Nicotinoyl 72

Nicotinoyl-N-oxid 125

Nicotinoyl

135-140

Nicotinoyl-N-oxid 251

Fortsetzung

Verbindung Nr. Code Nr. R'

R	Schmelzpunkt (0C)
Nicotinoyl	80
N icotinoy 1-N-oxid	132
Nicotinoyl	110-115
N icotinoy 1-N-oxid	252

IB 031 IB 356

IB 029 IB 056

— CH₃—CH₂-CO

Nicotinoyl Nicotinoyl-N-oxid

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Östriol-Nicotinsäurederivate, bei dem man entweder zunächst in C₍₃,-Stellung veiüthert und dann die in den 16a- und 17/?-Stellungen verbleibenden Hydroxylgruppen durch Acylieren mittels Nicotinchlorid oder dem N-Oxid des Nicotinchlorids substituiert, oder daß man die Hydroxylgruppen von Östriol in den Stellungen C₁₃,, 16 und 17 direkt mit Nicotinoylchlorid oder dem entsprechenden N-Oxid verestert, gegebenenfalls die Esterfunktion in der C₁₃₁-Su.-!- Iung selektiv hydrolisiert und mit einem anderen Acylrest erneut in C_U)-StelIung acyliert.

Vorzugsweise -«erden die N-Oxide durch Oxydation der entsprechenden Amine mit einer Persäure, wie p-Nitroperbenzoesäure, hergestellt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel für die Humantherapie, im wesentlichen hypolipämische Mittel, die die erfindungsgemäßen neuen Östriol-Nicotinsäurederivate enthalten.

Nachfolgend werden anhand von einigen Beispielen verschiedene Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens für die Herstellung von 5 erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.

Beispiel 1
Herstellung von 3,16a,17./?-TrinicotinoyIoxy-l,3,5(10)-östratrien (»IB 029«)

In einem lOO-ccm-GIaskolben löst man unter Ausschluß von Licht und Feuchtigkeit 5,76 g (0,02 MoI) Östriol in 60 ecm wasserfreiem Pyndin. Man gibt 9,87 g (0,07 Mol) Nicotinoylchlorid zu und rührt 6 Stunden lang bei 60⁰C. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsmilieu in 1 Liter Eiswasser und rührt 15 Minuten lang. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, Ausbeute 95%.

Der Niederschlag kann auch mit Chloroform oder Äther extrahiert werden.

Beispiel 2
Herstellung von 3,16ff,17./?-Trinicotinoyloxy-l,3,5(lO)-östratrien-tri-N-oxid (»IB 056«)

In einem lOO-ccm-Glaskolben löst man unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Licht 5,76 g (0,02 Mol) Östriol in 60 ecm wasserfreiem Pyridin. Man gibt 10 g des N-Oxids von Nicotinoylchlorid zu und rührt 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man fallt in 1 Liter kaltem Wasser aus und rührt 30 Minuten lang. Es wird mit Chloroform extrahiert, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch an Silicagel unter Eluieren mit Chloroform und dann mit wachsenden Mengen an Methanol enthaltendem Chloroform gereinigt.

Beispiel 3
Herstellung von 3-Propionyloxy-16a-,17./?-dinicotincyloxy-l,3,5(10)-ostratrien (»IB 031«)

Zunächst wird das lo^njß-Dinicotinoyloxy-östriol durch partielle Hydrolyse des 3,16a\17j8-Trinicotinoyloxy-Derivats (»IB 029«) hergestellt. Man löst 4 g loa.n^-Dinicotinoyloxyöstriol in 60 ecm wasserfreiem Pyridin unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Licht. Man gibt anschließend bei Umgebungstemperatur 2 ecm Propionylchlorid zu. Man rührt 24 Stunden lang und anschließend verdünnt man mit 1 Liter kaltem Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser gewaschen. Er wird unter Vakuum in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid getrocknet.

Beispiel 4
Herstellung von S-Propionyloxy-lo^n^S-dinicotinoyloxy-l^^dOi-ostratrien-di-N-oxid (»IB 356«)

Zu 1 g3-Propionyloxy-16a,17j8-dinicotinoyloxy-l,3,5(10)-östratrien(»IB031«), gelöst in 15 ecm Chloroform, gibt man bei 0⁰C 1,6 g p-Nitroperbenzoesäure, gelöst in 160 ecm Chloroform, zu. Nach48stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die ReaktionsmischunganeinerSiliciurndioxidsäule Chromatographien unter Verwendung eines Chloroform/Methanol-(90/10)-Gemisches als Eluierungsmittel. Das in einer Ausbeute von 60% erhaltene N-Oxid kristallisiert in Äther. F. 132⁰C (Kofler).

B e i s ρ i e I 5
Herstellung von S-Methoxy-lo^lT/J-dinicotinoyloxy-l^.SdOJ-östratrien-di-N-oxid (»IB 080«)

In einem lOO-ccm-Glaskolben löst man unter Ausschluß von Licht und Feuchtigkeit 4 g 3-Methoxyöstriol in 60 ecm wasserfreiem Pyridin. Anschließend gibt man zu der auf etwa 0⁰C abgekühlten Lösung 6 g des N-Oxids von Nicotinoylchlorid zu. Das Reaktionsmilieu wird eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur unter Rühren stehengelassen, dann wird das Reaktionsmilieu durch Zugabe von 1 Liter Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird an Silikagel durch Eluieren mit Chloroform, dann mit

ίο wachsende Mengen an Methanol enthaltendem Chloroform gereinigt.

Die hypolipämischen Wirkungen von Östriol treten in signifikanter Weise nur bei Dosierungen auf, die unvermeidlich hormonaler, häufig unerwünschte Reaktionen mit sich bringen. Die hypolipämische Aktivität derNicotinsäure zeigt sich andererseits nur bei Dosen in der Größenordnung von I g pro Tag, bei denen störende (unerwünschte) Nebeneffekte ziemlich häufig sind. Die erfindungsgemäße Einführung von mindestens 2 Nicotinsäureresten in die Ιόα-und 17^-Alkoholfunktionen des Östriols hat eine Verbesserung (Multiplikation) der hypolipämischen Eigenschaften gegenüber der Nicotinsäure um einen Faktor zur Folge, der zwischen 100 und 1000 variiert, bei gleichzeitiger Verminderung der hormonalen Aktivitäten des Ausgangsöstrogens. Die erfindungsgemäßen Verbindungen behalten nämlich, insbesondere die aktivsten unter ihnen, die lipr^iatischen Aktivitäten der Nicotinsäure bei Dosen in der Größenordnung von Mikrogramm pro Kilogramm Reitergewicht bei und zwar sowohl bei Versuchstieren als au· Ji bei Menschen bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der hypolipämisehen Effekte, wie sie Östriol eigen sind, die von denjenigen der Nicotinsäure qualitativ verschieden sind.

Dies alles stellt eine Gesamtheit von überraschenden und unerwarteten Tatsachen dar. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind daher sehr aktiv bei der Behandlung von Hyperlipämien und der Arteriosklerose bei Menschen in Dosen, bei denen bei den beiden Grundkörpern unerwünschte Wirkungen auftreten können.

Darüberhinaus beruht die Erfindung darauf, daß gefunden wurde, daß die hypolipämischen Eigenschaften auf oralem Wege sich zeigen oder verbessert werden können bei gleichzeitiger Verminderung der östrogenen Aktivitäten, die nach der Veresterung durch die N-Oxydation der 2 (oder 3) Nicotinsäurereste der erfindungsgemä-

ßen Verbindungen hätten bestehen bleiben können.

Auf diese Weise entsteht eine zusätzliche Verbreiterung des therapeutischen Spielraums dieser Verbindungen

30 immer zum Vorteil der hypolipämischen Aktivität.

Die Art der Substitution an der Phenolfunktion (C₃), wie sie oben definiert ist, und die an sich nicht originell ist, erlaubt es schließlich, die Stärke der östrogenen Effekte der Nicotinsäureester erfindungsgemäß zu modulieren, was nützlich ist in bezug auf verschiedene Typen von hypolipämischen Erkrankungen. Die Art dieser Substitution kann somit so sein,

a) daß sie die östrogene Aktivität nicht beeinflußt, die somit analog zu derjenigen von Östriol bleibt:, dies ist

der Fall beim 3-Methyläther (IB 032) und beim 3-Allyläther (IB 113);

b) d:ß sie sie verbessert bei Verabreichung auf verschiedenen Wegen und nach verschiedenen Arten; dies ist der Fall beim Cyclopentyläther (IB 062) und demjenigen des Nicotinsäuretriesters (IB 029);

c) daß sie sie beträchtlich verbessertjedoch nur bei Verabreichung durch Injekion; dies ist der Fall beim Propionsäureester (IB 031).

Die in der nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßten quantitativen Ergebnisse stammeii aus vielen Versuchtn, bei denen das Östriol t,nd die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie in der vorstehenden Tabelle I

45 aufgezählt sind, untersucht wurden.

Es wurde die östrogene Wirkung (Verhornung der Vaginal-Schleimhaut) nach alleiniger Verabreichung des zu untersuchenden Produkts (p. o. oder s. c.) an eine Ratte mit operativ entfernten Eierstöcken mit einem Gewicht von 100 g untersucht (C. W. Emmens, »Estrogens« in R. Dorfman »Methods in Hormone Research«, 2. Band, Teil A, 2. Kapitel, 1969, Academic Press).

Die hypolipämischen Wirkungen wurden nach subkutaner Verabreichung auf eine durch eine intravenöse Injektion von Triton (WR 1339) bei einer männlichen Ratte künstlich hervorgerufenen Hyperlipämie untersucht (S. Garattini et al in »Drugs Affecting Lipid Metabolism«, Seite 144, Elzevier Publ. Co, 1961).

Zu den in der Therapie am häufigsten verwendeten Östrogenen gehört das Östriol, das die stärkste Dis^oziation zwischen hormonaler Aktivität und einem Hypolipämie-Effekt aufweist (D. L. Cook et al in »Arch Int. Pharm.«, 1962, 135, 91 bis 104). Die erfindungsgemäßen Verbindungen verbessern auf signifikante Weise die Leistungen des Östriols in dieser Hinsicht. So ist beispielsweise für einen analogen lipodiatischen Effekt die Östrogenaktivität der Verbindung IB 080 je nach den Empfang ^m um 10-bis lOOmal geringer als diejenige von Östriol (vgl. die folgende Tabelle II).

	25	06 548	Hypoli- pämische Wirkung gegenüber Östriol (K3)
Tabelle II			20-100XEi
Verbindung	Verab reichung	Östrogen- wirkung gegenüber Östriol (K3)	<2OX E3
IB 080	Oral S. C.	J < 1/2 Ej	= Ej
IB 10!	Oral S. C.		<20xE,
IB 062	Oral S. C.	12-3 x E,	10-20 x E1
IB 104	Oral	= 4 x E,	^E3
IB 056	Oral S. C.	J-B,	= E,
IB 029	S. C.	3 XE,
IB 031	S. C.	5-8xE3

Die hypolipämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung,-jn unterscheidet sich in doppelter Hinsicht vom quantitativen als auch vom qualitativen Standpunkt aus betrachtet beträchtlich von derjenigen der klassischen Östrogene; bei einer bei einer Ratte mit Triton künstlich hervorgerufenen Hyperlipämie sind das Östron, das Östradiol und das Premarin bei einer Dosis in der Größenordnung von 75 ug/kg/Tag, wirksam, während die erfindungsgemäßen Verbindungen (z. B. IB 080) bei einer Dosis von weniger als 3 ug/kg/Tag wirken (in diesem Zusammenhang sei daran erinnert, daß bei Anwendung des gleichen Verfahrens die wirksame Dosis von Clofibrate in der Größenordnung von 300 mg/kg/Tag liegt und somit lOOOOOmal höher ist).

Ein anderes experimentelles Verfahren beruht auf den Änderungen der Plasmalipoide (Plasmafettkörper) bei einer gesunden, normalen Ratte, die auf oralem oder subkutanem Wege täglich behandelt worden ist, wobei man während mehrerer Wochen eine bestimmte Anzahl von Tieren jeder Gruppe tötet und in dem Plasma die Gesamtlipoide, das Cholesterin, die Triglyceride und die Phospholipoide bestimmt (K. Uchida et al »Endicrinol.« Jap. 1969, 16, 211, R. Thevenot und M. C. Hazard in »C. R. soc. biol. (Paris)«, 1973, 167, 509).

Wie aus den nachfolgender. Tabellen IHA und HIB ersichtlich, wird die Aktivität der Verbindung IB 080 sowie diejenige von Östriol ab einer Dosis von 0,6 μg/kg/Tag signifikant gegenüber einer Dosis von mehr als 75 μg für Östron und Östradiol; im Gegensatz zu dem, was mit diesen zuletztgenannten beiden Grundkörpern erzielt wird, gibt es weder eine Schwächung noch eine Umkehr der Effekte bei Fortsetzung der Verabreichung von IB 080 oder Östriol.

Tabelle III

Änderungen der Plasmalipoide unter der Einwirkung verschiedener Steroide, spontane Lipämie, vollständig ausgewachsene männliche Ratten, subkutane Verabreichung

Lipoide Triglyceride Cholesterin Phospholipoide Zeitpunkt der Tötung (Tag) VIII XV XXII VIII XV XXII VIII XV XXII VIII XV XXIl

Tabelle ΠΙΑ erster Versuch

Vergleichsmittel fcg/ml) 3,91 3,22 3,56 1,19 0,75 0,71 1,25 1,145 1,04 2,20 1,925 1,52

(lggg)

3 - 9% -29%²) - -17% -64%²) - -24% -10% - -27%²) -10%

15 -24%³) -21%') -28%²) -60%') -41,5%') -30% -21%³) -36%') -21%') -29%²) -26%²) -22%

75 -38%²) -28%') -39%³) -66,5%²) -57,5%') -35% -39%³) -37%') -34%²) -35,5%²) -43%^J) -19%

E₂ ^g/kg/Tag) KJ

15 -17%²) + 8% - 1,4% -70,5%²) +64% -35% - 5% + 8,5% +34% -19,5%') + 4% +38% ^x

75 -14,4% +11% - 6% -65,5%²) +16% -10% -17,5%') -17% +17% +11,5% 0 +12% ο

E, ^g/kg/Tag) ^n

15 - 6,5% + 2,5% -15%') -59%²) - 8% +15,5% - 3% +26% -IJ.,5% - 3.5% -13%') - 6% £■

75 - 2,5% +12,5% -14,5%') -68,5%²) + 4% -45%²) + 3% +10,5% - <■% -12%') +13% -12% °°

Tabelle IHB zweiter Versuch

Vergleichsmittel ^g/ml) 4,72 4,16 0,88 0,635 1,46 1,23 2,34 2,04

E3 ^g/kg/Tag) 0,6 3 15	- 5% -12% -24%3)	-22%2) -22%3)	-68%4) -62,5%3) -62,5%3)	-39,5%2)	- 7,5% -21%')	-10%;)	- 6% -14%')	-23%3) -26%4) -42%4)
IB 080 ausgedrückt in E3 ^g/kg/Tag) 0,6 3 15	-15,5%') -23%2) -33%4)	-11% -20%3) -24%3)	-60%3) -74%4)	-42%3) -57,5%4)	- 7,7% -11%') -25,8%4)	-13%3) -2:5%4)	- 2% -11% -23%4)	-36%4) -45%4) -45%4)

E| = Östron, E₂ - 17-östrndiol, E₃ = Östriol; ')=/> = 0,05, ²) = ρ < 0,05, ³) = ρ < 0,01, ⁴) = ρ < 0,001.

Die nachfolgende Tubelle IV bestätigt die quantitativen und qualitativen 1 'nterschiede, die zwischen Östriol und seinen Derivaten der beanspruchten Reihe (hier IB 080) einerseits und den traditionellen Östrogenen andererseits bestehen: selbst bei einer täglichen Dosis von 75 ug/kg (mehr als dem lOOfachen der wirksamen Dosis) und nach Swöchiger Behandlung bleiben die Wirkungen von IB 080 (und von Östriol) unverändert, während die Wirkungen von Premarin und Östradiol in der zweiten und in der vierten Woche geschwächt und/oder umgekehrt werden, und das alles bei Dosierungen, weiche die wirksame Dosis (DE) nicht überschreiten.

Tabelle IV

Spontane Lipämie, männliche, völlig ausgewachsene Ratten, Änderungen der Lipoidparameter unter der Einwirkung mehrerer subkutaner Behandlungen bei einer gleichmäßigen Dosis von 75 ug/kg/Tag

Vergleichs- Vergleichs- Änderungen in %, bezogen auf die Vergleichs-Tiere Tag 0 Tiere Woche tiere
(mg/ml) (mg/ml) ,_{ß 080 Premarjn E} E}

1. Woche	1,09	1,12	-25')	-29')	-39')	-28')
CT	1,04	0,50	-28	-50')	-14	-16
TG	3,37	3,46	-43')	-29')	-36')	-19')
LT	1,77	1,87	-25,5')	-20')	-22')	-102)
PL
2. Woche	-	1,07	-43')	- 3	-35')	- 6
CT	-	0,59	+32	-44')	-10
TG	-	3,14	-35')	-15,5')	-33,5')	+ 7
LT	-	1,48	-18,5')	- 5,5	-15	-53')
PL
3. Woche	-	1,04	-40')	-27')	-40')	+ 12
CT	-	0,89	+26	-12	+ 12	+53,6')
TG	-	5,55	-34,5')	-202)	-32')	+84')
LT	-	2,03	-23,6')	-11,52)	-13,5')	+46')
PL
4. Woche	-	0,965	-35')	-182)	-19')	+ 17')
CT	-	0,46	0	+ 10	+28')	+46
TG	-	2,85	-172)	- 7,6	-14')	+31-')
LT	-	1,50	-23,5')	-16,5')	-29,52)	+472)
PL
5. Woche	-	1,02	-52')	0	-52')	0
CT	-	0,73	-13	-352)	- 5	0
TG	-	3,49	-392)	- 9	-312)	+ 182)
LT	-	1,58	-383)	- 6	-16')	+262)
PL
6. Woche	-	0,965	-433)	- 5	-52')	+20')
CT	-	0,51	-10	0	+ 8	+ 8
TG	-	2,77	-383)	- 8	-39')	+33')
LT	-	1,30	- 8	+14')	-262)	+41,53)
PL

') = ρ < 0,05, ²) = ρ < 0,01, ³) = ρ < 0,001.

Die aus den vorstehenden Angaben ersichtlichen Vorteile in der Humantherapie sind beträchtlich: die Umkehr (Inversion) der Wirkungen von Östron, Östradiol, seinen Derivaten und von Premarin und ihre nachteiligen Folgen auf die ArterioskJerose bei Menschen sind bekannt. Diese Gefahr besteht bei dem Östriol und seinen beanspruchten Derivaten nicht; darüber hinaus beruht die Überlegenheit der zuletzt genannten Verbindungen gegenüber dem Ursprungsöstroge auf ihrem beträchtlich erweiterten therapeutischen Spielraum; bei gleichem Antilipoid-Effekt wirkt beispielsweise IB 080 20- bis lOOmal weniger östrogen als Östriol. Die Gesamtheit der vorstehend angegebenen Elemente, die Grundlagen der vorliegenden Erfindung und Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Humantherapie können wie folgt zusammengefaßt werden:

1) die zweifache Veresterung in der 16a-, 17^-Stellung durch Nicotinsäure ist verantwortlich für die Erhöhung der ursprünglichen hypolipämischen Effekte von Östriol;

2) diese Erhöhung zeigt sich insbesondere bei der N-Oxydation oder wird durch diese erhöht.

55 60 65

3) Zwei andere Folgen der N-Oxydation sind folgende:

a) die allgemeine Abnahme der östrogenen Wirkungen,

b) die noch mehr die orale Aktivität als die parenterale Aktivität beeinflußt;

4) die Folge davon ist die Verbreiterung des Abstandes, der zwischen der hypolipämischen Wirkung der N-Oxide und ihren östrogenen Effekten (sehr stark vermindert) besteht;

5) was die östrogenen Effekte anbetrifft, so werden sie erfindungsgemäß moduliert durch die Art der Substitution in C,3,-Stellung in der Weise, daß die beanspruchten hypolipämisch wirksamen Verbindungen dem Arzt die Wahl lassen, je nachdem, ob der Patient die hormonale Wirkung furchtet oder sie braucht und in

diesem Falle je nach den spezifischen Bedürfnissen.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Nicotinsäurederivate von Östriol wertvoll sind für die Humantherapie aufgrund der Modifikationen, die dem biologischen Profil des Ausgangssteroids (Östriol) durch die vorstehend angegebenen verschiedenen spezifischen chemischen Modifikationen aufgeprägt werden: die zweifache Nicotinsäure veresterung in 16a-, 17/i-Stellung, die Art der Substitution der phenoMschen Hydroxylgruppe, die vorhandene oder fehlende N-Oxydation.

In dieser Weise sind alle erfindungsgemäßen Verbindungen stärker hypolipämisch wirksam als das Östriol, das gilt noch umso mehr für die N-öxide, und dies aiies sowohl in be^ug auf den absoluten Wert als auch in bezug auf den redativen Wert, da die östrogenen Effekte durch die N-Oxydation je nach Wahl vermindert werden, wobei sie alle die exklusive Eigenschaft des Östriols beibehalten, jedoch ohne Umkehr des Effektes selbst bei starken Dosen und nach längerer Behandlung.

Bei den therapeutischen Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können die verschiedenen üblichen Verabreichungsarten angewendet werden. Die orale oder perlinguale, parenterale (z. B. intramusku-

25 lüre), rektale und subkutane Verabreichung.

Als Trägermaterial wird ein solches verwendet, das sich für die gewählte Verabreichung eignet, und als Lösungsmittel wird ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel verwendet. Sie können vorliegen in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen oder adsorbiert an oder in Mischung mit einem geeigneten Hilfsstoff in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien, fetthaltigen oder flüchtigen Lösungen, Cremes, Salben oder

3C- Gelen. Die vorstehend angegebenen Verabreichungseinheiten enthalten beispielsweise eine Menge an Produkt (Wirkstoff), die je nach Verbindung und je nach therapeutischer Indikation zwischen 1 und IO mg liegt. So werden beispielsweise verwendet:

1) für eine substitutive östrogene Behandlung bei einer Frau mit früheren Hyperlipämien oder mit erhöhten Gefäßrisiken vorzugsweise die Verbindung IB 031 oder IB 062 oder IB 029 (verabreicht durch Injektion, rektal oder subkutan) oder IB 062 oder IB 104 (verabreicht oral oder perlingual), wobei die mittlere Dosierung je nach Fail zwischen 1 und 8 mg pro Tag variiert;

2) für eine substitutive östrogene Behandlung bei einer Frau mit offenkundiger Hyperlipämie vorzugsweise die Verbindung IB 056, unabhängig von der Art der gewählten Verabreichurg, wobei die tägliche Dosie-

40 rung zwischen 2 und 10 mg variieren kann;

3) für eine hypolipämische und antiarteriosklerotische Behandlung bei beiden Geschlechtern vorzugsweise die Verbindung IB 080 unabhängig von der Art der Verabreichung, wobei die tägliche Dosierung je nach Fall zwischen 1 und 10 mg variiert.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Östriol-Nicotinsäurederivate der allgemeinen Formel

OR

-OR

RO

worin bedeuten:

R den Nicotinoylrest oder sein N-Oxid und

R' den Acylrest einer aliphatischen organischen Säure mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder den Nicotinoylrest oder sein N-Oxid, oder den Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Methallyl- oder Cyclopentylrest.