DE2506548C2 - Östriol-Nicotinsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Östriol-Nicotinsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung der Östriol-Nicotinsäurederivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Östriol entweder zunächst in C(3)-Stellung veräthert und dann die in den 16a- und 17jS-Stellungen
verbleibenden Hydroxylgruppen durch Acylieren mittels Nicotinoylchlorid oder dem N-Oxid des Nicotinoylchlorids
substituiert, oder daß man die Hydroxylgruppen von Östriol in den Stellungen C(3), 16 und 17
direkt mit Nicotinoylchlorid oder dem entsprechenden N-Oxid verestert, gegebenenfalls die Estcrfunkiion
in der C,3)-Stellung selektiv hydrolysiert und mit einem anderen Acylrest erneut in C(3)-Stellung acyliert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die N-Oxide herstellt durch Oxydation
der entsprechenden Amine mit einer Persäure, insbesondere p-Nitroperbenzoesäure.
4. Arzneimittel für die Humanmedizin, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 neben üblichen Träger-
und Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Östriol-Nicotinsäurederivate der allgemeinen Formel
OR
-OR
RO
worin bedeuten:
R den Nicotinoylrest oder sein N-Oxid und
R' den Acylrest einer aliphatischen organischen Säure mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder den Nicotinoylrest
oder sein N-Oxid, oder den Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Methallyl- oder Cyclopentylrest.
In der nachfolgenden Tabelle I sind 10 beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen angegeben und anhand
ihres Schmelzpunktes identifiziert.
Verbindung Nr. Code Nr. R'
Schmelzpunkt (0C)
1 2
3 4
5 6
IB 032 IB 080
IB 113 IB 101
IB 062 IB 104
-CH3
— C H2— CH = C H2
Nicotinoyl
85-90
Nicotinoyl-N-oxid 152
Nicotinoyl 72
Nicotinoyl-N-oxid 125
Nicotinoyl
135-140
Nicotinoyl-N-oxid 251
Fortsetzung
Verbindung Nr. Code Nr. R'
R | Schmelzpunkt (0C) |
Nicotinoyl | 80 |
N icotinoy 1-N-oxid | 132 |
Nicotinoyl | 110-115 |
N icotinoy 1-N-oxid | 252 |
IB 031 IB 356
IB 029 IB 056
— CH3—CH2-CO
Nicotinoyl Nicotinoyl-N-oxid
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Östriol-Nicotinsäurederivate,
bei dem man entweder zunächst in C(3,-Stellung veiüthert und dann die in den 16a- und 17/?-Stellungen
verbleibenden Hydroxylgruppen durch Acylieren mittels Nicotinchlorid oder dem N-Oxid des Nicotinchlorids
substituiert, oder daß man die Hydroxylgruppen von Östriol in den Stellungen C13,, 16 und 17 direkt mit
Nicotinoylchlorid oder dem entsprechenden N-Oxid verestert, gegebenenfalls die Esterfunktion in der C131-Su.-!-
Iung selektiv hydrolisiert und mit einem anderen Acylrest erneut in CU)-StelIung acyliert.
Vorzugsweise -«erden die N-Oxide durch Oxydation der entsprechenden Amine mit einer Persäure, wie p-Nitroperbenzoesäure,
hergestellt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel für die Humantherapie, im wesentlichen hypolipämische
Mittel, die die erfindungsgemäßen neuen Östriol-Nicotinsäurederivate enthalten.
Nachfolgend werden anhand von einigen Beispielen verschiedene Ausführungsformen des erfindungsgemäßen
Verfahrens für die Herstellung von 5 erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 3,16a,17./?-TrinicotinoyIoxy-l,3,5(10)-östratrien (»IB 029«)
Herstellung von 3,16a,17./?-TrinicotinoyIoxy-l,3,5(10)-östratrien (»IB 029«)
In einem lOO-ccm-GIaskolben löst man unter Ausschluß von Licht und Feuchtigkeit 5,76 g (0,02 MoI) Östriol
in 60 ecm wasserfreiem Pyndin. Man gibt 9,87 g (0,07 Mol) Nicotinoylchlorid zu und rührt 6 Stunden lang bei
600C. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsmilieu in 1 Liter Eiswasser und rührt 15 Minuten lang. Der
gebildete Niederschlag wird abgesaugt und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, Ausbeute 95%.
Der Niederschlag kann auch mit Chloroform oder Äther extrahiert werden.
Beispiel 2
Herstellung von 3,16ff,17./?-Trinicotinoyloxy-l,3,5(lO)-östratrien-tri-N-oxid (»IB 056«)
Herstellung von 3,16ff,17./?-Trinicotinoyloxy-l,3,5(lO)-östratrien-tri-N-oxid (»IB 056«)
In einem lOO-ccm-Glaskolben löst man unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Licht 5,76 g (0,02 Mol) Östriol
in 60 ecm wasserfreiem Pyridin. Man gibt 10 g des N-Oxids von Nicotinoylchlorid zu und rührt 20 Stunden lang
bei Umgebungstemperatur. Man fallt in 1 Liter kaltem Wasser aus und rührt 30 Minuten lang. Es wird mit Chloroform
extrahiert, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das organische Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch an Silicagel unter
Eluieren mit Chloroform und dann mit wachsenden Mengen an Methanol enthaltendem Chloroform gereinigt.
Beispiel 3
Herstellung von 3-Propionyloxy-16a-,17./?-dinicotincyloxy-l,3,5(10)-ostratrien (»IB 031«)
Herstellung von 3-Propionyloxy-16a-,17./?-dinicotincyloxy-l,3,5(10)-ostratrien (»IB 031«)
Zunächst wird das lo^njß-Dinicotinoyloxy-östriol durch partielle Hydrolyse des 3,16a\17j8-Trinicotinoyloxy-Derivats
(»IB 029«) hergestellt. Man löst 4 g loa.n^-Dinicotinoyloxyöstriol in 60 ecm wasserfreiem Pyridin
unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Licht. Man gibt anschließend bei Umgebungstemperatur 2 ecm Propionylchlorid
zu. Man rührt 24 Stunden lang und anschließend verdünnt man mit 1 Liter kaltem Wasser. Der
gebildete Niederschlag wird abgesaugt und bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser gewaschen. Er wird
unter Vakuum in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid getrocknet.
Beispiel 4
Herstellung von S-Propionyloxy-lo^n^S-dinicotinoyloxy-l^^dOi-ostratrien-di-N-oxid (»IB 356«)
Herstellung von S-Propionyloxy-lo^n^S-dinicotinoyloxy-l^^dOi-ostratrien-di-N-oxid (»IB 356«)
Zu 1 g3-Propionyloxy-16a,17j8-dinicotinoyloxy-l,3,5(10)-östratrien(»IB031«), gelöst in 15 ecm Chloroform,
gibt man bei 00C 1,6 g p-Nitroperbenzoesäure, gelöst in 160 ecm Chloroform, zu. Nach48stündigem Rühren bei
Umgebungstemperatur wird die ReaktionsmischunganeinerSiliciurndioxidsäule Chromatographien unter Verwendung
eines Chloroform/Methanol-(90/10)-Gemisches als Eluierungsmittel. Das in einer Ausbeute von 60%
erhaltene N-Oxid kristallisiert in Äther. F. 1320C (Kofler).
B e i s ρ i e I 5
Herstellung von S-Methoxy-lo^lT/J-dinicotinoyloxy-l^.SdOJ-östratrien-di-N-oxid (»IB 080«)
Herstellung von S-Methoxy-lo^lT/J-dinicotinoyloxy-l^.SdOJ-östratrien-di-N-oxid (»IB 080«)
In einem lOO-ccm-Glaskolben löst man unter Ausschluß von Licht und Feuchtigkeit 4 g 3-Methoxyöstriol in
60 ecm wasserfreiem Pyridin. Anschließend gibt man zu der auf etwa 00C abgekühlten Lösung 6 g des N-Oxids
von Nicotinoylchlorid zu. Das Reaktionsmilieu wird eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur unter Rühren
stehengelassen, dann wird das Reaktionsmilieu durch Zugabe von 1 Liter Eiswasser verdünnt und mit Chloroform
extrahiert. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird an Silikagel durch Eluieren mit Chloroform, dann mit
ίο wachsende Mengen an Methanol enthaltendem Chloroform gereinigt.
Die hypolipämischen Wirkungen von Östriol treten in signifikanter Weise nur bei Dosierungen auf, die unvermeidlich
hormonaler, häufig unerwünschte Reaktionen mit sich bringen. Die hypolipämische Aktivität derNicotinsäure
zeigt sich andererseits nur bei Dosen in der Größenordnung von I g pro Tag, bei denen störende (unerwünschte)
Nebeneffekte ziemlich häufig sind. Die erfindungsgemäße Einführung von mindestens 2 Nicotinsäureresten
in die Ιόα-und 17^-Alkoholfunktionen des Östriols hat eine Verbesserung (Multiplikation) der hypolipämischen
Eigenschaften gegenüber der Nicotinsäure um einen Faktor zur Folge, der zwischen 100 und 1000
variiert, bei gleichzeitiger Verminderung der hormonalen Aktivitäten des Ausgangsöstrogens. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen behalten nämlich, insbesondere die aktivsten unter ihnen, die lipr^iatischen Aktivitäten
der Nicotinsäure bei Dosen in der Größenordnung von Mikrogramm pro Kilogramm Reitergewicht bei und
zwar sowohl bei Versuchstieren als au· Ji bei Menschen bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der hypolipämisehen
Effekte, wie sie Östriol eigen sind, die von denjenigen der Nicotinsäure qualitativ verschieden sind.
Dies alles stellt eine Gesamtheit von überraschenden und unerwarteten Tatsachen dar. Die erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen sind daher sehr aktiv bei der Behandlung von Hyperlipämien und der Arteriosklerose
bei Menschen in Dosen, bei denen bei den beiden Grundkörpern unerwünschte Wirkungen auftreten können.
Darüberhinaus beruht die Erfindung darauf, daß gefunden wurde, daß die hypolipämischen Eigenschaften auf
oralem Wege sich zeigen oder verbessert werden können bei gleichzeitiger Verminderung der östrogenen Aktivitäten,
die nach der Veresterung durch die N-Oxydation der 2 (oder 3) Nicotinsäurereste der erfindungsgemä-
ßen Verbindungen hätten bestehen bleiben können.
Auf diese Weise entsteht eine zusätzliche Verbreiterung des therapeutischen Spielraums dieser Verbindungen
30 immer zum Vorteil der hypolipämischen Aktivität.
Die Art der Substitution an der Phenolfunktion (C3), wie sie oben definiert ist, und die an sich nicht originell
ist, erlaubt es schließlich, die Stärke der östrogenen Effekte der Nicotinsäureester erfindungsgemäß zu modulieren,
was nützlich ist in bezug auf verschiedene Typen von hypolipämischen Erkrankungen. Die Art dieser Substitution
kann somit so sein,
a) daß sie die östrogene Aktivität nicht beeinflußt, die somit analog zu derjenigen von Östriol bleibt:, dies ist
der Fall beim 3-Methyläther (IB 032) und beim 3-Allyläther (IB 113);
b) d:ß sie sie verbessert bei Verabreichung auf verschiedenen Wegen und nach verschiedenen Arten; dies ist
der Fall beim Cyclopentyläther (IB 062) und demjenigen des Nicotinsäuretriesters (IB 029);
c) daß sie sie beträchtlich verbessertjedoch nur bei Verabreichung durch Injekion; dies ist der Fall beim Propionsäureester
(IB 031).
Die in der nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßten quantitativen Ergebnisse stammeii aus vielen Versuchtn,
bei denen das Östriol t,nd die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie in der vorstehenden Tabelle I
45 aufgezählt sind, untersucht wurden.
Es wurde die östrogene Wirkung (Verhornung der Vaginal-Schleimhaut) nach alleiniger Verabreichung des zu
untersuchenden Produkts (p. o. oder s. c.) an eine Ratte mit operativ entfernten Eierstöcken mit einem Gewicht
von 100 g untersucht (C. W. Emmens, »Estrogens« in R. Dorfman »Methods in Hormone Research«, 2. Band,
Teil A, 2. Kapitel, 1969, Academic Press).
Die hypolipämischen Wirkungen wurden nach subkutaner Verabreichung auf eine durch eine intravenöse
Injektion von Triton (WR 1339) bei einer männlichen Ratte künstlich hervorgerufenen Hyperlipämie untersucht
(S. Garattini et al in »Drugs Affecting Lipid Metabolism«, Seite 144, Elzevier Publ. Co, 1961).
Zu den in der Therapie am häufigsten verwendeten Östrogenen gehört das Östriol, das die stärkste Dis^oziation
zwischen hormonaler Aktivität und einem Hypolipämie-Effekt aufweist (D. L. Cook et al in
»Arch Int. Pharm.«, 1962, 135, 91 bis 104). Die erfindungsgemäßen Verbindungen verbessern auf signifikante
Weise die Leistungen des Östriols in dieser Hinsicht. So ist beispielsweise für einen analogen lipodiatischen
Effekt die Östrogenaktivität der Verbindung IB 080 je nach den Empfang ^m um 10-bis lOOmal geringer als diejenige
von Östriol (vgl. die folgende Tabelle II).
25 | 06 548 | Hypoli- pämische Wirkung gegenüber Östriol (K3) |
|
Tabelle II | 20-100XEi | ||
Verbindung | Verab reichung |
Östrogen- wirkung gegenüber Östriol (K3) |
<2OX E3 |
IB 080 | Oral S. C. |
J < 1/2 Ej | = Ej |
IB 10! | Oral S. C. |
<20xE, | |
IB 062 | Oral S. C. |
12-3 x E, | 10-20 x E1 |
IB 104 | Oral | = 4 x E, | ^E3 |
IB 056 | Oral S. C. |
J-B, | = E, |
IB 029 | S. C. | 3 XE, | |
IB 031 | S. C. | 5-8xE3 | |
Die hypolipämische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung,-jn unterscheidet sich in doppelter Hinsicht
vom quantitativen als auch vom qualitativen Standpunkt aus betrachtet beträchtlich von derjenigen der klassischen
Östrogene; bei einer bei einer Ratte mit Triton künstlich hervorgerufenen Hyperlipämie sind das Östron,
das Östradiol und das Premarin bei einer Dosis in der Größenordnung von 75 ug/kg/Tag, wirksam, während die
erfindungsgemäßen Verbindungen (z. B. IB 080) bei einer Dosis von weniger als 3 ug/kg/Tag wirken (in diesem
Zusammenhang sei daran erinnert, daß bei Anwendung des gleichen Verfahrens die wirksame Dosis von Clofibrate
in der Größenordnung von 300 mg/kg/Tag liegt und somit lOOOOOmal höher ist).
Ein anderes experimentelles Verfahren beruht auf den Änderungen der Plasmalipoide (Plasmafettkörper) bei
einer gesunden, normalen Ratte, die auf oralem oder subkutanem Wege täglich behandelt worden ist, wobei man
während mehrerer Wochen eine bestimmte Anzahl von Tieren jeder Gruppe tötet und in dem Plasma die
Gesamtlipoide, das Cholesterin, die Triglyceride und die Phospholipoide bestimmt (K. Uchida et al »Endicrinol.«
Jap. 1969, 16, 211, R. Thevenot und M. C. Hazard in »C. R. soc. biol. (Paris)«, 1973, 167, 509).
Wie aus den nachfolgender. Tabellen IHA und HIB ersichtlich, wird die Aktivität der Verbindung IB 080 sowie
diejenige von Östriol ab einer Dosis von 0,6 μg/kg/Tag signifikant gegenüber einer Dosis von mehr als 75 μg für
Östron und Östradiol; im Gegensatz zu dem, was mit diesen zuletztgenannten beiden Grundkörpern erzielt
wird, gibt es weder eine Schwächung noch eine Umkehr der Effekte bei Fortsetzung der Verabreichung von
IB 080 oder Östriol.
Änderungen der Plasmalipoide unter der Einwirkung verschiedener Steroide, spontane Lipämie, vollständig ausgewachsene männliche Ratten, subkutane Verabreichung
Tabelle ΠΙΑ erster Versuch
Vergleichsmittel fcg/ml) 3,91 3,22 3,56 1,19 0,75 0,71 1,25 1,145 1,04 2,20 1,925 1,52
(lggg)
3 - 9% -29%2) - -17% -64%2) - -24% -10% - -27%2) -10%
15 -24%3) -21%') -28%2) -60%') -41,5%') -30% -21%3) -36%') -21%') -29%2) -26%2) -22%
75 -38%2) -28%') -39%3) -66,5%2) -57,5%') -35% -39%3) -37%') -34%2) -35,5%2) -43%J) -19%
E2 ^g/kg/Tag) KJ
15 -17%2) + 8% - 1,4% -70,5%2) +64% -35% - 5% + 8,5% +34% -19,5%') + 4% +38% ^x
75 -14,4% +11% - 6% -65,5%2) +16% -10% -17,5%') -17% +17% +11,5% 0 +12% ο
E, ^g/kg/Tag) ^n
15 - 6,5% + 2,5% -15%') -59%2) - 8% +15,5% - 3% +26% -IJ.,5% - 3.5% -13%') - 6% £■
75 - 2,5% +12,5% -14,5%') -68,5%2) + 4% -45%2) + 3% +10,5% - <■% -12%') +13% -12% °°
Tabelle IHB zweiter Versuch
Vergleichsmittel ^g/ml) 4,72 4,16 0,88 0,635 1,46 1,23 2,34 2,04
E3 ^g/kg/Tag) 0,6 3 15 |
- 5% -12% -24%3) |
-22%2) -22%3) |
-68%4) -62,5%3) -62,5%3) |
-39,5%2) | - 7,5% -21%') |
-10%;) | - 6% -14%') |
-23%3) -26%4) -42%4) |
IB 080 ausgedrückt in E3 ^g/kg/Tag) 0,6 3 15 |
-15,5%') -23%2) -33%4) |
-11% -20%3) -24%3) |
-60%3) -74%4) |
-42%3) -57,5%4) |
- 7,7% -11%') -25,8%4) |
-13%3) -2:5%4) |
- 2% -11% -23%4) |
-36%4) -45%4) -45%4) |
Die nachfolgende Tubelle IV bestätigt die quantitativen und qualitativen 1 'nterschiede, die zwischen Östriol
und seinen Derivaten der beanspruchten Reihe (hier IB 080) einerseits und den traditionellen Östrogenen andererseits
bestehen: selbst bei einer täglichen Dosis von 75 ug/kg (mehr als dem lOOfachen der wirksamen Dosis)
und nach Swöchiger Behandlung bleiben die Wirkungen von IB 080 (und von Östriol) unverändert, während die
Wirkungen von Premarin und Östradiol in der zweiten und in der vierten Woche geschwächt und/oder umgekehrt
werden, und das alles bei Dosierungen, weiche die wirksame Dosis (DE) nicht überschreiten.
Spontane Lipämie, männliche, völlig ausgewachsene Ratten, Änderungen der Lipoidparameter
unter der Einwirkung mehrerer subkutaner Behandlungen bei einer gleichmäßigen
Dosis von 75 ug/kg/Tag
Vergleichs- Vergleichs- Änderungen in %, bezogen auf die Vergleichs-Tiere
Tag 0 Tiere Woche tiere
(mg/ml) (mg/ml) ,ß 080 Premarjn E} E
(mg/ml) (mg/ml) ,ß 080 Premarjn E} E
1. Woche | 1,09 | 1,12 | -25') | -29') | -39') | -28') |
CT | 1,04 | 0,50 | -28 | -50') | -14 | -16 |
TG | 3,37 | 3,46 | -43') | -29') | -36') | -19') |
LT | 1,77 | 1,87 | -25,5') | -20') | -22') | -102) |
PL | ||||||
2. Woche | - | 1,07 | -43') | - 3 | -35') | - 6 |
CT | - | 0,59 | +32 | -44') | -10 | |
TG | - | 3,14 | -35') | -15,5') | -33,5') | + 7 |
LT | - | 1,48 | -18,5') | - 5,5 | -15 | -53') |
PL | ||||||
3. Woche | - | 1,04 | -40') | -27') | -40') | + 12 |
CT | - | 0,89 | +26 | -12 | + 12 | +53,6') |
TG | - | 5,55 | -34,5') | -202) | -32') | +84') |
LT | - | 2,03 | -23,6') | -11,52) | -13,5') | +46') |
PL | ||||||
4. Woche | - | 0,965 | -35') | -182) | -19') | + 17') |
CT | - | 0,46 | 0 | + 10 | +28') | +46 |
TG | - | 2,85 | -172) | - 7,6 | -14') | +31-') |
LT | - | 1,50 | -23,5') | -16,5') | -29,52) | +472) |
PL | ||||||
5. Woche | - | 1,02 | -52') | 0 | -52') | 0 |
CT | - | 0,73 | -13 | -352) | - 5 | 0 |
TG | - | 3,49 | -392) | - 9 | -312) | + 182) |
LT | - | 1,58 | -383) | - 6 | -16') | +262) |
PL | ||||||
6. Woche | - | 0,965 | -433) | - 5 | -52') | +20') |
CT | - | 0,51 | -10 | 0 | + 8 | + 8 |
TG | - | 2,77 | -383) | - 8 | -39') | +33') |
LT | - | 1,30 | - 8 | +14') | -262) | +41,53) |
PL | ||||||
') = ρ < 0,05, 2) = ρ
< 0,01, 3) = ρ < 0,001.
Die aus den vorstehenden Angaben ersichtlichen Vorteile in der Humantherapie sind beträchtlich: die
Umkehr (Inversion) der Wirkungen von Östron, Östradiol, seinen Derivaten und von Premarin und ihre nachteiligen
Folgen auf die ArterioskJerose bei Menschen sind bekannt. Diese Gefahr besteht bei dem Östriol und seinen
beanspruchten Derivaten nicht; darüber hinaus beruht die Überlegenheit der zuletzt genannten Verbindungen
gegenüber dem Ursprungsöstroge auf ihrem beträchtlich erweiterten therapeutischen Spielraum; bei gleichem
Antilipoid-Effekt wirkt beispielsweise IB 080 20- bis lOOmal weniger östrogen als Östriol. Die Gesamtheit
der vorstehend angegebenen Elemente, die Grundlagen der vorliegenden Erfindung und Verwendbarkeit der
erfindungsgemäßen Verbindungen in der Humantherapie können wie folgt zusammengefaßt werden:
1) die zweifache Veresterung in der 16a-, 17^-Stellung durch Nicotinsäure ist verantwortlich für die Erhöhung
der ursprünglichen hypolipämischen Effekte von Östriol;
2) diese Erhöhung zeigt sich insbesondere bei der N-Oxydation oder wird durch diese erhöht.
55 60 65
3) Zwei andere Folgen der N-Oxydation sind folgende:
a) die allgemeine Abnahme der östrogenen Wirkungen,
b) die noch mehr die orale Aktivität als die parenterale Aktivität beeinflußt;
4) die Folge davon ist die Verbreiterung des Abstandes, der zwischen der hypolipämischen Wirkung der N-Oxide
und ihren östrogenen Effekten (sehr stark vermindert) besteht;
5) was die östrogenen Effekte anbetrifft, so werden sie erfindungsgemäß moduliert durch die Art der Substitution
in C,3,-Stellung in der Weise, daß die beanspruchten hypolipämisch wirksamen Verbindungen dem
Arzt die Wahl lassen, je nachdem, ob der Patient die hormonale Wirkung furchtet oder sie braucht und in
diesem Falle je nach den spezifischen Bedürfnissen.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Nicotinsäurederivate von Östriol
wertvoll sind für die Humantherapie aufgrund der Modifikationen, die dem biologischen Profil des Ausgangssteroids
(Östriol) durch die vorstehend angegebenen verschiedenen spezifischen chemischen Modifikationen aufgeprägt
werden: die zweifache Nicotinsäure veresterung in 16a-, 17/i-Stellung, die Art der Substitution der phenoMschen
Hydroxylgruppe, die vorhandene oder fehlende N-Oxydation.
In dieser Weise sind alle erfindungsgemäßen Verbindungen stärker hypolipämisch wirksam als das Östriol, das
gilt noch umso mehr für die N-öxide, und dies aiies sowohl in be^ug auf den absoluten Wert als auch in bezug auf
den redativen Wert, da die östrogenen Effekte durch die N-Oxydation je nach Wahl vermindert werden, wobei
sie alle die exklusive Eigenschaft des Östriols beibehalten, jedoch ohne Umkehr des Effektes selbst bei starken
Dosen und nach längerer Behandlung.
Bei den therapeutischen Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können die verschiedenen
üblichen Verabreichungsarten angewendet werden. Die orale oder perlinguale, parenterale (z. B. intramusku-
25 lüre), rektale und subkutane Verabreichung.
Als Trägermaterial wird ein solches verwendet, das sich für die gewählte Verabreichung eignet, und als
Lösungsmittel wird ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel verwendet. Sie können vorliegen in Form
von sterilen, injizierbaren Lösungen oder adsorbiert an oder in Mischung mit einem geeigneten Hilfsstoff in
Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien, fetthaltigen oder flüchtigen Lösungen, Cremes, Salben oder
3C- Gelen. Die vorstehend angegebenen Verabreichungseinheiten enthalten beispielsweise eine Menge an Produkt
(Wirkstoff), die je nach Verbindung und je nach therapeutischer Indikation zwischen 1 und IO mg liegt. So werden
beispielsweise verwendet:
1) für eine substitutive östrogene Behandlung bei einer Frau mit früheren Hyperlipämien oder mit erhöhten
Gefäßrisiken vorzugsweise die Verbindung IB 031 oder IB 062 oder IB 029 (verabreicht durch Injektion,
rektal oder subkutan) oder IB 062 oder IB 104 (verabreicht oral oder perlingual), wobei die mittlere Dosierung
je nach Fail zwischen 1 und 8 mg pro Tag variiert;
2) für eine substitutive östrogene Behandlung bei einer Frau mit offenkundiger Hyperlipämie vorzugsweise
die Verbindung IB 056, unabhängig von der Art der gewählten Verabreichurg, wobei die tägliche Dosie-
40 rung zwischen 2 und 10 mg variieren kann;
3) für eine hypolipämische und antiarteriosklerotische Behandlung bei beiden Geschlechtern vorzugsweise
die Verbindung IB 080 unabhängig von der Art der Verabreichung, wobei die tägliche Dosierung je nach
Fall zwischen 1 und 10 mg variiert.
Claims (1)
1. Östriol-Nicotinsäurederivate der allgemeinen Formel
OR
-OR
RO
worin bedeuten:
R den Nicotinoylrest oder sein N-Oxid und
R' den Acylrest einer aliphatischen organischen Säure mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder den Nicotinoylrest
oder sein N-Oxid, oder den Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Methallyl- oder Cyclopentylrest.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19752506548 DE2506548C2 (de) | 1975-02-17 | 1975-02-17 | Östriol-Nicotinsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19752506548 DE2506548C2 (de) | 1975-02-17 | 1975-02-17 | Östriol-Nicotinsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2506548A1 DE2506548A1 (de) | 1976-08-26 |
DE2506548C2 true DE2506548C2 (de) | 1986-05-15 |
Family
ID=5939027
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19752506548 Expired DE2506548C2 (de) | 1975-02-17 | 1975-02-17 | Östriol-Nicotinsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE2506548C2 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4757062A (en) * | 1985-11-01 | 1988-07-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens |
-
1975
- 1975-02-17 DE DE19752506548 patent/DE2506548C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
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NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
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