DE2256129A1

DE2256129A1 - 17-ester von 6alpha, 9alpha-difluor21-desoxyprednisolon, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2256129A1
Application number: DE2256129A
Authority: DE
Inventors: Giovanni Falconi; Rinaldo Gardi; Romano Vitali
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1971-11-19
Filing date: 1972-11-16
Publication date: 1973-05-24
Also published as: GB1395775A; NL7215563A; CH579102A5; AU4971572A; NL165470C; NL165470B; DE2256129C3; CA976155A; SE385122B; FR2160659B1; JPS4861466A; DK127781B; DE2256129B2; JPS5125024B2; FR2160659A1; US3763196A; AU472732B2

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

806 UACHAU bei MÖNCHEN

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tparkassc Daclinu· Inclursdarf

Bo s c h r_ e i b u η g

zur Patentanmeldung

WARNER-LAMBERT COMPANY

Morris Plains, New Jersey, U.S.A.

betreffend

17-Este]? von 6o(, 9^~Difluor-21-desoxyprednisolonji ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue 17-Ester von 6^,9/(-Difluor- -21-desoxyprednisolon (auch 6c(,9ft~Difluor»11ß,17n-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion genannt), ihre Verwendung, insbesondere als entzündungshemmende Mittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Gegenstand der Erfindung sind 17-Ester von 6<<,9cM)ifluor- -21-desoxyprednisolon der allgemeinen Formel

- 2

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ο Il

-O - G - R

worin R für einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe in Mischung mit einem nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren inerten Träger beziehungsweise Verdünnungsmittel enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich eine sehr ausgeprägte anhaltende entzündungshemmende Wirksamkeit, die ganz besonders bei örtlicher Anwendung in Erscheinung tritt, bei geringer systemischer beziehungsweise das Allgemeinbefinden beeinflussender Wirkung.

Die Eigenschaften dieser Verbindungen wurden im Gefäßverengerungsversuch und im Granulorabeutelversuch (granuloma

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pouch assay) im Vergleich zu bekannten örtlich wirksamen 17-Estern von 21-Hydroxy- und 21-Desoxysteroiden untersucht.

Der Gefäßverengerungsversuch, (durch welchen der durch verschiedene Verdünnungen von Cor'ticosteroiden beim Aufbringen auf die menschliche Haut herbeigeführte Grad des zutage tretenden Bleichens gemessen wird) wurde wie"folgt durchgeführt: Die in 95%-iger Alkohollösung gelösten Versuchssteroide wurden durch Papierläppchen auf die Beugemuskeloberflächen der Unterarme von freiwilligen menschlichen Versuchspersonen aufgebracht. Die Läppchen wurden 18 Stunden später entfernt und die Arme wurden von 3 unabhängigen Beobachtern, welche von 0 bis 3 je nach dem Bleichungsgrad bei Jeder Versuchsperson bewerteten, auf die Gefäßverengerung untersucht. Das Ansprechen wurde iri Prozenten der größten Bleichung festgehalten, wobei die Wertung 3 als gleich zugrundegelegt wurde.

Die mit jedem der Versuchssteroide bei verschiedenen Dosen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I, in welcher die Gefäßverengerung in Prozenten der höchsten Bleichung ausgedrückt ist, zusammengestellt.

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Tabelle I

Gefäßverengerung

CJ O	Dosis in	6 o<»9 «H>if luor-21 -desoxy- prednisolon-17-propionat	6^, 9«HDifluor-21-desoxy- prednisolon-17-butyrat	Betamethason- -17-valerianat	Betarnethason- -17-"bsnzoat
9821	VS	% der größten Bleichung	% der größten Bleichung	% der größten Bleichung	% der größten Bleichung
/11!	0,02	46	60	24	56
	0,06	63	72	36	39
	0,18	99	100	67	70

Es ergibt sich aus der Tabelle I, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer sind als sowohl Betamethason- -17-valerianat als auch Betamethason-17-benzoat. Die Berechnung der relativen-Wirksamkeiten zeigt, daß 6cs,9^-Difluor- -21-desoxyprednisolon-17-pi"opionat und 6\ ,9^-DIfluor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat etwa 3-mal so wirksam sind wie Betamethason-17-valerianat, eines der wirksamsten entzündungshemmenden Steroide zur örtlichen Anwendung.

Der Granulombeutelversuch wurde an weiblichen Ratten nach der Verfahrensweise von Robert und Nezamis (Acta Endocr. 25»' 105; 1957) durchgeführt. Den Ratten wurden subkutan 25 cnr sterile Luft unter Äthernarkose eingespritzt und es wurde Crotonöl (0,5 cnr einer 1%-igen Lösung in Maisöl) in den

7.

Luftsack eingespritzt. Die in 0,2 cm Sesamöl gelösten Versuchssteroide wurden am 5-ten Tag direkt in die Höhle des Beutels verabreicht. Am 9-ten Tag wurden die Tiere geopfert und das Exsudat wurde gesammelt und gemessen, wobei das Exsudatvolumen der entzündungshemmenden Wirkung des Steroides umgekehrt proportional ist.

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- 6 Tabelle II

Granulombeutel

	"Verbindung in den Beutel (0,2 cai⁵/Öl)	I Einzeldosis	0,872 8,72	Exsudat in cnr	,5 ,5	2. Versuch	j I % Exsudathenisung, bezogen auf die 31ind- beziehungsweise Kontroll-	versuche	S	55 67
O	Blind- beziehungsv/eise Kontrollversuch	jaMol	0,902 9,02	1. Versuch	,5 ,5	14,6 i 2			60
9821	6;-;, 9 «i-Dif luor-21 -desoxy- prednisolon-17-propionat		0,970 9,70	18,4 i 2		6,6 i 1,5 5,8 ± 1		bis bis	85 : 95
-A cn	6 λ, 9, "-Dif luor-21 -desoxy- prednisolon-17-butyrat	0,002 0,02	0,844 8,44	9,7 - 2 6,0 - 2	5,8 1 1,5 4,9 - 1	47 60	bis bis
	6,\,94-Difluor-21-desoxy- prednisolon-17-benzoat	0,002 0,02		7,^- - 1 3,5 ±1	2,4 ± 1 1,0 - 0,5	59 66	bis bis
	6 ·', 9.v-Dif luor-21 -desoxy- prednisolon-17-acetat	0,002 0,02	5,6 i 1 1,9 - 0	12,7 - 2 11,9 ^ 1,5	70 89	15 18
	0,002 0,02	-

Fortsetzung der Ilabelle II

	Verbindung in den Beutel (0,2 cwP/öl)	I Einzeldosis	Exsudat in cnr	2..Versuch	% Exsudathemmung, bezogen auf die Blind- beziehungsweise.Kontroll versuche
co	Freier 65,9^-Difluor-21- -desoxyprednisolonalkohol	joMol Ug	1. Versuch	14,3 ^± 2,5 9,5 ^± 2	2 35·
0982	6i<',9A-Diiluorprednisolon- -17-propionat	0,002 · 0,760 0,02 7,60	- .	14,3 i 2,5 8,6 - 2	2
1/1154	21-Desoxybetamethason-> -17-propionat	0,002 0,904 0,02 9,04	-	12,8 ± 2,5 7,8 ± 1,5	12 46 ■ ■ ' l
0,002 0,866 0,02 8,66	-

Der Tabelle II ist zu entnehmen, daß 6<A,9^-Difluor-21- -desoxyprednisolon-17-propionat, 6<rt,9^-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat und 6<^,9^-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-benzoat wirksame Mittel zur Hemmung der Exsudatbildung sind, während die 21-Hydroxyverbindung, von der sie sich ableiten, und die entsprechenden 17-Monopropionate von 6^,9(V-DiJTluorprednisolon und 21-Desoxybetamethason keine äquivalente Wirksamkeit zu entfalten vermögen, selbst wenn sie in der 10-fachen Dosis verabreicht werden. Es ist auch festzustellen, daß die von den 6(A»9/-Difluor-21-desoxyprednisolonestern gezeigte hohe örtliche Wirksamkeit selektiv beim 17-Benzoat, 17-Butyrat und 17-Propionat auftritt, da das entsprechende niedrigere Homologe, das 17-Acetat, sich als deutlich weniger wirksam erwies.

Auf Grund ihrer hohen und anhaltenden entzündungshemmenden Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur örtlichen Behandlung von verschiedenen Krankheiten und Entzündungen der Haut von Säugetieren, wie Dermatitis beziehungsweise Hautentzündungen verschiedener Art, Psoriasis beziehungsweise Schuppenflechte und anderen allergischen Zuständen, brauchbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese können in dosierter Form vorliegen und das aktive Steroid in Verbin dung mit einem zur örtlichen Anwendung geeigneten pharmazeutisch brauchbaren Träger, Excipienten beziehungsweise Verdünnungsmittel enthalten. Diese therapeutisch brauchbaren Präparate können zweckmäßigerweise als Salben, Lotionen, Cremes, Emulsionen, Tropfen, Sprays beziehungsweise Sprühmittel, Zäpfchen und Aerosole vorliegen, wie es in der Pharmazie bekannt ist. Beispielsweise können Salben in der Weise zusammengesetzt sein, daß sie sowohl für hydrophile als auch für hydrophobe Anwendungen dienen können, während Lotionen

- 9 - , 309821/1154

wäßrige und nicht wäßrige Basen enthalten können. Brauchbare pharmazeutische Träger sind solche, welche in pharmazeutischen Präparaten üblicherweise verwendet werden, beispielsweise Fette, Pflanzenöle, Fettsäuren, Alkohole, Polyalkylenglykole, Wachse, Paraffine, und Polyester, und sie können mit Wasser beziehungsweise Geliermitteln vermischt sein, wenn sie mit diesen verträglich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln in einer Menge, die ausreicht, um die gewünschte therapeutische Wirkung auf entzündliche Vorgänge beziehungsweise Zustände auszuüben, enthalten. Im allgemeinen enthalten diese Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0005 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,001 bis 0,25 Gew.-%. Es können auch andere Substanzen, wie bakteriostatische Mittel, Antibiotica, kosmetisch brauchbare Pigmente, Duftstoffe und Lokalanästhetica, enthalten sein, wenn solche zusätzliche Eigenschaften erwünscht sind.

Die 17-Ester von 6o(,9<*-Difluor-21-desoxyprednisolon beziehungsweise 6c<,9i^-Difluor-11ß,17^-dihydroxypregna-1_i4- -dien-3,20-dion können aus den entsprechenden 17-Monoestern der 21-Hydroxystammverbindung durch reduktive Beseitigung der Hydroxygruppe am 21-Kohlenstoffatom nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren umfaßt die Herstellung der 21-p-Toluolsulfonate beziehungsweise 21-Tosylate und die anschließende Reduktion über die entsprechenden 21-Jodderivate, was durch Behandlung mit einem Alkalijodid und einer organischen Säure in situ durchgeführt wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 17-Ester von 6^,9<?<-Difluor-

- 10 309821/1154

prednisolon der allgemeinen Formel

0 -

Il

G-R

worin R wie oben festgelegt ist, mit p-Toluolsulfonsäure umgesetzt wird und das erhaltene entsprechende 21-p-Toluolsulfonat mit einem Alkalgodid und weiter mit einer Säure umgesetzt wird.

Zweckmäßigerweise kann das erfindungsgemäße Verfahren im einzelnen in der V/eise durchgeführt werden, daß der als Ausgangsstoff verwendete 17-Ester von 6<*,9<j(-Difluorprednisolon der Formel II mit einem Überschuß von p-Toluolsulfonsäure bei 0 bis 50°C behandelt wird und das so erhaltene p-Tpluolsulfonat in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalijodid und dann mit einer Säure, vorzugsweise Essigsäure, umgesetzt wird. Nach der Entfernung des Jodes wird das entsprechende 21-Desoxyderivat erhalten und durch bekannte Verfahrensweisen, beispielsweise durch Extrahieren mit geeigneten Lösungsmitteln, Eindampfen und Umkristallisieren oder durch

- 11

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Einengen der Reaktionsmischung und darauffolgendes Filtrieren, isoliert.

Insbesondere kann so verfahren werden, daß der als Ausgangsstoff verwendete 17-Monoester von 6<X,SM-Difluorprednisolon bei 0 bis 5 C mit einem Überschuß von p_Toluolsulfonsäure behandelt wird und das entstandene 21-p-Toluolsulfonat zunächst mit Natriumiodid in Lösung in Aceton umgesetzt und dann mit Essigsäure erhitzt wird. Nach der Entfernung des Jodes wird der entsprechende 17-Ester der 21"-Desoxyverbindung isoliert und durch bekannte Verfahrensweisen, beispielsweise durch Extrahieren mit geeigneten Lösungsmitteln oder durch Einengen der Reaktionsmischung und darauffolgendes Umkristallisieren, gereinigt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können aus den entsprechenden cyclischen 17o(,21-0rthoestern durch saure Hydrolyse nach bekannten Verfahren hergestellt worden sein.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1
6 i(,9i<-Dif luor^i-desoxyprednisolon-IV-benzoat

Es wurden 15 g in 50 cnr Pyridin und 50 cnr Methylenchlorid gelöste p-Toluolsulfonsäure zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 10 g 6oi,9f(-Difluor-11ß,17<X,21-trihydroxypregna-1,4-dien- -3,20-dion-17-benzoat in 50 cnr Pyridin und 50 cnr Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 0 bis 5°C stehengelassen, dann wurde sie in Eis eingegossen und mit Methylenohlorid extrahiert. Der Auszug wurde eingedampft und der Rückstand wurde in eine Mischung aus Äther und Petroläther

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aufgenommen und abfiltriert, wodurch 13 g 6^,9i-'-Difluor- -11ß,17c(,2i-t;rihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat- -21-p-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 206⁰C (unter Zersetzung) und einem [AL-V/ert von -21° (Dioxan, c = 1) erhalten wurden.

Dieses Zwischenprodukt wurde in 600 cm^ Aceton gelöst und 24 Stunden lang durch Erhitzen unter Rückfluß mit 26,5 S Natriumiodid behandelt. Dann wurden 33 cnr Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann mit 250 cm⁵ einer 10%-igen wäßrigen Natriumbisulf itlösung (solution of sodium bisulfide) verdünnt, unter Vakuum eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in eine Mischung aus Äther und Petroläther aufgenommen und umkristallisiert, wodurch 8,5 g 6c{,9<*~DifIuor-21-desoxyprednisolon-i7~ -benzoat (oder anders ausgedrückt 11ß,17^-Dihydroxypregna~ -1,4-dien-3i20-dion-17~benzoat) mit einem Schmelzpunkt von 282 bis 284°C und einem [cO_D-Wert von -6,6° (Dioxan, c = 1) erhalten wurden.

Beispiel 2 6o(j9fA-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-propionat

Es wurde 6o(,9(/-Difluorprednisolon-17-propionat nach der Verfahrensweise des Beispieles 1 in das entsprechende 21-p- -Toluolsulfonat (Schmelzpunkt 205 bis 207°C) überführt und dieser als Zwischenprodukt erhaltene 17i21-Diester wurde unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit Natriumiodid und Essigsäure behandelt, wodurch 6<^,9^-Difluor-21- -desoxyprednisolon-17-propionat mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237°C und einem M_D-Wert von +20₁5° (Dioxan, c = 1) erhalten wurde.

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Beispiel 5 6o(,9<*-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat

Durch wie im Beispiel 1 beschriebenes Arbeiten wurde 6f(,9<v-Difluorprednisolon-17-butyrat in das entsprechende 21-p-Toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von.125°C (unter Zersetzung) und einem {j*jL-Wert von -12,.2° (Dioxän, c = 1) überführt und der so erhalteße 17,21-Diester wurde mit Natriumiodid und Essigsäure zum 6c{,9<?(-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221°C und einem CcO -Wert von -19,7° (Dioxan, c - 1) umgesetzt.

Die in den obigen Beispielen 1 bis 3 verwendeten Ausgangsstoffe konnten wie folgt hergestellt worden sein:

A) 6<X,9W-Difluorprednisolon-17-benzoat

Es wurden 5 cmr örthobenzoesäuretrimethylester und 500 mg Pyridin-p-toluolsulfonat zu einer wasserfreien Losung von 5 g 6o(,9c{-Difluorprednisolon in 150 cmr Dioxan und 1 000 car Benzol zugegeben. Die Mischung wurde etwa 1 Stunde destil-

p
liert, wodurch ·? des Lösungsmittels entfernt wurden. Wach der Zugabe von einigen kröpfen Pyridin wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Der mit Petroläther behandelte Rückstand wurde etwa 2 Stunden lang stehengelassen und abfiltriert, wodurch 5»5 g 6c(,9«i-Difltior- -11ß-hydroxy-17,21- f(1^t-methoxy)-benzylidendioxyJ -pregna-i,4- -dien-3»20-dion, welche nach dem Umkristallisieren aus einer

Mischung aus Methylenchlorid und Äther einen Schmelzpunkt von 204 bis 206⁰O und einen C<3_D-Wert von +57° ·(Dioxan, c * 1) hatten, erhalten wurden.

Es wurde eine Suspension von 2 g des obigen 17,21-Methylorthobenzoates 6o(,9^-Mfluor-11ß-hydroxy-17,21- [(1'-ffiethoxy)-

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~benzylidendioxy]-pregna-1,4-dien-3»20-dion in 60 cm* Methanol mit ?A cm einer gepufferten Natriumacetatlösung bei einem pH-Wert von 3,9 behandelt. Die Mischung v/urde auf einem Wasserbad 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das kristalline Produkt, welches sich ausschied, wurde aus einer Mischung aus Aceton und Äther umkristallisiert, wodurch 1,45 g 6c^,9c<-Difluorprednisolon-17-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 231⁰C und einem [XL-Wert von +14,2° (Dioxan, c * 1) erhalten wurden.

B) 6o(,9^-Difluorprednisolon-17-propionat

beziehungsweise 6oi,9i(-Difluorprednisolon- -17-butyrat

Das 6<^,9ö(-Difluorprednisolon-17-propionat wurde durch Umsetzen von 6^,9'i-Difluorprednisolon mit Orthopropionsäure trimethylester und saure Hydrolyse des erhaltenen 17»21-' -Methylorthopropionates nach der unter A) beschriebenen Ver fahrensweise hergestellt. Das Sd_t9_hi~J)±iluorprednisolon-17- -propionat hatte einen Schmelzpunkt von 212 bis 215⁰C und einen [XL-Wert von +9° (Dioxan, c » 0,5)·

Unter Befolgung derselben Verfahrensweise wurde das 6ol,9<Ä-Difluorprednisolon-17-hutyrat mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 196⁰C und einem [VL-Wert von +7° (Dioxan, c = 0,5) hergestellt.

- 15 -309821/1154

Beispiel 4-

Es wurde eine Salbe der folgenden Zusammensetzung zum äußeren Gebrauch hergestellt:

Bestandteile ' _% Gew.-%

6o(,9^-Difluor-21-desoxyprednisolon~'17-P-opionat 0,10

Cetylalkohol '0,50

Wasserfreies Lanolin 5»00

Destilliertes Wasser 5»00

Benzylalkohol . 0,50

Flüssiges Paraffin 20,00

Weißes weiches Paraffin 68,90

Der Cetylalkohol, der Benzylalkohol, das flüssige
Paraffin und das weiße weiche Paraffin wurden bei 75°0 geschmolzen und es wurden der Wirkstoff und dann das vorher mit dem Wasser vermischte Lanolin zugesetzt. Es wurde 2-mal raffiniert.

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- 16 Beispiel 5

Es wurde eine Creme der folgenden Zusammensetzung zum äußeren Gebrauch hergestellt:

Bestandteile Gew.-%

6rÄ,9/-Dif luor~21--desoxyprednisolon-17-propionat 0,025

Oxybenzoesäurepropylester (Propylparaben) 0,015

Oxybenzoesäuremethylester (Methylparaben) 0,025

Natriumlaurylsulfat 1,000

Propylenglykol 12,000

Stearylalkohol 15,000

Weißes weiches Paraffin 12,500

Flüssiges Paraffin 22,500

Destilliertes V/asser 36,935

Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin wurden auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75°G erwärmt und es wurden eine Lösung des Wirkstoffes im Propylenglykol und dann die anderen Bestandteile, welche vorher im Wasser gelöst und auf 75°C erwärmt worden sind, zugesetzt. Die Mischung wurde bis zum Festwerden gerührt,

In der obigen Creme konnte das Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat in einer Menge von 5 Gew.-% ersetzt werden.

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Beispiel 6

Es wurde eine Creme der folgenden Zusammensetzung zum äußeren Gebrauch hergestellt: · .

Bestandteile Gew.-%

6oi,9^-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-benzoat ' 0,050

Cetylstearylalkohol ' 12,000

Weißes weiches Paraffin . 6,480

Flüssiges Paraffin ' ' 6,480

Isopropylstearat " 3)240

Propylenglykol 3,"240

Oxybenzoesäuremethylester (Methylparaben) 0,180

Oxybenzoesaurepropylester (Propylparaben) 0,050

Polyoxyäthylensorbitanmonooleat mit etwa ~ ono

80 Oxyäthylengruppen (Tween 80)

Polyäthylenglykol 6 000 4,950

Destilliertes Wasser 63,130

Der Cetylstearylalköhol, das weiße weiche Paraffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat wurden bei etwa 70°C geschmolzen und es wurden eine Lösung des Wirkstoffes im Propylenglykol und dann die anderen Bestandteile, die vorher mit dem Wasser vermischt und auf 70 C erwärmt worden sind, zugesetzt. Es wurde 2-mal raffiniert.

- 18 309821Π154

Beispiel 7

Bestandteile Gew.-%

9'/-Dif luor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat 0,30

Lanolin 14,25

Flüssiges Paraffin 17,75

Neomycinsulfat 0,40

weißes weiches Paraffin 67,30

Der Wirkstoff und das Neomycinsulfat wurden zu den vorher 75 C geschmolzenen and»
es wurde 2-mal raffiniert.

bei 75 C geschmolzenen anderen Bestandteilen zugegeben und

An Stelle des Neomycinsulfates oder zusätzlich zum Neomycinsulfat konnten andere örtlich wirksame Antibiotica, wie Colistinsulfat, Bacitracin, Gramicidin, Chloramphenicol beziehungsweise Sulfonamide, verwendet werden.

- 19 -

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Beispiel 8

Es wurde eine Salbe gegen Augenentzündungen "beziehungsweise Ophthalmia der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile

Flüssiges Paraffin 29,70

Weißes weiches Paraffin 70,00

Der Wirkstoff wurde zu den vorher durch 1 Stunde langes Erhitzen auf 120°C sterilisierten anderen Bestandteilen zugegeben. Es wurde 2-mal raffiniert und in sterile Tuben verteilt

Beispiel- 9

Es wurde eine Lotion der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile ' Gew.-%

Dif lUQr^i-desoxyprednisQlon-^-propionat 0,

95%-iger Äthylalkohol 5Q,Q0

Propylenglykol 20,00

Destilliertes Wasser ' 29,97

Der Wirkstoff wurde im Alkohol gelöst und die Losung wurde zu einer klaren Mischung der anderen Bestandteile zu gegeben.

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Beispiel 10

Es wurde eine Lotion der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile Gew.-%

_t9^-Dif luor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat 0,05

95%-iger Äthylalkohol 40,00

Glycerin 10,00

Propylenglykol 30,00

Destilliertes V/asser 19,95

Sie wurde wie im Beispiel 9 beschrieben hergestellt.

Beispiel 11

Es wurde eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammen setzung hergestellt:

Bestandteile Gew.-%

<,9"(-Dif luor-21-desoxyprednisolon-17-benzoat 0,025

Oxybenzoesaurepropylester (Propylparaben) 0,015

Oxybenzoesäuremethylester (Methylparaben) 0,025

Natriumlaurylsulfat 1,000

Propylenglykul 12,000

Stearylalkohol ' 25,000

Weißes weiches Paraffin 25,000 Destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 100%

- 21 9821/1154

Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin wurdan auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75 G erwärmt, es wurde eine Lösung des Wirkstoffes im Propylenglykol und dann die anderen Bestandteile, die vorher im Wasser gelöst und auf 75°C erwärmt worden sind, zugegeben. Die Mischung wurde bis zum Festwerden gerührt.

In der obigen hydrophilen Salbe konnte das Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat in einer Menge von 5 GewJ-% ersetzt werden. ■

'Patentansprüche

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Claims

1.) 17-Ester von 6o(,9c{-Dif luor-21-desoxyprednisolori der allgemeinen Formel

O - C - R

2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen in Mischung mit einem nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren inerten Träger beziehungsweise Verdünnungsmittel.

3·) Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe in einer Menge von etwa 0,0005 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,001 bis 0,25 Gew.-%, enthält.

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4·.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1_? dadurch gekennzeichnet, daß inan einen
17-Ester von 6o(,9^-Difluorprednisolon der allgemeinen Formel

C-OH

Il

---0-C-R

worin E wie im Anspruch 1 festgelegt ist, mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt und das erhaltene entsprechende 21-p-Toluolsulfonat mit einem Alkaüjodid und weiter mit einer Saure umsetzt.

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