DE2256129B2 - desoxyprednisolon, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

desoxyprednisolon, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel

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Description

15
worin R für einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen in Mischung mit einem nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren inerten Träger beziehungsweise Verdünnungsmittel
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen 17-Ester von 6«£a-Dif!uorprednisolon der allgemeinen Formel
H2C—OH
HO
worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt und das erhaltene entsprechende 21-p-Toluolsulfonat mit einem Alkaüjodid und weiter mit einer Säure umsetzt
Gegenstand der Erfindung sind 17-Ester von DiP-ior-21-desoxyprednisolon der allgemeinen Formel des Anspruchs 1.
Ferner sind Arzneimittel, welche I oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe in Mischung mit einem nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren inerten Träger beziehungsweise Verdünnungsmittel enthalten, Gegenstrnd der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich eine sehr ausgeprägte anhaltende entzündungshemmende Wirksamkeit, die ganz besonders bei örtlicher Anwendung in Erscheinung tritt, bei geringer systemischer beziehungsweise das Allgemeinbefinden beeinflussender Wirkung.
Die Eigenschaften dieser Verbindungen wurden im Gefäßverengerungsversuch und im Granulombeutelversuch im Vergleich zu bekannten örtlich wirksamen 17-Estern von 21-Hydroxy- und 21-Desoxysteroiden untersucht.
Der Gefäßverengerungsversuch (durch welchen der
durch verschiedene Verdünnungen von Corticosteroiden beim Aufbringen auf die menschliche Haut
r. herbeigeführte Grad des zutage tretenden Bleichens gemessen wird) wurde wie folgt durchgeführt: Die in 95%iger Alkohol'>sung gelösten Versuchsstcroide wurden durch Papjerläppchen auf die Beugemuskeloberflächen der Unterarme von freiwilligen menschli- chen Versuchspersonen aufgebracht. Die Läppchen wurden 18 Stunden später entfernt und die Arme wurden von 3 unabhängigen Beobachtern, welche von 0 bis 3 je nach dem Bleichungsgrad bei jeder Versuchsperson bewerteten, auf die Gefäßverengerung untersucht.
■i) Das Ansprechen wurde in Prozenten der größten Bleichung festgehalten, wobei die Wertung 3 als gleich 100 zugrunde gelegt wurde.
Die mit jedem der Versuchssteroide bei verschiedenen Dosen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
ίο Tabelle I, in welcher die Gefä£verengerung in Prozenten der höchsten Bleichung ausgedrückt ist, zusammengestellt.
Tabelle I
Gefaßverengerung		 6fl,9flr-Difluor-21 -desoxy-
prednisolon-l 7-propinal
'Ό der grollten
Bleichung		 6ff,9a-Dif1uor-2l-desoxy-
prednisolon-17-bulyral
% der grollten
Bleichung		 Betamethason-
17-valcrianal
% der größten
Bleichung		 Bclamethason-
17-benzoat
% der größten
Blcichung
Dosis in μg 46
63
<W		 60
72
100		 24
36
67		 36
39
70
0,02
0,06
η ικ
Es ergibt sich aus der Tabelle I, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer sind als sowohl Betamethason-17-valerianat als auch Betametbason-17-benzoat. Die Berechnung der relativen Wirksamkeiten zeigt, daß ea^a-DifJuor-Zl-desoxyprednisolon-W-propionat und 6«£a-Diilupr-21-desoxyprednisolon-17-butyrat etwa 3mal so wirksam sind wie Betamethason-17-valerianat, eines der wirksamsten entzündungshemmenden Steroide zur örtlichen Anwendung.
Der Granulombeutelversuch wurde an weiblichen Ratten nach der Verfahrensweise von Robert und
Nezarms (Acta Endocr, 25,105; 1957) durchgeführt- Den Ratten wurden subkutan 25 cm3 sterile Luft unter Äthernarkose eingespritzt und es wurde Crotonöl (0,5 cm3 einer l%igen Lösung in Maisöl) in den Luftsack eingespritzt. Die in 0,2 cm3 Sesatnöl gelösten Versuchssteroide wurden am 5ten Tag direkt in die Höhle des Beutels verabreicht Am 9ten Tag wurden die Tiere geopfert und das Exsudat wurde gesammelt und gemessen, wobei des Exsudatvolumen der entzündungshemmenden Wirkung des Steroides umgekehrt proportional ist
Tabelle Π Einzeldosis με Exsudat in cm3 2. Versuch % Exsudathemmung,
bezogen auf die
Blind- bzw.
Granulombeutel 14,6 ± 2 Kontrollversuche
Verbindung in den Beutel μΜοΙ 0,872 1. Versuch 6,6 ± 1,5
8,72 18,4 ± 2 5,8 ±1 47 bis 55
(0,2 cnrVÖl) 0,002 0,902 9,7 ±2 5,8 ± V,5 60 bis 67
Blind- bzw. Kontrollversuch 0,02 9,02 6,0 ±2 4,9 ±1 59 bis 60
6a,9a-Difluor-21-desoxy- 0,0G2 0,970 7,4 ± 1,5 2,4 ±1 66 bis 80
prednisolon-17-propionat 0,02 9,70 3,5 ± 1,5 1,0 ±0,5 70 bis 83
6e,9«-Difluor-21-desoxy- 0,002 0,844 5,6 ± 1,5 12,7 ± 2 89 bis 93
prednisolon-17-butyrat 0,02 8,44 1,9 ± 0,5 11,9 ±1,5 13
6flr,9<r-Difluor-21-desoxy- 0JC02 - 18
prednisoIon-17-benzoat 0,02
6e,9a-Difluor-21-desoxy-
prednisolon-17-acetat
(l-Dehydro-6a,9ar-difluor- 0,760 14,3 ± 2,5
21-desoxy hydrocort iso n- 7,60 9,5 ±2 2
17-acetat) 0,002 - 35
[Vergleichssubstanz] 0,02
Freier 6or,9a-Difluor-21-desoxy- —
prednisolonalkohol
(l-Dehydro-6a,9<i-difluor-
21 -desoxy hydrocortison) 0,904 14,3 ± 2,5
[Vergleichssubstanz] 9,04 8,6 ±2 2
»lach der US-Patentschrift 0,002 - 41
28 38 538) 0,02 0,866 12,8 ± 2,5
6a,9ff-Difluorprednisolon- 8,66 7,8 ± 1,5 12
17-propionat 0,002 - 46
[Vergleichssubstanz] 0,02
21-Desoxy be tarne thason-
I7-propionat
[Vergleichssubstanz]
Der Tabelle Il ist zu entnehmen, daß 6«,9a-Difluor-21 -desoxyprednisolon-17-propionat. 6λ,9λ- Difluor-21 -desoxyprednisolon-17-butyrat und 6<x,9<x-Difluor-21- desoxyprednisolon-17-benzoat wirksame Mittel zur Hemmung der Exsudatbildung sind, während die als Vergleichssubstanz verwendete 21-Hydroxyverbindung, von der sie sich ableiten, nämlich der freie 6«,9<vDifluor-21-desoxyprednisolonalkohol (I-Dehydro-6*,9Ä-difluor-2l-desoxyhydrocortison), und die ebenfalls als Vergleichssubstanzen verwendeten entsprechenden 17-Monopropionate von 6iX,9dt-Ditluorprednisolon und 21-Desoxybetamethason keine äquivalente Wirksamkeit zu entfalten vermögen, selbst wenn sie in der lOfachen Dosis verabreicht werden. So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Dosis von 0,002 μ,ΜοΙ 23,5- bis 41,5mal so wirksam und bei einer Dosis von 0,02 μΜοΙ 1,7- bis 2,7mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz freier 6«,9(X-Difluor-21-desoxyprednisolonalkohol (l-Dehydro-6«,9«-difluor-21-desoxyhydrocortison). Es ist auch festzustellen, daß die von den 6«,9<ic-Difluor-21-desoxyprednisolonestern gezeigte hohe örtliche Wirksamkeit selektiv beim
17'Benzoat, 17-Butyrat und 17-Propionat auftritt, da das entsprechende niedrigere Homologe, das 17-Acetat, nämlich 6(jt,9of-Dtfluor-21-desoxyprednisolon-l7-acetat (I -Dehydro-6«£«-difluor-21 -desoxyhydrocortison-1 / acetat). sich als deutlich weniger wirksam erwies, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Dosis von 0,002 μΜοΙ 3,6- bis 6,4mal so wirksam und bei einer Dosis von 0,02 ^Mo) 3,3- bis 5,2mal so wirksam sind wie die Vergleichssubstanz 6a^(x-DifIuor-21-desoxyprednisolon-17-acetat (l-Dehydro-öixia-difluor-Sl-desoxyhy- to drocortison-17-acetat).
Auf Grund ihrer hohen und anhaltenden entzündungshemmenden Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur örtlichen Behandlung von verschiedenen Krankheiten und Entzündungen der Haut von Säugetieren, wie Dermatitis beziehungsweise Hautentzündungen verschiedener Art, Psoriasis beziehungsweise Schuppenflechte und anderen allergischen Zuständen, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese können in dosierter Form vorliegen und das aktive Steroid in Verbindung mit einem zur örtlichen Anwendung geeigneten pharmazeutisch brauchbaren Träger, Excipienten beziehungsweise Verdünnungsmittel enthalten. Diese therapeutisch brauchbaren Präparate können zweckmäßigerweise als Salben, Lotionen, Cremes, Emulsionen, Tropfen, Sprays beziehungsweise Sprühmittel, Zäpfchen und Aerosole vorliegen, wie es in der Pharmazie bekannt ist. jo Beispielsweise können Salben in der Weise zusammengesetzt sein, daß sie sowohl für hydrophile als auch für hydrophobe Anwendungen dienen können, während Lotionen wäßrige und nicht wäßrige Basen enthalten können. Brauchbare pharmazeutische Träger sind y, solche, welche in pharmazeutischen Präparaten üblicherweise verwandet werden, beispielsweise Fette, Pflanzenöle, Fettsäuren, Alkohole, Polyalkylenglykole, Wachse, Paraffine und Polyester, und sie können mit Wasser beziehungsweise Geliermitteln vermischt sein, wenn sie mit diesen verträglich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln in einer Menge, die ausreicht, um die gewünschte therapeutische Wirkung auf entzündliche Vorgänge beziehungsweise Zustände <r> auszuüben, enthalten. Im allgemeinen enthalten diese Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0005 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,001 bis 0,25 Gew.-°/o. Es können auch andere Substanzen, wie bakteriostatische Mittel, Antibiotica, kosmetisch brauchbare Pigmente, Duftstoffe und Lokalanästhetica, enthalten sein, wenn solche zusätzliche Eigenschaften erwünscht sind.
Die 17-Ester vom; 6«,9«-Difluor-21-desoxyprednisolon beziehungsweise 6a,9«-Difluor-llj3,17«-dihydroxy- y-, pregna-l^-d'.en-S^O'-dion können aus den entsprechenden 17-Monoestern der 21-Hydroxystammverbindung durch reduktive Beseitigung der Hydroxygruppe am 21-Kohlenstoffatom nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren umfaßt die Herstellung der 21-p-Toluolsulfonate beziehungsweise 21-Tosylate und die anschließende Reduktion über die entsprechenden 21-Jodderivale, was durch Behandlung mit einem Alkalijodid und einer organischen Säure in situ durchgeführt wird. t>5
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise ein 17-Ester von 6«^ot-Dif)uorprednisolon der allgemeinen Formel
H2C-OH
HO
worin R wie oben festgelegt ist, mit p-ToluolsuIfonsäure umgesetzt wird und das erhaltene entsprechende 21-p-ToluoIsulfonat mit einem Alkalijodid und weiter mit einer Säure umgesetzt wird.
Zweckmäßigerweise kann das erfindungsgemäße Verfahren im einzelnen in acc Weise durchgeführt werden, daß der als Ausgangsstoff verwendete 17-Ester von 6«,9a-Difluorprednisoloi; der Formel II mit einem Überschuß von p-Toluolsulfonsäure bei C bis 50° C behandelt wird und das so erhaltene p-Toluolsulfonat in ethern inerten Lösungsmittel mit einem Alkalijodid und dann mit einer Säure, vorzugsweise Essigsäure, umgesezt wird. Nach der Entfernung des Jodes wird das entsprechende 21-Desoxyderi«at erhalten und durch bekannte Verfahrensweisen, beispielsweise durch Extrahieren mit geeigneten Lösungsmitteln, Eindampfen und Umkristallisieren oder durch Einengen der Reaktionsmischung und darauffolgendes Filtrieren, isoliert.
Insbesondere kann so verfahren werden, daß der als Ausgangsstoff verwendete 17-Monoester von 6«,9«-Difluorprednisolon bei 0 bis 5° C mit einem Überschuß von p-Toluolsulfonsäure behandelt wird und das entstandene 21-p-Toluolsulfonat zunächst mit Natriumiodid in Lösung in Aceton umgesetzt und dann mit Essigsäure erhitzt wird. Nach der Entfernung des Jodes wird der entsprechende 17-Ester der 21-Desoxyverbindung isoliert und durch bekannte Verfahrensweisen, beispielsweise durch Extrahieren mit geeigneten Lösungsmitteln oder durch Einengen der Reaktionsmischung und darauffolgendes Umkristallisieren, gereinigt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können aus den entsprechenden cyclischen 17<x,21-Orthoestern durch saure Hydrolyse nach bekannten Verfahren hergestellt worden sein.
Beispiel 1
6«,9«-Difluor-21 -desoxyprednisolon-17-benzoat
Es wurden 15 g in 50 cm3 Pyridin und 50 cm3 Methylenchio.'id gelöste p-Toluolsulfonsäure zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 10 g 6«,9a-Difluor-11 /3,17<%,21 -trihydroxypregna-1 ,-»-dien^O-dion-17-benzoat in 50 cm3 Pyridin und 50 cm1 Mcthylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 0 bis 50C stehengelassen, dann wurde sie in Eis eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde eingedampft und der Rückstand wurde in eine Mischung aus Äther und Petroläther aufgenommen und abfiltriert, wodurch 13 g 6<x,9«-Difluor-1 1/?,17λ,2 1-trihydroxypregna- ! ,4-dien- 3,20-dion-17 -benzoat-21 -p-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2060C (unter
Zersetzung) und einem [->i|frWert von -21 (Dioxin. C= l)erhalten wurden.
Dieses Zwischenprodukt wurde in 600 cm' Aceton gelöst und 24 Stunden lang durch firhit/en unter Rückfluß mit 26,5 g Natriumjodid behandelt. Dann wurden 33 cm' Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde noch I Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann mit 250 cmJ einer IO%igen wäßrigen Natriumbisulfitlösung verdünnt, unter Vakuum eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungs mittels wurde der Rückstand in eine Mischung aus Äther und Petroläther aufgenommen und umkristallisiert, wodurch 8,5 g 6<x,9«-Difluor-2l-desoxyprednisolon-17-benzoat (oder anders ausgedrückt 11/J,17«-Dihydroxypregna-l,4-dien-3.20-dion-17-benzoat) mit einem Schmelzpunkt von 282 bis 284°C und einem [«]p-Wert von —6,6° (Dioxan, c = 1) erhalten wurden.
Beispiel 2 6«,9«-Difluor-2l-desoxyprednisolon-!7-propionat
Es wurde 6<x,9<x-Difluorprednisolon-17-propionat nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 in das entsprechende 21-p-Toluolsulfonat (Schmelzpunkt 205 bis 207°C) überführt und dieser als Zwischenprodukt erhaltene 17,21-Diester wurde unter den im Beispiel I angegebenen Bedingungen mit Natriumjodid und Essigsäure behandelt, wodurch 6a,9«-Difluor-2l-desoxyprednisolon-17-propionat mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237°C und einem [i*]o-Wert von +20,5° (Dioxan, c= I) erhalten wurde.
Beispiel 3 6«,9a-Difluor-21 -desoxyprednisolon-17-butyrat
Durch wie im Beispiel 1 beschriebenes Arbeiten wurde 6a,9«-Difluorprednisolon-17-butyrat in das entsprechende 21-p-Toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 125°C (unter Zersetzung) und einem Mo-Wert von -12,2° (Dioxan, c = 1) überführt und der so erhaltene 17,21 -Diester wurde mit Natriumjodid und Essigsäure zum 6ix,9flt-Difluor-21 -desoxyprednisolon- 17-butyrat mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221°C und einem [*]d-Wert von - 19,7° (Dioxan, c = 1) umgesetzt.
Die in den obigen Beispielen 1 bis 3 verwendeten Ausgangsstoffe konnten wie folgt hergestellt worden
A) 6«3«-Difluorprednisolon-l 7-benzoat
204 bis 206~C und einen I^J/j-Wcrt von +57' (Dioxan. c=l) hatten, erhalten wurden.
Fs wurde eine Suspension von 2 g des obigen l7.2tMelhylorihohen/oatcs 6<v9:vDifluor-l 1/?-hydro-
xy-l7,2l-[(l'-met box ν)-benzyl idendioxyj-pregna-1.4-dien-3.20-dion in bOcrn1 Methanol mit 24 cm3 einer gepufferten Natriumacciatlösung bei einem pH-Wert von 3,9 behandelt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das kristalline Produkt, welches sich ausschied, wurde aus einer Mischung aus Aceton und Äther umkristallisiert, wodurch 1,45 g 6«,9i*-Difluorprednisolon-17-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 23I°C und einem [λ]/;»·Wert von + 14,2° (Dioxan. c = 1) erhalten wurden.
2(i beziehungsweise
6:x.9«-Difluorprednisolon-17-butyrat
Das 6ii,9rvDifluorprednisolon-l7-propionat wurde durch Umsetzen von 6a,9<x-Difluorprednisolon mit
:. Orthopropionsäuretrimethylester und saure Hydrolyse des erhaltenen 17.21-Methylorthopropionates nach der unter A) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Das ÖÄ^a-Oifluorprednisolon-^-propionat hatte einen Schmelzpunkt von 212 bis 215"C und einen [«Jo-Wert
ίο von +9° (Dioxan, c = 0,5).
Unter Befolgung derselben Verfahrensweise wurde das 6«,9a-Difluorprednisolon-17-b»'tyrat mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 196°C und einem [aJo-Wert von +7° (Dioxan, c = 0,5) hergestellt.
Beispiel 4
Es wurde eine Salbe der folgenden Zusammensetzung zum äußeren Gebrauch hergestellt:
Bestandteile
55
60
Es wurden 5 cm3 Orthobenzoesäuretrimethylester und 500 mg Pyridin-p-toluolsulfonat zu einer wasserfreien Lösung von 5 g 6«3a-Difiuorprednisolon in 150 cm3 Dioxan und 1000 cm3 Benzol zugegeben. Die Mischung wurde etwa 1 Stunde destilliert, wodurch Vi des Lösungsmittels entfernt wurden. Nach der Zugabe von einigen Tropfen Pyridin wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Der mit Petroläther behandelte Rückstand wurde etwa 2 Stunden lang stehengelassen und abfiltriert, wodurch 53 g 6<x3«-Difluor-110-hydroxy-17,21-[(r-methoxy)-benzyiidendioxyj-pregna-1,4-däen-3,20-dion, weiche nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Äther einen Schmelzpunkt von Gew.-%
■»3 oe^ir-Difluor^l-desoxyprednisolon- 0,10 17-propionat
Cetylaikohol 0,50 Wasserfreies Lanolin 5,00
-)0 Destilliertes Wasser 5,00
Benzylalkohol 0,50 Flüssiges Paraffin 20,00 Weißes weiches Paraffin 68,90
Der Cetylaikohol, der Benzylalkohol, das flüssige Paraffin und das weiße weiche Paraffin wurden bei 75°C geschmolzen und es wurden der Wirkstoff und dann das vorher mit dem Wasser vermischte Lanolin zugesetzt Es wurde 2mal raf Finiert
Beispiel 5
Es wurde eine Creme der folgenden Zusammensetzung zum äußeren Gebrauch hergestellt:
Bestandteile
10
Beispiel 7
6a,9a-Difluor-21-desoxypreclnis(ilon- 0,025 fcs wurde eine aalDe der loigenden z.us;
zum äußeren Gebrauch hergestellt: 		") Bestandteile ammensetzung
17-propionat
Oxybenzoesäurepropyl ester 0,015 111 6u\9ir-Difluor-21-desoxyprednisolon-
(Propylparaben) 17-butyrat
O*yhenzoesäuremeihylester 0,025 Lanolin üew.-%
(Methylparaben) Flüssiges Paraffin
Natriumlaurylsulfat 1,000 π Neomycinsulfat 0,30
Propylenglykol 12,000 Weißes weiches Paraffin
Stearylalkohol 15,000 14,25
Weißes weiches Paraffin 12,500 17,75
Flüssiges Paraffin 22,500 0,40
Destillierte» Wasser 36,935 67,30
Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin wurden auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75°C erwärmt und es wurden eine Lösung des Wirkstoffes im Propylenglykol und dann die anderen Bestandteile, welche vorher im Wasser gelöst und auf 75°C erwärmt worden sind, zugesetzt. Die Mischung wurde bis zum Festwerden gerührt.
In der obigen Creme konnte das Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat in einer Menge von 5 Gew.-% ersetzt werden.
Der Wirkstoff und das Neomycinsulfat wurden zu den 3" vorher bei 75°C geschmolzenen anderen Bestandteilen zugegeben und es wurde 2mal raffiniert.
An Stelle des Neomycinsulfates oder zusätzlich zum Neomycinsulfat konnten andere örtlich wirksame Antibiotica, wie Colistinsulfat, Bacitracin, Gramicidin, 2ί Chloramphenicol beziehungsweise Sulfonamide, verwendet werden.
Beispiel 8 Beispiel 6
Es wurde eine Creme der folgenden Zusammensetzung zum äußeren Gebrauch hergestellt:
Es wurde eine Salbe gegen Augenentzündungen beziehungsweise Ophthalmie der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Bestandteile
Gew.-%
oa^ar-Difluor^l-desoxyprednisolon-
17-benzoat 		0,050
Ce tylsteary !alkohol 12,000
Weißes weiches Paraffin 6,480
Flüssiges Paraffin 6,480
Isopropylstearat 3,240
Propylenglykol 3,240
Oxybenzoesäuremethylester
(Methylparaben) 		0,180
Oxybenzoesäurepropylester
(Propylparaben)		 0,050
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
mit etwa 80 Oxyäthylengruppen
(Tween 80)		 0,200
Polyäthylenglykol 6000 4,950
Destilliertes Wasser 63,130
Bestandteile
Der Cetylstearylalkohol, das weiße weiche Praffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat wurden bei etwa 70° C geschmolzen und es wurden eine Lösung des Wirkstoffes im Propylenglykol und dann die anderen Bestandteile, die vorher mit dem Wasser vermischt und auf 70° C erwärmt worden sind, zugesetzt Es wurde 2mal raffiniert
Gew.-%
6a,9a-Difluor-2]-desoxyprednisolon- 0,30 17-benzoat
Flüssiges Paraffin 29,70 Weißes weiches Paraffin 70,00
Der Wirkstoff wurde zu den vorher durch 1 Stunde langes Erhitzen auf 120° C sterilisierten anderen Bestandteilen zugegeben. Es wurde 2mal raffiniert und -><> in sterile Tuben verteilt
Beispiel 9
Es wurde eine Lotion der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Bestandteile
Gew.-%
oa^ff-Difluor-^l-desoxyprednisolon-17-propionat
95%-iger Äthylalkohol Propylenglykol Destilliertes Wasser
0,03
50,00 20,00 29,97
:i
Der Wirkstoff wurde im Alkohol gelöst und die Lösung wurde zii einer klaren Mischung der anderen Bestandteile zugegeben.
Beispiel IO
Es wurde eine Lot'on der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Bestandteile üew.-7n
6a,9a-Difluor-21-desoxyprednisolon- 0,05
17-butyrat
95%-iger Äthylalkohol 40,00
Glycerin 10,00
Propylenglykol 30,00
Destilliertes Wasser 19,95
Sie wurde wie im Beispiel 9 beschrieben hergestellt.
Beispiel Π
Es wurde eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Bestandteile
Gew.-"/»
6ff,9cr-[)inuor-2l-desoxyprednisolon- 0,025
17-benzoat
Oxybenzoesäurepropylester 0,015
(Propylparaben)
Oxybenzoesäuremethylester 0,025
(Methylparaben)
Natriumlaurylsulfat 1,000
Propylenglykol 12,000 Stearylalkohol 25,000
Weißes weiches Paraffin 25,000 Destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 100%
Der Stearylalkohol und das weiße weiche Parffin wurden auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75° C erwärmt, es wurde eine Lösung des Wirkstoffes im Propylenglykol und dann die anderen Bestandteile, die vorher im Wasser gelöst und auf 75°C erwärmt worden sind, zugegeben. Die Mischung wurde bis zum Festwerden gerührt.
In der obigen hydrophilen Salbe konnte das Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat in einer Menge von 5 Gew.-% ersetzt werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1,17-Ester von 6«£a~Difluor-21-desoxypredniso-Ion der allgemeinen Formel s
    CH1
    HO
    IO
DE2256129A 1971-11-19 1972-11-16 17-Ester von 6&alpha;, 9&alpha; -Difluor-21-desoxyprednisolon, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2256129C3 (de)

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