DE2100475C3 - 21 Ester des Prednisolons und Dexamethasons mit S haltigen Amino sauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
21 Ester des Prednisolons und Dexamethasons mit S haltigen Amino sauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung hjirilTi Verbindungen
er folgenden Formel
CU, R4 H1C - O CO CH
K HO
OH
HO
ο--
η der R, ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom. <- ein Wasserstoffatom oder eine Meth\lgnippe. R,
κ-η Benzyloxyrest oder die Methylgruppe und R^ die
iruppieruna
-CH2-S-CH3
— S — COO — CH, — C6H,
S C H?
C ^
darstellen, unter der Maßgaae. daß. falls R3 eine
Methylgruppe ist, R1 und oder R2 kein Wassersioff-Htorn
und R4 keine
- S - ■ COO — CH2 — ChH5-Gruppe
3°
nedeuten.
Bei lokaler Anwendung zeigen die obigen Verbindungen
eine interessante entzündungshemmende Wirkung, die im allgemeinen weit über der entzündungshemmenden
Wirkung der den Estern zugrunde liegenden Steroide liegt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der obigen Verbindungen, welches in einer Anwendung der Methode von W. T. M ο r e 1 a η d
(Journal of Organic Chemistry. 1956. 21. 820: Shunsaku N ο g u c h i. Yakugaku Zasshi. 81. 373) besteht.
Nach diesem Verfahren läßt man das Der'vat der Aminosäure
CW2 R4
45
HO-CO
NH-COR3
mit der 21-Jodverbindung folgender Formel
CH2I
CO
OH HCW
reagieren. Die Veresterung kann in Gegenwart eines Akzeptors für Jodwasserstoffsäure durchgeführt werden,
insbesondere in Gegenwart von Triäthylamin; vorzugsweise verwendet man als Verdünnungsmittel
Dimethylformamid an Stelle des üblicherweise als Verdünnungsmittel eingesetzten Acetons.
Zur Herstellung der Aminosäuren mit blockierter Aminogruppe und Mercaptogruppe kann man das
■•<>n ü ο 1 d s c h m i d t und J u t z. Ch .:iiische Berichte.
1953. S6. 1116. beschriebene Verfahren oder das
Verfahren von Wnüd.du V i g η e a lid. journal
of Biological Chemistry. 193°. 13U. 110. anwenden.
Zur Isolierung des gewünschten listers kann man
dem Reaktionsgemisch ein Verdünnungsmittel, wie
Athylacetal oder Methylenchlurid. zugehen, die organische
Lösuna mehrmals mit Wasser waschen, um das
Dimethylformamid zu entfernen, über Natriumsulfat trocknen und durch Lindampfer, vom Verdünnungsmittel
befreien. Der Rückstand kann durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie /.. Ii lsopropanol.
■J:urüi Losen in tinem Kohlenwasserstoff, wie z. B.
Ben/oi. mit anschließender Ausfüllung durch Fetrolaihcr.
wobei gegebenenfalls eine ehroniaiouraprv.schc
Ranigunu vorhergehen kann, gereinigt werden.
Die ernndungsgemäiieri Produkiesindweilie Puhur.
die sich bei der chromatographischen Untersuchung als rein erweisen. Die Schmelzpunkte sind für die Reinheit
nicht absolut charakteristisch, da dem Schmelzen eine F.rweichung vorangeht. Die Schmelzpunkte werden
trotzdem in den Beispielen genannt.
Die 1R-Spektren entsprechen den oben zugeordneten Strukturen; sie zeigen zwischen 1500 und
1550 cm"1 in Kaliumbromid eine starke Bande, entsprechend
der Amidbande II.
Auch die kernmagnetischen Resonanzspcktren sind
in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur.
Die Herstellung der 21-Jodverbindungen nach obigem Verfahren kann aus dem 21-Alkohol in zwei
Stufen erfolgen: zunächst wird mit p-Toluolsulfonsiiurechlorid
in Dimethylformamid die Chlorverbindung hergestellt, daraus wird mit Natriumjodid in
Aceton die gewünschte Judverbindung gebildet.
Zur Herstellung der Jodverbindung kann man an Stelle der 21-Chlorverbinr'ang auch das Methansu'fonat
des Steroidalkohols verwenden. Dieses kann durch Einwirkung von Methansulfonylchlorid auf den
Steroidalkohol in Pyridin in einem Eisbad hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen wurden die KMR-Spektren mit einem Spektrometer Varian A 60 in
Deuterochloroform gemessen, mit Tetramethylsilan als innerer Bezugssubstanz. Die IR-Spektren wurden
in Dispersion in Kaliumbromid bestimmt.
21-(3-Carbobenzoxyamino-2-oxo-l-o ..a-
6-thia-heptyl)-ll/-i.l7,i-dihydroxy-3.2Ü-dioxo-
pregnadien-(1.4)
4.5 g des 21-Jodderivats von Prednisolon werden in
20 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 5 ml Triäthylamin und 3,38 g (1.25 Äquivalente) N-Carbobenzoxy-DL-methionin
zugesetzt. Diese Lösung wird 1 Stunde lang unter Rühren bei 45CC gehallen. Nach
Behandlung mit Äthylacetat, aufeinanderfolgenden Waschen mit verdünnter Salzsäure. Natriumcarbonatlösung
und verdünnter Bisulfitlösung. schließlich mit Wasser, dem Trocknen und Eindampfen erhält man
das Rohprodukt. Dieses wird in Methanol aufgenommen und mit Entfärbungskohle behandelt. Nach dem
Abfiltrieren der Kohle und Abdampfen des Methanols wird der Rückstand in einer minimalen Benzolmenge
gelöst, dann wird mit Petroläther ausgefällt. Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 92 bis 94 C.
Das kernmagnet ,ehe Rcsc lanzspektrum zeigt insbesondere
5 Peaks: IX-Melhyl und 19-Me.thyl
(O'ri ppm und 1,46 ppm); CW , in S CW^ (2.1 ppm):
(11, inC„H-, (11,(5,11 ppm); C,,l I5 (7.33 ppm).
.11-(.!-( aib()ben/.oxyamini)-8-phenyl-2.6-dioxo-
1.7-di()xa-5-thia-iiciyl)-1l/ί,Ι 7<i-dihydroxy-3,20-dioxo-
prei!iiadien-(l,4|
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel I, jedoch unter hrsatzdes N-Carbobenzoxy-Di -methioluiis
durch N,S-Dicarbohenzoxy-i-cystein, unter Auwendiinj1
siöcluoinetrisciicr Mengen. Man erhall ein
Pindukt vom Sclimelzpunk M) his 92 C.
KMK-Spekiium: C11II5 (7,3 ppm); CW, in
NH COO CU., C11II5
(5,2 ppm); CiI., in
S COO CII, --C11H,
(5,tW ppm); IS-Methyl und 19-Melhyl (1,45 ppm und
0,95 ppm).
21 -(3-( arbobenz.oxyamino-6-pheny 1-2-oxo-1 oxa-.vtlua-hexyl)-!
I,i,l7/i-dihydroxy-3,20-dioxo-
pregnadien-(l,4)
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird das Steroid-Ausgangsmaterial mit einer stöchiomelrischen
Menge N-Carbobenzoxy-S-henzyl-i -cystein umgesetzt.
Dabei erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt SS bis 90 C.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt unter anderem 6 Peaks, die für folgende Gruppen charakteristisch
sind: zwei CnIl5-Gnippen; eine bei 7,33 ppm,
die andere bei 7.2S ppm; -- CH, in der Kette
COOCH, --C0H, bei 5,11 ppm; CH, in der Kette
S CH, - C0H5
bei .V5 ppm; IS-Methyl und ll>-Methvl bei 1.45 ppm
und 0,l>2 ppm
21-(3-Acetylaiviino-2-oxo-l-oxa-6-thie-heptyl)-
1 l,,',P,--uihvdro\y-9(l-tluor-l6(!-niethyl-3.20-dioxo-
pregnadien-U.4)
l>,5 g der 21 -Jodverbindung von Dexamethason und
17 g N-Acetylmethionin werden in HKImI Dimethylformamid
gelöst, dann werden !5 ml Triethylamin zugegeben. Unter Rühren wird die Lösung 2 Stunden
lang bei 40' C gehalten, der Rückstand wird mit 400 ml Athyhicetiu aufgenommen, die organische Phase wird
sorgfältig mit Carbonatlösung und dann mit verdünnter
Salzsäure, dann mit einer verdünnten Natriumbisulfitlösung
und schließlich mit Wasser gewaschen. Dann wird ü". er Natriumsulfat getrocknet, zur
Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Isopropanol aufgenommen,
danach UiLU mau kristallisieren. Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 125 bis 127'C.
KMR-Spektrum: CH3 in S - C H3 (2.1 ppm) und
in CO-CH, (2.03 ppm): IR-Spektrum: C-O
Komplex bei 1660 cm"'; starke Bande C =-- 0 Komplex
bei 1700 bis 1760 cm"1; starke Bande C ----Q-Amid
Il bei 1540 cm"'.
21-(3-Carbobenzoxyamino 2-oxo-l-oxa-6-thia-heptyl)-ll,;,17<i-dihydroxy-9a-fluor-
16-i-meih\l-3.20-dioxo-prcgn:idien-(1.4|
3 g der 21-Jodverbindung des Dexameihasons und
2.1 g"N-Carbobenzoxy-ui.-Methionin werden in 20 ml
Dimethylformamid gelöst, dann werden 5 ml Triathylamin zugegeben. Nach 2stündigem Rühren bei 40 C
wird das Produkt nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 isoliert. Schmelzpunkt 113 bis 115 C.
1R-Spektrum:um 1530 cm"' (Amid II): CO konjug.
hei !650cm"1; C= O Komplex um 1650cm ' und
1715 cm ' mit Inflexion ' >ά 1750 cm
-1
21-(3-Carbobenzoxyamino-8-phtiiyl-2.6-dioxol.7-dioxa-5-thia-octyl)-l
I,i.l7«-dihydroxy-9a-fluor-2:>
16(i-methyl-3.20-diüxo-pregnadien-( 1,4)
ICg des 21-.lodderivats von Dexamethason und
9.4 g N.S-Dicarbobenzoxy-i -cystein werden in 100 m!
Dimethylformamid gelöst, dann werden 12 ml Tri-
,o äthylamin zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten
lang unter Rühren auf 60 C erwärmt. Dann wird das Produkt nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 isoliert.
Schmelzpunkt 90 bis 92' C.
IR-Spektrum: starke Bande um 1520 cm"1
(Amidll): C = O Komplex um 1650cm"1 und 1710 cm ' mit einer Inflexion bei 1750 cm"1.
2l-(3-Carbobenzoxyamino-6-phenyl-2-oxo-l-oxa-5-thia-hexyl)-ll,i.l7,i-dihydroxy-9(.-fluor-16i!-methyl-
3.20-dioxo-pregnadien-( 1.4)
3,5 g der 21-Jodverbindung des Dexamethasons
und 3.2g N-Carbobenzoxy-S-benzyl-L-cystein werden
in 35 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 6 ml Triethylamin zugegeben, und danach wird 1 Stunde
lang unter Rühren auf 60 C erwärmt. Das Produkt wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 isoliert.
Schmelzpunkt 142 bis 143 C.
su IR-Spektrum- starke Bande um 1520 im"1: C =-- O
Komplex um 1650. 1710 und 1750 cm"1.
21 -(3-Acety lamino-6-pheny 1-2-oxo-1 -oxa-5-thia-hexyl)-11
.·>'. 17,,-dihydroxy-9.i-fluor-16-i-methyl-3.20-dioxo-pregnadien-(
1.4)
2.7 g der 21-Jodverbindung des Dexamethasons und 1.7 g N-Acetyl-S-benzyl-L-cysiein werden in 25 ml
pe Dimethylformamid gelöst, dann werden 5 ml Triethylamin
zugegeben, und man erwärmt 2 Stunden lang ante- Rühren auf 40: C. Sodann wird das Produkt.
wie im Beispiel 6 beschrieben, isoliert. Schmelzpunkt 95 bis 97 C.
P5 1R-Spek;rum: starke Bande um 1540 cm"1: C = O
Komplex um 1650. 1715 und 1740 cm"1.
Die neuen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer
entzündungshemmenden Wirkuns bei lokaler Verab-
reicluing untersucht. Dabei wurde; folgende Proben
durchgeführt:
1. Linlluß ;mf die Umwicklung subkutaner Granulome
bei der Ratte: !Einverleibung der Test verbindung mit
dem Wattebällchen
Üie topische entzündungshenirniMidi.· Wirkung tic;
erfindungsgcmäßen Verbindungen wurde nach der
Methode von H c r s h b e r g c r, C a 1 h ο u η. Endocrinology 1957.60. 153, ermittelt
Bei diesem Test werden reine Wattcbällchcn sowie WaUebiillchen von gleichem Gewicht mit der Testverbindung imprägniert, unter der Haut der Versuchstiere implantiert. Die Versuche wurden mit männlichen
Ratten, Stamm Charles River, vom mittleren Körpergewicht von 200 g durchgeführt.
Die Tiere wurden in Gruppen von 10 unterteilt,
dann erfolgte die Implantation der Wattebällchcn bei leichter Ätheranästhesie. Jede Ratte erhält zwei Bäll
chen auf der Rückenseite und zwei Bällchen auf der Brustseite.
Die Imprägnierung der Bällchen wird wie folgt vorgenommen: Die Testverbindung wird in Dioxan gelöst
unter Herstellung von Lösungen verschiedener Konzentration, wodurch man Undkoir/enlrationen von
0.001 bis 4 mg pro Bällchen einstellen kann. Vor der
Implantation wird das organische Lösungsmittel ab-
S jiedunstcl.
Jede Verbindung wird bei verschiedenen Dosen getestet, wobei jeder Versuch mit 10 Ratten durchgeführt
wird. Jedem Versuch mit Testverbindung steht ein Vergleichsversuch mit 10 Vcrglcichstieren gcgenüber, denen Wattebällchcn implantiert werden, die
lediglich mit Lösungsmittel imprägniert waren. Dieses
vor der Implantation abgedunstet.
getötet. Die um die Wattebällchen gebildeten Granulomc werden entfernt. 48 Stunden lang getrocknet und
dann gewogen. Dann wird das Gewicht der Granulome der mit den Testverbindungen behandelten Tiere
und der Granulome der Vergleichsticre verglichen
In der folgenden Tabelle sind die Versuchsergebnisse in der prozentualen Abweichung des Gewicht;
der behandelten Granulome, bezogen auf das Gewich1 der Granulome der Vergleichstiere und als Funktior
der jeweiligen Dosis aufgeführt.
Prwiuki ^cüiäS Beispiel
Derivate des Prednisolons 1
3
4
5
6
7
8
Dexamethason
Dosis pro Wattebausch (tni!l
0.001 | 0.1X15 | 0.01 | O.UJ> | Ο,Ο.ι i | -52.9*) | -43.7* |
-11*) | -26.6*1 | -29.7*) | -67.2*1 | -46.0* | ||
-34.1*) | 41.4*1 | -40,2*) | - 63,8*) | -45.4*) | ||
-11.3*) | -35.4*) | -26.8*) | -44.9*) | 19.5*] | ||
- 34.8*) | -32.4*1 | |||||
- 20.2 | -44.3* | |||||
-t-2.4 | -1.1 | -48.3* | ||||
- 22.5*) | -50*) | -51.6* | ||||
-0.4 | -30.2*) | - 27.6* | ||||
+ 0.2 | -26.6*) | - 18.S* | ||||
-10.6 | -35.5*) |
Produkt gemäß Beispiel
1
3
4
5
6
7
8
Dexamethason
·) Statistische Ergebnisse.
(1.06:5
0.1 Dosis pro Wattebausch (mgt
o.sn
-49.2*) | -52*) | -64*) | -44.4 | |
-61*) | -64.7·) | -57,5*) | -54* | |
-47.7*) | -49.4*) | -69,5*) | -55*) | |
-17*) | - 34,8*) | |||
-47,4*) | ||||
43.4*) | ||||
55,4*) | ||||
53,1*) | ||||
33,8*) | ||||
34,9*) | -61,1*) |
Wie au- obiger Tabelle eigentlich.
der urr-:T>u:htcn Verbindungen e:re e-~:u!:che en:-
zündungshemmende Wirkung.
Die Verbindungen der Bei-r^j i. 2 ur.ci ? -ir.-i
bedeutend v.:-k5am--T ·.!>
Predn,- ■'.■:■■: ±:iC :n-b-.- -d-ii'e
die Verbindung gerrV;^ Beispiel Z :\:.'):: -ehr -'..:►.
entzünduneshermner:.:
Ähnliche Ergebnis z: , .-. die Den·, ■:.. de- Π;\..-methasons.
Die Verbindung gemäß Beispiel b ist besonders
wirksam. Sie i?t noch wirksam bei einer Dosis von 0.001 mg und ergibt einen bleibenden antagonistischen
Effekt auf die Ausbreitung des Granulationsgewebes.
2. Topische Wirkung auf die Nekrose
durch Schwefelsäure bei der Ratte
durch Schwefelsäure bei der Ratte
Die Versuche wurden mit männlichen Sherman-Ratten durchgeführt, die chemisch enthaart worden
waren. Unter allgemeiner Anästhesie wurde eine Nekrose am Rücken durch Anwendung von 20°oiger
Schwefelsäure während 90 Sekunden hervorgerufen.
Die Verbindung gemäß Beispiel 6 wurde in zwei
verschiedenen Dosen einem hydrophilen wasserfreien
10
T :je: .ivSJtr-./.jnglycol-Salbe ge:-.^ I >P WH:
•::r,·. v:!eib: Die Behandlung erfolgte dv.-^k I:r;mut!ge>
F::""j'-^"i ui-hrend 5 Tagen, gerec/.ne: .-.r .; Ta; nach
ar s ekr^-e. Die Hautwunde wurde leden Tj.i zc-
I konzer.·
j !ration. ■"
j !ration. ■"
Jb Be-
hanüunc
Produki
Wasserfreies
Verdünnungsmittel
Verdünnungsmittel
Dexamethason
Produkt gemäß Beispiel 6
Dexamethason
Produkt gemäß Beispiel 6
Bei niedriger Konzentration (0.001 %) ist der Wirkungsunterschied
zwischen der erfindun«sgemäßen Verbindung und dem Dexamethason besonders stark.
0.001 | -40 |
0.001 | -4" |
0.003 | -54 |
0.003 | — V |
3. Hautdurchdringung
Die Penetration durch die Haut wurde an rasierten
Katten untersucht, wobei mit Sherman-Ratten mit
ocsnnrjer Haut eearbeitet wurde. Nach dem Rasieren
Polyäth)lenglycol-Salbc gemäß USP WH. die Konzentration
beträgt 0.1% (Dexamethason).
Die Penetration wurde nach folgenden Kriterien
wird eine Creme, welche die Versuchsverbindung ent- 30 beurteilt: Veränderung des Körpergewichts. Menge
hält. 5 Tage lang einmal pro Tag auf die beiden Flanken aufgetragen, wobei genau 2 Minuten lang
einmassiert wird. Nach jeder Applikation wird sorgfältig abgewischt. Das Verdünnungsmittel bzw. der
Träger ist ebenso wie im vorangehenden Verbuch der zirkulierenden Lymphocyten nmr5. Verhältnis
polynukleare mononukleare, jeweils pro tnnr\ Gewichtsveränderung
von Thymus und von Milz. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle 3 zusammengestellt:
Produkt
Verdünnungsmittel
Dexamethason
I "". | Th>mu* '< | * & | Polvnuklearc neuirophilc I | nach | 3475 j | >mphoc\ter |
Körper gewicht |
I · Miiz |
vor | Behandlung | 6110 Ϊ | I '* . * I | |
3470 | .MOO : | ' ΐ ' | ||||
' -(-2.5 | -75.9 | 3840 | 3910 : | -»•13 | ||
-16.9 | - 73.5 ; | -58.8 | 2965 | ί 69.') | ||
-15.7 | . -75.1 I | -56 | 2885 | ♦ 102 | ||
-16.6 | -65.6 | ' 72,4 | ||||
Tabelle 3 (Fortsetzunc)
Produkt
Mononukieare | I.vmphi"s.'ten | + 18.9 |
Pol> | Mom |
vor | na^h | -82.5 | VOt Behan |
nach |
Behi^dlung | Behandlung | -79.5 | ■ - -■- 0.336 |
0.28 |
10 335 | 12 110 | -87.7 | 0.410 j | 3.94 |
9 350 | 1 WH) | 0,304 ί | 2,80 | |
9 740 | 1 964 | 0,240 I | 2,66 | |
12 045 i | 1470 | |||
Verdünnungsmittel
Dexamethason....
Dexamethason....
Beispie! 7
*l Mittel deT individuellen Abweichung. Dieser Wen ist daher vom berechneten Mittdwert verschieden.
sprechend den Eigenschaften der Haut von Ratten, einzelnen Verbindungen nur geringe Unterschiede be-
die eine sehr dünne Epidermis besitzen, weiche durch merkbar. Beurteilt man jede Verbindung jedoch unter
Gesamtbewertung, so zeigt sich, daß die Verbindung
gemäß Beispiel 6 die geringste Peneiration aufweist,
zugunsten einer lange anhaltenden lokalen entzündungshemmenden Wirkung. In der folgenden Tabelle
wird die stärkste Wirkung in jedem Fall mit der Zahl i bewertet:
Körpergewicht ....
1 Thymus
IMiIz
. I Lymphocyten ...
I Poly/Mono
Gesamt
U.indi'iniiung | Dexa methason |
Bei .picl |
Ver dünnungs mittel |
-) | 4 |
5 | 1 | 4 |
5 | 2 | 4 |
5 | 3 | 4 |
5 | 1 | -> |
5 | 9 | 19 |
25 |
4. Durch Schwefelsäure nekrotische Haut bei Sherman-Ratten
Die Versuchsanordnung war wie im Abschnitt 2 beschrieben. Die Entwicklung des Körpergewichts
sowie des Gewichts von Thymus und Milz am Ende der Behandlung erlaubten eine Beurteilung der Penetration
durch die nekrotische Haut. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:
Wasserfreie
Verdünnungsmittel
Verdünnungsmittel
Dexamethason
Konzentration
0.001
Veränderung
des
Körpergewichts
+ 3,9 -7,3
Veränderung
des Thymus
-34 -49
Veränderung der Milz
- 16.5 -27.4
Beispiel 6
Beispiel 7
Dexamethason
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 7
Dexamethason
Beispiel 6
Beispiel 7
Konzentration
Veränderung
des
Korpergewichts
Vcrändcrunu
de·;
Thxmus
Thxmus
("eil
0,001
0.001
0,003
0,003
0.003
0.001
0,003
0,003
0.003
-9.2
-8,1
-7,5
-8,1
-7,5
- 34.9
- 20.9
-85
-86
-85
-85
-86
-85
Veränderung
der Milz
der Milz
I0Ol
-7.8
-3.2
-9.5
-3.2
-9.5
-12.5
-29
Die Verbindungen gemäß Beispiel 6 und 7 zeigen bei einer Konzentration von 0.00 1"ό eine schwächere
allgemeine Wirkung wie die anderen beurteilten Verbindungen, woraus auf eine geringere Penetration
• durch die nekrotische Haut und damit auf eine stärkere Zurückhaltung durch diese geschlossen werden kann.
Bei höheren Konzentrationen (0.003° o) ist die allgemeine
Penetration erhöht, was sich, wie beim Dexamethason, in einer starken Involution von Thymus
und Milz und einem Verlust an Körpergewicht ausdrückt.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind den Ausgangssteroiden ähnliche Entzündungshemmer.
Ihre topische Wirkung ist jedoch günstiger ebenso wie die allgemeine Diffusion, so daß Nebenwirkungen im
allgemeinen weniger stark sind. Dieses Phänomen ist besonders ausgeprägt bei der Verbindung gemäß
Beispiel 6.
Diese Verbindung zeigt eine besonders lokalspezifische Wirkung. Sie kann in Form von Pomaden.
Cremes. Lösungen. Emulsionen. Aerosolen, Implantaten und anderen, zur lokalen Verabreichung geeigneten
Formen angewandt werden. Die erfindungsgeniiißen
Verbindungen können zur Behandlung von lokalen Beschwerden, entzündlichen, allergischen und
anderen Zuständen, die einer Therapie durch Cortico-Steroide
zugänglich sind, eingesetzt werden.
Claims (7)
- Patentansprüche: 1. Verbindungen der FormelHX-O-CO- -(H- C\HCOR:OHHOR,η der entweder R1 und R2 WassersiofTatome bedeuten oder R1 ein Fluoratom, während R2 eine Methylgruppe darstellt, R3 den Benz\!oxyrest oder die Methylgruppe und R4 die Gruppierung— CH2 - S — CH3 -S-COO CH1-CnH,oder-S —( H2-C6H5darstellen, unter der Maßgabe, daß. falls R, eine Methylgruppe ist. R1 und/oder R2 kein Wasserstoffatom und R4 keine— S COO-CH2-C6H5-GrUpPe bedeuten.
- 2. Verbindunu der FormelHOCH2 — S — COOCH2 — C6H5H,C—O —CO —CC=O H NH-COOCH2-QH5CH3OH
- 3. Verbindung der FormelHOCH2-S- CH2 — QH5H,C-O —CO —CCO, H NHCOOCH2-QH5
- 4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
- 5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 4, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff.
- 6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 4, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 3 als Wirkstoff.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der FormelCH2-R4 mit einer Verbindung der FormelH2C-IC = O/\ 1
HOHOCO — CHin Gegenwart eines Jodwasserstoffsäureakzeptors umsetzt.NHCOR,
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