DE2100475B2

DE2100475B2 - 21-ester des prednisolons und dexamethasons mit s-haltigen aminosaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2100475B2
Application number: DE19712100475
Authority: DE
Inventors: Claude D Bretteville Oron Calvados Lafille (Frankreich)
Original assignee: Etablissements CIm ByIa, S A , Paris
Priority date: 1970-02-11
Filing date: 1971-01-07
Publication date: 1973-04-26
Also published as: ES387707A1; GB1324911A; FR2077750B1; US3702335A; BE762732A; DE2100475C3; DE2100475A1; FR2077750A1; CA939335A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden Formel

CH₂-R₄
H₇C-O-CO-CH

O=C

NHCOR,

HO

in der R₁ ein Wasserstoffatoro oder ein Fluoratom, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₃ den Benzyloxyrest oder die Methylgruppe und R₄. die Gruppierune

— CH₂ — S — CH₃

— S — COO — CH, — C₆H,

— S — CH, — C₁

darstellen, unter der Maßgabe, daß, falls R₃ eine Methylgruppe ist, R₁ und/oder R₂ kein Wasserstoffatom und R₄ keine

— S — COO — CH₂ — C₆H,-Gruppe

bedeuten.

Bei lokaler Anwendung zeigen die obigen Verbindungen eine interessante entzündungshemmende Wirkung, die im allgemeinen weit über der entzündungshemmenden Wirkung der den Estern zugrunde liegenden Steroide liegt.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, welches in einer Anwendung der Methode von W. T. Moreland (Journal of Organic Chemistry, 1956, 21, 820; Shunsaku N ο g u c h i, Yakugaku Zasshi, 81, 373) besteht.

Nach diesem Verfahren läßt man das Derivat der Aminosäure

CH₂-R₄

HO-CO

NH-COR₃

mit der 21-Jodverbindung folgender Formel

CH₂I

CO

OH
HO

reagieren. Die Veresterung kann in Gegenwart eines Akzeptors für Jodwasserstoffsäure durchgeführt werden, insbesondere in Gegenwart von Triäthylamin; vorzugsweise verwendet man als Verdünnungsmittel Dimethylformamid an Stelle des üblicherweise als Verdünnungsmittel eingesetzten Acetons.

Zur Herstellung der Aminosäuren mit blockierter Aminogruppe und Mercaptogruppe kann man das von Goldschmidt und J utz, Chemische Berichte, 1953,86,1116, beschriebene Verfahren oder das Verfahren von W ο ο d, d u Vigneaud, Journal of Biological Chemistry, 1939, 130, 110, anwenden.

Zur Isolierung des gewünschten Esters kann man

dem Reaktionsgemisch ein Verdünnungsmittel, wie Äthylacetat oder Methylenchlorid, zugeben, die organische Lösung mehrmals mit Wasser waschen, um das Dimethylformamid zu entfernen, über Natriumsulfat trocknen und durch Eindampfen vom Verdünnungsmittel befreien. Der Rückstand kann durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie z. B. Isopropanol,

is durch Lösen in einem Kohlenwasserstoff, wie z. B.

Benzol, mit anschließender Ausfällung durch Petroläther, wobei gegebenenfalls eine chromatographische Reinigung vorhergehen kann, gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Produkte sind weiße Pulver, die sich bei der chromatographischen Untersuchung als rein erweisen. Die Schmelzpunkte sind für die Reinheit nicht absolut charakteristisch, da dem Schmelzen eine Erweichung vorangeht. Die Schmelzpunkte werden trotzdem in den Beispielen genannt.

Die IR-Spektren entsprechen den oben zugeordneten Strukturen; sie zeigen zwischen 1500 und 1550 cm"¹ in Kaliumbromid eine starke Bande, entsprechend der Amidbande II.
Auch die kernmagnetischen Resonanzspektren sind in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur. Die Herstellung der 21-Jodverbindungen nach obigem Verfahren kann aus dem 21-Alkohol in zwei Stufen erfolgen: zunächst wird mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Dimethylformamid die Chlorverbindung hergestellt, daraus wird mit Natriumiodid in Aceton die gewünschte Jodverbindung gebildet.

Zur Herstellung der Jodverbindung kann man an Stelle der 21-Chlorverbindung auch das Methansulfonat des Steroidalkohols verwenden. Dieses kann durch Einwirkung von Methansulfonylchlorid auf den Steroidalkohol in Pyridin in einem Eisbad hergestellt werden.

In den folgenden Beispielen wurden die KMR-Spektren mit einem Spektrometer Varian A 60 in Deuterochloroform gemessen, mit Tetramethylsilan als innerer Bezugssubstanz. Die IR-Spektren wurden in Dispersion in Kaliumbromid bestimmt.

Beispiel 1

2 H 3-Carbobenzoxyamino-2-oxo-1 -oxa-

6-thia-heptyl)-l 1 ^f, 17«-dihydroxy-3,20-dioxopregnadien-(l,4)

4,5 g des 21-Jodderivats von Prednisolon werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 5 ml Triäthylamin und 3.38 g (1,25 Äquivalente) N-Carbobenzoxy-Di-methionin zugesetzt. Diese Lösung wird 1 Stunde lang unter Rühren bei 45° C gehalten. Nach Behandlung mit Äthylacetat, aufeinanderfolgender Wäschen mit verdünnter Salzsäure, Natriumcarbonat lösung und verdünnter Bisulfitlösung, schließlich mi Wasser, dem Trocknen und Eindampfen erhält mai das Rohprodukt. Dieses wird in Methanol aufgenom men und mit Entfärbungskohle behandelt. Nach den Abfiltrieren der Kohle und Abdampfen des Methanol wird der Rückstand in einer minimalen Benzolmeng gelöst, dann wird mit Petroläther ausgefällt. Man er hält ein Produkt vom Schmelzpunkt 92 bis 94° C.

Das kernmagnetische Resonanzsp>ektrum zeigt insbesondere 5 Peaks: 18-Methyl und 19-Methyi (0,95 ppm und 1,46 ppm); CH₃ in S — CH₃ (2,1 ppm); CH₂ in C₆H₅ — CH₂ (5,11 ppm): C₆H₅ (7,33 ppm).

Beispiel 2

lJ-dioxa-S-ttoa-octylH 1/?,17a-dihydroxy-3,20-dioxopregnadien-(l,4)

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des N-Carbobenzoxy-DL-methionins durch N^-Dicarbobenzoxy-L-cystein, unter Anwendung stöchiometrischer Mengen. Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 90 bis 92° C. KMR-Spektrum: C₆H₅ (7,3 ppm); CH₂ in

— NH — COO — CH₂ — C₆H₅
(5,2 ppm); CH₂ in

S — COO — CH₂ — C₆H₅

(5,09 ppm); 18-Methyl und 19-Methyl (1,45 ppm und 0,95 ppm).

Beispiel 3

21 -(3-Carbobenzoxyamino-6-phenyl-2-oxo-1 -oxa-5-thia-hexyl)-11 «, 17/i-dihydroxy-3,20-dioxo ·

pregnadien-(1.4)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird das Steroid-Ausgangsmaterial mit einer stöchiometrischen Menge N-Carbobenzoxy-S-benzyl-i-cystein umgesetzt. Dabei erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 88 bis 9O⁰C.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt unter anderem 6 Peaks, die für folgende Gruppen charak icristisch sind: zwei C₆H₅-Gruppen; eine bei 7,33 ppm. die andere bei 7,28 ppm; — CH₂ in der Kette

COOCH₂ — C₆H₅
bei 5,11 ppm: — CH₂ in der Kette

bei 3,75 ppm; 18-Methyl und 19-Methyl bei 1,45 ppm und 0,92 ppm.

Beispiel 4

21 -(3-Acetylamino-2-oxo-1 -oxa-6-thia-hepty ΟΙ 1,;, 17«-dihydroxy-9fi-fluor-16<»-methyl-3,20-dioxopregnadien-(l,4)

9,5 g der 21-Jodverbindung von Dexamethason und 17 g N-Acetylmethionin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 15 ml Triäthylamin zugegeben. Unter Rühren wird die Lösung 2 Stunden lang bei 40° C gehalten, der Rückstand wird mit 400 ml Äthylacetat aufgenommen, die organische Phase wird sorgfältig mit Carbonatlösung und dann mit verdünnter Salzsäure, dann mit einer verdünnten Natriumbisulfitlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Dann wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Isopropanol aufgenommen, danach läßt man kristallisieren. Man erhält ein Produkt· vom Schmelzpunkt 125 bis 127° C.

KMR-Spektrum: CH₃ in S-CH₃ (2,1 ppm) und in CO-CH₃ (2,03 ppm); ER-Spektrum: C = O Komplex bei 1660 cm"¹; starke Bande C = O Komplex bei 1700 bis 1760 cm"¹; starke Bande C = O-Araidllbei 1540 cm"¹.

Beispiel 5

21 -^Carbobenzoxyamino^-oxo-1 -oxa-

6-tlüa-heptyl)-llfU7a-dihydroxy-9a-fluor-16a-methyl-3,20-dioxo-pregnadien-( 1,4)

3 g der 21-Jodverbindung des Dexamethasone und 2,1 g N-Carbobenzoxy-DL-Methionin werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 5 ml Triäthylamin zugegeben. Nach 2stündigem Rühren bei 40⁰C wird das Produkt nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 isoliert, Schmelzpunkt 113 bis 115° C.

IR-Spektrum: um 1530 cm"¹ (Amid II);COkonjug. bei 1650cm"¹; C=O Komplex um 1650cm"¹ und 1715 cm~' mit Inflexion bei 1750 cm"¹.

Beispiel 6
21 -P-Carbobenzoxyamino-S-pheny 1 \6-dioxo-

16u-methyl-3,20-dioxo-pregnadien-( 1.4)

lüg des 21-Jodderivats von Dexamethason und 9,4 g N,S-Dicarbobenzoxy-i-cystein werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 12 ml Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten lang unter Rühren auf 60 C erwärmt. Dann wird das Produkt nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 isoliert. Schmelzpunk t 90 bis 92 C.

IR-Spektrum: starke Bande um 1520 cm"¹ (Amid II): C = O Komplex um 1650 cm"¹ und 1710 cm"¹ mit einer Inflexion bei 1750 cm"¹.

Beispiel 7

21-(3-Carbobenzox\ amino-6-phenyl-2-oxo-1-oxa-5-thia-hexyl)-l l,i,17,<-dihydrox>-9.<-fluor-16..-methyl-3,20-dioxo-pregnadien-( 1,4)

3,5 g der 21-Jodverbindung des Dexamethasone und 3,2g N-Carbobenzoxy-S-benzyl-L-cystein werden

in 35 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 6 ml Triäthylamin zugegeben, und danach wird 1 Stunde lang unter Rühren auf 60 C erwärmt. Das Produkt wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 isoliert, Schmelzpunkt 142 bis 143 C.

IR-Spektrum- starke Bande um 1520 cm"¹; C = O Komplex um 1650. 1710 und 1750 cm"¹.

Beispiel 8

21 -p-Acetylamino-o-phenyl^-oxo-1 -oxa-5-thia-hexyl)-11,(, 17<₍-dihydroxy-9a-fluor-16a-methyl-3,20-dioxo-pregnadien-(l,4)

2.7 g der 21-Jodverbindung des Dexamethasone und 1.7 g N-Acetyl-S-benzyl-L-cystein werden in 25 ml

Dimethylformamid gelöst, dann werden 5 ml Triäthylamin zugegeben, und man erwärmt 2 Stunden lang unter Rühren auf 40° C. Sodann wird das Produkt, wie im Beispiel 6 beschrieben, isoliert, Schmelzpunkt 95 bis 97° C.

IR-Spektrum: starke Bande um 1540 cm"¹; C = O Komplex um 1650, 1715 und 1740 cm"¹.

Die neuen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirkung bei lokaler Verab-

reichung untersucht. Dabei wurden folgende Proben durchgefiihrt:

1. Einfluß auf die Entwicklung subkutaner Granulome bei der Ratte; Einverleibung der Testverbindung mit

dem Wattebällchen

Die topische entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der Methode von Hershberger.Calhou n, Endocrinology 1957,60,153, ermittelt.

Bei diesem Test werden reine Wattebällchen sowie Wattebällchen von gleichem Gewicht mit der Testverbindung imprägniert, unter der Haut der Versuchstiere implantiert. Die Versuche wurden mit männlichen Ratten, Stamm Charles River, vom mittleren Körpergewicht von 200 g durchgeführt.

Die Tiere wurden in Gruppen von 10 unterteilt, dann erfolgte die Implantation der Wattebällchen bei leichter Ätheranästhesie. Jede Ratte erhält zwei Bällchen auf der Rückenseite und zwei Bällchen auf der Brustseite.

Die Imprägnierung der Bällchen wird wie folgt vorgenommen : Die Testverbindung wird in Dioxan gelöst 15

20

unter Herstellung von Lösungen verschiedener Konzentration, wodurch man Endkonzentrationen von 0,001 bis 4 mg pro Bällchen einstellen kann. Vor der Implantation wird das organische Lösungsmittel abgedunstet.

Jede Verbindung wird bei verschiedenen Dosen getestet, wobei jeder Versuch mit 10 Ratten durchgeführt wird. Jedem Versuch mit Testverbindung steht ein Vergleichsversuch mit 10 Vergleichstieren gegenüber, denen Wattebällchen implantiert werden, die lediglich mit Lösungsmittel imprägniert waren. Dieses Lösungsmittel wurde unter identischen Bedingungen vor der Implantation abgedunstet

Am 7. Tag nach der Implantation werden die Tiere getötet Die um die Wattebällchen gebildeten Granulome werden entfernt, 48 Stunden lang getrocknet und dann gewogen. Dann wird das Gewicht der Granulome der mit den Testverbindungen behandelten Tiere und der Granulome der Vergleichstiere verglichen.

In der folgenden Tabelle sind die Versuchsergebnisse in der prozentualen Abweichung des Gewichts der behandelten Granulome, bezogen auf das Gewicht der Granulome der Vergleichstiere und als Funktion der jeweiligen Dosis aufgeführt.

Tabelle 1

Produkt gemäß Beispiel

Derivate des Prednisolons

1

2

3

Prednisolon

Derivate des Dexamethasone

4

5 ,

6

7

8

Dexamethason

Tabelle 1 (Fortsetzung)

0,031

0,05

-43,7*) -46,0*) -45,4*) -19,5*)

-32,4*1 -44,3*) -48.3*) -51,6*) -27,6*) -18.8*)

Produkt gemäß Beispiel

Derivate des Prednisolons

1

2

3

Prednisolon

Derivate des Dexamethason»

4

5

6

7

8

Dexamethason

*) Statistische Ergebnisse.

	0.1	Dosis pro Wattebausch (mg)	(U5	OSO
OJ0625		0,125	-52*)	-64*)
		-49,2*)	-64,7*)	-57,5»)
		-61*)	-49,4*)	-69,5*)
		-47,7*)	-17*)	-343*)
			-47,4*)
	-43,4»)
	-55,4»)
	-53,1*)
	-33^8»)
	-39)		-61,1*)

-44,4*)

34*) -55*)

ίο

Wie aus obiger Tabelle ersichtlich, zeigen sämtliche der untersuchten Verbindungen eine erhebliche entzündungshemmende Wirkung.

Die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 sind bedeutend wirksamer als Prednisolon, und insbesondere die Verbindung gemäß Beispiel 2 wirkt sehr stark entzündungshemmend.

Ahnliche Ergebnisse zeigen die Derivate des Dexamethasons. Die Verbindung gemäß Beispiel 6 ist besonders wirksam. Sie ist noch wirksam bei einer Dosis von 0,001 mg und ergibt einen bleibenden antagonistischen Effekt auf die Ausbreitung des Granulationsgewebes.

2. Topische Wirkung auf die Nekrose
durch Schwefelsäure bei der Ratte

Die Versuche wurden mit männlichen Sherman-Ratten durchgeführt, die chemisch enthaart worden waren. Unter allgemeiner Anästhesie wurde eine Nekrose am Rücken durch Anwendung von 20%iger Schwefelsäure während 90 Sekunden hervorgerufen.

Die Verbindung gemäß Beispiel 6 wurde in zwei verschiedenen Dösen einem hydrophilen wasserfreien Träger (Polyäthylenglycol-Salbe gemäß USP XVII) einverleibt. Die Behandlung erfolgte durch 2minutiges Einreiben während 5 Tagen, gerechnet ab 3. Tag nach der Nekrose. Die Hautwunde wurde jeden Tag gemessen.

Tabelle 2

	[O	Wasserfreies	Konzen	Veränderung
		Verd ünnungsmittel	tration. %	der Haut
Produkt	15 Dexamethason		ab Be
Produkt gemäß Beispiel 6		handlung
Dexamethason		in %
Produkt gemäß Beispiel 6
	0,001	+ 1
0,001	-40
0,003	-47
0,003	Sd
-57

Bei niedriger Konzentration (0,001%) ist der Wirkungsunterschied zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung und dem Dexamethason besonders stark.

3. Hautdurchdringung

Die Penetration durch die Haut wurde an rasierten Ratten untersucht, wobei mit Sherman-Ratten mit gesunder Haut gearbeitet wurde. Nach dem Rasieren wird eine Creme, weiche die Versuchsverbindung enthält, 5 Tage lang einmal pro Tag auf die beiden Flanken aufgetragen, wobei genau 2 Minuten lang einmassiert wird. Nach jeder Applikation wird sorgfältig abgewischt Das Verdünnungsmittel bzw. der Träger ist ebenso wie im vorangehenden Versuch Polyäthylenglycol-Salbe gemäß USP XVII, die Konzentration beträgt 0,1% (Dexamethason).

Die Penetration wurde nach folgenden Kriterien beurteilt: Veränderung des Körpergewichts, Menge der zirkulierenden Lymphocyten/mm³, Verhältnis polynukleare/mononukleare, jeweils pro mm³, Gewichtsveränderung von Thymus und von Milz. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle 3 zusammengestellt:

labeile 3

Produkt

Verdünnungsmittel

Dexamethason

Beispiel 6 Beispiel 7

+ 2,5
-16,9
-15,7
-16,6 -75,9
-73,5
-75,1

	Polynukleare neutrophile	nach	3475	_ymphocyten
Milz	vor	Behandlung	6110
	3470	5490
	3840	3910	+ 13
-58,8	2965	+ 69,9
-56	2885	+ 102
-65,6	+ 72,4

Produkt

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Mononukleare

vor
Behandlung Lymphocyten

nach
Behandlung

Beziehung

Poly vor

Mono nach

Behandlung

Dexamethason
Beispiel 6
Beispiel 7

10 335
9 350
9 740

12 045 12110
1600
1964
1470

+ 18,9

-79,5
-87,7

0336 0,410 0304 0,240

230 2,66

*) Mittel der individuellen Abweichung. Dieser Wert ist daher vom berechneten Mittelwert verschieden.

Bei der in den obigen Versuchen angewandten 65 zahlreiche Haar-FoIBkel perforiert ist. Bei die Konzentration ist die Penetration sehr stark, ent- relativ hohen Konzentrationen sind zwischen < sprechend den Eigenschaften der Haut von Ratten, einzelnen Verbindungen nur geringe Unterschiede i die eine sehr dünne Epidermis besitzen, welche durch merkbar. Beurteilt man jede Verbindung jedoch im

Gesamtbewertung, so zeigt sich, daß die Verbindung gemäß Beispiel 6 die geringste Penetration aufweist, zugunsten einer lange anhaltenden lokalen entzündungshemmenden Wirkung. In der folgenden Tabelle wird die stärkste Wirkung in jedem Fall mit der Zahl 1 bewertet:

Eindringung	Dexa	Beispiel 6	Beispiel 7
Ver-	methason
inungs- nittel	2	4	3
5	1	4	2
5	2	4	1
5	3	4	2
5	1	3	4
5	9	19	12
25

Körpergewicht

Δ Thymus

.JMiIz

J Lymphocyten ...

1 Poly/Mono

Gesamt

4. Durch Schwefelsäure nekrotische Haut bei Sherman-Ratten

Die Versuchsanordnung war wie im Abschnitt 2 beschrieben. Die Entwicklung des Körpergewichts ■sowie des Gewichts von Thymus und Milz am Ende der Behandlung erlaubten eine Beurteilung der Penetration durch die nekrotische Haut. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:

Wasserfreie
Verdünnungsmittel

Dexamethason

Konzentration

0,001

Veränderung

des

Körpergewichts

+ 3,9 -7,3

Veränderung

des Thymus

1%)

-34 -49

Veränderung der Milz

-16,5 -27,4

Beispiel 6
Beispiel 7
,o Dexamethason
Beispiel 6
Beispiel 7

Konzentration

Veränderung der Milz

0,001
0,001
0,003
0,003
0,003

Die Verbindungen gemäß Beispiel 6 und 7 zeigen bei einer Konzentration von 0,001% eine schwächere allgemeine Wirkung wie die anderen beurteilten Verbindungen, woraus auf eine geringere Penetration durch die nekrotische Haut und damit auf eine stärkere Zurückhaltung durch diese geschlossen werden kann.

Bei höheren Konzentrationen (0,003%) ist die allgemeine Penetration erhöht, was sich, wie beim Dexamethason, in einer starken Involution von Thymus und Milz und einem Verlust an Körpergewicht ausdrückt.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind den Ausgangssteroiden ähnliche Entzündungshemmer. Ihre topische Wirkung ist jedoch günstiger ebenso wie die allgemeine Diffusion, so daß Nebenwirkungen im allgemeinen weniger stark sind. Dieses Phänomen ist besonders ausgeprägt bei der Verbindung gemäß Beispiel 6.

Diese Verbindung zeigt eine besonders lokalspezifische Wirkung. Sie kann in Form von Pomaden, Cremes, Lösungen. Emulsionen, Aerosolen, Implantaten und anderen, zur lokalen Verabreichung geeigneten Formen angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von lokalen Beschwerden, entzündlichen, allergischen und anderen Zuständen, die einer Therapie durch Cortico-Steroide zugänglich sind, eingesetzt werden.

Claims

Patentansprüche: 1. Verbindungen der Formel

H₂C-O-CO-CH

CH₂-R₄

O=C

NHCOR₃ ίο

HO

OH

in der entweder R₁ und R₂ Wasserstoffatome bedeuten oder R₁ ein Fluoratom, während R₂ eine Methylgnippe darstellt, R₃ den Benzyloxyrest oder die Methylgroppe und R₄ die Gruppierung

oder

darstellen, unter der Maßgabe, daß, falls R₃ eine Methylgruppe ist, R₁ und/oder R₂ kein Wasserstoffatom und R₄ keine

— S — CCO — CH₂ — QH₅-Gruppe bedeuten.

-CH₂-S-*
S-COO-CH₂-C₆H₅

-S-CH₂-
2. Verbindung der Formel

CH₂-S- COOCH₂ — QH₅

H₃C-O-CO-C

H NH-COOCH₂-C₆H₅

OH
3. Verbindung der Formel

HO

CH₂-S- CH₂ — C₆H₅

H,C —O —CO —C

H NHCOOCH₂-C₆H₅

OH
4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 4, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff.
6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 4, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 3 als Wirkstoff.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen fio gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der Formel

CH₂ R₄

HOCO-CH
\

mit einer Verbindung der Formel

H₂C-I
C=O

HO

OH

in Gegenwart eines JodwasserstoiTsäureakzeptors umsetzt.

NHCOR,