DE1938218B2

DE1938218B2 - 9 alpha,21,21-trichlor-11 beta-fluor- pregnene, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE1938218B2
Application number: DE19691938218
Authority: DE
Inventors: Henry Dr.; KoIb Karl-Heinz Dr.; Wiechert Rudolf Dr.; 1000 Berlin Laurent
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-07-24
Filing date: 1969-07-24
Publication date: 1978-01-26
Also published as: IE34401B1; FR2059554B1; IE34401L; DE1938218A1; BE753874A; IL34976A0; DE1938218C3; FI46844C; AT300217B; DK122454B; SE355578B; GB1317194A; ES381790A1; NL7010876A; ZA704574B; CH557339A; PL79781B1; FI46844B; CS161757B2; US3681405A

Description

(H)

worin Ri — R.i und Ci — C2 die obengenannten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels über eine Reaktionszeit von wenigstens 3 Stunden gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein positives Chlor lieferndes Reagenz einwirken läßt.

3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft neue 9a,21,21-Trichlor-l
fluor-pregnene der allgemeinen Formel

CHCl₂

(I)

R₂

worin Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R2 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und Cr-C₂ eine einfache oder doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Steht R₄ für eine veresterte Hydroxylgruppe, so leitet sich der Acylrest von solchen Säuren ab, die in der Steroidchemie üblicherweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefelund Phosphorsäure, in Betracht.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Ausgangsstereoid der Formel

(H)

worin Ri — R₄ und Cr-^C₂ die obengenannten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels über eine Reaktionszeit von wenigstens 3 Stunden gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein positives Chlor lieferndes Reagenz einwirken läßt.

Der Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war überraschend. Es war nämlich nicht zu erwarten, daß unter den angegebenen Bedingungen dieses Verfahrens neben der Chlor-Fluor-Addition an die Δ"Ί^] '>-Doppelbindung auch gleichzeitig noch eine Chlorierung in 21-Stellung unter Ausbildung der entsprechenden 21,21-Dichlorverbindungen stattfinden würde.

Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen insbesondere N-Chloracylamide, wie z. B. Chloracetamid, oder N-Chloracylimide, wie z. B. N-Chlorsuccinimid, in Frage.

Als Lösungsmittel sind alle die verwendbar, die gegen die erfindungsgemäß anwendbaren Halogenierungsreagenzien inert sind. Bevorzugt geeignet sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid oder Äthylenchlorid, und Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man sich zunächst bei tiefer Temperatur, 1. B. bei — 50⁰C, eine Fluorwasserstofflösung z. B. in Tetrahydrofuran/Methylenchlorid herstellt. Dieser Lösung setzt man dann das Ausgangs-

steroid und das Chlorierungsmittel, ζ. B. N-Chlorsuccinimid, zu. Das so bereitete Reaktionsgemisch läßt man dann mehrer Stunden, zweckmäßigerweise etwa 16 — 24 Stunden, bei etwa 0-30⁰C stehen.

Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit, wie in der nachfolgenden Tabelle 1 am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindung Il im Vergleich zum bekannten 6λ-Fluor-110,21 -dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (I) gezeigt wird. Dies war in höchstem Maße überraschend, da die neuen Verbindungen keine freien oder veresterten Hydroxylgruppen in 21- und/oder 17λ- und/oder I ljS-Stellung mehr enthalten. Der für den klinisch-experimentellen Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken männlicher Versuchspersonen (18 — 38 Jahre) wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekennzeichnete, 4 cm² große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage, die jeweils 0,1% bzw. 0,01% der Versuchssubstanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Colorfilm fotografiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Colorfüm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf einen Interferenzfilter projizierten Partien unter-

H) scheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärvervielfachers gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wirkungseintritt, Wirkungsgrad und Wirkungsdauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit = 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde. Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 gewertet.

Lfd.-Nr. Substanz

Dosis Beobachtungszeit in Std.
in % 1 2 3 4

6a-Fluor-l l/^l-dihydroxy-lOÄ-methyl-M-pregnadien-3,20-dion

pregnadien-3,20-dion

Die in der Tabelle wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe neben dem früheren Wirkungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Außerdem ist die Wirkungsintensität der neuen Wirkstoffe während der Einwirkung durchweg höher als bei der bekannten Versuchssubstanz.

Darüber hinaus sind die unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Nebenwirkungen erwünscht gering.

Die neuen Verbindungen sind — in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln — gut geeignet zur Behandlung von z. B.

a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen !.Grades, Pruritus vulvae et

45

50

0,1	5	35	65	100
0,01	0	20	40	50
0,1	15	50	85	100
0,01	15	55	85	100

ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus;
b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber

u. a.

Die verfahrensgemäß benutzten Ausgangsprodukte werden zweckmäßigerweise aus den entsprechenden 21-Hydroxy-4'^J<ⁿ'-Steroiden nach an sich bekannten Arbeitsmethoden hergestellt. Eine Möglichkeit besteht darin, daß man die 21-Hydroxyverbindung zunächst mit Methansulfosäurechlorid in Pyridin bei 0°C verestert, und dann den Sulfosäurerest in üblicher Weise durch Chlor substituiert, vorzugsweise in Dimethylformamid mit Lithiumchlorid (etwa 1 Stunde bei 100°C). Für die dabei durchlaufenden Zwischenprodukte bzw. erhaltenen verfahrensgemäßen Ausgangsprodukte wurden folgende physikalische Daten bestimmt:

Substanz

Schmelzpunkt

(CHCI₃)

UV
Methanol

6«-Fluor-21 hydroxy-16a-methyl-4,9( 11 )-pregnadien-3,20-dion 6a-Fluor-21-hydroxy- 16ff-methyl-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion 6a-Fluor-2-chlor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion 17,21-Dihydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion 6ff-Fluor-21-mesyloxy-16ff-methyl-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion 6a-Fluor-21-rnesyloxy-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion 6a-Fluor-2-chlor-21 -mesyloxy- 16ff-methyl-1,4,9( 1 l)-pregnatrien-3,20-dion 17-Hydroxy-21 -mesyloxy-1,4,9( 1 l)-pregnatrien-3,20-dion

178-178,5°C	+ 113°	C₂₃₅ =16 500
174-175°C	+ 35°	C₂₃₈ =16 800
199-201⁰C	- 5°	C₂₄₆ = 15 700
229-230,5°C	+ 24°	C₂₃₉ =14 800
ölig	+ 111°	C₂₃₅ = 16 100
150-151⁰C	+ 41°	C₂₃₈ =17 000
197-199"C	+ 8°	C₂₄₆= 15 600
153-155"C	+ .51°	c₂₃₉ = 15 300

Fortsetzung

Substanz

Schmelzpunkt \a]y UV

(CHCI₁) Methanol

6ff-Fluor-21-chlor-16ff-methyl-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion oa-Fluor-^l-chlor-löff-methyl-l, 4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion 6ff-Fluor-2,21-dichlor-16ff-methyl-l,4,9(ll)-pregnairien-3,20-dion 21 -Chlor-l 7-hydroxy-l ,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion

145-146 C +142°

205-206,5'C + 72°

185-187C + 29°

189-192' C + 63°

ins = 16 500

ε₂}') = 16 300

c_m = 15 700

f_23v = Η 800

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

Bei —50° C versetzt man 5 ml wasserfreien Fluorwasserstoff mit 7,5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methylenchlorid. In dieser Mischung löst man 5,0 g 6a-Fluor-21 -chlor-16<x-methyl-4,9( 11 )-pregnadien-3 20-dion sowie 5,0 g N-Chlorsuccinimid und läßt 24 Stunden bei etwa 0°C stehen. Man gießt in Eiswasser, das Natriumhydrogencarbonat und Natriumsulfit gelöst enthält. Die ausgefällte Substanz wird abfiltriert, in methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach Eluieren mit 6,8 — 8,2% Aceton/Pentan erhält man 1,33 g 6ot,llj3-Difluor-9,2l,21-trichlor-16«-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 204 - 205° C (aus Aceton/Hexan).
UV:6₂« = 16 400 (Methanol);
[α] %= +154° C (Chloroform).

Beispiel 2

2,0 g 6«-Fluor-21-chlor-16«-methyl-1,4,9(l 1)-pregnatrien-3,20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Fluorwasserstoff und N-Chlorsuccinimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Nach Eluieren mit 8,5 - 11 % Aceton/Pentan erhält man 1,52 g ea.li

pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224 —226° C (aus Aceton/Hexan);
,5 [_Λ] » = +123° (Chloroform);
U V: F₂₃₆ = 15 700(Methanol).

Beispiel 3

2,0 g 6«-Fluor-2,21-dichlor-16a-methyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Fluorwasserstoff und N-Chlorsuccinimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Nach Eluieren mit 3,9 — 6,3% Aceton/Pentan erhält man 640 mg 6<x,llJ?-Difluor-2,9,21,21 -tetrachlor- 16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 202 - 206° C (aus Aceton/Hexan).
[α] « ₌ +84° (Chloroform);
UV: ε₂43 = 15 300 (Methanol).

Beispiel 4

4,0 g 21-Chlor-l7-hydroxy-l,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Fluorwasserstoff und N-Chlorsuccinimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Nach Eluieren mit 4,5 — 5,5% Aceton/Methylenchlorid erhält man 1,18g U/J-Fluor-g^l^l-trichlor-na-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 235 - 236° C (aus Aceton/ H exan).

[α] £= +136°C (Chloroform);
UV:E23b= 15 300(Methanol).

Claims

Patentansprüche:

1.21,21-Dichlorpregnane der allgemeinen Formel

CHCl₂

(D

R₂

worin Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R2 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und Cr-C2 eine einfache oder doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung neuer 21,21-Dichlorpregnane der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Ausgangssteroid der Formel

CH₂Cl