CH641476A5

CH641476A5 - Hydrocortison-17,21-diester und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH641476A5
Application number: CH564479A
Authority: CH
Inventors: Henning Dr Sattler; Norbert Dr Heinz; Rudolf Dr Petersen
Original assignee: Beiersdorf Ag
Priority date: 1978-06-15
Filing date: 1979-06-15
Publication date: 1984-02-29
Also published as: ES481522A1; CA1135253A; DE2826257B2; FR2428649B1; BE877017A; DE2826257A1; FR2428649A1; JPS5540662A; AU4760479A; ZA792952B; DE2826257C3; AT368757B; GB2023145A; ATA422179A

Description

Gegenstand der Erfindung sind Hydrocortison-17,21-diester der allgemeinen Formel

CH20-C0-K2

c«o

CH

HO

CH

(I)

in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.

Gegenstand der Erfindung sind auch das Hydrocortison-17-propionat, als Mittel zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Hydrocortison-17-propionat-21-estern gemäss Formel I.

Diese neuen 17,21-Diester weisen sowohl gegenüber den 21-Monoestern und den 17-Monoestern des Hydrocortisons als auch gegenüber den halogenierten Corticosteroiden beachtliche Vorteile auf.

Bei den Hydrocortison-21-Estern, deren bekanntester Vertreter das Hydrocortison-21-acetat ist, handelt es sich um chemisch verhältnismässig stabile Verbindungen. Der Nachteil dieser 21-Ester besteht darin, dass sie - wie das Hydrocortison selbst -nur eine geringe Wirkungsstärke besitzen. Der Grund hierfür dürfte in ihrer schlechten sowohl Wasser- als auch Lipoid-Löslichkeit zu suchen sein. In pharmazeutischen Zubereitungen für die topische Anwendung müssen sie deshalb in einer hohen Konzentration, meist einprozentig, enthalten sein. Trotzdem sindsie nurmässig wirksam und den neueren Corticosteroiden weit unterlegen.

Im Gegensatz zu den Hydrocortison-21-monoestern sind bestimmte nur in der 17-Position veresterte Hydrocortison-Deriva-te topisch stark wirksam. Dies gilt insbesondere für die 17-Ester des Hydrocortisons mit Butter- und Valeriansäure. Der grosse Unterschied zu den 21-Estern in der Wirkungsstärke erklärt sich durch die erhöhte Wasser- und bedeutend gesteigerte Lipoid-Löslichkeit dieser Verbindungen. Die 17-Ester weisen jedoch einen Nachteil auf: Sie besitzen eine verminderte chemische Stabilität. Bekanntermassen sind topische Corticosteroidzube-reitungen, die den Wirkstoff in gelöster Form enthalten, besonders gut wirksam. Präparationen dieser Art mit Hydrocortison-17-Estern zeigen j edoch selten die vom Gesetzgeber geforderte Lagerungsstabilität und müssen ein Verfallsdatum aufweisen. Dies gilt beispielsweise für Crèmes und Salben mit Hydrocorti-son-17-valerat und Lotionen mit Hydrocortison-17-butyrat.

Bestimmte chlorierte oder fluorierte Corticosteroide zeigen in topisch anzuwendenden Darreichungsformen eine gute Wirksamkeit. Ihr Nachteil bestehthäufig darin, dass unerwünschte Nebenwirkungen auftreten und zwar dadurch, dass sie in den Blutkreislauf des Patienten gelangen.

Die erfindungsgemässen Hydrocortison-17,21-diester besitzen die geschilderten Nachteile nicht und zeichnen sich durch eine gute Wirkungsstärke aus, die der des Hydrocortison-17-butyrats und des -17-valerats entspricht. Im Gegensatz zu diesen Mono-estern sind sie jedoch chemisch sehr stabil und daher insbesondere zur Verwendung in topisch anzuwendenden Zubereitungsformen geeignet, wenn sie in gelöster Form vorliegen. Sie besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften wie eine gute antiphlogistische Wirkung sowie eine geringe Toxizität und haben daher nicht die für manche Corticosteroide typischen, unerwünschten Nebenwirkungen.

Besonders wertvolle Eigenschaften haben solche Hydrocorti-son-17,21-diester, die zusammengerechnet eine Anzahl von drei bis fünf Kohlenstoffatomen in beiden Alkylresten R1 und R2 gemäss Formel I besitzen. Zu diesen Verbindungen gehört insbesondere die folgende Auswahl: Hydrocortison-17-propio-nat-21-acetat, Hydrocortison-17-butyrat-21-acetat, Hydrocortison-17,21-dipropionat,Hydrocortison-17-propionat-21-butyrat und Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat.

In der Literatur über Hydrocortison-17-monoester wird dargelegt, dass die optimale Wirksamkeit von Hydrocortison-17-butyrat und -valerat an das Vorhandensein eines bestimmten «mittleren» Grades an Lipophilie gekoppelt ist. Sowohl Verbindungen mit einer kürzerkettigen Estergruppierung, also weniger lipophile Derivate, als auch solche mit längerkettigen Estergruppen, also stärker lipophile, zeigen verminderte topische Cortico-steroidaktivität. Andererseits ist aufgrund der Struktur der Hy-drocortisondiester, denen die hydrophile freie 21-OH-Gruppe fehlt, zu erwarten, dass diese Diester gegenüber den 17-Mono-estern eine erhöhte Lipoidlöslichkeit aufweisen.

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641 476

Ausgehend von der Kenntnis, dass die starke Wirksamkeit des Hydrocortison-17-butyrats und -17-valerats mit einem bestimmten zugehörigen «mittleren» Ausmass an Lipophilie korrespondiert, war es völlig überraschend, dass die aufgrund der zusätzlich enthaltenen 21-Estergruppe sehr viel lipophileren Diester eine Vergleichbar starke topische Wirksamkeit besitzen.

Ausser zur Herstellung topisch anzuwendender Zubereitungsformen wie Crèmes, Salben, Lotionen, Gelen, Puder und Lösungen können die erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und von peroral zu verabreichenden pharmakologischen Präparaten wie Liquida, Dragées oder Tabletten, verwendet werden.

Der Anteil von Hydrocortisondiestern in diesen Zubereitungen hängt von der jeweiligen Art der herzustellenden Präparate ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 0,5 % und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,25 %.

Die Stabilität der Hydrocortison-17,21-diester wurde anhand ihrer Lösungen in Äthanol und Chloroform bei erhöhten Temperaturen im Vergleich zu den 17-Monoestern geprüft. Dabei ergab sich, dass die erfindungsgemässen Diester nahezu oder vollständig unverändert erhalten bleiben, die Konzentration an Mono-estern dagegen erheblich abnehmen (Tabelle 1).

Tabelle 1

Stabilität der Hydrocortison-17,21-diester im Vergleich zu Hydrocortison-17-monoestern in Äthanol- und Chloroformlösung. Angegeben sind Prozent unverändertes Steroid nach 5 Tagen und 14 Tagen in Äthanollösung bei 60° C sowie nach 22 Tagen in Chloroformlösung bei 45° C verglichen mit der Anfangsmenge (100%)

Substanz

% unverändertes Steroid

Äthanol/60°C

Chloroform/450 C

nach 5

nach 14

nach 22

Tagen

Hydrocortison-17-propionat-

21-acetat

100

97

95

Hydrocortison-17-butyrat-

21-acetat

100

96

95

Vergleich:

Hydrocortison-17-propionat

71

27

29

Hydrocortison-17-butyrat

83

51

57

Hydrocortison-17-valerat

89

59

62

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrocortison, einen entsprechenden Hydrocortison-21-monoester oder einen entsprechenden Hydrocortison-17-monoester mit einem Acylierungsmittel umsetzt. Die Ausgangsverbindungen sind mit Ausnahme von Hydrocortison-17-propionat in der Literatur beschrieben.

Aus Hydrocortison oder den Hydrocortison-21-monoestern lassen sich gegebenenfalls unter Schutz der 11-OH-Gruppe beispielsweise Diester mit der gleichen Estergruppe in der 17- und 21-Stellung durch die Umsetzung mit einer geeigneten Carbonsäure oder deren Halogenid oder Anhydrid erhalten.

Zur Herstellung der gemischten Diester geht man zweckmässigerweise von den Hydrocortison-17-monoestern aus, die beispielsweise nach bekannten Methoden über die cyclischen Orthoester oder Amidacetale erhältlich sind. Hydrocortison-17-propionat kann entweder durch Umsetzung mit einem N,N-Dialkylpropionsäureamid und einem Alkylierungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfat oder durch Umsetzung mit einem

Propionsäureorthoester und anschliessende Hydrolyse des Reaktionsprodukts erhalten werden.

Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe wird vorzugsweise mit 5 dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäure-halogenid unter basischen Bedingungen durchgeführt. Die Carbonsäuren können geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen besitzen. Geeignete Anhydride sind beispielsweise Essigsäureranhydrid, Propionsäureanhydrid, io Buttersäureanhydrid und Valeriansäureanhydrid. Zweckmässigerweise wird ein Überschuss der Base, beispielsweise Pyridin, Chinolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, 1,4-Diazabi-cyclo-(2,2,2)-octan oder Dimethylanilin verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran 15 oder Dimethylformamid. Die Umsetzung kann unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung durchgeführt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfin-20 dung:

Beispiel 1 Hydrocortison-17-propionat-21-acetat 3 g Hydrocortison-17-propionat werden in 5 ml absolutem 25 Pyridin gelöst, im Eisbad auf 0° C gekühlt und mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 h unter Eiskühlung gerührt, anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann mit 50 ml Eis versetzt. Man digeriert das ausgefallene Öl zunächst dreimal mit 50 ml Wasser, löst es dann 30 mehrfach in 50 ml Methanol und zieht im Vakuum das Lösungsmittel wieder ab, um Pyridinreste zu entfernen. Der Rückstand wird mit Chloroform/3 % Methanol über eine Kieselgelsäule fraktioniert. Nach Umkristallisieren aus Benzin (Siedebereich 60-80° C) erhält man 1,78 g reines Hydrocortison-17-propionat-35 21-acetat.

Fp: 144-145° C.

Beispiel 2

40 Hydrocortison-17-butyrat-21-acetat

3 g Hydrocortison-17-butyrat werden in 5 ml absolutem Pyridin mit 5 ml Essigsäureanhydrid gemäss Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt. Man erhält 1,67 gHydrocortison-17-butyrat-21-acetat. Fp: 142-143° C.

45

Beispiel 3 Hydrocortison-17,21-dipropionat 6 g Hydrocortison-17-propionat werden in 39 ml absolutem so Pyridin mit 3,48 ml Propionsäureanhydrid gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Der Diester kristallisiert ohne chromatographische Reinigung aus Petroläther. Nach Umkristallisieren aus wenig Methanol/Petroläther erhält man 6,0 g reines Hydrocortison-17,21-dipropionat.

55 Fp: 110-113° C.

Analyse:

gef.: C 68,89% theor. 68,33%

gef.: H 8,37% theor. 8,07%

60

Beispiel 4 Hydrocortison-17-propionat-21-butyrat 2,5 g Hydrocortison-17-propionat werden in 16 ml absolutem Pyridin mit 1,76 g Buttersäureanhydrid gemäss Beispiel 1 umge-65 setzt. Der rohe Diester kristallisiert aus Petroläther unter Zusatz von einigen Tropfen Methanol. Man erhält 1,7 g reines Hydro-cortison-17-propionat-21-butyrat.

Fp: 102-104° C.

641 476

Beispiel 5 Hydrocortison- 17-butyrat-21-propionat 3 g Hydrocortison-17-butyrat werden in 7,5 ml absolutem Pyridin mit 7,5 ml Propionsäureanhydrid gemäss Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt. Man erhält2,7 g reines Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat.

Fp: 75-77°C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete Hydrocortison-17-propionat wurde wie im folgenden Beispiel angegeben aus Hydrocortison erhalten:

Beispiel 6 Hydrocortison-17-propionat 18 g Hydrocortison werden in 18 ml absolutem Dimethylform-

4

amid gelöst und mit 16 ml Orthopropionsäuretriäthylester versetzt. Nach Zugabe von 60 mg p-Toluolsulfonsäure-1H20 wird das Reaktionsgemisch 6 h lang bei etwa 110° C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 0,5 ml Pyridin zu und s anschliessend wird die Mischung im Vakuum eingeengt. Zu dem in 1,21 Methanol gelösten viskosen Rückstand wird ein Puffergemisch aus 121,6 ml 0,1 m Trinatriumcitratlösung und 245 ml 0, In Salzsäure hinzugefügt und 1 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen der Lösung wird das Methanol unter vermindertem io Druck weitgehend abgezogen und die verbleibende Suspension mit der gleichen Volumenmenge Wasser versetzt. Das bei Kühlung anfallende kristalline Rohprodukt wird mit Chloroform/3 % Methanol über eine Kieselgelsäule fraktioniert. Man erhält 9,5 g reines Hydrocortison-17-propionat.

15 Fp: 192-193° C.

Claims

641 476

PATENTANSPRÜCHE 1. Hydrocortison-17,21-diester der allgemeinen Formel

CHo0-C0-B2

C=0

CE

HO

CH

(I)

in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Hydrocortison-17,21-diesternach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylreste R1 und R2 zusammen 3-5 Kohlenstoffatomen besitzen.
3. Hydrocortison-17-propionat-21-acetat als Verbindung nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung der Hydrocortison-17,21-diester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrocortison, einen entsprechenden Hydrocortison-21-monoester oder einen entsprechenden Hydrocortison-17-monoester mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung eines Hydro-cortison-17-propionat-21-esters, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrocortison-17-propionat mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
6. Hydrocortison-17-propionat als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 5.
7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen oder mehrere der Hydrocortison-17,21-diester gemäss Anspruch 1 enthält.