DE2743069C2

DE2743069C2 - 21-Chlor-6α-fluor-9α-halogen-11β-hydroxy-16β-methyl-17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2743069C2
Application number: DE2743069A
Authority: DE
Inventors: Georg Dr. Basel Anner; Jaroslav Dr. Binningen Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-09-29
Filing date: 1977-09-24
Publication date: 1987-03-05
Also published as: AT363197B; BE859120A; CH632521A5; ZA775800B; IE46047L; FR2366311A1; CA1101410A; DK146017C; JPS5356652A; CH625809A5; CY1178A; DK146017B; GB1563638A; HU175218B; AU2914877A; FR2366311B1; IL53012A; ES462763A1; HK16683A; AT363203B

Description

-0-COC₂H

CH₃

40

worin X die obgenannte Bedeutung hat und worin die 11-Hydroxylgruppe gegebenfalls in einer geschützten Form vorliegt, Chlorwasserstoff abspaltet und die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe vom U-Hy-

droxyl entfernt

5. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine der in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen

Verbindungen.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft 21 -Chlor-6a-fluor-9a-halogen-1 \ß-hydroxy-16^-methyl-17a-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel

CH,.-Cl

HO H₃C C=O

-0-COC₂Hs

V\

CHj

worin X Chlor oder Fluor und R Wasserstoff oder Chlor darstellen, sowie 2-unsubstituierte 1,2-Dihydroderivate davon, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthal-

50

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65

ft Nachstehend mit "nieder" bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis

H und mit 7 Kohlenstoffatome.

'fi Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie

35 sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei einer verminderten systemischen Wirkung

■ i 5 aus. So z. B. bei lokaler Anwendung im Rohwattegranulomtest an der Ratte kann man die Hemmung der

fi entzündlichen Vorgänge im Dosisbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,10 mg/Pellet feststellen, wobei aber die

!3j ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung erst an oder sogar oberhalb der oberen Grenze dieses Dosisbe-

;| reichs bemerkbar sind, und zwar die Gewichtsabnahme des Thymus oberhalb 0,03 mg/Pellet, der Nebennieren

&idiagr;| oberhalb 0,1 mg/Pellet und des gesamten Körpers erst bei 1,0 mg/Pellet Bei der topischen Verabreichung

f| &iacgr;&ogr; (Rattenohr-Test nach Tonelli) liegt ED₅O sogar bei etwa 10—30 mcg/mL — Wegen diesen biologischen Eigen-

&iacgr;« schäften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzün-

?! dungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als topisch anzuwendende antiinflammatorische

%i Glucocorticoide, z. B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell

;* corticoidresistenten Dermatosen, z. B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenproduk-

,ti is te zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, An-

■ffi wendung finden.

f| Die Erfindung betrifft insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff darstellt.

|3§ Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I, vor allem

21-Chlor_r6a£a-difluor-l Iy3,17a-dihydroxy-16^-methyl-pregna-l,4-dien-3^0-dion-17-propionat und 9a21-Di-

20 chlor-öor-flaor-l l^,17a-dihydroxy-16jS-methyl-pregna-l,4-dien-3^0-dion-17-propionat ^:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in an sieh bekannter Weise hergestellt werden,

z. B. indem man eine Verbindung der Formel

CH₂-Cl

H₃C C=O

COC₂H₅

worin R die obgenannte Bedeutung hat, bzw. ein 2-unsubstituiertes 1,2-Dihydroderivat davon, mit einem Halogenwasserstoff der Formel H-X (III), worin X die obgenannte Bedeutung hat, behandelt ;
Die Aufspaltung der 9ßl 1/S-Oxidogruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel Il durch Behandeln mit

40 einem Halogenwasserstoff der Formel III, d. h. mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff, wird in an sich bekannter Weise vorgenommen, wobei man zweckmäßig¹ einen wasserfreien Halogenwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesotwlere Dimethylformamid, Fluorwasserstoff auch in wäßriger Lösung, verwendet
Anstelle des Halogenwasserstoffs der Formel III kann man auch ein Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff

45 abgebendes Mittel, wie das Salz einer solchen Säure mit einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, oder, insbesondere im Fall von Fluorwasserstoff, eine ähnliche geeignete Additionsverbindung verwenden. Ein besonders günstiges Verfahren wird in der US-PS 32 i 1 758 beschrieben, wonach man Fluorwasserstoff in Form eines Adduktes mit einem Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäure-Derivat, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt

50 Die Ausgangsstoffe der Formel II können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z. B. durch Abspalten von Wasser aus einer 6a-Fluor-ll/J-hydroxy-16/?-niethyl-2-R-17a-propionyl-oxy-21-chlor-pregn-(4-en oder 1.4-dien)-3,20-dion-Verbindung, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Säurechlorid, wie Phosphoroxychlorid oder Methansulfonsäurechlorid, in Gegenwar* eiiler Base, z. B. Pyridin, Anlagern von unterbromiger Säure (die z; B. in Form von N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid verwendet wird) an die 9,11-Doppelbin-

55 dung der so erhältlichen 6a-Fluor-16₍S-mcthyl-2-R-17a-propionyloxy-21-chlor-pregna-[4,9(n)-dien oder 1,4,9(1 l)-trien]-3,20-dion-Verbindung und Abspalten von Bromwasserstoff aus der entsprechenden 9a.l1/f-Bromhydrin-Verbindung durch Behandeln mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid, z. B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, unter Bildung des gewünschten Ausgangsmaterials der Formel II. In den obigen Zwischenprodukten hat R die vorstehend gegebenen Bedeutungen.

60 Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der ₍ , allgemeinen Formel

CH₂-X₀

HO H₁C C = O

-&Ogr; — COC₂H₅

worin R und X die obgenannten Bedeutungen haben und Xo eine in das Chloratom überführbare Gruppe darstellt, bzw. in einem 2-unsubstituierien 1,2-Dihydroderivat davon, die Gruppe Xo in das Chloratom überführt.

Eine in das Chloratom überführte Gruppe Xo ist die Gruppe -O-R,,', worin R_a für den Acylrest einer organischen Sulfonsäure steht; der Austausch der Sulphonyloxygruppe -O-R, gegen das Chloratom erfolgt in an sich bekannter Weise. Der Acylrest R₁ einer organischen Sulfonsäure ist insbesondere derjenige einer aliphatischen oder carbocyclischen, gegebenenfalls ungesättigten bzw. aromatischen Sulfonsäure. Solche Säuren sind u. a. gegebenenfalls substituierte, z. B. halogenierte Niederalkansulfonsäuren, Cycloalkansulfonsäuren, worin der Cycioaikyircsc mono- oder poiycyciiscn sein kann, oder gegebenenfalls durch Nicdci äikyl, z. 8. mcinyl, N'iedct aikoxy. z. B. Methoxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro, substituierte Benzolsulfonsäuren. Als typische Beispiele solcher Säuren seien die Trifluormethansulfonsäure, ( + )-Campher-10-sulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure und 3-Nitrobenzolsulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure und vor allem Methansulfonsäure erwähnt

Die Austauschreaktion wird üblicherweise so durchgeführt, daß man das Ausgangsmaterial mit einem Alkalimetallchlorid der Formel M-Cl (V), worin M für ein Alkalimetall steht, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante bei 29 und höher liegt, behandelt Als Alkalimetall M kommt vorzugsweise Lithium in Betracht. Als aprotische organische Lösungsmittel können insbesondere Diniederalkylsulfoxide, z. B. Dimethylsulfoxid, N,N-Diniederalkyl-amit« von niederaliphatischen Carbonsäuren, z. B. N,N-Dimethylformamid oder N.N-Dimethylacetamid, Niederalkan- oder Niederalkennitrile, z. B. Acetonitril, Hexaniederalkylphosphoramide, z. B. Hexamethylphosphoramid, oder auch Ketone, insbesondere aliphatisehe oder cycloaliphatische Ketone mit bis und mit 10 Kohlenstoffatomen, wie entsprechende Alkanone, z. B. Aceton, 2-Buianon, 2- oder 3-Pentanon, 2-Hexanon oder 4-Decanon, oder Cycloalkanone mit bis und mit 8 Ringkohlcnstoffatomcn, z. B. Cyclopentanon oder Cyclohexanon, oder Gemische von solchen Lösungsmitteln verwendet werden.

Die Reaktion führt man zweckmäßig zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch, wobei man mit mindestens einem Aequivalent des Alkalimetallhalogenids der Formel V umsetzt.

Die Ausgangsstoffe der Forme! &Idigr;&Ugr; sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. Verbindungen der Formel IV, worin Xo für organisches Sulfonyloxy steht, indem man in einer 6a-Fluor-11/J,21-dihydroxy-16/?-methyl-2-R-9a-Xi-17a-propionyloxy-pregna-(4-en oder -l,4-dien)-3,20-dion-Verbindung die 21-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Sulfonsäure der Formel R_a-OH (VI), insbesondere mit einem entsprechenden Sulfonsäurechlorid der Formel R_a-CI (VIa), in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, in die gewünschte organische Sulfonylgruppe -OR_a umwandelt.

Die neuen Verbindungen der Formel I, worin X für Chlor steht, können auch erhalten werden, wenn man die 9.11-Doppclbindung einer Verbindung der Formel

CH₂-Cl

.... Q-COC₂H₅

worin R die obgenannte Bedeutung hat, bzw. eines 2-unsubstituierten 1,2-Dihydroderivats davon, unterchlorige Säure anlagert

Gemäß obiger Reaktion werden an die 8,11-Doppelbindung der Ausgangsstoffe der Formel VII in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure angelagert Dabei arbeitet man z. B. mit wäßriger unterchloriger Säure, oder man kann ein die unterchlorige Säure abgebendes Mittel, wie ein N-Chlor-carbonsäureamid oder -imid (vgL US-PS 30 57 886) verwenden. Die Reaktion führt man in einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol z. B. tert-ButanoL einem Aether, &zgr;. B. Diäthyläther, Me thy lisopropy läther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Keton, z. B. Aceton, in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einer starken Säure durch.

Die Anlagerung der unterchlorigen Säure an die 9,11-Doppelbindung des Ausgangsmaterials der Formel VII kann auch in nicht-wäßrigem Medium erfolgen. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform dieser Modifikation stellt die Verwendung von Niederalkylhypochloriten, in erster Linie von tert- Butylhypochlorit in einem

to

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25

30 35 40 45

55 60

inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. einem Nitrokohlenwasserstoff, üblicherweise in Gegenwart von Perchlorsäure dar (vgl. DE-PS 20 11 559).

Die Ausgangsstoffe der Formel VII können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Abspalten von Wasser aus einer 6a-Fluor-ll/?-hydroxy-16^-methyl-2-R-17a-propionyloxy-21-chlor-pregn-(4-en oder -l,4-dien)-3,20-dion-Verbindung, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Säurechlorid, wie Phosphoroxychlorid oder Methansulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, 2:. B. Pyridin.

Eine neue Verbindung der Formel I kann, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden. So kann man in eine Verbindung der Formel

CH₂-CI

H₃C C = O

-&Ogr; — COC₂H₅

CH₃

(VIII)

worin X die obengenannte Bedeutung hat, die 1,2-Doppelbindung einführen.

Die Einführung der 1,2-Doppelbindung kann durch Dehydrieren, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten dehydrierenden Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, durchgeführt werden.

Die 1,2-Dehydierung von Ausgangsstoffen der Formel VIII kann auch durch Behandeln mit Selendioxyd oder mikrobiologisch, z. B. mit geeigneten Mikroorganismen, wie Corynebacierium simplex oder Septomyxa affinis, erfolgen.

Die 1,2-gesättigten Verbindungen der Formel VIII weisen analoge wertvolle pharmakologische Eigenschaften wie die übrigen Verbindungen der Formel I auf und sind auch in gleicher Weise wie diese anwendbar.

Sie werden gemäß der oben geschilderten Verfahren erhalten, wobei man jeweils von 1 ^-gesättigten, 2-unsubstituierten Verbindungen ausgeht, die dem Typus der Formel II, IV oder VII entsprechen, und die entsprechende Umsftzung ausführt. So z. B. kann man sie durch Überführen der 21-Hydroxygruppe einer 6a-Fluor-1 i/tel-dihydroxy-lB/J-methyl-Sar-X-lZa-ORj-pregn^-en-S^O-dion-Verbindung, (d. h. einer solchen, die dem Typus der Formel IV entspricht) z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Sulfonsäurederivat, wie Methansulfonsäurechlorid, in eine 21-organische Sulfonyloxygruppe und Behandeln des Zwischenproduktes mit einem Lithiumhalogenid, z. B. Lithiumchlorid, erhalten.

Eine verfahrensgemäß erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Forme!! übergeführt werden.

Auch kann man z. B. in einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff darstellt, diesen durch Chlor ersetzen, indem man gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11/J-Hydroxylgruppe durch Veresterung, ein Molekül elementares Chlor an die 1,2-Doppelbindung einer solchen Verbindung anlagert, aus dem l^-Dichlor-pregn-4-en-3,20-dion-Zwischenprodukt der Formel

CH₁-Cl -Q-COC₂H₅

worin X die obgenannte Bedeutung hat und worin die 11-Hydroxylgruppe gegebenenfalls in einer geschützten Form vorliegt, ein Mol Chlorwasserstoff abspaltet und die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe vom 11-HydroxyI entfernt. Die Anlagerung von Chlor an die !^-Doppelbindung kanu durch Behandeln mit elementarem Chlor oder mit einem Gemisch von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen, von denen eine positives und die andere negatives Chlor abgibt, erfolgen.

Die Behandlung mit elementarem Chlor kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder einem Derivat davon, wie einem Säureamid, z. B. Dimethylformamid, oder einem NitriL wie einem NiederalkannitriL z. B. Acetonitril, durchgeführt werden. Vorteilhafterweise kann man auch Gemische von solchen Lösungsmitteln verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten Niederalkancarbonsäuren. Die Chlorierung wird üblicherweise mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa zwischen —50° und +30°, z. B. zwischen —20° und +10°, und unter Ausschluß von Licht durchgeführt

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, in einem der genannten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung von Chlor in

einer nicdcraliphatischen Carbonsäure, z. B. Propionsäure, versetzt; diese Lösung wird dann z. B. bei der genannten Temperatur stehen gelassen.

Im Gemisch von zwei verschiedenen Chlorierungsmitteln verwendet man als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, u. a. chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid, während als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasserstoff, ferner Alkalimetallchloride eingesetzt werden.

Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus dem 1,2-Dichlor-pregn-4-en-3,20-dion-Zwischenprodukt wird /weckmäßig durch Behandeln mit einem basischen Mittel bewerkstelligt. Als basische Mittel eignen sich z. B. tertiäre organiscne Stickstoffbasen, wie niederaliphatische Amine, z. B. Triniederalkylamin, wie Triäthylamin, heteroaromatische Basen, z. B. Pyridin oder Collidin, oder gemischte aliphatisch-aromatische Basen, wie N₁N-Dinicdcralkyl-anilin, z. B. &Ngr;,&Ngr;-Dimethyl-anilin. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuß der Base, die zugleich als Lösungsmittel dienen kann. Man kann jedoch auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten beschriebenen 11/MTrifhioracetats verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Kalium- oder Natriumacetat oder -hydrogencarbonat, in wäßrig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxide. Die Dehydrochlorierung wird vorzugsweise in einem Temperaturintervall von etwa 20⁰C bis etwa 100⁰C vorgenommen. Zweckmäßig werden solche Mittel und Reaktionsbedingungen gewählt, welche die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17- und/oder 21-Stellung. unbeeinflußt lassen.

Zweckmäßig wird vor der Chloranlagerung an die 1,2-Doppelbindung einer Verbindung der Formel 1, worin R für Wasserstoff Sicht, die 1 \ß-Hydroxylgruppe, 2. B. uuruii Veresterung, vorzugsweise als Trifiuoraceiyioxygruppe, geschützt, wobei man eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Säure, z. B. mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Trifluoracetylgruppe läßt sich bekanntlich leicht solvolytisch, z. B hydrolytisch oder alkoholylisch, abspalten, z. B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -hydrogcncarbonaten oder -acetaten, in einem geeigneten, z. B. alkoholischen, wie methanolischen, oder wäßrig-alkoholischen Medium. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetyloxygruppe ist in der DE-PS 15 93 519 beschrieben, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei eine in der 17a-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppe unversehrt bleibt; dabei geht man so vor, daß man die 11/J-Trifluoracetyloxy-Verbindung in einem Niederalkanol mit dem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie mit einem Alkaiimetallazid, z. B. Natrium- oder Kaliumazid, oder Alkalimetallformiat, z. B. Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann man die 11^-Trifluoracetylgruppe auch durch Behandeln mit anderen basischen Agenzien entfernen, z. B. mit Aminen, insbesondere mit heteroaromatischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schließlich kommt auch die Spaltung der Trifluoracetyloxygruppe durch Einwirkung von Silikagel gemäß dem in der DE-OS 21 44 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.

Die Freisetzung der 1 \ß-Hydroxylgruppe aus der geschützten Form kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung oder gleichzeitig mit der Dehydrochlorierung mittels einer Base, aber gegebenenfalls auch erst anschließend an diesen Schritt separat erfolgen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate mit einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel 1 oder einem 2-unsubstituierten 1,2-Dihydroderivat davon als Wirkstoff.

Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,005% bis etwa 0,1 % des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z. B.Tabletten, Dragees und Kapseln, und parenteralen Verabreichung.

Cremen sind öl-in Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z. B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z. B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlen-Wasserstoffe, z. B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z. B. Fettsäureester von Polyalkoholen der Äthylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerin-fettsäureester oder PoIyoxyäthylensorbitan-fettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyäthylen-fettalkoholäther oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z. B. Cetylalkohol oder StearylalkohoJ, verwendet Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen vermindern, z. B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Salben sind Wasser-in-Öl-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wäßrige Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z. B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester (Spans), z. B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitansostearat Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Feuchthaltungsmit- &ohgr; tel, wie Polyalkohole, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder PolyäthylenglykoL, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partialsynthetische Fette, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Öle, z. B. hydriertes Erdnuß- oder Rizinusöi, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, &zgr;. B. Glycennmono- und -distearat, sowie z. B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z. B. Titan-

fii oxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiamsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtig-

'; keit oder Sekrete zu binden.

• Scnäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosoiform vorliegende flüssige öl-in-Wasscr-

'"■"i Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorflourniederalkane, z. B. Dichlordifluormethan

I 5 und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als ölphase verwendet man u. a. Kohienivasscr·

•i; stoffe, z. B. Paraffinöl, Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z. B. Isopropylmyristat, und/oder andere

.;i Wachse. Ais Emulgatoren verwendet man u. a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaf-

* ten, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften,

:! wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.

t) io Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der u. a. Polyalkohole,

H z. B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung,

j; und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglycolen, d. h. im wäßrigen Gemisch

' I lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Äthanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls

'■:* notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben aind.

15 Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise,

v,j z. B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig.

■1 Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden

j Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage

=7 vermischt und dann dem Resi de? Fofinüücrüng beigegeben.

j% 20 Außer den topisch verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten kommen auch Präparate zur enteralen, &zgr;. &Bgr;

t'." oralen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter in Frage. Diese können den Wirkstoff allein oder

;,;.^:' zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Diese pharmazeutischen Präpa-

0 rate enthalten von etwa 0,01% bis etwa 10% des Wirkstoffs, und sind Präparate in Dosiseinheitsform, '.vie

';'} Dragees, Tabletten, Kapseln, Susppositorien oder Ampullen. Sie werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels

.';« 25 konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oderLyophilisierungsverfahren hergestellt.

,! Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand,

■? sowie von der Applikationsweise ab.

,,; Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre 2-unsubstituierten 1,2-Dihydroderivate verwendet man vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische

30 Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch

■: verwendbaren pharmazeutischen Präparaten.

{"■■·■ Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

^; 35 Beispiel 1

Eine Lösung von 228 mg 21-Ch!or-6a,9a-dif!uor-l
pionat in 11,4 ml Dioxan wird nach Zugabe von 230 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) während 20 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktions^emisch wird im Wasserstrahl-

40 vakuum eingedampft und der amorphe Rückstand über eine lOOfache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) Chromatographien. Die mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (99 :1) eluierten Fraktionen ergeben das reine 21-Chlor-6or.9&agr;-difluor-Jl^,17&agr;-dihyd&Ggr;Oxy-16^-methyl-pregna-1,4-dien-3^20-dion-17-propionat, das nach Umlösen aus Methylenchlorid/Äther bei 220—221° schmilzt.

Das als Ausgangsstoff zu verwendende 17-Monopropionat wird wie folgt hergestellt:

45 Eine Supension von 1,0 g 21-Chlor-9/Ml/J-epoxy-17ff-hydroxy-16/i-methyI-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat in 5,4 ml Dioxan und 1,4 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird mit 0,9 ml einer Lösung, bestehend aus 277 mg p-Toluolsulfonsäure, 2,7 mi Dioxan und 0,55 ml Äthylalkohol, versetzt und 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,8 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der so

so erhaltene rohe 3-Äthylenoläther (3-Äthoxy-21-chlor-9^,ll/ff-epoxy-17a-hydroxy-16y?-methyl-pregna-3,5-d!en-20-on-17-propionat) wird in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst und während 40 Minuten bei Zimmertemperatur mit gasförmigem Perchlorylfluorid behandelt. Nachdem man anschließend während 10 Minuten Stickstoff durchgeleitet hat, wird die Reaktionslösung mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 10% Kaliumjodid-Lösung, mit 10% Natriumthiosulfat-Lösung und dreimal mit gesättigter Natriumchlo-

55 rid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft Das anfallende Rohprodukt wird über eine lOOfache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) Chromatographien. Die mit einem Gemisch von

Toluol-Äthylacetat (90:10) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert das 21-ChIor-6&agr;-fluor-9^,ll^-epoxy-17&agr;-hydro^cy-16^-methyl-pregn-4-en-3&iacgr;O-d&iacgr;on-17-propionat₎Smp.l74—177°.

720 mg der letztgenannten Verbindung werden in einem Kunststoffgefäß mit 143 ml eines Reagens, zuberei-

60 tet durch Vermischen von 10 g Harnstoff mit 13,25 g wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff, Übergossen und während 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt Das Reaktionsgemisch wird auf 55 ml eiskalte gesättigte Ammoniak-Lösung gegossen, mit Essigsäure schwach angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert Die organischen Phasen werden vereinigt mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft Das Rohprodukt wird über eine lOOfache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäulc)

65 Chromatographien. Die mit einem Gemisch von Toluol-Essigester (90:10) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Äther umkristalliert, das 21-Chlor-6a5a-difluor-ll/?,17a-dihydroxy-16/?-methyl-pregn-4-en-3,20-d!on-17-propionatSmp.212—213°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 3,70 g 21-Chlo&Ggr;-6&agr;3&agr;-di&Pgr;uor-11^17&agr;-dihydroxy-16^-methylpregna-l,4-dien-320-dion-17-propionat in 30 ml Dioxan versetzt man mit 1,85 ml einer Lösung, die durch Einleiten von 7,7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tage bei 3—4° stehengelassen, und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer lOprozentigen Kaliumjodid-Lösung, einer 10-prozentigen Natriumthiosulfat-Lösung. verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft — Das so erhaltene rohe lg^l-Trichlor-ea^a-difluor-llßna-dihydroxy-iejS-methylpregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wird zur HCl-Abspaltung in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von 37 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität 2) filtriert Die eluierte Lösung wird eingedampft und aus Methy- to lenchlorid-Ather umkristallisiert, womit ^l-Dichlor-eo^a-difluor-llft^a-dihydroxy-ie^-methylpregna-1.4-dien-3,20-dion-17-propionatSinp.202—204° resultiert

Beispiel 3

Eine Lösung von 350 mg ga^l-Dichlor-ea-fluor-n^n-düiydroxy-ie^-niethyl-pregn^en-S^O-dion-U-propionat und 525 mg 23-Dichlor-5,6-dicvan-l,4-benzochinon in 17,5 ml Dioxan wird 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht Das abgekühlte Gemisch wird genutscht, das Filtrat eingedampft in Methylenchlorid gelöst und durch die 15fache Gewichtsmenge neutrales Aluminiumoxid (Aktivität II) filtiert. Das Filtrat wird eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel; ein 9:1-Gemisch von Toluol-Methanol als Laufmittel bei 3maligem Lauf) gereinigt Die gewünschte Zone wird durch UV-licht von Wellenlänge 254 nm lokalisiert, mit Äthylacetat aus dem Adsorbens eluiert und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit das gewünschte 9<^21-D:chlor-6a-fluor-llftl7-dihydroxy-16^-methyl-pregna-l,4-dien-3i20-dion-17-propionat.Smp.212—213° (Zersetzung) resultiert

Das Ausgangssteroid wird folgendermaßen erhalten:

In eine Lösung von 400 mg 21-Chlo&Ggr;-6&agr;-fluo&Ggr;-9^,ll-epoxy-17-hydroxy-16^-methyl-pregn-4-en-3^0-dion-propionat in 20 ml Chloroform wird während 30 Minuten bei 0° Chlorwasserstoffgas eingeleitet Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 0° stehen gelassen, mit Chloroform verdünnt, mit einer eiskalten gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampu. Das erhaltene rohe 9a^l-Dichlor-6a-fluor-11^17-dihydrGxy-16^-methyl-pregn-4-en-3iO-dion-17-propionat kann ohne Reinigung in die Dehydrierungsreaktion eingesetzt werden.

Beispiel 4

In eine Lösung von 23 g 21-ChIo&Ggr;-6&agr;-fluor-9ßll-epoxy-17-hydroxy-16/?-&pgr;lethyl-pregna-l,4-dien-3,20-dionpropionat in 140 ml Chloroform wird während 30 Minuten bei 0" Chlorwasserstoffgas eingeleitet Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 0" stehen gelassen, mit Chloroform verdünnt, mit einer eiskalten gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft Das erhaltene Rohprodukt wird an 10Ofacher Gewichtsmenge Silicagel (Stufensäule) Chromatographien. Das gewünschte Produkt wird mit einem 99 :1-Gemisch von Toluol-Methanol eluiert Nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man ga^l-Dichlor-ea-fluor-llft^-dihydroxy-ie^-methyl-pregna-l^-dien-S^O-dion-^-propionat, Smp. 212—213° (Zersetzung), das mit dem Produkt des Beispiels 3 identisch ist

Das Ausgangssteroid wird folgendermaßen erhalten:

Ein Gemisch von 3 g 21-Chlor-6a-fluor-9ftll-epoxy-17-hydroxy-16^-methyl-pregn-4-en-3^0-dion-propionat und 3 g 23-Dichlor-5,6-dicyaa-l,4-benzochinon in 150 m Dioxan wird 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht Das abgekühlte Gemisch wird genutscht, das Filtrat eingedampft, in Methylenchlorid gelöst und durch die 15fache Gewichtsmenge neutrales Aluminiumoxid (Aktivität ü) filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, womit das rohe 21-Chlor-6a-fluor-9#ll-epoxy-17-hydroxy-16/?-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dionpropionat resultiert, welches ohne weitere Reinigung zur Behandlung mit Chlorwasserstoff geeignet ist.

so Beispiel 5

Eine Salbe, enthaltend 0,1 % 21 -Chlor-ea^a-difluor- llfll 7a-dihydroxy-l 60-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionai, kann wie folgt hergestellt werden:

55 Zusammensetzung

21-Chlor-6a3e-difluor-ll^,17a-dihydroxy-16^-methyl-pregna-l,4-dien-3^0-dion-17-propionat 0,1%

Vaseline 45,0%

Paraffinöl 19,6% _&ohgr;

Cctylalkoho! 5,0%

Bienenwachs 5,0% Sorbilan-sesquioleat 5,0%

p-Hydroxybenzoesäureester 0,2%

Riechstoff 0,1% Wasser 20,0%

Die Fettstoffe und Emulgatoren werden zusammengeschmolzen. Das Konservierungsmittel wird in Wasser

gelöst, und die Lösung in die Fettschmelze bei erhöhter Temperatur einemulgiert. Nach dem Erkalten wird eine Suspension des Wirkstoffs in einem Teil der Fettschmelze in die Emulsion eingearbeitet und anschließend Riechstoff zugegeben.

10

Claims

Patentansprüche

1. Zl-Chlor-ea-fluor-Sa-halogen-ll^-hydroxy-ie^-methyl-lTa-propionyloxy-pregna-l.^dien-S^O-dion-Verbindungen der Formel

CH₂-Cl

C=O ¹ -G-COC₂H₅

CH₃

(D

worin X Chlor oder Fluor und R Wasserstoff oder Chlor darstellen, sowie 2-unsubstituierte l,2-i>ihydroderivate davon.

2.21-Chlor-6a5&agr;-difluo&Ggr;-llftl7&agr;-dihydroxy-16^-methyl-pregna-l,4-dien-3^0-dion-17-propionaL

4. Verfahren zur Herstellung von 21-Chlor-6a-fluor-9a-halogen-n/J-hydroxy-16/?-rnethyl-17a-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Fo'rmel

CH₂-Cl

H₃C C = O

-O —CO—C₂H₅

CH₃

(D

worin X Chlor oder Fluor und R Wasserstoff oder Chlor darstellen, sowie von 2-unsubstituierten 1,2-Dihydroderivaten davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

-0-COC₂Hs

(H)

\x\

CH₃

worin R die obgenannte Bedeutung hat, bzw. ein 2-unoubstituiertes 1,2-Dihydroderivat davon, mit einem Halogenwasserstoff der Formel H-X (III), worin X die obgenannte Bedeutung hat, behandelt, oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel

-0-COC₂H₅

(IV)

CH,

worin R und X die obgenannten Bedeutungen haben und Xo eine in das Chloratom überführbarc Gruppe darstellt, bzw. in einem 2-unsubstituierten 1,2-Dihydroderivat davon, die Gruppe Xo in das Chloralom überführt, oder, zur Herstellung von Verbindungen, worin X für Chlor steht, an die 9,1 !-Doppelbindung

einer Verbindung der Formel

-Q-COC₂H₅

(VIl)

CHj

10

worin R die obgenannte Bedeutung hat, bzw. eines 2-uasubstituierten 1,2-Dihydroderivats davon, unterchlorige Säure anlagert und, wenn erwünscht, in eine Verbindung der Formel

CH₂"-Cl HO H₃C C=O

(VDi)

CHj

20

25

worin X die obengenannte Bedeutung hat, die 1 ^-Doppelbindung einführt, und, wenn erwünscht, in einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet und X die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11^-Hydroxylgruppe durch Veresterung, an die 1,2-Doppelbindung elementares Chlor anlagert und aus einer als Zwischenprodukt erhaltenen Verbindung der Formel