AT363203B - Verfahren zur herstellung von neuen 9alpha,21- - Google Patents

Description

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21-Dihalogen-ll6, 17a-di-ist. 



   Nachstehend mit "nieder" bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoffatome. 



   Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren,   z. B.   mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Ac ist insbesondere gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Phenoxy, oder Halogen, z. B. Chlor, oder Carboxy substituiertes Niederalkanoyl, wie geradkettiges oder verzweigtes Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Äthyl-butyryl,   2, 2   oder   3, 3-Dimethyl-butyryl,   Hexanoyl oder Heptanoyl, Hydroxyniederalkanoyl,   z.

   B.   3-Hydroxypropionyl, Phenoxyniederalkanoyl, z. B. Phenoxyacetyl, Halogenniederalkanoyl,   z. B.   



  Chloracetyl, oder Carboxyniederalkanoyl, z. B. 3-Carboxy-propionyl oder 4-Carboxy-butyryl, Alkenoyl, z. B. Undecylenoyl, Cycloalkylniederalkanoyl, z. B. Cyclopentylpropionyl oder Cyclohexyl- 
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 in Form eines Salzes, in erster Linie eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes. Dabei ist das Natriumsalz einer Verbindung der Formel   (I)   besonders bevorzugt, worin   R   für 3-Carboxypropionyl steht. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei einer verminderten systemischen Wirkung aus. So   z. B.   bei lokaler Anwendung im Rohwattegranulomtest an der Ratte kann man die Hemmung der entzündlichen Vorgänge im Dosisbereich von etwa 0, 001 bis etwa 0, 10 mg/Pellet feststellen, wobei aber die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung erst an oder sogar oberhalb der oberen Grenze dieses Dosisbereichs bemerkbar sind,   u. zw.   die Gewichtsabnahme des Thymus oberhalb 0, 03 mg/Pellet und des gesamten Körpers erst bei 1, 0 mg/ Pellet. Bei der tropischen Verabreichung (Rattenohr-Test nach Tonelli) liegt ED 50 sogar bei etwa 10 bis 30 mcg/ml.

   Wegen diesen biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als topisch anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide,   z. B.   zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten Dermatosen, z. B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden. 



   Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel (I), bzw. ihre   1, 2-gesättigten   2-unsubstituierten Analogen in an sich bekannter Weise hergestellt, wenn man an die   9, H-Doppelbindung   einer Verbindung der Formel 

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 worin   Bl, R, undx, die   obgenannten Bedeutungen haben, bzw. eines entsprechenden   1, 2-ge-   sättigten 2-unsubstituierten Analogen davon, unterchlorige Säure anlagert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R für Wasserstoff steht, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R, Chlor bedeutet, in der weiter unten definierten Weise überführt. 



   Gemäss obiger Reaktion werden an die 9, 11-Doppelbindung der oben erwähnten Ausgangsstoffe in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure angelagert. Dabei arbeitet man   z. B.   mit wässeriger unterchloriger Säure, oder man kann ein die unterchlorige Säure abgebendes Mittel, wie ein N-Chlorcarbonsäureamid oder-imid (vgl. US-PS Nr. 3, 057, 886) verwenden. Die Reaktion führt man in einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z. B. tert.-Butanol, einem Äther,   z. B.   Diäthyläther, Methylisopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Keton, z. B. Aceton, in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einer starken Säure durch. 



   Die Anlagerung der unterchlorigen Säure an die 9, 11-Doppelbindung des obgenannten Ausgangsmaterials kann auch in nichtwässerigem Medium erfolgen. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform dieser Modifikation stellt die Verwendung von Niederalkylhypochloriten, in erster Linie von tert.-Butylhypochlorit, in einem inerten, mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie   z. B.   einem Nitrokohlenwasserstoff, üblicherweise in Gegenwart von Perchlorsäure dar   (vgl.   DE-PS   Nr. 2011559).    
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    2-Dihydroanalogen,- dion-Verbindung, z. B.   durch Behandeln mit einem geeigneten Säurechlorid, wie Phosphoroxychlorid oder Methansulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin. 



   Eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I), worin   R,   für Wasserstoff steht, kann anschliessend in an sich bekannter Weise in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R, Chlor bedeutet, übergeführt werden, indem man ein Molekül Chlor an die 1,2-Doppelbindung der erstgenannten Verbindung anlagert und aus dem 1, 2-Dichlor-pregn-4-en-3, 20-dion-Zwischenprodukt ein Mol Chlorwasserstoff abspaltet. Die Anlagerung von Chlor an die 1,2-Doppelbindung kann durch Behandeln mit elementarem Chlor oder mit einem Gemisch von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor abgibt, erfolgen. 
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 teilhafterweise kann man auch Gemische von solchen Lösungsmitteln verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten Niederalkancarbonsäuren.

   Die Chlorierung wird üblicherweise mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur etwa zwischen   - 50   und +300C, z. B. zwischen-20 und +10 C, und unter Ausschluss von Licht durchgeführt. 



   Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (I), worin   R,   für Wasserstoff steht, in einem der genannten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöst und 

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   Im Gemisch von zwei verschiedenen Chlorierungsmitteln verwendet man als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können,   u. a.   chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid ; während als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasserstoff, ferner Alkalimetallchloride eingesetzt werden. 



   Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus dem 1,   2-Dichlor-pregn-4-en-3,   20-dion-Zwischenprodukt wird zweckmässig durch Behandeln mit einem basischen Mittel bewerkstelligt. Als basische Mittel 
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 weise arbeitet man mit einem Überschuss der Base, die zugleich als Lösungsmittel dienen kann.
Man kann jedoch auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten beschriebenen 11 ss -Trifluoracetats verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze,   z. B. Kalium-oder   Natriumacetat oder-hydrogencarbonat, in wässerig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde. Die Dehydrochlorierung wird vorzugsweise in einem Temperaturintervall von etwa 20 bis etwa   1000C   vorgenommen.

   Zweckmässig werden solche Mittel und Reaktionsbe- dingungen gewählt, welche die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in   17-und/oder     21-Stellung,   unbeeinflusst lassen. 



   Zweckmässig wird vor der Chloranlagerung an die 1,2-Doppelbindung einer Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, die   11ss-Hydroxylgruppe,     z. B.   durch Veresterung, vorzugsweise als Trifluoracetylgruppe, geschützt, wobei man eine Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Säure,   z. B.   mit Trifluoressigsäurechlorid oder-anhydrid, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Trifluoracetylgruppe lässt sich bekanntlich leicht solvolytisch, z. B. hydrolytisch oder alkoholytisch, abspalten,   z. B.   durch Einwirkung von   Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyden,-carbonaten,-hydrogen-   carbonaten oder-acetaten, in einem geeigneten,   z.

   B.   alkoholischen, wie methanolischen, oder wässerig-alkoholischen Medium. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetyloxygruppe ist in der DE-PS Nr. 1593519 beschrieben, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei eine in der   17a-Stellung   vorhandene veresterte Hydroxygruppe unversehrt bleibt ; dabei geht man so vor, dass man die   11 ss-Trifluoracetyloxy-Verbindung   in einem Niederalkanol mit dem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2, 3 bis 7, 3 liegt, wie mit einem Alkalimetallazid,   z. B. Natrium-oder   Kaliumazid, oder Alkalimetallformiat,   z. B. Natrium-oder   Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann.

   Ferner kann man die   11 ss-Trifluoracetylgruppe   auch durch Behandeln mit andern basischen Agenzien entfernen,   z. B.   mit Aminen, insbesondere mit heteroaromatischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Spaltung der Trifluoracetyloxygruppe durch Einwirkung von Silicagel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht. 



   Die Freisetzung der   11 ss -Hydroxylgruppe   aus der geschützten Form kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1, 2-Doppelbindung oder gleichzeitig mit der Dehydrochlorierung mittels einer Base, aber gegebenenfalls auch erst anschliessend an diesen Schritt separat erfolgen. 



   Die gemäss der Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein   1, 2-gesättigtes   2-unsubstituiertes Derivat einer solchen Verbindung als Wirkstoff, sowie zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von topischen Präparaten, dienen. 



   Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung, sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken ; Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Eine gerührte Suspension von 7, 45 g 21-Chlor-6a-fluor-17a-hydroxy-16ss-methyl-   -pregna-4, 9 (11)-dien-3, 20-dion-17-propionat   in 150 ml t-Butylalkohol wird unter Stickstoff mit 7, 55 ml einer 10%igen Perchlorsäurelösung und 2, 15 ml t-Butylhypochlorit versetzt,   3, 5   h bei 

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 Zimmertemperatur weiter gerührt und auf Eiswasser aufgegossen. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gründlich gewaschen und in Chloroform und wenig Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

   Durch Umlösen des verbleibenden Rückstandes aus Methylenchlorid-Methanol-Äther resultiert das   9a, 21-Dichlor-6a-fluor-     - llss, 17 a-dihydroxy-16ss -methyl-pregn-4-en-3, 20-dion-17-propionat,   welches bei   198  mit   Zersetzung schmilzt. 



   Beispiel 2 : In derselben Weise wie im Beispiel 1 wird eine Suspension von 2, 95 g 21-Chlor-   - 6 a-fluor-17 a -hydroxy-16 ss -methyl-pregna-l,   4,9   (1l) -trien-3, 20-dion-17-propionat   in 60 ml t-Butylalkohol mit 2,95 ml einer   10%igen   Perchlorsäurelösung und 0,85 ml t-Butylhypochlorit versetzt und weiterverarbeitet. Es resultiert   9&alpha;, 21-Dichlor-6&alpha;-fluor-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16ss-methyl-pregna-1,   4-dien-   - 3, 20-dion-17-propionat,   Smp. 212 bis 213  (Zersetzung). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9α,21-Dihalogen-11ss, 17α-dihydroxy-6α-fluor-16ss-methyl- - pregna-l, 4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel EMI4.1 worin X, Chlor, X2 Brom oder Chlor, R, Wasserstoff oder Chlor, und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, und von l, 2-0ihydroderivaten solcher Verbindungen, worin R 1 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man an die 9, 11-Doppelbindung einer Verbindung der Formel EMI4.2 worin R R und X2 die obgenannten Bedeutungen haben, bzw.

   eines entsprechenden 1, 2-gesättigten 2-unsubstituierten Derivats davon, unterchlorige Säure anlagert, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11-Hydroxylgruppe durch Veresterung, vorzugsweise mit Trifluoressigsäure, an die 1, 2-Doppelbindung Chlor anlagert und aus dem erhaltenen Zwischenprodukt der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R ; ; den Acylrest Ac einer Carbonsäure, X, Chlor oder Fluor und Xz Brom oder Chlor darstellen und worin die 11-Hydroxylgruppe gegebenenfalls in einer geschützten Form vorliegt, Chlorwasserstoff abspaltet und die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe entfernt. EMI5.2

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel (VII) einsetzt, der in der 1, 2-Stellung eine Doppelbindung trägt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin je X 1 und X z Chlor, R, Wasserstoff und Ru einen Niederalkanoylrest darstellen, entsprechende Ausgangsstoffe der Formel (VII), worin R t, R und X die genannten Bedeutungen haben, einsetzt.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 9 a, 2l-Dichlor-6 a -fluor-ll ss, 17 a -dihydroxy-16 ss -methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-pro- pionat in einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (VII), worin R, Wasserstoff, Ru Propionyl und X ; ; Chlor bedeuten, an die 9 (11)-Doppelbindung unterchlorige Säure anlagert.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 9&alpha;, 21-Dichlor-6&alpha;-fluor-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16ss-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat in einem der Formel (VII) entsprechenden 1, 2-gesättigten Ausgangsstoff, worin R Wasserstoff, R Propionyl und X Chlor bedeuten, an die 9 (11)-Doppelbindung unterchlorige Säure anlagert.