CH625809A5 - Process for the preparation of polyhalogenated steroids - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von io neuen polyhalogenierten Steroiden, und zwar von 9a,21-Diha-logen-llß,17a-di-hydroxy-6a-fluor-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-estern der allgemeinen Formel
(I)
worin X] Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ac und X2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenwasserstoff HX1; worin Xj Chlor oder Fluor bedeutet, oder mit einem den Halogenwasserstoff HXj abgebenden Mittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in einem indifferenten organischen Lösungsmittel behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit mit Harnstoff behandelt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin X] für Chlor oder Fluor, X2 für Chor und Ac für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17 -propio-nat herstellt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Chlor-6a, 9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat herstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Chlor-6a, 9a-difluor-l lß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-vale-rianat herstellt.
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OAc
(I)
worin Xj Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor und Ac den Acylrest einer Carbonsäure darstellt.
Nachstehend mit «nieder» bezeichnete kohlenstoffhaltige 30 Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoffatome.
Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von ensprechenden aliphatischen, 35 cycloaliphatischen, 1 cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Ac ist insbesondere ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkano-yl, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovale-ryl, Pivaloyl, 2-Äthyl-butyryl, 2,2- oder 3,3-Dimethyl-butyryl, 40 Hexanoyl oder Heptanoyl, aber auch ein Hydroxyniederalkano-yl, z.B. 3-Hydroxypropionyl, Phenoxyniederalkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Halogenniederalkanoyl, z.B. Chloracetyl, oder Carboxyniederalkanoyl, z.B. 3-Carboxy-propionyl oder 4-Carboxy-butyryl, Alkenoyl, z.B. Undecylenoyl, Cycloalkyl-45 niederalkanoyl, z.B. Cyclopentyl-propionyl oder Cyclohexyl-acetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoyl oder -niederalkenoyl, z.B. Phenylacetyl.
Die erfingungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen so wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit, z.B. bei lokaler Anwendung, aus, die sich z.B. im Rohwattegra-nulomtest an der Ratte in einem Dosisbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,3 mg/Pellet nachweisen lässt. Bei gleicher Versuchs-55 anordnung sind die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung, z.B. die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Gewichts, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet bemerkbar. Wegen der günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in al-60 len Indikationen, für die sich Glucocorticoide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, z.B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenden Dermatosen, 65 z.B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.
3
625 809
Es betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin X! Fluor oder Chlor, X2 Chlor, und Ac Niederalkanoyl, z.B. Propionyl, darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 5
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(Ii)
worin X2 und Ac die oben angegebenen Bedeutungen haben, 20 mit einem Halogenwasserstoff der Formel HX], worin Xj Chlor oder Fluor bedeutet, behandelt.
Die Aufspaltung der 9ß, llß-Oxidogruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II durch Behandeln mit einem Halogenwasserstoff der Formel HXj, d.h. mit Chlorwasserstoff oder 25 Fluorwasserstoff, wird in an sich bekannterWeise vorgenommen, wobei man zweckmässig einen wasserfreien Halogenwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid, Fluorwasserstoff auch in wässriger Lö- 30 sung, verwendet.
Anstelle des Halogenwasserstoffs HXi kann man auch ein Fluorwasserstoff- oder Chlorwasserstoff-abgebendes Mittel, wie das Salz einer solchen Säure mit einer tertiären organischen Base (z.B. Pyridin) oder, insbesondere im Fall von Fluorwasser- 35 stoff, eine ähnliche geeignete Additionsverbindung verwenden. Ein besonders günstiges Verfahren wird im US-Patent Nr. 3 211 758 beschrieben, wonach man Fluorwasserstoff in Form eines Adduktes mit einem Carbaminsäure- oder Thiocarbamin-säure-Derivat, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung 40 bringt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z.B. durch Abspalten von Wasser aus einem 6a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-21-X2-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-ester, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Säurechlorid, wie Phosphoroxychlorid oder Methasulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, Anlagern von unterbromiger Säure (die z.B. in Form von N-Bromacetamid oder -succinimid verwendet wird) an die 9,11-Doppelbindung des so erhaltenen 6a-Fluor-17a-hydr-oxy-16a-methyl-21 -X2-pregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion-17-esters und Abspalten von Bromwasserstoff aus der entsprechenden 9a-Brom-llß-hydroxy-Verbindung durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid, z.B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, unter Bildung des
45
50
gewünschten Ausgangsmaterials der Formel II. In den obigen Zwischenprodukten hat X2 die vorstehend gegebenen Bedeutungen.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Verbindungen der Formel I finden Verwendung als medizinische Wirkstoffe, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere solchen zur topischen Anwendung.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
In einem Kunststoffgefäss wird 1,5 g 21-Chlor-6a-fluor-9ß,llß-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat mit 30 ml eines Reagens, zubereitet durch Vermischen von 20 g Harnstoff mit 26,5 g wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff, Übergossen und während 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 115 ml eiskalte gesättigte Ammoniak-Lösung gegossen, mit Essigsäure schwach angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die orgamschen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter verdünnter Natronaluge gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine 100-fache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromato-graphiert. Die mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Me-thanol (99:1) eluierten Fraktionen ergeben das 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Diäthyl-äther bei 268 ° (Zers.) schmilzt.
In analoger Weise, aber ausgehend vom entsprechenden 17-Acetat bzw. 17-Valerianat wird das 21-Chlor-6a, 9a-difluor-1 lß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-acetat, Smp. 269-271 °, und 21-Chlor-6a,9a-difluor-1 lß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat, Smp. 244-245 °, erhalten.
Beispiel 2
In eine Lösung von 1,3 g 21-Chlor-6a-fluor-9ß,llß-ep-oxy-17 a-hydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-propionat in 65 ml Chloroform wird während 30 Minuten bei 00 Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 00 stehen gelassen, mit Chloroform verdünnt, mit einer eiskalten gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an 100-facher Gewichtsmenge Silicagel (Stufensäule) chromatographiert. Das gewünschte Produkt wird mit einem 99:1-Gemisch von Methylenchlorid-Methanol elu-iert. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man 9a, 21 -Dichlor-6a-fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, Smp. 267-268 °.
C
Claims (2)
- 625 809PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen polyhalogenierten 1 lß, 17a-Di-hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-estern der allgemeinen Formel
- HO.\ / \• - ■ • - OAc.«ii^ \l/:\ / \ • • _ • • »i I li ^3(/ V VIn der Schweizerischen Patentschrift 621 801 wurden 2-Chlor-9a,21-dihalogen-l 1 ß, 17a-dihydroxy-6a-fluor-16a-methylpregna-l ,4-dien-3,20-dion-17-ester beschrieben, welche sich durch eine besonders günstige antiinflammatorische s Wirksamkeit auszeichnen. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass dieselben günstigen pharmakologischen Eigenschaften auch bei den einfacheren, in der 2-StelIung unsubstitu-ierten Analogen auftreten.
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