CH632000A5 - Process for the preparation of polyhalogenated steroids - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen mehrfach halogenierten Steroiden, und zwar von 9a,21-Dihalogen-llß, 17a-dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel worin Xj Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, R! Wasserstoff und R2 den Acylrest einer Carbonsäure darstellen, in der im Patentanspruch 1 definierten Weise. The invention relates to the production of new multi-halogenated steroids, namely 9a, 21-dihalogen-11ß, 17a-dihydroxy-6a-fluoro-16ß-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione compounds of Formula where Xj is chlorine or fluorine, X2 is bromine or chlorine, R! Hydrogen and R2 represent the acyl radical of a carboxylic acid, in the manner defined in claim 1.
Nachstehend mit «nieder» bezeichnete kohlenstoffhaltige 2c Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoffatome. Carbon-containing 2c compounds and radicals hereinafter referred to as “lower” preferably contain up to and with 7 carbon atoms.
Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren z.B. mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden ali-25 phatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Ac ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder Phenoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, 30 oder Carboxy substituiertes Niederalkanoyl, wie geradkettiges oder verzweigtes Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Buty-ryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Äthyl-butyryl, 2,2- oder 3,3-Dimethyl-butyryl, Hexanol oder Heptanoyl, Hydroxyniederalkanoyl, z.B. 3-Hydroxypropionyl, Phenoxynie-35 deralkynoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Halogenniederalkanoyl, z.B. Chloracetyl, oder Carboxyniederalkanoyl, z.B. 3-Carboxy-pro-pionyl oder 4-Carboxy-butyryl, Alkenoyl, z.B. Undecylenoyl, Cycloalkylniederalkanoyl, z.B. Cyclopentylpropionyl oder Cy-clohexylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Ben-40 zoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoyl oder -niederalkenoyl, z.B. Phenylacetyl, sowie ein Carboxyniederalkanoyl in Form eines Salzes, in erster Linie eines Alkali-metall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes. Dabei ist das Natriumsalz einer Verbindung der Formel I besonders bevorzugt, 45 worin R2 für 3-Carboxypropionyl steht. An acyl group Ac is preferably derived from the carboxylic acids customary in steroid chemistry, e.g. with at most 18 carbon atoms, in particular from corresponding aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or aliphatic carboxylic acids. The rest Ac is in particular optionally, e.g. by optionally etherified or esterified hydroxy, such as lower alkoxy, e.g. Methoxy or ethoxy, or phenoxy, or halogen, e.g. Chlorine, 30 or carboxy substituted lower alkanoyl such as straight or branched lower alkanoyl e.g. Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, 2-ethyl-butyryl, 2,2- or 3,3-dimethyl-butyryl, hexanol or heptanoyl, hydroxy-lower alkanoyl, e.g. 3-hydroxypropionyl, phenoxynie-35 deralkynoyl, e.g. Phenoxyacetyl, halogeno lower alkanoyl e.g. Chloroacetyl, or carboxy lower alkanoyl, e.g. 3-carboxy-propionyl or 4-carboxy-butyryl, alkenoyl, e.g. Undecylenoyl, cycloalkyl-lower alkanoyl, e.g. Cyclopentylpropionyl or cy-clohexylacetyl, optionally substituted benzoyl, e.g. Ben-40 zoyl, or optionally substituted phenyl lower alkanoyl or lower alkenoyl, e.g. Phenylacetyl, and a carboxy-lower alkanoyl in the form of a salt, primarily an alkali metal, such as sodium or potassium salt. The sodium salt of a compound of the formula I is particularly preferred, 45 in which R2 is 3-carboxypropionyl.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei einer verminderten systemischen Wirkung aus. So z.B. bei lokaler 50 Anwendung im Rohwattegranulomtest an der Ratte kann man die Hemmung der entzündlichen Vorgänge im Dosisbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,10 mg/Pellet feststellen, wobei aber die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung erst an oder sogar oberhalb der oberen Grenze dieses Dosisbereichs bemerk-55 bar sind, und zwar die Gewichtsabnahme des Thymus oberhalb 0,03 mg/Pellet und des gesamten Körpers erst bei 1,0 mg/Pellet. Bei der topischen Verabreichung (Rattenohr-Test nach To-nelli) liegt ED50 sogar bei etwa 10 — 30 mcg/ml. - Wegen diesen biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in al-60 len Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als topisch anzuwendende antiinflammatorische Gluco corticoïde, z.B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten 65 Dermatosen, z.B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakoligisch wirksamer Steroide, Anwendung finden. The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties. They are characterized by an excellent anti-inflammatory effectiveness with a reduced systemic effect. So e.g. When used locally in the raw cotton granuloma test in the rat, the inhibition of inflammatory processes can be determined in the dose range from about 0.001 to about 0.10 mg / pellet, although the first signs of a systemic effect are only noticeable at or even above the upper limit of this dose range -55 bar, namely the weight loss of the thymus above 0.03 mg / pellet and the entire body only at 1.0 mg / pellet. For topical administration (rat ear test according to To-nelli) ED50 is even around 10 - 30 mcg / ml. Because of these biological properties, the new compounds are in all 60 indications for which glucocorticoid steroids with anti-inflammatory properties are suitable, but in particular as topically applicable anti-inflammatory glucocorticoids, e.g. for the treatment of inflammatory dermatoses such as eczema, dermatids or partially corticoid resistant 65 dermatoses, e.g. Psoriasis, usable. They can also be used as valuable intermediates for the production of other useful substances, in particular other pharmacologically active steroids.
3 3rd
632 000 632,000
Die Erfindung betrifft vorzugsweise diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Xj Fluor oder Chlor, X2 Chlor, Rt Wasserstoff und R2 Niederalkanoyl, z.B. Propionyl, darstellen. The invention preferably relates to those compounds of formula I in which Xj is fluorine or chlorine, X2 is chlorine, Rt is hydrogen and R2 is lower alkanoyl, e.g. Propionyl.
Die Erfindung betrifft vor allem insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I. The invention relates in particular to the compounds of the formula I mentioned in the examples.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine 1,2-gesättigte Verbindung der Formel ch2x2 According to the invention, compounds of the formula I are prepared in a manner known per se by using a 1,2-saturated compound of the formula ch2x2
CH3l I . • } • • • CH3l I. •} • • •
/ \l/.\ / \ / \ / \ l /. \ / \ / \
.OR, .OR,
I a. I a.
CU, CU,
Cf V Cf V
(VIII) (VIII)
worin R2, X! und X2 die obgenannten Bedeutungen haben, dehydriert. where R2, X! and X2 have the abovementioned meanings, dehydrated.
Die 1,2-Dehydrierung kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten dehydrierenden Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon, durchgeführt werden. 1,2-dehydrogenation can e.g. by treatment with a suitable dehydrating quinone such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l, 4-benzoquinone.
Die 1,2-Dehydrierung von Ausgangsstoffen der Formel VIII kann auch durch Behandeln mit Selendioxyd oder mikrobiologisch, z.B. mit geeigneten Mikroorganismen, wie Coryne-bacterium simplex oder Septomyxa affinis, erfolgen. The 1,2-dehydrogenation of starting materials of formula VIII can also be carried out by treatment with selenium dioxide or microbiologically, e.g. with suitable microorganisms such as Coryne bacterium simplex or Septomyxa affinis.
Die Ausgangsstoffe der Formel VIII können erhalten werden, indem man die 21-Hydroxygruppe einer 6a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-16ß-methyl-9a-X1-17a-OR2-pregn-4-en-3,20-dion-Verbindung z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Sulfonsäurederivat, wie Methansulfonsäurechlorid, in eine 21-organische Sulfonyloxygruppe überführt und das Zwischenprodukt mit einem Lithiumhalogenid, z.B. Lithiumchlorid, behandelt. The starting materials of formula VIII can be obtained by the 21-hydroxy group of a 6a-fluoro-11ß, 21-dihydroxy-16ß-methyl-9a-X1-17a-OR2-pregn-4-en-3,20-dione- Connection eg converted to a 21-organic sulfonyloxy group by treatment with a suitable sulfonic acid derivative such as methanesulfonic acid chloride and the intermediate with a lithium halide, e.g. Lithium chloride, treated.
Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften, d.h. Verbindungen, worin R2 einen Carboxy-niederalkanoylrest darstellt, können in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat (wobei man vorzugsweise die äquivalente Menge der Base verwendet), üblicherweise in einem wässrigen oder wässrig-alkoholischen Medium, in ihre Salze überführt werden. Compounds of formula I obtainable according to the process with salt-forming properties, i.e. Compounds in which R2 is a carboxy-lower alkanoyl radical can be prepared in a manner known per se by treatment with a suitable base, such as an alkali metal, such as sodium or potassium hydroxide, carbonate or bicarbonate (preferably using the equivalent amount of the base) , usually in an aqueous or aqueous-alcoholic medium, are converted into their salts.
Umgekehrt kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in die freie Verbindung überführen, z.B. ein entsprechendes Salz mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure behandeln (z.B. durch Ansäuern eine Lösung des Salzes in einem wässrigen oder wässrig-organischen Medium auf einen pH-Wert von etwa 1-2 bringen. Conversely, a process-obtainable salt of a compound of formula I with salt-forming properties can be converted into the free compound, e.g. treat an appropriate salt with an acid, such as an inorganic acid (e.g., by acidifying a solution of the salt in an aqueous or aqueous-organic medium to a pH of about 1-2.
Vorzugsweise setzt man in den obigen Verfahrensschritten diejenigen Ausgangsstoffe ein, die zu vorstehend als besonders bevorzugt beschriebenen Verbindungen führen. In the above process steps, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described above as being particularly preferred.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate enthaltend eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel I als Wirkstoff, sowie zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten, Verwendung finden. The end products produced according to the present invention can be used as pharmaceutical preparations containing a compound of the formula I according to the invention as an active ingredient, and for the production of such pharmaceutical preparations.
Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,005 % bis etwa 0,1 % des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragées und Kapseln, und parenteralen Verabreichung. Die Herstellung solcher Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise. In the first place, topically applicable pharmaceutical preparations, such as creams, ointments, pastes, foams, tinctures and solutions, which contain from about 0.005% to about 0.1% of the active substance, and preparations for oral administration, e.g. Tablets, dragées and capsules, and parenteral administration. Such preparations are produced in a manner known per se.
5 Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Verbindungen verwendet man vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch ioanwendbaren pharmazeutischen Präparaten. 5 The new compounds prepared according to the present invention are preferably used for the treatment of inflammation, primarily as locally applicable anti-inflammatory glucocorticoids, usually in the form of pharmaceutical preparations, especially in the form of topically applicable pharmaceutical preparations.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken, Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. The following examples illustrate the invention described above; however, they should not restrict their scope in any way, temperatures are given in degrees Celsius.
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Beispiel 1 example 1
Eine Lösung von 228 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,-17 a-dihydroxy-16 ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-pro-2Q pionat in 11,4 ml Dioxan wird nach Zugabe von 230 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) während 20 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der amorphe Rückstand über eine 100-fache Gewichtsmen-25 ge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (99:1) eluierten Fraktionen ergeben das reine 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat, das nach Umlösen aus Methylenchlorid/Äther bei 220-30 221° schmilzt. A solution of 228 mg of 21-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, -17 a-dihydroxy-16 ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-17-pro-2Q pionate in 11.4 After the addition of 230 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), ml of dioxane is heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 20 hours. The reaction mixture is evaporated in a water jet vacuum and the amorphous residue is chromatographed over a 100-fold amount by weight of silica gel (step column). The fractions eluted with a mixture of methylene chloride-methanol (99: 1) give the pure 21-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-1, 4-diene-3.20- dion-17-propio-nate, which melts at 220-30 221 ° after being dissolved from methylene chloride / ether.
Das als Ausgangsstoff zu verwendende 17-Monopropionat wird wie folgt hergestellt: The 17-monopropionate to be used as the starting material is prepared as follows:
Eine Suspension von 1,0 g 21-Chlor-9ß,llß-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionatin 35 5,4 ml Dioxan und 1,4 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird mit 0,9 ml einer Lösung, bestehend aus 277 mg p-Toluolsulfon-säure, 2,7 ml Dioxan und 0,55 ml Äthylalkohol, versetzt und 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,8 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat ver-40 dünnt, dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der so erhaltene rohe 3-Äthylenoläther (3-Äthoxy-21-chlor-9ß,llß-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyI-pregna-3,5-dien-20-on-17-propionat) wird in einem Gemisch von 50 ml Tetra-45 hydrofuran und 10 ml Wasser gelöst und während 40 Minuten bei Zimmertemperatur mit gasförmigem Perchlorylfluorid behandelt. Nachdem man anschliessend während 10 Minuten Stickstoff durchgeleitet hat, wird die Reaktionslösung mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 10% Kaliumjodid-Lö-50 sung, mit 10% Natriumthiosulfat-Lösung und dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird über eine 100-fache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Toluol-55 Äthylacetat (90:10) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, das 21-Chlor-6a-fluor-9ß,llß-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, Smp. 174-177°. A suspension of 1.0 g of 21-chloro-9β, 11ß-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-17-propionatin 35 5.4 ml of dioxane and 1.4 ml of triethyl orthoformate is mixed with 0.9 ml of a solution consisting of 277 mg of p-toluenesulfonic acid, 2.7 ml of dioxane and 0.55 ml of ethyl alcohol and stirred for 90 minutes at room temperature. After adding 3.8 ml of pyridine, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed three times with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The crude 3-ethylenol ether (3-ethoxy-21-chloro-9ß, 11β-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-pregna-3,5-dien-20-one-17-propionate) thus obtained is mixed dissolved in 50 ml of Tetra-45 hydrofuran and 10 ml of water and treated with gaseous perchloryl fluoride for 40 minutes at room temperature. After nitrogen has been passed through for 10 minutes, the reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed successively with 10% potassium iodide solution, with 10% sodium thiosulfate solution and three times with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The resulting crude product is chromatographed over a 100-fold amount by weight of silica gel (step column). The fractions eluted with a mixture of toluene-55 ethyl acetate (90:10), recrystallized from methylene chloride / ether, give the 21-chloro-6a-fluoro-9β, 11β-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4 -en-3,20-dione-17-propionate, mp 174-177 °.
720 mg der letztgenannten Verbindung werden in einem 60 Kunststoffgefäss mit 14,5 ml eines Reagens, zubereitet durch Vermischen von 10 g Harnstoff mit 13,25 g wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff, Übergossen und während 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 55 ml eiskalte gesättigte Ammoniak-Lösung gegossen, mit Essigsäure 65 schwach angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine 720 mg of the latter compound are poured into a 60 plastic vessel with 14.5 ml of a reagent, prepared by mixing 10 g of urea with 13.25 g of anhydrous liquid hydrogen fluoride, and stirred for 3 hours under ice-cooling. The reaction mixture is poured onto 55 ml of ice-cold saturated ammonia solution, slightly acidified with acetic acid 65 and extracted twice with chloroform. The organic phases are combined, washed with ice-cold dilute sodium hydroxide solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The raw product is over a
632 000 632,000
100-fache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Toluol-Essigester (90:10) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/ Äther umkristallisiert, das 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß, 17 a-dihydroxy-16 ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion- 17-pro-pionat, Smp. 212-213°. 100 times the amount by weight of silica gel (step column) chromatographed. The fractions eluted with a mixture of toluene-ethyl acetate (90:10), recrystallized from methylene chloride / ether, give the 21-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17 a-dihydroxy-16 ß-methyl-pregn-4- en-3.20-dione-17-pionate, mp 212-213 °.
Beispiel 2 Example 2
Eine Lösung von 350 mg 9a,21-Dichlor-6a-fluor-llß, 17-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propio-nat und 525 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon in 17,5 ml Dioxan wird 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird ge-nutscht, das Filtrat eingedampft, in Methylenchlorid gelöst und durch die 15-fache Gewichtsmenge neutrales Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und durch preparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel; ein 9:1-Ge- A solution of 350 mg of 9a, 21-dichloro-6a-fluoro-11ß, 17-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-17-propionate and 525 mg of 2,3-dichloro -5,6-dicyan-l, 4-benzoquinone in 17.5 ml of dioxane is refluxed for 20 hours in a nitrogen atmosphere. The cooled mixture is suction filtered, the filtrate evaporated, dissolved in methylene chloride and filtered through 15 times the amount by weight of neutral aluminum oxide (activity II). The filtrate is concentrated and by preparative thin layer chromatography (silica gel; a 9: 1 mixture
misch von Toluol-Methanol als Laufmittel bei 3-maligem Lauf) gereinigt. Die gewünschte Zone wird durch UV-Licht von Wellenlänge 254 nm lokalisiert, mit Äthylacetat aus dem Adsorbens eluiert und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit s das gewünschte 9a,21-Dichlor-6a-fluor-llß,17-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17 -propionat, Smp. 212-213° (Zersetzung), resultiert. mixed from toluene-methanol as eluent after 3 runs). The desired zone is localized by UV light of wavelength 254 nm, eluted from the adsorbent with ethyl acetate and recrystallized from methylene chloride ether, whereby the desired 9a, 21-dichloro-6a-fluoro-11ß, 17-dihydroxy-16ß-methyl -pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate, mp. 212-213 ° (decomposition).
Das Ausgangssteroid wird folgendermassen erhalten: In eine Lösung von 400 mg 21-Chlor-6a-fluor-9ß,ll-epoxy-17-iohydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-propionatin 20 ml Chloroform wird während 30 Minuten bei 0° Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 0° stehen gelassen, mit Chloroform verdünnt, mit einer eiskalten gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewa-15 sehen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene rohe 9a,21-Dichlor-6a-fluor-llß,17-dihydroxy-16ß-me-thyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat kann ohne Reinigung in die Dehydrierungsreaktion eingesetzt werden. The starting steroid is obtained as follows: In a solution of 400 mg of 21-chloro-6a-fluoro-9ß, ll-epoxy-17-iohydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-propionate in 20 ml of chloroform is introduced for 30 minutes at 0 ° hydrogen chloride gas. The mixture is left to stand at 0 ° for a further 30 minutes, diluted with chloroform, washed with an ice-cold saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated in vacuo. The crude 9a, 21-dichloro-6a-fluoro-11ß, 17-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-17-propionate obtained can be used in the dehydrogenation reaction without purification.
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