CH631998A5 - Process for the preparation of polyhalogenated steroids - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen mehrfach halogenierten Steroiden, und zwar von 9a, 21-DihaIogen-20 llß, 17a-dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel
25
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(i)
(IV)
worin Rj, R2 und X! die obgenannte Bedeutung haben und Ra einen Acylrest einer organischen Sulfonsäure darstellt, bzw. in einem entsprechenden 1,2-gesättigten 2-unsubstituierten Analogen davon, die Gruppe -ORa gegen das Halogenatom X2 austauscht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel IV, bzw. einem entsprechenden 1,2-Dihydroderivat davon, worin Ra für den Acylrest einer organischen Sulfonsäure steht, die Sulfonyloxygruppe -0-Ra gegen Chlor austauscht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ausgangsstoff, worin -0-Rafür die Methansulfonyloxygruppe steht, diese gegen Chlor austauscht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Austausch durch die Behandlung mit Lithiumbromid bzw. Lithiumchlorid vornimmt.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin Xl Fluor oder Chlor, X2 Chlor, Rj Wasserstoff oder Chlor und R2 Niederalkanoyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, herstellt.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,21-Dichlor-6a, 9a-difluor-llß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a, 21-Dichlor-6a-fluor-llß,
worin Xx Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, Rx Wasserstoff 40 oder Chlor, und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, und von 1,2-Dihydroderivaten solcher Verbindungen, worin Rj Wasserstoff ist, in der im Patentanspruch 1 definierten Weise.
Nachstehend mit «nieder» bezeichnete kohlenstoffhaltige 45 Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoffatome.
Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren z.B. mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliso phatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Acist insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder Phenoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, 55 oder Carboxy substituiertes Niederalkanoyl, wie geradkettiges oder verzweigtes Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Buty-ryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Äthyl-butyryl, 2,2- oder 3,3-Dimethyl-butyryI, Hexanoyl oder Heptanoyl, Hydroxyniederalkanoyl, z.B. 3-Hydroxypropionyl, Phenoxynie-60 deralkynoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Halogenniederalkanoyl, z.B. Chloracetyl, oder Carboxyniederalkanoyl, z.B. 3-Carboxy-pro-pionyl oder 4-Carboxy-butyryl, Alkenoyl, z.B. Undecylenoyl, Cycloalkylniederalkanoyl, z.B. Cyclopentylpropionyl oder Cy-clohexylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Ben-65 zoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoyl oder -niederalkenoyl, z.B. Phenylacetyl, sowie ein Carboxyniederalkanoyl in Form eines Salzes, in erster Linie eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes. Dabei ist das Na
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triumsalz einer Verbindung der Formel I besonders bevorzugt, worin R2 für 3-Carboxypropionyl steht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei einer verminderten systemischen Wirkung aus. So z.B. bei lokaler Anwendung im Rohwattegranulomtest an der Ratte kann man die Hemmung der entzündlichen Vorgänge im Dosisbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,10 mg/Pellet feststellen, wobei aber die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung erst an oder sogar oberhalb der oberen Grenze dieses Dosisbereichs bemerkbar sind, und zwar die Gewichtsabnahme des Thymus oberhalb 0,03 mg/Pellet und des gesammten Körpers erst bei 1,0 mg/ Pellet. Bei der topischen Verabreichung (Rattenohr-Test nach Tonelli) liegt EDS0 sogar bei etwa 10-30 mcg/ml. - Wegen diesen biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als topisch anzuwendende antiinflammatorische Gluco-corticoide, z.B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten Dermatosen, z.B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer mützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Xj Fluor oder Chlor, X2 Chlor, Rj Wasserstoff und R2 Niederalkanoyl, z.B. Propionyl, darstellen, sowie die entsprechenden 1,2-Dihydroderivate.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin X1 Fluor oder Chlor, X2 Chlor, Rj Chlor und R2 Niederalkanoyl, z.B. Propionyl, darstellen.
Die Erfindung betrifft vor allem insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I, bzw. ihre 1,2-gesättigten 2-unsubstituierten Analogen in an sich bekannter Weise hergestellt, wenn man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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(IV)
worin Rl5 R2 und Xj die obengenannten Bedeutungen haben und Ra einen Acylrest einer organischen Sulfonsäure darstellt, bzw. in einem entsprechenden 1,2-gesättigten 2-unsubstitu-ierten Analogen davon, die Gruppe -ORa gegen das Halogenatom X2 austauscht.
Der Austausch der Sulfonyloxygruppe -0-Ra gegen das Halogenatom X2 erfolgt in an sich bekannter Weise. Der Acylrest Ra einer organischen Sulfonsäure ist insbesondere derjenige einer aliphatischen oder carbocyclischen, gegebenenfalls ungesättigten bzw. aromatischen Sulfonsäure. Solche Säuren sind u.a. gegebenenfalls substituierte, z.B. halogenierte, Niederal-kansulfonsäuren, Cycloalkansulfonsäuren, worin der Cycloal-kylrest mono- oder polycyclisch sein kann, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro, substituierte Benzolsulfonsäuren. Als typische Beispiele solcher Säuren seien die Trifluormethansulfonsäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure, 5 4-Brombenzolsulfonsäure und 3-Nitrobenzolsulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure und vor allem Methansulfonsäure erwähnt.
Die Austauschreaktion wird üblicherweise so durchgeführt, dass man das Ausgangsmaterial mit einem Alkalimetallhalogen-io id der Formel M-X2 (V), worin M für ein Alkalimetall steht, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante bei 29 und höher liegt, behandelt. Als Alkalimetall M kommt vorzugsweise Lithium in Betracht. Als aprotische organische Lösungsmittel können insbe-15 sondere Diniederalkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, N,N-Diniederalkyl-amide von niederaliphatischen Carbonsäuren, z.B. N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, Nie-deralkan- oder Niederalkennitrile, z.B. Acetonitril, Hexanie-deralkylphosphoramide, z.B. Hexamethylphosphoramid, oder 20 auch Ketone, insbesondere aliphatische oder cycloaliphatische Ketone mit höchstens 10 Kohlenstoff atomen, wie entsprechende Alkanone, z.B. Aceton, 2-Butanon, 2- oder 3-Pentanon, 2-Hexanon oder 4-Decanon, oder Cycloalkanone mit bis und mit 8 Ringkohlenstoff atomen, z.B. Cyclopentanon oder Cyclo-25 hexanon, oder Gemische von solchen Lösungsmitteln verwendet werden.
Die Reaktion führt man zweckmässig zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch, wobei man mit mindestens einem Äquivalent des Alkali-30 metallhalogenids der Formel V umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV (einschliesslich 1,2-ge-sättigter 2-unsubstituierter Analoger) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. in einer 6<x-Fluor-llß, 21-dihydroxy-16ß-methyl-2-Ri-35 9a-Xr 17<x-OR2-pregna-1,4-dien-3,20-dion-Verbindung, bzw. in einer entsprechenden -pregn-4-en-Verbindung, die 21-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Sulfonsäure der Formel Ra-OH (VI), insbesondere mit einem entsprechenden Sulfonsäurechlorid der 40 Formel Ra-Cl (Via) in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, in die gewünschte organische Sulfonyloxygruppe -ORa umwandelt.
Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I (einschliesslich ihrer 1,2-Dihydroanalogen) mit salzbildenden 45 Eigenschaften, d.h. Verbindungen, worin R2 einen Carboxy-niederalkanoylrest darstellt, können in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkali-metall-, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder hy-drogencarbonat (wobei man vorzugsweise die äquivalente Men-50 ge der Base verwendet), üblicherweise in einem wässrigen oder wässrig-alkoholischen Medium, in ihre Salze überführt werden.
Umgekehrt kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in die freie Verbindung überführen, z.B. ein entspre-55 chendes Salz mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure behandeln (z.B. durch Ansäuern eine Lösung des Salzes in einem wässrigen oder wässrig-organischen Medium auf einen pH-Wert von etwa 1-2 bringen.
Vorzugsweise setzt man in den obigen Verfahrensschritten diejenigen Ausgangsstoffe ein, die zu vorstehend als besonders bevorzugt beschriebenen Verbindungen führen.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate enthaltend eine 65 erfindungsgemässe Verbindung der Formel I oder ein 1,2-gesät-tigtes 2-unsubstituiertes Derivat einer solchen Verbindung als Wirkstoff, sowie zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten, Verwendung finden.
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Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharma- liehe Reinigung direkt für die obige Überführung in die entspre-
zeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, chende 21-Chlor-Verbindung verwendet werden.
Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,005 % bis etwa 0,1 % des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Beispiel2 Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragées und Kapseln, und par- 5 In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 1,0 g 9a-enteralen Verabreichung. Die Herstellung solcher Präparate er- Chlor-6a-fluor-llß, 17a, 21 -trihydroxy-1 öß-methyl-pregn-folgt in an sich bekannter Weise. 4-en-3,20-dion-17-propionat mit Methansulfonsäurechlorid in Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Pyridin umgesetzt. Das gebildete 21-Mesylat wird in 30 ml Ace-Verbindungen verwendet man vorzugsweise zur Behandlung ton und 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende anti- 10 3,9 g Lithiumchlorid 16 Stunden im eingeschmolzenen Druck-inflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von rohr bei 80° gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswaspharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch ser gegossen, der Niederschlag mit Wasser gewaschen, in Me-anwendbaren pharmazeutischen Präparaten. thylenchlorid aufgenommen, getrocknet und im Wasserstrahl-Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschrie- vakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird in To-bene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in 15 luol gelöst und an 50-facher Gewichtsmenge Kieselgel chroma-keiner Weise einschränken, Temperaturen werden in Celsius- tographiert. Die mit Toluol-Essigester (95:5)-Gemisch elu-graden angegeben. ierten Fraktionen liefern nach Umlösen aus Methylenchlorid/
Äther das bei 198° (Zersetzung) schmelzende 9a, 21-Dichlor
Beispiel 1 6a-fluor-llß, 17 a-Dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-
Eine Lösung von 2,97 g 2-Chlor -6a, 9a-difluor-llß, 2o3,20-dion-17-propionat.
17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion- Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt
17-propionat in 60 ml Pyridin wird bei ca. —10° unter Rühren werden:
mit 2,23 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt Eine Lösung von 20 g 6a-Fluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-
und dann bei ca. +5° noch 21 Stunden stehen gelassen. Das 16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat in 120 ml Dime-
Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 1,51 Eiswasser gegos- 25 thylformamid und 40 ml 2,4,6-TrimethyIpyridin wird bei 10°
sen und 20 Minuten gerührt. Der ausgefallene Niederschlag unter Rühren mit 30 ml einer aus 2 g Schwefeldioxyd und 40 ml wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Chloroform aufge- Methansulfochlorid (Mesylchlorid) bereiteten Lösung tropfen-
nommen, die Lösung getrocknet und im Wasserstrahlvakuum weise versetzt. Nach Erwärmen auf 30° wird die Temperatur eingedampft. Das so erhaltene 21-Mesylat ist dünnschichtchro- unter fortsetzendem Rühren während 20 Minuten spontan auf matographisch praktisch rein. Es wird ohne eine weitere Reini- 30 etwa 55° ansteigen. Das Gemisch wird in 1500 ml Wasser gegos-
gung direkt in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe sen und der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit Wasser von 11,25 g Lithiumchlorid 16 Stunden unter Stickstoff bei 100° nachgewaschen und im Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit gerührt, abgekühlt und auf ca. 1,51 Eiswasser ausgetragen. Das Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum einge-
ausgefallene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen dampft. Das verbleibende dunkle Öl wird in einer Methylen-
und in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, 35 chlorid-Lösung durch eine 20-fache Gewichtsmenge Alumi-
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende Roh- niumoxid (neutral, Aktivität 2) filtriert. Durch Abdampfen des produkt wird an 40-facher Gewichtsmenge Kieselgel (Stufen- Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man farbloses, dünn-
säule) Chromatographien. Die mit Toluol-Essigester (95:5)-Ge- schichtchromatographisch einheitliches 6a-Fluor-17a, 21-di-
misch eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Me- hydroxy-16ß-methyl-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-21-ace-
thanol/Äther umkristallisiert, reines, bei 202-204° schmelzen- 40 tat.
des 2,21-Dichlor-6a, 9a-difluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß- Diese Verbindung (5,0 g) wird mit 100 ml t-Butanol über-
methyl-pregni-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat. gössen und unter Stickstoff und Rühren mit 6,5 ml einer 10%-
Aus den nachfolgenden mit Toluol-Essigester (92:8)-Ge- igen Perchlorsäurelösung und zuletzt mit 2 ml t-Butylhypochlo-
misch eluierten Fraktionen werden ca. 1,3 g unverändertes 21- rit versetzt. Nach 3,5 Stunden weiterem Rühren bei Zimmer-
Mesylat (2-ChIor-6a, 9a-Difluor-llß, 17a, 21-trihydroxy- 45 temperatur wird die gelbe Lösung auf Eiswasser ausgetragen
16 ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17 -propionat-21 -me- und das Produkt in Chloroform aufgenommen. Die organische sylat) zurückgewonnen. Lösung wird nacheinander mit einer 10%-igen Kalium jodid-
Das als Ausgangsstoff zu verwendende 17-Monopropionat Lösung, 10 %-iger Natriumthiosulfat-Lösung und eiskalter verwird wie folgt hergestellt: dünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Wasser-
Eine Lösung von 3,0 g 2-Chlor-6a, 9a-difluor-llß, 17a, so Strahlvakuum eingedampft. Das rohe 9a-Chlor-6a-fluor-
21 -trihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion in 15 ml llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-
absolutem Tetrahydrofuran wird mit 3,6 ml Orthopropionsäu- 21-acetat wird durch Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-
retriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1,5 Äther gereinigt.
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man der Re- Eine Lösung von 4,5 g dieses 21-Acetats in 300 ml Metha-aktionslösung 1,2 ml Pyridin zu, giesst auf Eiswasser, extrahiert 55 noi wird unter Stickstoff mit 22,5 ml einer aus 2,76 g Natriumzweimal mit je 400 ml Essigester, wäscht die organischen Lö- hydrogencarbonat und 32,4 ml Wasser zubereiteten Lösung sungen fünfmal mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lö- versetzt und 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das sung, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das er- Gemisch wird mit 1,35 ml Eisessig und 225 ml Wasser versetzt haltene rohe 17,21, Äthyl-orthopropionat wird in 150 ml Ätha- und das Methanol im Vakuum vollständig abgedampft. Der aus-nol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1,1 g Oxalsäure in 6° geschiedene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser nachge-9 ml Wasser 1 Stunde bei 55° gerührt, mit 100 ml Wasser ver- waschen und nochmals scharf abgesaugt. Der Rückstand wird in setzt und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ausgefallene Chloroform gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und einge-Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser nachgswaschen und dampft, womit kristallines 9a-Chlor-6a-fluor-l lß, 17a, 21-in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Natriumsulfat ge- trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion resultiert, trocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe 65 Eine Lösung von 3,12 g dieser Verbindung in 31,2 ml Tetra-2-Chlor-6a, 9a-difluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-me- hydrofuran mit 3,9 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 156 thyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat ist dünnschicht- mg p-Toluolsulfonsäure 1,5 Stunden bei 20° gerührt, mit 4 ml chromatographisch praktisch einheitlich und kann ohne zusätz- Pyridin versetzt, im Vakuum leicht eingeengt und Äthylacetat
aufgenommen. Der Extrakt wird 2 mal mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand resultierende rohe Äthyl, 17a, 21-orthopropionat des 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß, 17a, 21-tri-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dions wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Eine Lösung von 3,10 g des obgenannten Orthoesters in 155 ml Äthylalkohol wird mit einer Lösung von 0,96 g Oxalsäure-Dihydrat in 8,3 ml Wasser versetzt und bei 50° gerührt, nach einer Stunde mit 96 ml Wasser verdünnt, im Vakuum eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit einer eiskalten 2N-Lösung von Kaliumhydrogen-carbonat und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand des rohen 9a-Chlor-6a-fluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wird durch Kristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol-Äther gereinigt.
Beispiel 3
In analoger Weise wie im Beispiel 2, aber ausgehend vom 9a-Chlor-6a-fluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat (welches aus dem Ausgangsstoffe des Beispiels 2 durch Dehydrierung zugänglich ist) wird das 9a, 21-Dichlor-6a-fluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, Smp. 212—213° (Zersetzung) erhalten.
5 631998
Beispiel 4
Eine Lösung von 6,0 g 6a, 9a-Difluor-llß, 17a, 21-tri-hydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat-21-methansulfonat in 150 ml Dimethylformamid wird mit 5 18 g trockenem Lithiumchlorid versetzt und während 16 Stunden bei 100° unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser ausgegossen; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und in Chloroform gelöst. Die organische Lösung wird nach io dem Trocknen unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silikagel mit einem 50:50-Gemisch von Toluol und Äthylacetat als flüssige Phase aufgetrennt. Durch Auswaschen der Hauptzone mit Äthylacetat erhält man das 21-Chlor-6a, 9a-15 difluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Diäthyläther bei 220-221° schmilzt.
In analoger Weise, aber ausgehend vom entsprechenden 20 1,2-gesättigten 17-Propionat-21-methansulfonat wird das 21-Chlor-6a, 9a-difluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, Smp. 212—213°, erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 21-Methansulfonat des 6a, 9a-Difluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-25 pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionats bzw. dessen 1,2-ge-sättigten Analogen wird durch Verestern der 21-Hydroxygrup-peim entsprechenden 6a, 9a-Difluor-llß, 17a, 21-trihydr-oxy-17-propionat durch Behandeln mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin bei 5° erhalten.
C
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- 6319982PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 9a, 21-Dihalogen-llß, 17a-dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel ch2X2CH_ CO \ /\l I
- R.\ ^CH3lMX(f s \ s\y w / \ / \ • • • •I X-l !•CH,• 0Rr17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt.
- 8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Chlor-6a, 9a-difluor-llß,5l7a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt.
- 9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Chlor-6a, 9a-difIuor-llß,17 a-dihydroxy-16 ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-pro-io pionat herstellt.
- 10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a, 21-Dichlor-6a-fluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-pro-pionat herstellt.(I)worin Xi Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, Rj Wasserstoff oder Chlor, und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, und von 1,2-Dihydroderivaten solcher Verbindungen, worin Rj Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen FormelCH2-°Ra (
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