CH622270A5 - Process for the preparation of polyhalosteroids - Google Patents

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CH622270A5
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Abstract

9 alpha ,21-dihalo-11 beta ,17 alpha -dihydroxy-6 alpha -fluoro-16 alpha -methylpregna-1,4-diene -3,20-dione 17-esters of the formula <IMAGE> in which X is chlorine or fluorine, X' is bromine or chlorine, and Ac is an acyl group derived from a carboxylic acid, are distinguished by high local antiinflammatory activity with a reduced systemic effect, for which reason they can be used in medicine to alleviate and control inflammatory states. They are prepared by conventional epoxide ring opening from the corresponding 9 beta ,11 beta -oxido starting material with hydrogen halide HX.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polyhalogenierten 11 ß, 17 a-Dihydroxy-16 a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-ester der Formel flV The invention relates to a process for the preparation of new polyhalogenated 11β, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-ester of the formula flV

HO. >\ 5^3 HO. > \ 5 ^ 3

Cl Cl

M M

\ ^\l/ï\ / \ / *. \ ^ \ l / ï \ / \ / *.

• 1 • • 1 •

' *'*0Ac '*' * 0Ac

(i) (i)

I I X I S \f \ / I I X I S \ f \ /

'CIL 'CIL

15 worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder insbesondere Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt. 15 wherein X represents chlorine or fluorine, X 'bromine or especially chlorine, and Ac represents an acyl group derived from a carboxylic acid.

Die genannte Acylgruppe Ac leitet sich von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit 1-18 C-20 Atomen, insbesondere von niederaliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie z.B. von der Essigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovalerian-säure, Trimethylessigsäure, Hexansäure, Heptansäure und vor allem der Propionsäure, ab. Man kann aber auch Säuren ver-25 wenden, welche ungesättigt, verzweigt, und/oder in üblicher Weise substituiert sind, wie z.B.: Diäthylessigsäure, 2,2- oder 3,3-Dimethylbuttersäure, Phenyl und Cyclohexylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäuren, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure oder 30 Undecylensäure. The acyl group Ac mentioned is derived from the carboxylic acids with 1-18 C-20 atoms customary in steroid chemistry, in particular from lower aliphatic mono- or dicarboxylic acids with 1-7 C atoms, such as e.g. on acetic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, trimethylacetic acid, hexanoic acid, heptanoic acid and especially propionic acid. However, it is also possible to use acids which are unsaturated, branched and / or substituted in the customary manner, such as, for example: diethyl acetic acid, 2,2- or 3,3-dimethylbutyric acid, phenyl and cyclohexylacetic acid, phenoxyacetic acid, cyclopentylpropionic acid, haloacetic acids, Amino acetic acid, oxypropionic acid, benzoic acid or 30 undecylenic acid.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wodurch sie zur Anwendung als Therapeutika geeignet sind. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei lokaler 35 Applikation aus, wobei im Verhältnis dazu ihre systemische (zentrale) Wirkung bemerkenswert niedrig ist, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen dieser günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind diese Verbindungen in der Medizin in allen Indikationen verwendbar, die für Glu-40 cocorticoid-Analoga mit entzündungshemmenden Eigenschaften vorgesehen sind, insbesondere aber als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide. Besonders hervorzuheben sind 17-NiederaIkylcarbonsäureester sowohl des 21-Brom-2-chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16a-me-45 thyl-pregna-l,4-dien-3,20-dions und 21-Brom-2,9a-dichlor-6cc-fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dions und 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20 dions, welche z.B. in Roh-wattegranulomtest an der Ratte im Dosisbereich von 0.003 bis so 0.3 mg/Pellet bei lokaler Applikation antiinflammatorisch wirksam sind. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Zeichen einer systemischen Wirkung, wie sie durch die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren-und Thymus-Gewichts feststellbar ist, erst oberhalb der Dosis ss von 0.3 mg/Pellet merklich. So weist z.B. im erwähnten Roh-wattegranulomtest an der Ratte bei lokaler Verabreichung, wobei der zu implantierende Rohwattepressling direkt mit dem Steroid imprägniert wird, das 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-11 ß, 17cx-dihydroxy-16a-methyI-pregna-1,4-dien-3,20-dion-60 17-propionat eine ausgeprägte antünflammatorische Wirkung bereits bei einer Dosis von 0.01 mg/Pellet auf. The compounds of formula I have valuable pharmacological properties, which makes them suitable for use as therapeutic agents. They are characterized by excellent anti-inflammatory activity when applied locally, although their systemic (central) effect is remarkably low in comparison, as can be demonstrated in animal experiments. Because of this favorable distribution of the biological properties, these compounds can be used in medicine in all indications which are intended for Glu-40 cocorticoid analogs with anti-inflammatory properties, but in particular as locally applicable anti-inflammatory glucocorticoids. Particularly noteworthy are 17-lower alkyl carboxylic acid esters of both 21-bromo-2-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16a-me-45 thyl-pregna-l, 4-dien-3,20-dions and 21 -Brom-2,9a-dichloro-6cc-fluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1, 4-diene-3,20-dions and 2,9a, 21-trichloro-6a-fluoro-11ß , 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3.20 dions, which e.g. in the raw wattegranuloma test on the rat in the dose range from 0.003 to 0.3 mg / pellet with local application are anti-inflammatory. With the same experimental arrangement, the first signs of a systemic effect, as can be determined by the decrease in body and in particular adrenal and thymus weight, are noticeable only above the dose ss of 0.3 mg / pellet. For example, in the above-mentioned raw wategranuloma test on the rat when administered locally, the raw cotton compact to be implanted being directly impregnated with the steroid, the 2,21-dichloro-6a, 9a-difluoro-11β, 17cx-dihydroxy-16a-methyI-pregna- 1,4-diene-3,20-dione-60 17-propionate has a pronounced anti-inflammatory effect even at a dose of 0.01 mg / pellet.

Die Verbindungen der Formel I können zudem als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer 65 Steroide, Anwendung finden. The compounds of the formula I can also be used as valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular other pharmacologically active steroids.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel The compounds of formula (I) are prepared according to the invention by using a compound of general formula

CHX' CHX '

I 2 • CH^ CO / \l I I 2 • CH ^ CO / \ l I

M ?%£*> « , \ M?% £ *> «, \

Cl • | • • (TT} Cl • | • • (TT}

V VK V V '--CH ' V VK V V '--CH'

III 3 III 3

• • • •

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0 • ! 0 •!

• •

F F

worin Ac und X' die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenwasserstoff HX, worin X Chlor oder Fluor bedeutet, oder mit einem den Halogenwasserstoff HX abgebenden Mittel behandelt. wherein Ac and X 'have the meanings given for the formula I, treated with a hydrogen halide HX, where X is chlorine or fluorine, or with an agent which gives off the hydrogen halide HX.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren lässt man in an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff auf die 9ß,llß-Oxidogruppe der Ausgangsverbindungen der Formel (II) einwirken, wobei man zweckmässig einen wasserfreien Halogenwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid, oder auch wässrige Fluorwasserstoffsäure verwendet. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Chlor- bzw. Fluorwasserstoff abgeben, wie z.B. die Salze dieser Säuren mit einer tertiären organischen Base, z.B. Pyridin, oder Lewis-Salze und ähnliche Additions Verbindungen der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 3 211 758 beschrieben und beansprucht, wonach man Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einem Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäure-Derivat, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt. According to the process of the invention, hydrogen chloride or hydrogen fluoride is allowed to act on the 9β, 11ß-oxido group of the starting compounds of the formula (II) in a manner known per se, expediently using an anhydrous hydrogen halide, optionally in an inert solvent such as chloroform, tetrahydrofuran or in particular dimethylformamide , or also used aqueous hydrofluoric acid. It is also possible to use compounds which release hydrogen chloride or hydrogen fluoride, e.g. the salts of these acids with a tertiary organic base, e.g. Pyridine, or Lewis salts and similar addition compounds of hydrofluoric acid. A particularly favorable process is described and claimed in US Pat. No. 3,211,758, according to which hydrofluoric acid is used in the form of an adduct with a carbamic acid or thiocarbamic acid derivative, in particular with urea.

Die für die Ausführung der erfindungsgemässen Verfahrensmethode nötigen Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. The starting materials necessary for carrying out the process method according to the invention can be prepared in a manner known per se.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Endstoffe können mit Vorteil der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der Formel I als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermateria] enthalten. The end products obtained according to the present invention can advantageously be used to produce pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine which contain the new pharmacologically active substances of the formula I described above as active substances together with a pharmaceutical carrier material].

In den folgenden Beispielen wird die Temperatur in Celsiusgraden angegeben. In the following examples the temperature is given in degrees Celsius.

Beispiel 1 example 1

In einem Kunststoffgefäss wird 1,5 g 2,21-Dichlor-6a-fluor-9ß, 11 ß-epoxy-17 a-hydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien- 1.5 g of 2,21-dichloro-6a-fluoro-9β, 11β-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene is placed in a plastic vessel.

622 270 622 270

3,20-dion-17-propionat mit 30 ml eines Reagens, zubereitet durch Vermischen von 20 g Harnstoff mit 26,5 g wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff, Übergossen und während 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 115 ml eiskalte gesättigte Ammoniak-Lösung gegossen, mit Essigsäure schwach angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine lOOfache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Toluol-Essig-ester (95:5) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, das 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-11 ß,17 a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, Smp. 242°. 3,20-dione-17-propionate with 30 ml of a reagent, prepared by mixing 20 g of urea with 26.5 g of anhydrous liquid hydrogen fluoride, poured over and stirred for 3 hours under ice-cooling. The reaction mixture is poured onto 115 ml of ice-cold saturated ammonia solution, slightly acidified with acetic acid and extracted twice with chloroform. The organic phases are combined, washed with ice-cold dilute sodium hydroxide solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The crude product is chromatographed over a 100-fold amount by weight of silica gel (step column). The fractions eluted with a mixture of toluene-ethyl acetate (95: 5), recrystallized from methylene chloride / ether, give 2,21-dichloro-6a, 9a-difluoro-11β, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl -pregna-l, 4-diene-3.20-dione-17-propionate, mp. 242 °.

Beispiel 2 Example 2

In eine Lösung von 1,3 g 2,21-Dichlor-6a-fluor-9ß,l lß-epoxy-17a~hydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-propionat in 65 ml Chloroform wird während 30 Minuten bei 0° Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 0° stehen gelassen, mit Chloroform verdünnt, mit einer eiskalten gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lö-sung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an 100-facher Gewichtsmenge Silicagel (Stufensäule) chromatographiert. Das gewünschte Produkt wird mit einem 99:1-Gemisch von Toluol-Methanol eluiert. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man 2,9a,21-Trichlor-6<x-fluor-llß,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, Smp. 260-261". In a solution of 1.3 g of 2,21-dichloro-6a-fluoro-9ß, lß-epoxy-17a ~ hydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-propionate in 65 ml of chloroform is introduced for 30 minutes at 0 ° hydrogen chloride gas. The mixture is left to stand at 0 ° for a further 30 minutes, diluted with chloroform, washed with an ice-cold saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated in vacuo. The crude product obtained is chromatographed on 100 times the amount by weight of silica gel (step column). The desired product is eluted with a 99: 1 mixture of toluene-methanol. After crystallization from methylene chloride ether, 2,9a, 21-trichloro-6 <x-fluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-propionate is obtained, M.p. 260-261 ".

Beispiel 3 Example 3

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 21-Brom-2-chlor-6 a-fluor-9 ß, 11 ß-epoxy-17 a-hydroxy-16 a-methyl-preg-na-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat zum 21-Brom-2-chlor-6 a,9 a-difluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat umgewandelt. Smp. 236° (Zersetzung) nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther. In the manner described in Example 1, 21-bromo-2-chloro-6 a-fluoro-9β, 11β-epoxy-17 a-hydroxy-16 a-methyl-preg-na-l, 4-dien-3 , 20-dione-17-propionate to 21-bromo-2-chloro-6 a, 9 a-difluoro-11 ß, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna-1,4-diene-3.20- dion-17-propionate converted. Mp 236 ° (decomposition) after recrystallization from methylene chloride ether.

Beispiel 4 Example 4

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 2,21-Di-chlor-6 a-fluor-9 ß, 11 ß-epoxy-17 a-hydroxy-16 a-methyl-preg-na-l,4-dien-3,20-dion-17-valerianat mit dem Fluorierungsrea-gens zum amorphen 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17 - valeria-nat umgewandelt. In the manner described in Example 1, 2,21-di-chloro-6 a-fluoro-9β, 11β-epoxy-17 a-hydroxy-16 a-methyl-preg-na-l, 4-dien-3 , 20-dione-17-valerianate with the fluorinating agent to give the amorphous 2,21-dichloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna-1,4-diene-3.20- dion-17 - valeria-nat converted.

3 3rd

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

B B

Claims (7)

622270 622270 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in einem indifferenten organischen Lösungsmittel behandelt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one is treated with anhydrous hydrogen chloride in an inert organic solvent. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten 11 ß-17a-Di-hydroxy-l 6a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-estern der allgemeinen Formel ch2x' H° £° PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of polyhalogenated 11β-17a-di-hydroxy-l 6a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-esters of the general formula ch2x'H ° £ ° n±>l î î " * *0Ac n ±> l î î "* * 0Ac Cl . 9^1 i i Cl. 9 ^ 1 i i \ ^ \l/î\ / \ / *. î î X T • *CH \ ^ \ l / î \ / \ / *. î î X T • * CH /\ /\ /* / \ / \ / * 0 • ? 0 •? (I) (I) worin X Chlor oder Fluor, X' Brom oder Chlor, und Ac eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel wherein X represents chlorine or fluorine, X 'bromine or chlorine, and Ac represents an acyl group derived from a carboxylic acid, characterized in that a compound of the general formula CH X' I 2 • CHq CO CH X 'I 2 • CHq CO / M I / M I ci 3>ri" Ac ci 3> ri "Ac Y t Y v S Y t Y v S t • t • j \ S \ / j \ S \ / o • î o • î (Ii) (Ii) worin Ac und X' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenwasserstoff HX, worin X Chlor oder Fluor bedeutet, oder mit einem den Halogenwasserstoff HX abgebenden Mittel behandelt. wherein Ac and X 'have the meanings given above, with a hydrogen halide HX, where X is chlorine or fluorine, or with an agent which gives off the hydrogen halide HX. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, class man mit Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit Harnstoff behandelt. 3. The method according to claim 1, characterized in that class one is treated with hydrofluoric acid in the form of an adduct with urea. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin X für Chlor oder Fluor, X' für Chlor und Ac für den Acylrest einer niederaliphatischen Monocarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht. 4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that a compound of formula I is prepared, wherein X is chlorine or fluorine, X 'for chlorine and Ac for the acyl radical of a lower aliphatic monocarboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms. 5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Ac für Propionyl steht. 5. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein Ac is propionyl. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,21-Dichlor-6a,9a-difIuor-llß,17a-dihy droxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-pro-pionat herstellt. 6. The method according to claim 1 or 3, characterized in that 2,21-dichloro-6a, 9a-difIuor-llß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione -17-per-pionate. 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,9a,21-Trichlor-6a-fluor-llß,17a-dihy-droxy-16 a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-l 7 -propionat herstellt. 7. The method according to claim 1 or 2, characterized in that 2.9a, 21-trichloro-6a-fluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16 a-methyl-pregna-1,4-diene-3.20 -dion-l 7 -propionate.
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