DE1097440B

DE1097440B - Process for the production of í¸- or í¸-3-keto steroids of the pregnan and androstane series

Info

Publication number: DE1097440B
Application number: DESCH25784A
Authority: DE
Inventors: Alexander L Nussbaum; Eugene P Oliveto
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1958-04-01
Filing date: 1959-03-25
Publication date: 1961-01-19

Description

Verfahren zur Herstellung von 45- oder 41,5-3-Ketosteroiden der Pregnan- und Androstanreihe Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von d',- oder dl#',-3-Ketosteroiden der Pregnan-und Androstanreihe aus entsprechenden Steroiden, die eine 44- oder dl#4-3-Keto-Gruppierung enthalten.Process for the preparation of 45- or 41.5-3-ketosteroids of the Pregnan and androstane series The invention relates to a new process for the production of d ', - or dl #', - 3-ketosteroids of the pregnane and androstane series from corresponding Steroids that contain a 44 or dl # 4-3 keto moiety.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel in der X Wasserstoff oder ein niedrigeres Halogen als Jod, Y 0, (H, OH) oder HZ bedeutet, Z Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bezeichnet und T O, (H, ß O R), (niederes a-Alkyl, ß O H), (a-Athinyl, ß O H) oder (aW, ßCOCH2V) ist, wobei W H oder OH und V H oder 0R bedeutet und R I4 oder den Acylrest eines Carbonsäureesters mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.The process according to the invention leads to compounds of the general formula in which X denotes hydrogen or a halogen lower than iodine, Y denotes 0, (H, O H) or HZ, Z denotes hydrogen or a lower alkyl group and TO, (H, ß OR), (lower a-alkyl, ß OH) , (α-Athynyl, βOH) or (aW, βCOCH2V), where WH or OH and VH or 0R and R means I4 or the acyl radical of a carboxylic acid ester with up to 12 carbon atoms.

Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3-Keto-44-steroid oder -.d1,4-steroid, das in 6-Stellung durch höheres Halogen als Fluor, eine Sulfonyloxy- oder eine Acyloxygruppe substituiert ist, mit einem mehrwertigen reduzierenden Metall, dessen Normalpotential zwischen -2,50 und -0,15 liegt, in einem im wesentlichen neutralen organischen Lösungsmittel umsetzt und vorhandene Estergruppen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise hydrolysiert.It is characterized in that one has a corresponding 3-keto-44-steroid or -.d1,4-steroid, which in the 6-position by higher halogen than fluorine, a sulfonyloxy or an acyloxy group is substituted with a polyvalent reducing metal, whose normal potential is between -2.50 and -0.15, in one essentially neutral organic solvent and any ester groups present hydrolyzed in a manner known per se.

Das neue Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß die 44-3-Keto-Konfiguration eines in 6-Stellung substituierten Steroide', durch reduktive Umlagerung in Gegenwart bestimmter Metalle in die 45-3-Keto-Konfiguration übergeführt wird.The new process consists essentially in that the 44-3-keto configuration a steroid substituted in the 6-position, by reductive rearrangement in the presence of certain metals is converted into the 45-3-keto configuration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroide besitzen alle mindestens eine 4(5)-ständige Doppelbindung, eine 3-Ketogruppe und einen Substituenten in 6-Stellung, der Halogen, Pseudohalogen, wie p-Toluolsulfonat oder Methansulfonat, oder eine niedere Alkanoyloxygruppe sein kann. Falls der Substituent Halogen ist, ist das Halogen vorzugsweise nicht Fluor, um einen günstigen Reaktionsverlauf zu erzielen. Diese Ausgangsstoffe können weiter ungesättigt sein, insbesondere in l(2)-Stellung eine weitere Doppelbindung haben. An anderen Stellen des Moleküls können andere Gruppen sitzen, vorausgesetzt, däß diese Gruppen bei der reduktiven Umlagerung nicht stören. Diese anderen Gruppen können beispielsweise Halogen, Oxy-, Oxo-, Alkyl-, Estergruppen u. dgl. sein, insbesondere können Gruppen wie 9a-Halogen, 11-Hydroxy, 11-Oxo, 16-Alkyl, 16-Hydroxy, 17-Hydroxy, 21-Hydroxy, Ester der vorgenannten Hydroxygruppen, Oxido, wie 9ß,llß-Oxido, 17-Alkyl, 17-Alkinyl u. dgl., vorhanden sein. Beispiele geeigneter Ausgangsstoffe sind die Derivate von 4-Pregnenen, wie Cortison, Hydrocortison, 9a-Fluorhydrocortison, Progesteron, 19-Norprogesteron wie auch 11-Dehydroprogesteron, die erfindungsgemäß in ihre entsprechenden d',-Verbindungen übergeführt werden. So können 1,4-Pregnadiene und 16-Alkyl-1,4-pregnadiene, die an verschiedenen Stellen substituiert sind, in die entsprechenden 1,5-Pregnadiene übergeführt werden. So bildet 6a-Methylprednison-21-acetat nach Behandlung mit N-Bromsuccinimid das 6-Bromzwischenprodukt. Diese letztere Verbindung liefert, wenn sie mit Zink in Alkohol umgesetzt wird, 6a-Methyl-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat. 1,5-Pregnadiene können auch aus anderen substituierten 6-Halogen-, -sulfonyloxy- oder -acyloxy-Derivaten von 1,4-Pregnadienen, wie 6a-Methylprednisolon, 6a-Methyl-9a-Fluorprednisolon, 2-Methylprednisolon, 9a,21-Difluor-21-desoxyprednisolon, 16a- Hydroxyprednisolon und. 16a-Hydroxy-9a-fluorprednisolon, in analoger Weise hergestellt werden.The steroids used as starting materials all have at least one a 4 (5) double bond, a 3-keto group and a substituent in the 6-position, the halogen, pseudohalogen such as p-toluenesulfonate or methanesulfonate, or a may be lower alkanoyloxy group. If the substituent is halogen, that is Halogen preferably not fluorine in order to achieve a favorable course of the reaction. These starting materials can be further unsaturated, in particular in the l (2) position have another double bond. At other locations on the molecule, others can Groups sit, provided that these groups do not occur in the reductive rearrangement disturb. These other groups can, for example, halogen, oxy, oxo, alkyl, Ester groups and the like, in particular groups such as 9a-halogen, 11-hydroxy, 11-oxo, 16-alkyl, 16-hydroxy, 17-hydroxy, 21-hydroxy, esters of the aforementioned hydroxy groups, Oxido such as 9β, 11β-oxido, 17-alkyl, 17-alkynyl, and the like may be present. Examples suitable starting materials are the derivatives of 4-pregnenes, such as cortisone, hydrocortisone, 9a-fluorohydrocortisone, progesterone, 19-norprogesterone as well as 11-dehydroprogesterone, which according to the invention are converted into their corresponding d ', compounds. Thus, 1,4-pregnadienes and 16-alkyl-1,4-pregnadienes can be found in different places are substituted, are converted into the corresponding 1,5-pregnadienes. So 6a-methylprednisone-21-acetate forms the 6-bromine intermediate after treatment with N-bromosuccinimide. This latter compound, when reacted with zinc in alcohol, provides 6a-methyl-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate. 1,5-pregnadiene can also be selected from other substituted 6-halogen, sulfonyloxy or acyloxy derivatives of 1,4-pregnadienes, such as 6a-methylprednisolone, 6a-methyl-9a-fluorprednisolone, 2-methylprednisolone, 9a, 21-difluoro-21-deoxyprednisolone, 16a- Hydroxyprednisolone and. 16a-hydroxy-9a-fluorprednisolone, can be prepared in an analogous manner.

In ähnlicher Weise werden Androstane, wie Testosteron, 1-Dehydrotestosteron, 9a-Fluor-1,4-androstadien-11ß-ol-3,17-dion,1,4-Andröstadien-3,17-dion, 4-Androsten u. dgl., in die entsprechenden 5-Androstene oder 1,5-Androstadiene umgewandelt.Similarly, androstanes, such as testosterone, 1-dehydrotestosterone, 9a-fluoro-1,4-androstadien-11ß-ol-3,17-dione, 1,4-androstadiene-3,17-dione, 4-androstene and the like, converted into the corresponding 5-androstenes or 1,5-androstadienes.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einemLösungsmittel ausgeführt, das in der Lage ist; ein Proton zu liefern. Ein organisches Lösungsmittel wird bevorzugt, um die Homogenität und Löslichkeit des Steroids zu gewährleisten. Alkohole, wie Äthanol, werden als Lösungsmittel bevorzugt, aber andere im wesentlichen organische Lösungsmittel, wie feuchter Äther oderfeuchtes Tetrahydrofuran, können auch verwendet werden.The reaction is preferably carried out in a solvent which be able to; to deliver a proton. An organic solvent is preferred to ensure the homogeneity and solubility of the steroid. Alcohols like Ethanol, are preferred as solvents, but others are essentially organic Solvents such as wet ether or wet tetrahydrofuran can also be used will.

Es ist notwendig, daß die reduktive Umlagerung in einem im wesentlichen neutralen Medium ausgeführt wird. Wenn das p$ bei der Reaktion zu hoch oder zu niedrig ist, finden sekundäre Konkurrenzreaktionen, wie Hydrolysen, statt. Außerdem sollte das reduzierende Metall eine EMK haben, die etwas größer ist als die von Wasserstoff (die Null ist). Es wird bemerkt, daß jene Metalle, die stark elektropositiv sind, wie die Alkalimetalle und die Erdalkabmetalle (außer Magnesium), Alkoholate liefern, die zu alkalisch sind und daher nicht mit Erfolg verwendet werden können. Reduzierende Metalle, die in der elektrochemischen Spannungsreihe unmittelbar vor Wasserstoff stehen, wie Cadmium, Cobalt, Nickel und Zinn, können verwendet werden; es wird jedoch die nächst stärker elektropositive Gruppe bevorzugt, die Magnesium, Aluminium., Zink; Chrom und Eisen umfaßt. Von dieser letzteren ,Gruppe sind Magnesium und Zink die Elemente der Wahl. Aluminium ist ebenso wirksam, wenn es mit Quecksilber vereinigt wird, um ein Amalgam zu bilden. Besonders zweckmäßig ist die Verwendung von Zink in einem Alkohol oder von Magnesium in Äther oder Tetrahydrofuran.It is necessary that the reductive rearrangement be in essence neutral medium. If the p $ is too high or too low in the response secondary competing reactions, such as hydrolysis, take place. Also should the reducing metal will have an emf that is slightly larger than that of hydrogen (which is zero). It is noted that those metals which are strongly electropositive like the alkali metals and the alkaline earth metals (except magnesium), provide alcoholates, which are too alkaline and therefore cannot be used with success. Reducing Metals that are in the electrochemical series immediately before hydrogen stands such as cadmium, cobalt, nickel and tin can be used; it will however the next stronger electropositive group is preferred, the magnesium, aluminum., Zinc; Includes chromium and iron. Of this latter group are magnesium and zinc the items of choice. Aluminum is just as effective when combined with mercury is used to form an amalgam. The use of zinc is particularly useful in an alcohol or of magnesium in ether or tetrahydrofuran.

Die reduktive Umlagerung des als Ausgangstoffe eingesetzten 6-Halogen- odei'--6-p-Toluolsulfonoxyverbindungen in Richtung der Bildung des 1,5-Diens verläuft bei Zimmertemperatur glatt. Bei einem entsprechenden 6-Methansulfonat oder 6-niederen-Alkanoylester werden höhere Temperaturen zwischen 50 und 100°C bevorzugt, um die Umwandlung zu bewirken, obgleich auch bei niedrigeren Temperaturen die Reaktion ganz langsam fortschreitet.The reductive rearrangement of the 6-halogen- odei'-6-p-toluenesulfonoxy compounds runs in the direction of the formation of the 1,5-diene smooth at room temperature. In the case of a corresponding 6-methanesulfonate or 6-lower alkanoyl ester higher temperatures between 50 and 100 ° C are preferred to achieve the conversion effect, although the reaction proceeds very slowly even at lower temperatures.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffe, vorzugsweise ein am Kohlenstoffatorn 6 in der beschriebenen Weise substituiertes 3-Keto-1,4-pregnadien oder ein am Kohlenstoffatom 6 entsprechend substituiertes 3-Keto-1,4-androstadien, können nach einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden. Im Falle der Pregnanreihe sind Verbindungen mit einem Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 16, wie Prednison und Prednisolon, in der Technik bekannt, und die 1,4-Pregnadienvorläufer mit einer niederen Alkylgruppe in 16-Stellung werden vorzugsweise gemäß dem Verfahren des belgischen Patents 569 621 hergestellt. Die Einführung des Halogens, Pseudohalogens oder Acyloxysubstituenten am Kohlenstoffatom 6 wird nach bekannten Verfahren durchgeführt. Beispielsweise liefert Allylhalogenierung eines 3-Keto-1,4-pregnadiens oder eines 3-Keto-16-alkyl-1,4-pregnadiens mit einem Reagens, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromacetanüd, N-Chlorsuccinimid, Brom oder Chlor, in solchen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxyd oder Dioxan, das entsprechende 6-Halogen-1,4-pregnadien oder 6-Halogen-16-alkyl-1,4-pregnadien. Die Veresterung eines 6-Hydroxy-1,4-pregnadiens oder eines 6-Hydroxy-16-alkyl-1,4-pregnadiens liefert das Toluolsulfonat oder Methansulfonat oder ein niederes Alkanoat als Zwischenprodukt. Diese 6-Hydroxy-1,4-pregnadiene werden hergestellt, indem ein 6-Desoxy-1,4-pregnadien der mikrobiologischen sauerstofferzeugenden Wirkung eines Organismus vom Genus Chaetomium entsprechend einem analogen, im belgischen Patent 548 450 beschriebenen Verfahren unterworfen wird.The starting materials which can be used according to the invention, preferably a 3-keto-1,4-pregnadiene substituted on carbon atom 6 in the manner described or a 3-keto-1,4-androstadiene correspondingly substituted on carbon atom 6, can be made by a variety of methods. In the case of the Pregnan series are compounds with a hydrogen atom on carbon atom 16, such as prednisone and prednisolone, known in the art, and the 1,4-pregnadiene precursors with a lower alkyl group in the 16-position are preferably according to the method of Belgian patent 569 621 produced. The introduction of halogen, pseudo-halogen or acyloxy substituents on carbon atom 6 are carried out by known methods. For example, allyl halogenation provides a 3-keto-1,4-pregnadiene or one 3-keto-16-alkyl-1,4-pregnadiene with a reagent such as N-bromosuccinimide, N-bromoacetane, N-chlorosuccinimide, bromine or chlorine, in solvents such as dimethyl sulfoxide or dioxane, the corresponding 6-halo-1,4-pregnadiene or 6-halo-16-alkyl-1,4-pregnadiene. The esterification of a 6-hydroxy-1,4-pregnadiene or a 6-hydroxy-16-alkyl-1,4-pregnadiene provides the toluenesulfonate or methanesulfonate or a lower alkanoate as an intermediate. These 6-hydroxy-1,4-pregnadienes are made by adding a 6-deoxy-1,4-pregnadiene the microbiological oxygen-producing effect of an organism of the Chaetomium genus according to an analogous method described in Belgian patent 548 450 is subjected.

Vor Einführung eines Substituenten in die 6-Stellung eines 1,4-Diens wird vorzugsweise jede reaktionsfähige Hydroxylgruppe, die vorhanden sein kann, beispielsweise an den Kohlenstoffatomen 11 oder 21 verestert. In jenen Fällen, in denen eine Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 sitzt, z. B. wenn ein Prednisolon- oder ein 16a-Methylprednisolonanaloges am Kohlenstoffatom 6 substituiert werden soll, werden unter den Bedingungen, die für die Veresterung der Gruppe am Kohlenstoffatom 11 erforderlich sind, allgemein sowohl die 17a- als auch 21-ständigen Hydroxylgruppen verestert. Nur in dem besonderen Falle, in dem eine Halogenierung folgt, ist die Veresterung einer Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 ratsam. Wenn jedoch der Substituent, der am Kohlenstoffatom 6 eingeführt werden soll, eine Estergruppe ist, beispielsweise eine 6-Alkanoyloxy-, eine 6-Methan- oder eine 6-Toluolsulfonyloxygruppe, dann ist es nur erforderlich, die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 21 zu schützen, da die Veresterung am Kohlenstoffatom 6 selektiv in Gegenwart sowohl einer 11- als auch einer 17-ständigen Hydroxylgruppe ausgeführt werden kann.Before introducing a substituent in the 6-position of a 1,4-diene will preferably use any reactive hydroxyl group that may be present for example esterified at carbon atoms 11 or 21. In those cases in where there is a hydroxyl group on carbon atom 11, e.g. B. when a prednisolone or a 16a-methylprednisolone analog at carbon atom 6 can be substituted shall be under the conditions necessary for the esterification of the group on the carbon atom 11 are required, generally both the 17a and 21 position hydroxyl groups esterified. Only in the special case in which halogenation follows is that Esterification of a hydroxyl group on carbon atom 11 advisable. However, if the substituent, to be introduced at carbon atom 6 is an ester group, for example a 6-alkanoyloxy, a 6-methane or a 6-toluenesulfonyloxy group, then is it is only necessary to protect the hydroxyl group on carbon atom 21, since the Esterification at carbon 6 selectively in the presence of both an 11- and a 17-position hydroxyl group can be carried out.

Die erfindungsgemäß erhaltenen 1,5-Pregnadiene enthalten notwendigerweise die ursprüngliche schützende Estergruppierung. Diese Estergruppen können nach bekannten Methoden hydrolysiert werden, entweder chemisch mit verdünnter Säure oder mikrobiologisch mit Flavobacterium dehydrogenans gemäß analogen Verfahren, die im südafrikanischen Patent 3462/55 beschrieben sind. Das so erhaltene Polyhydroxy-1,5-pregnadien kann am Kohlenstoffatom 21 nach bekannten Verfahren selektiv verestert werden.The 1,5-pregnadienes obtained according to the invention necessarily contain the original protective ester moiety. These ester groups can according to known Methods are hydrolyzed, either chemically with dilute acid or microbiologically with Flavobacterium dehydrogenans according to procedures analogous to those used in the South African Patent 3462/55 are described. The polyhydroxy-1,5-pregnadiene thus obtained can are selectively esterified at carbon atom 21 by known methods.

In der Androstanreihe ist das Vorhergehende in gleicher Weise anwendbar, selbstverständlich mit Ausnahme der Ausführungen bezüglich der Reaktionsfähigkeit oder Empfindlichkeit der Seitenkette.In the androstane series, the preceding is applicable in the same way, of course, with the exception of what has been said about responsiveness or side chain sensitivity.

Beispiele für die obenerwähnten 21-Ester sind Alkanoate, wie Acetate, Propionate, tert. Butylacetate, Cyclopentylpropionate, Dimethylacetate, Trimethylacetate und Phenoxyacetate, Arylester, wie Benzoate, Thiophencarbonsäureester, Nicotinate, Ester von zweibasischen organischen Säuren, wie das Succinat, Phthalat und die Sulfobenzoate, sowie jene von mehrbasischen anorganischen Säuren, wie Sulfate und Phosphate.Examples of the above-mentioned 21-esters are alkanoates, such as acetates, Propionate, tert. Butyl acetates, cyclopentyl propionates, dimethyl acetates, trimethyl acetates and phenoxyacetates, aryl esters such as benzoates, thiophenecarboxylic acid esters, nicotinates, Esters of dibasic organic acids such as succinate, phthalate and sulfobenzoates, as well as those of polybasic inorganic acids such as sulfates and phosphates.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 4 5-Monoene oder 1,5-Diene sind von einem therapeutischen und/oder chemischen Gesichtspunkt aus wertvolle Verbindungen. In vielen Fällen sind die Substanzen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung physiologisch aktiver Substanzen. Im allgemeinen hat das 1,5-Dien im wesentlichen denselben therapeutischen Wert wie das entsprechende 1,4-Dien, jedoch sind unerwünschte Nebenwirkungen merklich vermindert, wenn nicht ganz beseitigt. Dies gilt besonders von Verbindungen der Corticoidreihe, bei denen Salzeffekte und andere unerwünschte Nebenreaktionen auf ein. Minimum herabgesetzt sind. Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren 17a,21-Dihydroxy-1,5-pregnadiene sind antiinflanvnatorische Mittel, die zur Linderung bei Krankheitszuständen, beispielsweise rheumatoider Arthritis, hartnäckigem Asthma, rheumatischem Fieber, ausgebreitetem Lupus erythematosus, bei Hautschmerzen, wie ausgedehnte atopische Dermatosen, sowie gewissen entzündlichen Augenkrankheiten verwendet werden können. Die erfindungsgemäß herstellbaren 1,5-Pregnadiene besitzen vorteilhafterweise nicht viele unerwünschte Nebenwirkungen, die bei der Verwendung corticoider Hormone oft auftreten. Beispielsweise ist 1,5-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion als antiinflammatorisches Mittel bei der Linderung von Arthritis drei- bis viermal so aktiv wie Cortison, wobei dieses Dien in seiner Stärke in der Größenordnung von Prednison liegt. Sogar wenn das 1,5-Dien in einer zweimal so wirksamen Dosis wie Prednison einem Patienten verabreicht wird, hat es den Vorteil, daß es einen geringeren Stickstoff-, Calcium- und Phosphorverlust zeigt, eine geringere Natrium- und Wasserretention sowie eine geringere Zunahme des Blutzuckergehalts, als dieses bei der Verabreichung von Prednison der Fall ist. Die verbleibenden Verbindungen der obigen Formel, das sind die 17-Desoxy-und/oder 21-Desoxy-1,5-pregnadiene, sind in ihren Eigenschaften in etwa den entsprechenden 1,4-Dienen ähnlich, zeigen aber weniger Nebenreaktionen. Diese Verbindungen können verwendet werden, um ihre Analogen mit weiteren Hydroxylgruppen nach in der Literatur beschriebenen Verfahren zu synthetisieren.The 4 5-monoenes or 1,5-dienes which can be prepared according to the invention are compounds valuable from a therapeutic and / or chemical point of view. In many cases the substances are valuable intermediate products in the manufacturing process physiologically active substances. In general, this has essentially 1,5-diene the same therapeutic value as the corresponding 1,4-diene, but are undesirable Side effects noticeably reduced, if not completely eliminated. This is especially true of compounds of the corticoid series in which salt effects and other undesirable Side reactions to a. Are reduced to the minimum. The new ones that can be produced according to the invention 17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadienes are anti-inflammatory agents used for relief in diseases such as rheumatoid arthritis, persistent asthma, rheumatic fever, widespread lupus erythematosus, skin pain, such as extensive atopic dermatoses, as well as certain inflammatory eye diseases can be used. Those which can be produced according to the invention 1,5-pregnadiene advantageously do not have many undesirable side effects associated with the Use of corticoid hormones often occur. For example, 1,5-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione as an anti-inflammatory agent in relieving arthritis three to four times as active as cortisone, this diene being of the order of magnitude in strength Prednisone lies. Even if the 1,5-diene in a dose twice as effective as Prednisone administered to a patient has the advantage of being lower Loss of nitrogen, calcium and phosphorus shows lower sodium and water retention and a lesser increase in blood sugar than that upon administration of prednisone is the case. The remaining compounds of the above formula, the are the 17-deoxy- and / or 21-deoxy-1,5-pregnadienes, are different in their properties roughly similar to the corresponding 1,4-dienes, but show fewer side reactions. These compounds can be used to make their analogues with additional hydroxyl groups to synthesize according to methods described in the literature.

Wie oben ausgeführt wurde, werden Verbindungen der Androstanreihe, die die d s- oder dl#5-Dienkonfiguration besitzen, nach dem neuen Verfahren hergestellt. Beispiele für die erfindungsgemäß herstellbarenAndrostadiene sind: 1,5-Androstadien-3, 17-dion, 1,5-Androstadien-3,11,17-trion, 1,5-Androstadien-llß-ol-3,17-dion, 1,5-Androstadien-3-on-17-ol, 1,5-Androstadien-3-on-17ß,17a-diol, ihre 9a-Halogenanalogen und ihre Analogen mit niederem Alkyl in 16-Stellung (wie 16a-Methyl- und 16ß-Methyl).As stated above, compounds of the androstane series, which have the d s or dl # 5 diene configuration, produced by the new process. Examples of the androstadienes that can be produced according to the invention are: 1,5-androstadien-3, 17-dione, 1,5-androstadien-3,11,17-trione, 1,5-androstadien-llß-ol-3,17-dione, 1,5-androstadien-3-one-17-ol, 1,5-androstadien-3-one-17β, 17a-diol, their 9a-halogen analogs and their analogs with lower alkyl in the 16-position (such as 16α-methyl- and 16β-methyl).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 a) 17a,21-Dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat 6ß -Brom -17a,21- dihydroxy-1,4 - pregnadien - 3,11,20-trion-21-acetat (500 mg) werden in 150 ccm absolutem Alkohol gelöst, dann werden 25 ccm Wasser und 5 g Zinkpulver zugesetzt. Die Suspension wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf das Zink abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt wird. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, und es werden 312 mg 17a,21-Dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat, Schmp. 214 bis 218°C, (Dioxan) erhalten.The process according to the invention is illustrated in more detail by the following examples. Example 1 a) 17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate 6β-bromo -17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione -21-acetate (500 mg) are dissolved in 150 cc of absolute alcohol, then 25 cc of water and 5 g of zinc powder are added. The suspension is stirred for 8 hours at room temperature, whereupon the zinc is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The residue obtained is recrystallized from acetone, and there are 312 mg of 17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate, melting point 214 to 218 ° C, (Dioxane) obtained.

Die Verbindung dieses Beispiels kann aber auch wie folgt hergestellt werden: 6ß,17a,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-6,21-diacetat (500 mg) werden in 150 ccm absolutem Äthylalkohol gelöst, dann werden 25 ccm Wasser und 5 g Zinkpulver zugesetzt. Die Suspension wird 1 Stunde bei 90°C gerührt, worauf die Lösung gekühlt, das Zink abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt wird. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und liefert die vorstehend genannte Verbindung. b) 17a,21-Dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion Das vorstehend hergestellte 1,5-Pregnadien-21-acetat wird mit einer Kultur von Flavobacterium dehydrogenans (Rutgers University Collection Nr.130) zu der entsprechenden 21-Hydroxyverbindung hydrolysiert.The connection of this example can also be established as follows are: 6β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-6,21-diacetate (500 mg) are dissolved in 150 cc of absolute ethyl alcohol, then 25 cc of water and 5 g zinc powder added. The suspension is stirred for 1 hour at 90 ° C, whereupon the The solution was cooled, the zinc was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness in vacuo will. The residue obtained is recrystallized from acetone and gives the above called connection. b) 17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione. The above 1,5-pregnadiene-21-acetate is produced with a culture of Flavobacterium dehydrogenans (Rutgers University Collection No. 130) to the corresponding 21-hydroxy compound hydrolyzed.

Die Kultur des Organismus wird durch Züchtung auf einem Agarnährboden bei 30°C während 24 bis 72 Stunden hergestellt. Während der Inkubation wird das innoculierte Röhrchen dem Licht ausgesetzt, wobei sich ein gelbes Pigment entwickelt, das für diese Species charakteristisch ist. Die entwickelte Kultur wird von einer schrägen Agarschicht unter sterilen Bedingungen in ein steriles Medium von pn 6,8 gebracht, das die folgende Zusammensetzung hat: Hefeextrakt (bekannt unter dem Handelsnamen Difco) . . . . . . . . . . . . 10 g Kaliumphosphat, einbasisch . . . . . . . . 4,48 g Natriumphosphat, zweibasisch ...... 4,68 g Leitungswasser . . . . . . . . . . . . . . .. . zu 1 1 Dieses Kulturmedium ist vorher in einem Autoklav unter einem Druck von 1,05 kg/cm2 20 Minuten behandelt worden, um aseptische Bedingungen zu schaffen, und dann gekühlt worden. Man läßt die Variante in dem Medium bei dauernder Beleuchtung wachsen, wobei der sichtbare Bereich des Spektrums verwendet wird. Die Inkubationstemperatur wird bei etwa 33°C gehalten und die Inkubation unter aeroben Bedingungen durchgeführt. Die Belüftung erfolgt durch Rühren und/oder indem Luft durch das Kulturmedium geblasen wird.The culture of the organism is produced by cultivation on an agar medium at 30 ° C. for 24 to 72 hours. During incubation, the innoculated tube is exposed to light, developing a yellow pigment characteristic of this species. The developed culture is transferred from an inclined layer of agar under sterile conditions into a sterile medium of pn 6.8, which has the following composition: Yeast extract (known as the Trade name Difco). . . . . . . . . . . . 10 g Potassium phosphate, monobasic. . . . . . . . 4.48 g Sodium phosphate, dibasic ...... 4.68 g Tap water . . . . . . . . . . . . . . ... to 1 1 This culture medium was previously treated in an autoclave under a pressure of 1.05 kg / cm 2 for 20 minutes to provide aseptic conditions, and then cooled. The variant is grown in the medium with continuous lighting using the visible portion of the spectrum. The incubation temperature is maintained at about 33 ° C. and the incubation is carried out under aerobic conditions. Aeration takes place by stirring and / or by blowing air through the culture medium.

Nachdem der Organismus 12 bis 24 Stunden (oder länger, wenn es gewünscht wird) gewachsen ist, werden 100 ccm der wachsenden Kultur in jeden von zehn Kolben gebracht, und zu jedem Kolben werden 200 mg 17a,21-Dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat, die in einem minimalen Volumen Äthanol gelöst wurden, zugesetzt. Die Reaktionsgemische werden dann 12 bis 72 Stunden bei 30°C geschüttelt. Die Reaktion wird abgebrochen, wenn durch Papierchromatographie angezeigt wird, daß das Ausgangsmaterial umgesetzt ist.After the organism 12 to 24 hours (or longer if desired is grown, add 100 cc of the growing culture to each of ten flasks and 200 mg of 17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate, dissolved in a minimal volume of ethanol was added. The reaction mixtures are then shaken at 30 ° C for 12 to 72 hours. The reaction is canceled, when it is indicated by paper chromatography that the starting material has reacted is.

Der Inhalt der Kolben wird vereinigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden eingeengt und der Rückstand aus Aceton-Hexan kristallisiert; es werden 0,62 g 17a,21-Dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion als ein kristalliner Feststoff erhalten; Die Hydrolyse der Estergruppe kann aber auch wie folgt durchgeführt werden: 6ß - Brom -17a,21- dihydroxy -1,4-pregnadien - 3,11,20-trion-21-acetat (500 mg) wird in 25 ccm absolutem Methanol und 5 ccm Wasser gelöst. p-Toluolsulfonsäure (100 mg) wird zugesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft, zu dem Rückstand Wasser zugesetzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und bei Zimmertemperatur getrocknet. Durch Umkristallisation des Feststoffes aus Aceton-Hexan wird 6ß-Brom-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion erhalten.The contents of the flasks are combined and extracted with methylene chloride. The extracts are concentrated and the residue is crystallized from acetone-hexane; 0.62 g of 17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione are obtained as a crystalline solid; The hydrolysis of the ester group can also be carried out as follows: 6β - bromine -17a, 21-dihydroxy -1,4-pregnadiene - 3,11,20-trione-21-acetate (500 mg) is dissolved in 25 cc of absolute methanol and 5 cc of water dissolved. p-Toluenesulfonic acid (100 mg) is added and the resulting reaction mixture is allowed to stand overnight at room temperature. The solvent is then evaporated off in vacuo, water is added to the residue, and the precipitate obtained is filtered off and dried at room temperature. Recrystallization of the solid from acetone-hexane gives 6β-bromo-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.

Sodann werden 500 mg des 21-ols mit Zink in Äthanol und Wasser gemäß Beispiel 1, a) umgesetzt, um 17a,21-Dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion zu erhalten. Beispiel 2 9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat Die Verbindung dieses Beispiels wird hergestellt, indem 9a- Fluor- 6ß -brom -17a,21- dihydroxy-1,4 - pregnadien-3,11,20-trion unter den vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen behandelt wird, des erhaltenen 1,5-Pregnadien-21-acetats = 12 950. 500 mg of the 21-ol are then reacted with zinc in ethanol and water according to Example 1, a) in order to obtain 17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione. Example 2 9a-fluoro-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate The compound of this example is prepared by adding 9a-fluoro-6β-bromo -17a, 21-dihydroxy -1,4-pregnadiene-3,11,20-trione is treated under the reaction conditions described above, the obtained 1,5-pregnadiene-21-acetate = 12,950.

Man kann auch 6ß-Brom-9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat (500 mg) in 10 ccm Tetrahydrofuran lösen und mit 4 g Magnesiumspänen versetzen. Nachdem dieses Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt worden ist, wird es auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 25 ccm einer 5°/oigen wässerigen Ammoniumsulfatlösung versetzt. Nachdem dieses Gemisch 1 Stunde gerührt worden ist, wird Chloroform zugesetzt und die organische Schicht von der wässerigen Schicht getrennt. Die Chloroformlösung wird im Vakuum eingeengt, um das vorstehend genannte 1,5-Dien zu erhalten. Die Hydrolyse zu dem freien 21-p1 wird, wie im Beispiel 1,b) beschrieben, durchgeführt.One can also use 6β-bromo-9a-fluoro-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate Dissolve (500 mg) in 10 cc of tetrahydrofuran and add 4 g of magnesium shavings. After this reaction mixture has been refluxed for 1 hour, is it was cooled to room temperature and treated with 25 cc of a 5% aqueous ammonium sulfate solution offset. After this mixture has been stirred for 1 hour, chloroform is added and separating the organic layer from the aqueous layer. The chloroform solution is concentrated in vacuo to obtain the above 1,5-dien to obtain. The hydrolysis to the free 21-p1 is as described in Example 1, b), carried out.

Beispiel. 3 l lß,17a,21-Trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion Methode A Zu 11ß,17a,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-diontriacetat (5,2 g), die in 1500 ccm Kohlenstofftetrachlorid gelöst sind, werden 2,53 g N-Bromsuccinimid und 0,075 g Benzoylperoxyd zugesetzt und das Gemisch unter starker Beleuchtung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach leichtem Kühlen des Reaktionsgemisches wird Wasser zugesetzt, die organische Schicht abgetrennt und zu einem öligen Rückstand eingeengt, der 6ß-Brom-11ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadientriacetat enthält. Der Rückstand, der aus etwa 200 mg besteht, wird mit Zinkpulver in absolutem Methanol, wie im Beispiel 1, a) beschrieben wurde, umgesetzt und entsprechend aufgearbeitet und l lß,17a,21- Trihydroxy -1,5 - pregnadien - 3,20 - dion - triacetat erhalten; Schmp.115 bis 160°C; Durch Hydrolyse wird, wie im Beispiell,b) beschrieben, das freie Triol erhalten, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird; F. des 21-Monoacetats = 195 bis 205°C. Methode B 100 mg 6ß,lIß,17a,21-Tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat werden in 0,4 ccm Methylenchlorid und 0,5 ccm Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, 1,6 ccm Methansulfonylchlorid zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 0°C gerührt, dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Es wird 6ß,11ß,17a,21-Tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-6-methansulfonat-21-acetat erhalten.Example. 3 liters, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione Method A For 11β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione triacetate (5.2 g), which are dissolved in 1500 cc of carbon tetrachloride, 2.53 g of N-bromosuccinimide and 0.075 g of benzoyl peroxide are added and the mixture is refluxed for 30 minutes under strong lighting. After cooling the reaction mixture slightly, water is added, the organic layer separated and concentrated to an oily residue containing 6β-bromo-11β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene triacetate. The residue, which consists of about 200 mg, is reacted with zinc powder in absolute methanol, as described in Example 1, a), and worked up accordingly and l, 17a, 21-trihydroxy -1.5-pregnadiene-3.20 - obtained dione triacetate; M.p. 115 to 160 ° C; As described in example b), hydrolysis gives the free triol, which is purified by recrystallization from methanol; F. of the 21-monoacetate = 195-205 ° C. Method B 100 mg of 6β, lI3, 17a, 21-tetrahydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate are dissolved in 0.4 cc of methylene chloride and 0.5 cc of pyridine. The solution is cooled to 0 ° C., 1.6 cc of methanesulfonyl chloride is added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours, then left to stand overnight at room temperature. The reaction mixture is then poured into water and the precipitate obtained is filtered off and air-dried. 6β, 11β, 17a, 21-tetrahydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-6-methanesulfonate-21-acetate is obtained.

Das 6-Methansulfonat-1,4-pregnadien (55 mg) wird in 20 ccm Äthanol und 1 ccm Wasser gelöst. Zinkfeilicht (100 mg) wird zugesetzt und die Suspension 1 Stunde bei 90°C gerührt. Die Lösung wird gekühlt, das Zink abfiltriert und das erhaltene Filtrat auf einen Rückstand eingeengt, der im wesentlichen aus 11ß,17a,21-Trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion-21-acetat besteht. Die Hydrolyse erfolgt wie oben beschrieben. Methode C 6ß,1 lß,17a,21-Tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-6-p-toluolsulfonat 21-acetat wird bei Zimmertemperatur mit Zinkstaub in der im Beispiel 1, a) beschriebenen Weise umgesetzt, um 11ß,17a,21-Trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion-21-acetat zu erhalten. Methode D 6ß-Brom-1lß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadientriacetat werd der Wirkung einer Kultur von Flavobacterium dehydrogenans gemäß Beispiel 1, b) unterworfen, um 6ß-Brom-1 Iß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion zu erhalten. Dieses 1,4-Dien wird mit Zink und Propylalkohol gemäß Beispiel 1, a) umgesetzt, um 11ß,17a,21-Trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion zu erhalten.The 6-methanesulfonate-1,4-pregnadiene (55 mg) is dissolved in 20 cc of ethanol and 1 cc of water dissolved. Zinc filament (100 mg) is added and the suspension Stirred at 90 ° C. for 1 hour. The solution is cooled, the zinc is filtered off and the The filtrate obtained is concentrated to a residue which consists essentially of 11β, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate consists. The hydrolysis is carried out as described above. Method C 6β, 11β, 17a, 21-tetrahydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-6-p-toluenesulfonate 21-acetate is at room temperature with zinc dust in that described in Example 1, a) Way converted to 11β, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate obtain. Method D 6β-Bromo-1β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene triacetate is used Effect of a culture of Flavobacterium dehydrogenans according to Example 1, b) subjected, to obtain 6β-bromo-1β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. This 1,4-diene is reacted with zinc and propyl alcohol according to Example 1, a) to 11ß, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione to obtain.

Die Verbindung dieses Beispiels, llß,17a,21-Trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion, kann mit Essigsäureanhydrid selektiv verestert werden, um das 21-Acetat zu erhalten, Schmp. 219 bis 224°C.The compound of this example, llß, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione, can be selectively esterified with acetic anhydride to obtain the 21-acetate, M.p. 219 to 224 ° C.

Gemäß der obigen Methode A und bei Verwendung von 6ß-Brom-9a-fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion-triacetat wird 9a-Fluor-1Iß,17a,21-trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-diontriacetat erhalten, Dieser Triester wird mit Flavobacterium dehydrogenans gemäß Beispiel 1, b) hydrolysiert, um 9a-Fluor-1Iß,17a,21-trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion zu erhalten. Die Acetylierung am Kohlenstoffatom 21 erfolgt wie oben beschrieben.According to method A above and using 6β-bromo-9a-fluoro-11β, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione-triacetate 9a-fluoro-1Iß, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione triacetate is obtained, This triester is hydrolyzed with Flavobacterium dehydrogenans according to Example 1, b), to obtain 9a-fluoro-1Iß, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione. Acetylation at carbon atom 21 takes place as described above.

Beispiel 4 9c- Brom-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat 9a-Brom-17a,21- dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20 -trion-21-acetat (1 g) wird in 200 ccm Chlorbenzol und 225 ccm Tetrachlorkohlenstoff gelöst, dann werden 25 ccm Lösungsmittel unter Argon abdestilliert, um jede Spur von Feuchtigkeit zu entfernen. N-Bromsuccinimid (0,53 g) wird zugesetzt und die Lösung stark beleuchtet und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, in Methylenchlorid gegossen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf einen öligen Rückstand eingeengt, der aus 6ß,9a-Dibrom-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11, 20-trion-21-acetat besteht. Das ölige 6-Bromid wird mit Zink in Äthanol gemäß Beispiel 1, a) umgesetzt. Das isolierte Produkt wird aus Aceton kristallisiert, um 9a-Brom-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat zu erhalten; Wenn das erhaltene 21-Acetat der Wirkung von Flavobacterium dehydrogenans, wie im Beispiel 1,b) beschrieben, unterworfen wird, wird 9a-Brom-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion erhalten.Example 4 9c-Bromo-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate 9a-Bromo-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11.20 Trione-21-acetate (1 g) is dissolved in 200 cc of chlorobenzene and 225 cc of carbon tetrachloride, then 25 cc of solvent are distilled off under argon to remove any trace of moisture. N-bromosuccinimide (0.53 g) is added and the solution is strongly lit and refluxed for 15 minutes. The reaction mixture is then cooled, poured into methylene chloride and washed with water. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to an oily residue consisting of 6ß, 9a-dibromo-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11, 20-trione-21-acetate. The oily 6-bromide is reacted with zinc in ethanol according to Example 1, a). The isolated product is crystallized from acetone to obtain 9a-bromo-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate; When the 21-acetate obtained is subjected to the action of Flavobacterium dehydrogenans as described in Example 1, b) , 9a-bromo-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione is obtained.

In ähnlicher Weise, aber ausgehend von 17a,21-Dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-isobutyrat, wird das entsprechende 1,5-Dienanaloge erhalten. Beispiel 5 9a-Fluor-16a-methyl-l lß,17a,21-trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion-21-acetat 9a -Fluor -16a-methyl-I lß,17a,21- trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (380 mg) wird in 45 ccm Dioxan gelöst und dann 165 mg Brom in 20 ccm Dioxan bei Zimmertemperatur unter Rühren zur Lösung zugesetzt. Nachdem die Farbe vollständig verschwunden ist, wird noch weitere 10 Minuten gerührt, bevor die Lösung in 500 ccm Eiswasser gegossen wird. Der Niederschlag, der sich so bildet, wird abfiltriert und an der Luft getrocknet; er ist im wesentlichen 6ß-Brom-9a-fluor-16a-methyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in 100 ccm Äthanol gelöst, dem 15 ccm Wasser zugesetzt werden, und die erhaltene Lösung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird Zinkpulver (1,5 g) zugesetzt, und die unter Rückfluß erhitzte Suspension wird 1,5 Stunden gerührt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und über 30 g Diatomeenerde chromatographiert. Die mit Benzol-Äther (3: 1) eluierten Fraktionen liefern 9a-Fluor-16a-methyl-11ß,17a,21-trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion-21-acetat; F. aus Äthylacetat = 191 bis 193°C; Das 16a-Methyl-1,5-pregnadien-21-acetat wird zu der entsprechenden 21-Hydroxyverbindung mit einer Kultur von Flavobacterium dehydrogenansinder im Beispiel 1,b) beschriebenen Weise hydrolysiert. Das Produkt wird isoliert und in der beschriebenen Weise gereinigt, um 9a- Fluor-16a - methyl-11ß,17a,21-trxhydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion zu erhalten.In a similar way, but starting from 17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-21-isobutyrate, the corresponding 1,5-diene analog is obtained. Example 5 9a-fluoro-16a-methyl-lß, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate 9a-fluoro-16a-methyl-lß, 17a, 21-trihydroxy 1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate (380 mg) is dissolved in 45 cc of dioxane and then 165 mg of bromine in 20 cc of dioxane are added to the solution at room temperature with stirring. After the color has completely disappeared, stirring is continued for a further 10 minutes before the solution is poured into 500 cc of ice water. The precipitate that forms is filtered off and air-dried; it is essentially 6ß-bromo-9a-fluoro-16a-methyl-ILß, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate. This product is dissolved in 100 cc of ethanol without further purification dissolved, to which 15 cc of water are added, and the resulting solution is heated to reflux temperature. Zinc powder (1.5 g) is then added and the refluxed suspension is stirred for 1.5 hours, cooled and filtered. The filtrate is concentrated to dryness in vacuo and chromatographed over 30 g of diatomaceous earth. The fractions eluted with benzene-ether (3: 1) yield 9a-fluoro-16a-methyl-11ß, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate; F. from ethyl acetate = 191 to 193 ° C; The 16a-methyl-1,5-pregnadiene-21-acetate is hydrolyzed to the corresponding 21-hydroxy compound with a culture of Flavobacterium dehydrogenans in the manner described in Example 1, b). The product is isolated and purified as described to give 9a-fluoro-16a-methyl-11ß, 17a, 21-trxhydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione.

In diesem Beispiel und in den folgenden wird das Ausgangs-1,4-pregnadien, wenn nichts anderes angegeben ist, gemäß dem Verfahren des belgischen Patents 569 621 hergestellt. - ' Gemäß dem Verfahren des vorliegenden Beispiels, aber ausgehend von dem 16ß-1fIethylepimeren, werden die erntsprechenden 16ß-Methyl-1,5-pregnadiene erhalten. Das 16ß-Methylepimere kann aber auch wie folgt erhalten werden 507 mg 6ß-Brom-9a-fluor-16a-methyl-11ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat werden in 25 ccm eiskaltem Äthanol gelöst, das 2,5 ccm Wasser und 65 mg Natriumhydroxyd enthält. Die Lösung wird bei 0°C unter Stickstoff 15 Minuten gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum bis fast zur Trockne eingeengt, um einen Rückstand von im wesentlichen 6ß-Brom-9a- fluor-16ß -methyl-11ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion zu erhalten. Zu diesem 6ß-Bromrückstand wird Eiswasser und Äthanol zugesetzt und die Lösung mit Zink, wie beschrieben wurde, umgesetzt, um 9a-Fluor-16ß-methyl-11ß,17a,21-trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion zu liefern.In this example and in the following, the starting 1,4-pregnadiene, unless otherwise specified, in accordance with the procedure of Belgian patent 569 621 manufactured. - 'According to the method of the present example, but starting of the 16β-1-ethyl epimer, the profitable ones 16β-methyl-1,5-pregnadienes obtain. The 16β-methyl epimer can also be obtained as follows: 507 mg 6β-Bromo-9a-fluoro-16a-methyl-11β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate are dissolved in 25 cc of ice-cold ethanol, the 2.5 cc of water and 65 mg of sodium hydroxide contains. The solution is stirred at 0 ° C under nitrogen for 15 minutes, then with acetic acid neutralized and concentrated in vacuo to almost dryness to leave a residue of essentially 6β-bromo-9a-fluoro-16β-methyl-11β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione to obtain. Ice water and ethanol are added to this 6β-bromine residue and the solution reacted with zinc, as described, to give 9a-fluoro-16ß-methyl-11ß, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione to deliver.

Die Verfahren dieses Beispiels können für die Synthese anderer 1,5-Pregnadiene verwendet werden. In jedem Falle wird das entsprechende 1,4-Pregnadien als Ausgangsmaterial verwendet, bromiert, um ein 6ß-Bromzwischenprodukt zu bilden, und mit Zink in Äthanol umgesetzt. Der hergestellte 1,5-Pregnadien-21-ester kann, wie vorher beschrieben wurde, verseift werden, um die freie 21-OH-Verbindung zu erhalten. In jedem Falle können an Stelle von Zink in Äthanol andere Reagenzien, wie Magnesium in feuchtem Aceton oder Tetrahydrofuran oder Aluminiumamalgam in feuchtem Äther, gleichermaßen verwendet werden. So sind die folgenden Verbindungen erhältlich: 9a-Chlor-16a-methyl-11 ß,17a,21-trihydroxy-1, 5 - pregnadien-3,20-dion-21-acetat, 9a-Chlor-16ß-methyl-11ß, 17a,21-trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, 9a- Brom -16a - methyl -11ß,17a,21- trihydroxy-1,5 - pregnadien-3,20-dion-21-acetat, sein 16ß-Methylepimeres und die 11-Ketoanalogen der vorhergehenden Verbindungen, 16a-Methyl-11ß,17a,21-trihydroxy-1,5-pregnadien-3,20-dion, sein 16ß-Methylepimeres, die 11-Ketoanalogen der vorhergehenden Verbindungen, 16a-Äthyl-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat, die entsprechenden 11ß-ol-Analogen, die 9a-Brom-,9a-Chlor- und 9a-Fluoranalogen der vorgenannten 16a-Äthyl-1,5-pregnadiene, die 16ß-Äthylepimeren, 16a-n-Butyl- und 16ß-n-Butylanalogen der vorhergehenden Verbindungen. Beispiel 6 16a-Methyl-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-n-propionat Zu 1 g 16a .'VIethyl-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion werden 0,5 ccm n-Propionsäureanhydrid in 2,3 ccm Pyridin zugesetzt. Nachdem das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gestanden hat, wird es in Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, um 16a-Methyl-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-n-propionat zu erhalten; Beispiel 7 16a-Methyl-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3;11,20-trion In jeden von zehn 300-ccm-Erlenmeyerkolben werden 100 ccm eines Wachstumsmediums der folgenden Zusammensetzung gebracht: Difco Hefeextrakt. . . . . . . . . . . . . . . . ....... 3 bis 10 g Getreideweicheflüssigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . 1 g Dextrose .... ......................... 10 g Destilliertes oder Leitungswasser q. s. zu 1 1 Jeder Kolben wird mit Sporen einer Agrarnährbodenkultur von Chaetomium funicolum QM No. 33C) oder mit einem 1- bis 10°/oigen eingetauchten Inoculum, das 24 bis 48 Stunden gewachsen ist, inoculiert. Das Gemisch wird inkubiert, indem die Kolben auf einem umlaufenden Schüttelapparat 24 bis 48 Stunden bei 28°C mit etwa 250 Umdrehungen pro Minute geschüttelt werden. Zu jedem der Kolben (die jetzt ein reiches Wachstum zeigen) werden aseptisch 50 mg 16a-Methyl-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion in 2 ccm Äthanol zugesetzt. Das Fermentationsgemisch wird dann inkubiert und 24 bis 72 Stunden bei 28°C geschüttelt; nach dieser Zeit tritt vollständige Umwandlung ein. Das Gemisch wird sorgfältig mit Chloroform extrahiert, und die kleine Fraktion des Produkts, die in dem 3lycelium zurückgehalten wird, wird extrahiert, indem das Mycelium einige Minuten in Chloroform gekocht wird. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und auf einen Rückstand eingedampft, wobei etwa 5 mg Rohmaterial erhalten werden. Der Rückstand wird mit Chloroform verrieben und ergibt einen kristallinen Feststoff, der durch Kristallisation aus Aceton gereinigt wird und 16a-Methyl-6ß,17a,-21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion liefert.The procedures of this example can be used for the synthesis of other 1,5-pregnadienes. In each case, the corresponding 1,4-pregnadiene is used as the starting material, brominated to form a 6β-bromine intermediate, and reacted with zinc in ethanol. The 1,5-pregnadiene-21-ester produced can, as previously described, be saponified to obtain the free 21-OH compound. In any case, other reagents, such as magnesium in wet acetone or tetrahydrofuran or aluminum amalgam in wet ether, can equally be used in place of zinc in ethanol. The following compounds are available: 9a-chloro-16a-methyl-11ß, 17a, 21-trihydroxy-1, 5-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate, 9a-chloro-16ß-methyl-11ß, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate, 9a- bromo -16a - methyl -11ß, 17a, 21-trihydroxy-1,5 - pregnadiene-3,20-dione- 21-acetate, its 16β-methylepimer and the 11-keto analogs of the preceding compounds, 16a-methyl-11β, 17a, 21-trihydroxy-1,5-pregnadiene-3,20-dione, its 16β-methylpimer, the 11-keto analogs of the preceding compounds, 16a-ethyl-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate, the corresponding 11ß-ol analogues, the 9a-bromo, 9a-chloro and 9a-fluoro analogs of the aforesaid 16a-ethyl-1,5-pregnadienes, the 16ß-ethyl epimers, 16a-n-butyl and 16ß-n-butyl analogs of the foregoing compounds. Example 6 16a-methyl-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-n-propionate To 1 g of 16a .'Vethyl-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene -3,11,20-trione, 0.5 cc of n-propionic anhydride in 2.3 cc of pyridine are added. After standing at room temperature for 1 hour, the mixture is poured into ice and hydrochloric acid. The obtained precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous methanol to obtain 16a-methyl-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-n-propionate; Example 7 16a-methyl-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3; 11,20-trione 100 cc of a growth medium of the following composition are placed in each of ten 300 cc Erlenmeyer flasks: Difco yeast extract. . . . . . . . . . . . . . . . ....... 3 to 10 g Cereal softening liquid. . . . . . . . . . . . . . . . 1 g Dextrose .... ......................... 10 g Distilled or tap water qs to 1 1 Each flask is filled with spores from an agar culture of Chaetomium funicolum QM No. 33C) or inoculated with a 1 to 10% submerged inoculum that has grown for 24 to 48 hours. The mixture is incubated by shaking the flasks on a rotating shaker for 24 to 48 hours at 28 ° C at about 250 revolutions per minute. 50 mg of 16a-methyl-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione in 2 cc of ethanol are aseptically added to each of the flasks (which are now growing abundantly). The fermentation mixture is then incubated and shaken at 28 ° C for 24 to 72 hours; after this time complete transformation occurs. The mixture is carefully extracted with chloroform and the small fraction of the product retained in the glycelium is extracted by boiling the mycelium in chloroform for a few minutes. The chloroform extracts are combined and evaporated to a residue to give about 5 mg of crude material. The residue is triturated with chloroform to give a crystalline solid which is purified by crystallization from acetone to give 16a-methyl-6β, 17a, -21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.

Eine Lösung von 25 mg des 6ß-Hydroxyzwischenprodukts in 2 ccm wasserfreiem Pyridin wird in 6 ccm Essigsäureanhydrid unter Stickstoff gegossen. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann in verdünnte Schwefelsäure und Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Methanol kristallisiert, wobei 16a-Methyl-6ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat erhalten wird.A solution of 25 mg of the 6β-hydroxy intermediate in 2 cc of anhydrous Pyridine is poured into 6 cc acetic anhydride under nitrogen. The mixture is stirred for 30 minutes and then poured into dilute sulfuric acid and ice. Of the obtained precipitate is filtered off, dried and crystallized from methanol, yielding 16a-methyl-6β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate will.

100 mg 16a - Methyl - 6ß,17a,21 - trihydroxy -1,4 - pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat werden in 0,4 ccm Methylenchlorid und 0,4 ccm Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, 1,6 ccm Methansulfonylchlorid zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei O' C gerührt, dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen; der erhaltene Niederschlag, der abfiltriert und an der Luft getrocknet wird, ist 16a-Methyl-6ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-6-methansulfonat-21-acetat.100 mg of 16a-methyl-6β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate are dissolved in 0.4 cc of methylene chloride and 0.4 cc of pyridine. The solution is cooled to 0 ° C, 1.6 cc of methanesulfonyl chloride and the mixture stirred for 2 hours at O 'C, then allowed to stand overnight at room temperature. The reaction mixture is then poured into water; the precipitate obtained, which is filtered off and air-dried, is 16α-methyl-6β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-6-methanesulfonate-21-acetate.

Das 6 - Methansulfonat -16a - methyl -1,4 - pregnadien (55 mg) wird in 20 ccm Äthanol und 1 ccm Wasser gelöst. Zinkfeilicht (100 mg) wird zugesetzt und die Suspension 1 Stunde bei 90°C gerührt. Die Lösung wird gekühlt, das Zink abfiltriert und das erhaltene Filtrat auf einen Rest von im wesentlichen 16a-lZethyl-17a,21-dihydroxy-1,5-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat eingeengt.The 6 - methanesulfonate -16a - methyl -1,4 - pregnadiene (55 mg) will dissolved in 20 cc of ethanol and 1 cc of water. Zinc filament (100 mg) is added and the suspension was stirred at 90 ° C. for 1 hour. The solution is cooled, the zinc filtered off and the filtrate obtained on a residue of essentially 16a-lZethyl-17a, 21-dihydroxy-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate constricted.

Das 21-Acetat wird in der im Beispiel 1, b) beschriebenen Weise zu dem entsprechenden 21-Alkohol hydrolysiert, um 16a-Methyl-17a,21-dihvdroxv-1,5-pregnadien-3,11,20-trion zu erhalten. Beispiel 8 1, 5-Pregnadien-3,20-dion 6-Brom-1,4-pregnadien-3,20-dion wird in der im Beispiel l beschriebenen Weise oder nach dem wahlweisen Verfahren von Beispie12 behandelt, wodurch 1,5-Pregnadien-3,20-dion erhalten wird. The 21-acetate is hydrolyzed to the corresponding 21-alcohol in the manner described in Example 1, b) in order to obtain 16a-methyl-17a, 21-dihvdroxv-1,5-pregnadiene-3,11,20-trione. Example 8 1,5-Pregnadiene-3,20-dione 6-Bromo-1,4-pregnadiene-3,20-dione is treated in the manner described in Example 1 or according to the optional method of Example 12, whereby 1,5- Pregnadiene-3,20-dione is obtained.

Beispiel 9 1,5-Pregnadien-3,11,20-trion Gemäß dem im Beispie18 beschriebenen Verfahren wird 1,4-Pregnadien-3,11,20-trion in 1,5-Pregnadien-3,11,20-trion übergeführt. Example 9 1,5-pregnadiene-3,11,20-trione According to the method described in Example 18, 1,4-pregnadiene-3,11,20-trione is converted into 1,5-pregnadiene-3,11,20-trione .

Beispiel 10 1,5-Pregnadien-21-ol-3,20-dion 1,4-Pregnadien-6ß,21 -diol-6-methansulfonat-3,20-dion wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, B in 1,5-Pregnadien-21-ol-3,20-dion übergeführt. Beispiel 11 1,5-Androstadien-17ß-ol-3-on 6-Brom-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on wird nach dem im Beispie12 angegebenen Verfahren in 1,5-Androstadien-17ß-ol-3-on übergeführt. Example 10 1,5-Pregnadien-21-ol-3,20-dione 1,4-Pregnadien-6β, 21-diol-6-methanesulfonate-3,20-dione is prepared according to the method of Example 3, B in 1, 5-Pregnadien-21-ol-3,20-dione transferred. Example 11 1,5-Androstadien-17β-ol-3-one 6-bromo-1,4-androstadien-17β-ol-3-one is converted into 1,5-androstadien-17β-ol- 3-on transferred.

Beispiel 12 1,5-Androstadien-17ß-ol-3,11-dion Analog der im Beispiel 1l beschriebenen Weise wird 1,4-Androstadien-17ß-ol-3,11-dion in 1,5-Androstadien-17ß-ol-3,11-dion über das Zwischenprodukt 6ß-Brom-1,4-androstadien-17ß-ol-3,11-dion übergeführt. Beispiel 13 17a-Äthinyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on 17a-Äthinyl-1,4-androstadien-6ß,17ß-diol-6-methansulfonat-3-on wird nach dem Verfahren von Beispiel 3, B in 17a-Äthinyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-on übergeführt. Beispiel 14 9a-Fluor-17a-äthinyl-1,5-androstadien-11ß,17ß-diol-3-on In analoger Weise wie im Beispiel 13 wird das 6-Methansulfonat des 9a Fluor-17a-äthinyl-1,4-androstadien-6ß,-11ß,17ß-triol-3-ons in das 9a-Fluor-17a-äthinyl-1,5-androstadien-llß,17ß,diol-3-on übergeführt. Example 12 1,5-Androstadien-17β-ol-3,11-dione Analogously to the manner described in Example 11, 1,4-androstadien-17β-ol-3,11-dione is converted into 1,5-androstadien-17β-ol -3,11-dione converted via the intermediate 6ß-bromo-1,4-androstadien-17ß-ol-3,11-dione. Example 13 17a-ethynyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3-one 17a-ethynyl-1,4-androstadiene-6ß, 17ß-diol-6-methanesulfonate-3-one is prepared by the method of Example 3, B converted into 17α-ethynyl-1,5-androstadien-17β-ol-3-one. Example 14 9a-fluoro-17a-ethinyl-1,5-androstadiene-11ß, 17ß-diol-3-one In a manner analogous to that in Example 13, the 6-methanesulfonate of 9a fluoro-17a-ethinyl-1,4-androstadiene is prepared -6β, -11β, 17β-triol-3-one converted into the 9α-fluoro-17α-ethinyl-1,5-androstadien-11β, 17β, diol-3-one.

In ähnlicher Weise wird das 11-Ketoanaloge dieses Beispieles, nämlich 9a-Fluor-17a-äthinyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3,11-dion nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren aus dem entsprechenden 11-Keta-1,4-dien hergestellt.In a similar manner, the 11-keto analog of this example, namely 9a-fluoro-17a-ethinyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3,11-dione, is obtained from the corresponding 11-keta-1 by the process described in Example 13 , 4-diene made.

Beispiel 15 9a-Fluor-16a-methyl-17a-äthinyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3,11-dion DieUmwandlung von 9a-Fluor-16a-methyl-17a-äthinyl= 1,4-androstadien-17ß-ol-3,11-dion in 9a-Fluor-16a-methyl-17a-äthinyl-1,5-androstadien-17ß-ol-3,11-dion wird nach dem im Beispiel 13 beschriebenen analogen Verfahren durchgeführt. Example 15 9a-fluoro-16a-methyl-17a-ethinyl-1,5-androstadien-17β-ol-3,11-dione The conversion of 9a-fluoro-16a-methyl-17a-ethinyl = 1,4-androstadiene-17β -ol-3,11-dione in 9a-fluoro-16a-methyl-17a-ethinyl-1,5-androstadien-17β-ol-3,11-dione is carried out according to the analogous process described in Example 13.

Beispiel 16 5-Androsten-3,17-dion Man gibt 3 g Zinkstaub zu einer Lösung von 300 mg 6 Brom-4-androsten-3,17-dion in 90 ml wasserfreien Alkohol und 15 ml Wasser. Die Mischung wird 17 Stunden gerührt und darauf durch Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Cehte) filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand von etwa 15 ml eingeengt und dann mit 150 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 5-Androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 137 bis 150°C, Ultraviolettabsorption nicht selektiv; Infrarotspektrum identisch mit jenem einer nach den Angaben in Journal of organic chemistry, Bd.21, S.1547 (1956), hergestellten Probe von 5-Androsten-3,17-dion. Beispiel 17 5-Cholesten-3-on 1 g 6ß-Brom-4-cholesten-3-on wird in 300m1 Äthanol und 50 ml Wasser gelöst und während einer Stunde bei 50°C mit 10 g Zinkstaub gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und in Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird in Petroläther gelöst und durch 25 g Kieselsäuregel chromatographiert. Eine kristalline Fraktion wird mit einem Gemisch Petroläther-Benzol eluiert und aus Methanol zu 5-Cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 118 bis 125°C umkristallisiert. Das Produkt hat im Ultraviolettspektrum praktisch kein Maximum bei 240 m#t und ein mit einer Probe aus anderer Quelle stammenden Materials identisches Infrarotspektrum.Example 16 5-Androstene-3,17-dione Add 3 g of zinc dust to one Solution of 300 mg of 6 bromo-4-androstene-3,17-dione in 90 ml of anhydrous alcohol and 15 ml of water. The mixture is stirred for 17 hours and then through diatomaceous earth (known under the trade name Cehte) filtered. The filtrate becomes in vacuo concentrated to a residue of about 15 ml and then diluted with 150 ml of water. the The solid substance which has separated out is filtered off and recrystallized from acetone. Man receives 5-androstene-3,17-dione from melting point 137 to 150 ° C, ultraviolet absorption not selective; Infrared spectrum identical to that of one according to the information in Journal of organic chemistry, Vol. 21, p. 1547 (1956), prepared sample of 5-androstene-3,17-dione. Example 17 5-Cholesten-3-one 1 g of 6β-bromo-4-cholesten-3-one is dissolved in 300 ml of ethanol and 50 ml of water and stirred for one hour at 50 ° C with 10 g of zinc dust. The reaction mixture is filtered and concentrated in vacuo to a residue. This is dissolved in petroleum ether and chromatographed through 25 g of silica gel. A crystalline fraction is eluted with a mixture of petroleum ether-benzene and recrystallized from methanol to 5-cholesten-3-one with a melting point of 118 to 125 ° C. The product has practically no maximum in the ultraviolet spectrum at 240 m # t and a Infrared spectrum identical to that of a sample from a different source.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of d 5- or d 1 # 5-3-keto steroids of the pregnane and androstane series of the general formula in, where X is hydrogen or a halogen lower than iodine, Y is 0, (H, OH) or HZ, Z is hydrogen or a lower alkyl group and T 0, (H, ßOR), (lower α-alkyl, ßOH), (α-Ethynyl, βOH) or (aW, βCOCH, V), where WH or OH and VH or 0R and RH or the acyl radical of a carboxylic acid ester with up to 12 carbon atoms, characterized in that a corresponding 3-keto -d4-steroid or -Q1,4-steroid, which is substituted in the 6-position by a halogen higher than fluorine, a sulfonyloxy or an acyloxy group, with a polyvalent reducing metal whose normal potential is between -2.50 and -0.15 is reacted in an essentially neutral organic solvent and any ester groups present are hydrolyzed in a manner known per se.