DE1189547B

DE1189547B - Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds

Info

Publication number: DE1189547B
Application number: DEU9284A
Authority: DE
Inventors: Robert David Birkenmeyer; Fred Kagan; Barney John Magerlein; William Paul Schneider
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1961-10-13
Filing date: 1962-09-26
Publication date: 1965-03-25

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der Y Wasserstoff, die Methy#gruppe oder Fluor und R Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet. Dieses Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Y die angegebene Bedeutung hat und Ac den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Fluorwasserstoff behandelt und gegebenenfalls anschließend die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert.Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds The invention relates to a process for the preparation of therapeutically active steroid compounds of the general formula in which Y is hydrogen, the methyl group or fluorine and R is hydrogen or the acyl radical of a carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms. This process consists in that in a manner known per se, a compound of the general formula in which Y has the meaning given and Ac represents the acyl radical of a carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, treated with hydrogen fluoride and, if appropriate, then hydrolyzed the acyloxy group in the 21 position.

Die Verfahrensprodukte besitzen bei günstiger Wirkung auf den Salz- und Wasserhaushalt hervorragende entzündungswidrige sowie glucocorticoide Eigenschaften. Das9a-Fluor-16a-chlor-llß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat zeigt die 313fache entzündungswidrige Wirkung des Hydrocortisons. Bei der entsprechenden 6a,9a-Difluorverbindung beträgt sie das 1103fache und bei der bei der 6a-Methyl-9a-fluorverbindung das 60- bis 85fache. Bei der zuletzt genannten Verbindung ist die thymolytische Wirkung, die eine Unterdrückung der Sekretion der Hypophyse vdrursacht und eine unerwünschte Nebenerscheinung adrenocorticotroper Hormone darstellt, nicht im gleichen Maße erhöht. Sie beträgt nicht wie die entzündungswidrige Wirkung das 60-bis 85fache, sondern nur das 16fache.The process products have excellent anti-inflammatory and glucocorticoid properties with a beneficial effect on the salt and water balance. The 9a-fluoro-16a-chloro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate shows 313 times the anti-inflammatory effect of hydrocortisone. For the corresponding 6a, 9a-difluoro compound it is 1103 times that and for the 6a-methyl-9a-fluoro compound it is 60 to 85 times. In the latter compound, the thymolytic effect, which suppresses pituitary secretion and is an undesirable side effect of adrenocorticotropic hormones, is not increased to the same extent. Unlike the anti-inflammatory effect, it is not 60 to 85 times, but only 16 times.

Die hohe entzündungswidrige Wirksamkeit der 9a-Fluor-16a-chlorprednisolone ist um so überraschender als andere in 16-Stellung substituierte 9a-Fluorprednisolone eine wesentlich geringere entzündungswidrige Wirkung haben (s. die folgende Tabelle): Entzündungs- Gluco- Verbindung widrige corticoide Wirkung Wirkung 9a-Fluorprednisolon- 21-acetat .............. 16,5 50 16a-Methyl-9a-fluorpredni- solon-21-acetat ......... 137 385 16a-Fluor-9a-fluorpredniso- Ion-21-acetat .......... 17 60 16a-Chlor-9a-fluorpredni- solon ................. 313 360 Die Verfahrensprodukte können zur Behandlung von Entzündungszuständen der Haut, Augen und Ohren des Menschen und von wertvollen Haustieren sowie von Kontaktdermatitis und allergischen Erscheinungen verwendet werden und zu diesem Zweck in die herkömmlichen Dosierungsformen übergeführt werden, z. B. in Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupe oder Elixiere für die orale Verabreichung und in flüssige Präparate für Injektionszwecke. In Form von Salben, Cremes und Lotionen können sie örtlich angewandt werden. Gegebenenfalls können bei der Verarbeitung zu Präparaten Antibiotika, Germizide sowie andere, die Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ergänzende oder verstärkende Arzneimittel zugesetzt werden.The high anti-inflammatory effectiveness of the 9a-fluoro-16a-chlorprednisolones is all the more surprising as other 9a-fluorprednisolones substituted in the 16-position have a significantly lower anti-inflammatory effect (see the following table): Inflammatory gluco Compound adverse corticoids Effect effect 9a-fluorprednisolone 21-acetate .............. 16.5 50 16a-methyl-9a-fluorpredni- solon 21 acetate ......... 137 385 16a-fluoro-9a-fluorpredniso- Ion-21-acetate .......... 17 60 16a-chloro-9a-fluorpredni- solon ................. 313 360 The products of the process can be used for the treatment of inflammatory conditions of the skin, eyes and ears of humans and of valuable domestic animals, as well as of contact dermatitis and allergic phenomena, and for this purpose they can be converted into the conventional dosage forms, e.g. B. in pills, tablets, capsules, syrups or elixirs for oral administration and in liquid preparations for injection purposes. They can be applied topically in the form of ointments, creams and lotions. If necessary, antibiotics, germicides and other medicaments which supplement or enhance the effect of the compounds obtainable according to the invention can be added during processing into preparations.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 9fl,11p-Oxido-16a-chlor-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat bzw. dessen 6a-Methyl- oder 6a-Fluorderivat mit Fluorwasserstoff umgesetzt. Die Umsetzung kann mit wäßrigem 48%igem oder vorzugsweise mit wasserfreiem Fluorwasserstoff erfolgen, der auf etwa -60 bis -800C gekühlt ist. Als Lösungsmittel werden vorteilhaft Tetrahydrofuran und Methylendichlorid verwendet. Vorzugsweise rührt man 1 bis 48 Stunden bei - 70 bis + 15'C. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Neutratisation in eine Lösung eines Alkalicarbonats, z. B. von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder deren Bicarbonaten gegossen. Das Produkt extrahiert man mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z. B. mit Methylenchlorid, Äther oder Benzol. Der Extrakt kann chromatographisch gereinigt oder das Produkt durch Eindampfen der Extrakte und Umkristallisieren des Rückstandes gewonnen werden. Aus dem erhaltenen 9a-Fluor-Ilß,17a-21-trihydroxy-16a-chlor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat stellt man den freien 21-Alkohol in üblicher Weise durch Hydrolyse, z. B. mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd her. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Luftausschluß durchgeführt.To carry out the process according to the invention, 9fl, 11p-oxido-16a-chloro-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate or its 6a-methyl or 6a-fluorine derivative is treated with hydrogen fluoride implemented. The reaction can be carried out with aqueous 48% strength or, preferably, with anhydrous hydrogen fluoride which is cooled to about -60 to -800.degree. Tetrahydrofuran and methylene dichloride are advantageously used as solvents. Preferably, it is stirred for 1 to 48 hours at - 70 to + 15'c. The reaction mixture is then dissolved in a solution of an alkali carbonate, e.g. B. poured from sodium carbonate, potassium carbonate or their bicarbonates. The product is extracted with water-immiscible solvents, e.g. B. with methylene chloride, ether or benzene. The extract can be purified by chromatography or the product can be obtained by evaporating the extracts and recrystallizing the residue. The free 21-alcohol is prepared in the usual way by hydrolysis, e.g. B. with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide. The hydrolysis is preferably carried out with the exclusion of air.

Zur Herstellung des erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsstoffes wird ein Ilfl-Hydroxy-20,21-oxido-1,4,16-pregnatrien-3-on mit Salzsäure und anschließend mit einem Säureanhydrid zum. entsprechenden 1 lp-Hydroxy-16a-chlor-21-acyloxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on umgesetzt. Man kann diese Umsetzung auch an einem 16-Pregnadien-3-on ausführen und die Doppelbindung in l(2)-Stellung anschließend durch Behandlung mit Selendioxyd einführen.To produce the starting material used according to the invention, an Ilfl-hydroxy-20,21-oxido-1,4,16-pregnatrien-3-one is used with hydrochloric acid and then with an acid anhydride. corresponding 1 lp-hydroxy-16a-chloro-21-acyloxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one implemented. This reaction can also be carried out on a 16-pregnadien-3-one and the double bond in the l (2) position can then be introduced by treatment with selenium dioxide.

Die EinfUhrung des Chloratoms in 16a-Stellung kann auch durch Behandlung eines Ilfl,16,21-Trihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-21-acylats mit Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid erfolgen. Die Herstellung des Ilß,16,21-Trihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-:21-acylats ist von Maegerlein et. al. in J. Am. Chem. Soc., Bd. 82, 1960, S. 1952, beschrieben.The introduction of the chlorine atom in the 16a-position can also take place by treating an Ilfl, 16,21-trihydroxy-1,4,17 (20) -pregnatriene-21-acylate with thionyl chloride or phosphorus trichloride. The preparation of ILß, 16,21-trihydroxy-1,4,17 (20) -pregnatriene-: 21-acylate is from Maegerlein et. al. in J. Am. Chem. Soc., Vol. 82, 1960, p. 1952 .

Die Umsetzung der erhaltenen Verbindungen mit Osmiumtetroxyd und einem organischen Peroxyd oder einem Aryljodosoacetat flührt zum Ilß,17a, 21 -Trihydroxy- 16a-chlor- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat, das mit einem N-Halogenacylamid und Schwefeldioxyd zum entsprechenden 17a,21-Dihydroxy - 16a - chlor - 1,4,9(11) - pregnatrien - 3,20 - dion-21-acylat dehydratisiert wird. Die Behandlung dieser Verbindung mit einem N-Halogenacylamid ergibt ein Ilß,17a,21-Trihydroxy-9a-halogen-16a-chlor-1,4-pregnadien-3,2"ion-21-acylat, das mit einer milden Base, z. B. Kalium- oder Natriumacetat, in den gewünschten Ausgangsstoff 9ß,llß-Oxido-17a,21-dihydroxy-16a-chlor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat umgewandelt wird.The reaction of the compounds obtained with osmium tetroxide and an organic peroxide or an aryl iodosoacetate leads to Ilß, 17a, 21-trihydroxy-16a-chloro-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate, which with an N-haloacylamide and sulfur dioxide to give the corresponding 17a, 21-dihydroxy - 16 - chloro - 1,4,9 (11) - pregnatrien - 3,20 - dione is dehydrated-21-acylate. Treatment of this compound with an N-haloacylamide yields an ILß, 17a, 21-trihydroxy-9a-halo-16a-chloro-1,4-pregnadiene-3,2 "ion-21-acylate, which is prepared with a mild base, e.g. B. potassium or sodium acetate, is converted into the desired starting material 9β, 11β-oxido-17a, 21-dihydroxy-16a-chloro-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.For the production of the starting materials, in the context of the present Invention not seeking protection.

Beispiel 1 9a-Fluor- 1 6a-chlor- 11 fl, 17a-21 -trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -acetat Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 9ß, 11 fl-Oxido-16a-chlor- 1 7a,2 1 -dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, werden fünfmal 100 cm3 eines Nährmediums aus ll)/o Glucose, 2% Maisquellwasser (60% Feststoffe) und Leitungswasser in 250 cm3 fassenden Erlenmeyerkolben auf den pH-Wert 4,9 eingestellt. Dann wird 45 Minuten bei etwa 1 kg(CM2 sterilisiert und mit einer 1 bis 2 Tage alten vegetativen Kultur von Septomyxa affinis ATCC 6737 beimpft. Die Erlenmeyerkolben werden 3 Tage bei Raumtemperatur (etwa 26 bis 28'C) geschüttelt. Danach werden die gesamten 500cm3 Kulturmedium als Impfstoff f'ür 101 des gleichen Nährmediums verwendet, das außerdem 5cm3 eines Antischaummittels (Gemisch aus Specköl und Oetadecanol) enthält. Der Gärbehälter wird in ein Wasserbad von 28'C gegeben und sein Inhalt gründlich gerührt (300 U/min) und belüftet (0, 11 Luft je Minute je 10 1 Medium). Nach 20 Stunden werden 1 g 6a-Fluor-11 ß,21 -dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21 -acetat und 0,5 g 3-Ketobisnor-4-cholen-22-al, gelöst in 16 cm3 Dimethylformamid, zugegeben. Dann wird noch 72 Stunden unter den gleichen Belüftungsbedingungen auf 28'C gehalten. Der End-pH-Wert betrug 8,3. Das Mycel wird abfiltriert und dreimal mit je 200 em3 Aceton extrahiert. Das Filtrat wird dreimal mit je 11 Methylenchlorid extrahiert. Die Aceton- und Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren über eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat gereinigt. Zum Auswaschen der Säule werden Hexankohlenwasserstoffe, die zunehmende Mengen Aceton enthalten, verwendet. Zuletzt wird nochmals aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert.Example 1 9a- fluoro-1 6a- chloro-11 fl, 17a-21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate For the preparation of the starting material, 9β, 11 fl-oxido-16a-chlorine - 1 7a, 2 1 -dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate, are five times 100 cm3 of a nutrient medium of 11) / o glucose, 2% corn steep water (60% solids) and tap water in 250 cm3 Erlenmeyer flask adjusted to pH 4.9. It is then sterilized for 45 minutes at about 1 kg (CM2) and inoculated with a 1 to 2 day old vegetative culture of Septomyxa affinis ATCC 6737. The Erlenmeyer flasks are shaken for 3 days at room temperature (about 26 to 28 ° C) Culture medium used as a vaccine for 101 of the same nutrient medium, which also contains 5 cm3 of an antifoam agent (mixture of lard oil and oetadecanol) The fermentation tank is placed in a water bath at 28 ° C. and its contents are thoroughly stirred (300 rpm) and aerated (0.11 air per minute per 10 1 medium.) After 20 hours, 1 g of 6α-fluoro-11β, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-acetate and 0.5 g of 3-ketobisnor-4-cholen-22-al, dissolved in 16 cm 3 of dimethylformamide, are added, and the temperature is kept at 28 ° C. for a further 72 hours under the same aeration conditions. The final pH value was 8.3. The mycelium becomes It is filtered off and extracted three times with 200 cubic meters of acetone each time The filtrate is extracted three times with 11 liters of methylene chloride each time ert. The acetone and methylene chloride extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography on a synthetic magnesium silicate column. Hexane hydrocarbons containing increasing amounts of acetone are used to wash the column. Finally, it is recrystallized again from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons.

5Omg des erhaltenen 6a-Fluor-Ilfl,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-ons werden in 1 cm3 Pyridin und 1 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird etwa 21 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle von 6a-Fluor-Ilß,21-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat werden durch Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen gereinigt.50 mg of the 6a-fluoro-Ilfl, 21-dihydroxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one obtained are dissolved in 1 cm3 of pyridine and 1 cm3 of acetic anhydride. The solution is left to stand at room temperature for about 21 hours and then poured into ice water. The precipitated crystals of 6a-fluoro-ILß, 21-dihydroxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one-21-acetate are purified by recrystallization from acetone-hexane hydrocarbons.

Ein Gemisch aus 9,8g (0,0264Mol) Ilß,21-Dihydroxy- 1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-2 1--acetat,2,76 g (0,0248 Mol) Selendioxyd, 33 cm3 Wasser und 150cm3 Dioxan wird unter Rühren etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das 1 Iß,16a,#" 1-Trihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien - 3 - on - 21 - acetat enthaltende Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad auf etwa 250C gekühlt. Dann werden als Filterhilfe 5 g synthetisches Magnesiums4ikat zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren wird unter Vakuum über synthetisches Magnesiumsilikat filtriert. Das Filtrat wird zu 900 em3 Methylenchlorid gegeben. Dann wird viermal mit je 200 CM3 Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, auf etwa 100 em,3 eingeengt und auf eine Säule aus 800 g synthetischem Magnesiumsilikat gegossen. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton enthalten, eluiert. Die Eluate werden vom Lösungsmittel befreit. Die mit einem Gemisch aus Hexankohlenwasserstoffen und 20 bis 25% Aceton erhaltenen Anteile werden vereinigt und aus Gemischen von Hexankohlenwasserstoffen und Aceton umkristallisiert. Man erhält 6,74 g 1 Iß, 16a,21 - Trihydroxy - 1,4, 17(20)-pregnatrien-3-on-acetat, das bei 178 bis 181'C schmilzt. Durch vierrnalige Umkristallisation aus Gemischen von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen wurde der Schmelzpunkt auf 179 bis 181'C erhöht. [a], = 83' (CHCl3), A C.JIM = 243 m#t, am Max 15600. Analyse für C23H3o05: Berechnet ... C 71,48, H 7,82; gefunden ... C 71,68, H 8,07. Die Umsetzung der äquivalenten Menge 6a-Fluor-11 fl,21 -dihydroxy- 1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-2 1 -acetat bzw. von 6a-Methyl-Ilß,21-dihydroxy-1,4,17 (20)-pregnatrien-3-on-2 1 -acetat (S p e r o et. al.,Journ. Am. Chem. Soc., Bd.78, 1956, S.6213) im obigen Verfahren führt zur entsprechenden 6a-Fluor- bzw. 6a-Methylverbindung.A mixture of 9.8 g (0.0264 mol) Ilß, 21-dihydroxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one-2 1 - acetate, 2.76 g (0.0248 mol) selenium dioxide, 33 cm3 of water and 150 cm3 of dioxane are refluxed for about 1 hour while stirring. The reaction mixture containing 1 l, 16a, # "1-trihydroxy-1,4,17 (20) -pregnatrien - 3 - one - 21 - acetate is cooled in an ice bath to about 250 ° C. Then 5 g of synthetic magnesium 4icate are added as filter aid After stirring for 15 minutes, it is filtered through synthetic magnesium silicate under vacuum. The filtrate is added to 900 cubic meters of methylene chloride. Then it is washed four times with 200 cubic centimeters of water each time . The organic phase is separated off, concentrated to about 100 cubic meters and concentrated on a column poured from 800 g of synthetic magnesium silicate. The column is eluted with hexane hydrocarbons containing increasing amounts of acetone. The eluates are freed from the solvent. The proportions obtained with a mixture of hexane hydrocarbons and 20 to 25% acetone are combined and from mixtures of hexane hydrocarbons and Acetone recrystallized, giving 6.74 g of 1 l, 16a, 21 - trihydroxy - 1,4, 17 (20) -pregnatrien-3-one acetate, which melts at 178 to 181 ° C Four times recrystallization from mixtures of acetone and hexane hydrocarbons, the melting point was increased to 179 to 181 ° C. [a], = 83 ' (CHCl3), A C.JIM = 243 m # t, am Max 15600. Analysis for C23H3o05: Calculated ... C 71.48, H 7.82; Found ... C 71.68, H 8.07. The implementation of the equivalent amount of 6a-fluoro-11 fl , 21-dihydroxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one-2 1 -acetate or of 6a-methyl-ILß, 21-dihydroxy-1, 4,17 (20) -pregnatrien-3-one-2 1 -acetate (S pero et. Al., Journ. Am. Chem. Soc., Vol. 78, 1956, p. 6213) in the above process leads to corresponding 6a-fluoro or 6a-methyl compound.

Zu einer Lösung von 965 mg (0,0025 Mol) 1 Iß, 1 6a, 21-Trihydroxy-1,4,17(I0)-pregnatrien-3-on-21-acetat in 100 cm3 Methylenchlorid und 556 mg (0,003 Mol) Tri-n-butylamin von etwa O'C wurden innerhalb von 5 Minuten tropfenweise unter Rühren 393 mg (0,24 Mol) Thionylchlorid, gelöst in 25 cm3 Methylenchlorid gegeben, wobei man die Temperatur auf O'C hielt. Das erhaltene Reaktionsgemisch aus der 20a-und 20ß-Form des 20-Chlor-Ilß,21-dihydroxy-1,4, 16-pregnatrien-3-on-21-acetats wurde IStunde bei O'C gerührt und dann dreimal mit je 20 cm3 verdünnter Salzsäure und viermal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen. Das gewaschene Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat auf etwa 25 cm3 eingeengt und auf eine chromatographische Säule aus 80 g synthetischem MagnesiumsuIfat gegossen, die mit Hexankohlenwasserstoffen benetzt war. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen entwickelt, die zunehmende Mengen Aceton enthielten. Die Eluate wurden vom Lösungsmittel befreit, und die mit Gemischen aus Hexankohlenwasserstoffen und 9 bis 12% Aceton erhaltenen Anteile wurden vereinigt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen erhielt man 700 mg 20a-Chlor-1 Iß,21 -dihydroxy- 1,4,16-pregnatrien-3-on-21 -acetat vom Schmelzpunkt 160 bis 161'C, ). C2H#Oll # 242 Max am = 15500. Analyse für C23H29C104: Berechnet ... C 68,22, H 7,22, CI 8,76 gefunden ... C 68,17, H 7,32, CI 8,88. Das in den Mutterlaugen enthaltene 20fl-Chlor-11 fl,2 1 -acetat kann durch weiteres Chromatographieren oder durch Gegenstromextraktion und anschließende Kristallisation gewonnen werden. - Zu einer Lösung von 2,03 g (0,005 Mol) 20a-Chlor-1 Iß,21 -dihydroxy- 1,4,16-pregnatrien-3-on-21 -acetat in 100 cm3 Methanol, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurden unter starkem Rühren innerhalb von etwa 2 Minuten 100 cm3 n-Natriumhydroxydlösung gegeben. Nach weiteren 5 Minuten unter Kühlung in einem Eisbad wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Die erhaltenen weißen Kristalle wurden getrocknet. Man erhielt 1,57 g 1 lß-Hydroxy-20p,21-oxido-1,4,16-pregnatrien-3-on vom Schmelzpunkt 193 bis 203'C. Sie wurden in etwa 25 cm3 Äthylendichlorid gelöst und auf eine Säule aus 120 g synthetischem Magnesiumsilikat gegossen, die mit Hexankohlenwasserstoffen benetzt war. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton enthielten, entwickelt. Die Eluate wurden vom Lösungsmittel befreit und die mit Hexankohlenwasserstoffen und Aceton im Verhältnis, 9 : 1 erhaltenen Anteile wurden dreimal aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 1 Iß-Hydroxy-20ß,21-oxido-1,4,16-pregnatrien-3-on vom Schmelzpunkt 205 bis 215'C. Drei weitere Umkristallisationen aus Methanol erhöhten den Schmelzpunkt nicht. Nach den Umkristallisationen aus Methanol wurden die folgenden optischen Daten erhalten: A C#H.OH = 242,5 m#t; am = 14950.To a solution of 965 mg (0.0025 mole) of 1 Eat, 1 6a, 21-trihydroxy-1,4,17 (I0) -pregnatriene-3-one-21-acetate in 100 cm3 of methylene chloride and 556 mg (0.003 mol ) of tri-n-butylamine of about O'C was added dropwise within 5 minutes under stirring, 393 mg (0.24 mol) thionyl chloride dissolved in 25 cm3 of methylene chloride, while keeping the temperature at O'C. The reaction mixture obtained from the 20α and 20β form of 20-chloro-ILβ, 21-dihydroxy-1,4, 16-pregnatrien-3-one-21-acetate was stirred for 1 hour at O'C and then three times with 20 each cm3 of dilute hydrochloric acid and washed four times with 50 cm3 of water each time. The washed reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated to about 25 cm3 and poured onto a chromatographic column of 80 g of synthetic magnesium sulphate which was wetted with hexane hydrocarbons. The column was developed with hexane hydrocarbons containing increasing amounts of acetone. The eluates were freed from the solvent and the fractions obtained with mixtures of hexane hydrocarbons and 9 to 12% acetone were combined. Recrystallization twice from acetone and hexane hydrocarbons gave 700 mg of 20α-chloro-1 Iß, 21-dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-one-21-acetate with a melting point of 160 to 161 ° C.). C2H # Oll # 242 Max am = 15500. Analysis for C23H29C104: Calculated ... C 68.22, H 7.22, CI 8.76 found ... C 68.17, H 7.32, CI 8.88 . The 20 fl-chloro-11 fl, 2 1 -acetate contained in the mother liquors can be obtained by further chromatography or by countercurrent extraction and subsequent crystallization. - To a solution of 2.03 g (0.005 mol) of 20a-chloro-1 Iß, 21-dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3-one-21 -acetate in 100 cm3 of methanol, which was cooled in an ice bath , 100 cm3 of sodium hydroxide solution were added with vigorous stirring within about 2 minutes. After a further 5 minutes with cooling in an ice bath, the reaction mixture was filtered. The obtained white crystals were dried. 1.57 g of 1 β-hydroxy-20p, 21-oxido-1,4,16-pregnatrien-3-one with a melting point of 193 ° to 203 ° C. were obtained. They were dissolved in about 25 cm3 of ethylene dichloride and poured onto a column of 120 g of synthetic magnesium silicate which was wetted with hexane hydrocarbons. The column was developed with hexane hydrocarbons containing increasing amounts of acetone. The eluates were freed from the solvent and the portions obtained with hexane hydrocarbons and acetone in a ratio of 9: 1 were recrystallized three times from acetone. 1 lβ-hydroxy-20β, 21-oxido-1,4,16-pregnatrien-3-one with a melting point of 205 to 215 ° C. was obtained. Three more recrystallizations from methanol did not increase the melting point. After recrystallizations from methanol, the following optical data were obtained: A C # H.OH = 242.5 m # t; am = 14950.

Max Analyse für C21142603: Berechnet ... C 77,27, H 8,03; gefunden ... C 76,99, H 8,05. In einen trockenen Kolben wurden 40 g (0,555 Mol) Tetrahydrofuran (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) und 500 cm3 trockenes Methylendichlorid gegeben. Dann wurde auf etwa 5 bis 15'C gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Anschließend wurde mit einer Lösung von 6,52 g (0,02Mol) Ilß-Hydroxy-20,21-oxido-1,4,16-pregnatrien-3-on in 100cm3 trockenem Methylenchlorid versetzt und dann 18 Stunden bei etwa 5'C stehengelassen. Die Lösungsmittel und die überschüssige Salzsäure wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 20 cm3 Pyridin und 20 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst. Nach 18 Stunden langem Stehen bei etwa 25'C wurde in 300 cm3 Eiswasser gegossen, das darauf dreimal mit je 200 CM3 Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden zweimal mit je 100 CM3 verdünnter Salzsäure und einmal mit 100 CM3 Wasser gewaschen. Dann wurden sie getrocknet. Beim Eindampfen unter Vakuum erhielt man 7,1 g eines bernsteinfarbenen Rückstandes. Er wurde in 100 CM3 Methylenchlorid gelöst und über eine Säule aus 700 g wasserfreiern Magnesiumsilikat chromatographiert. Zum Auswaschen wurde ein Gemisch aus Hexankohlenwasserstoffen verwendet. Die gesammelten zweiundzwanzig Fraktionen von jeweils 500 CM3 wurden papierchromatographisch untersucht. Von ihnen enthielten die Fraktionen 13 bis 22 die Hauptmenge des gewünschten Produktes 11 ß, 21 - Dihydroxy- 16a-chlor- 1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat. Eine weitgehend gereinigte Probe schmolz bei 187 bis 189'C; [al, -37' (in Chloroform), ;. cL",OH = 241,5 m#t; (am 16550). Max analysis for C21142603: Calculated ... C 77.27, H 8.03; Found ... C 76.99, H 8.05. To a dry flask were added 40 g (0.555 moles) of tetrahydrofuran (freshly distilled from lithium aluminum hydride) and 500 cc of dry methylene dichloride. It was then cooled to about 5 to 15 ° C. and saturated with hydrogen chloride. A solution of 6.52 g (0.02 mol) of ILß-hydroxy-20,21-oxido-1,4,16-pregnatrien-3-one in 100 cm3 of dry methylene chloride was then added and then at about 5 ° C. for 18 hours ditched. The solvents and the excess hydrochloric acid were removed in vacuo. The residue was dissolved in a mixture of 20 cm3 pyridine and 20 cm3 acetic anhydride. After standing at about 25 ° C. for 18 hours, the mixture was poured into 300 cm3 of ice water, which was then extracted three times with 200 cm3 of methylene chloride each time. The combined methylene chloride extracts were washed twice with 100 cm3 diluted hydrochloric acid each time and once with 100 cm3 water. Then they were dried. Evaporation in vacuo gave 7.1 g of an amber residue. It was dissolved in 100 cm 3 of methylene chloride and chromatographed on a column of 700 g of anhydrous magnesium silicate. A mixture of hexane hydrocarbons was used for washing. The collected twenty-two fractions of 500 CM3 each were examined by paper chromatography. Of these, fractions 13 to 22 contained the bulk of the desired product 11 ß, 21 - dihydroxy-16a-chloro-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one-21-acetate. A largely purified sample melted at 187 to 189 ° C; [al, -37 '(in chloroform);. cL ", OH = 241.5 m # t; (at 16550).

Max Analyse für C2sH29C104: Berechnet ... C 68,22, H 7,22, CI 8,76, gefunden ... C 67,81, H 7,07, CI 8,75. Das in analoger Weise erhaltene 6a-Fluor- 1 6a-chlor-11 fl,2 1 -dihydroxy- 1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-2 1 -acetat schmilzt bei 180,5 bis 182'C; [al, = -37' (in Chloroform). Analyse für C23H28C1F04: Berechnet ... C 65,32, H 6,67, CI 8,38, F 4,49; gefunden ... C 65,36, H 6,55, CI 8,43, F 4,29. Das entsprechende 6a-Methyl- 1 6a-chlor- 11 fl,21 -dihydroxy-1,4,17(20) - pregnatrien - 3 - on - 21 - acetat schmilzt bei 191 bis 192'C; [al# = -45' (in Chloroform). Analyse für C241131004: Berechnet ... C 68,80, H 7,46, CI 8,46, gefunden ... C 68,57, H 7,38, CI 8,58. In einen 100 crn3 fassenden Kolben mit magnetischem Rührer wurden 445 mg (0,0011 Mol) 16a-Chlor-11 P,21 -dihydroxy- 1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21 -acetat, 10 mg Osmiumtetroxyd, 30 cm3 tertiärer Butylalkohol, 0,75 cm3 Pyridin und 1,35 CM3 einer Lösung von N-Methylmorpholinoxydperoxyd in 2normalen tertiären Butanol gegeben. Dieses Gemisch wurde 5 Stunden bei etwa 25'C gerührt. Dann wurden etwa 25 cm3 einer frisch hergestellten 1 %igen Natriumhydrosulfitlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt und dann filtriert. Der tertiäre Butylalkohol wurde unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 35'C aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde in etwa 100 cm3 Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wurde zweimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum eingedampft, worauf 400 mg Rohprodukt zurückblieben. Sie wurden in 20 cm3 Methylenchlorid gelöst und über eine Säule aus 50 g wasserfreiern Magnesiumsilikat chromätographiert. Die Säule wurde mit einem Gemisch aus 12% Aceton und 88% Hexankohlenwasserstoffen eluiert. Es wurden achtzehn Fraktionen von je 100 cm3 gesammelt, die papierchromatographisch untersucht wurden. Die Fraktionen 7 bis 13 enthielten das gewünschte 16a-Chlor-Ilfl,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, wobei die Fraktionen 8, 9 und 10 außergewöhnlich fein waren. Diese Fraktionen wurden vereinigt und viermal aus Athylacetat umkristallisiert. F. = 240 bis 242'C; [al. = 61' (in Chloroform). Analyse für C23H28C106: Berechnet ... C 63,22, H 6,69, CI 8,15, gefunden ... C 63,02, H 6,56, CI 8,06. Das in entsprechender Weise hergestellte 16a-Chlor-6a-fluorprednisolonacetat schmilzt bei 286'C; [al, 55' (in Acetofi). Analyse für C23H28C1F06: Berechnet ... C 60,72, H 6,20, CI 7,79, F 3,90 gefunden ... C 60,45, H 6,0-4, CI 7,87, F 3,90. 6a-Methyl-16a-chlor-1 Iß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat wird als amorpher Feststoff vom Schmelzpunkt 227 bis 230'C erhalten. A C.11.OH = 243 mix (am = 14100).Max analysis for C2sH29C104: Calculated ... C 68.22, H 7.22, CI 8.76, found ... C 67.81, H 7.07, CI 8.75. The 6a-fluoro- 1 6a-chloro-11 fl, 2 1 -dihydroxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one-2 1 -acetate obtained in an analogous manner melts at 180.5 to 182.degree ; [al, = -37 ' (in chloroform). Analysis for C23H28C1F04: Calculated ... C 65.32, H 6.67, CI 8.38, F 4.49; Found ... C 65.36, H 6.55, CI 8.43, F 4.29. The corresponding 6a-methyl-1 6a-chloro- 11 fl, 21-dihydroxy-1,4,17 (20) - pregnatrien - 3 - one - 21 - acetate melts at 191 to 192'C; [al # = -45 '(in chloroform). Analysis for C241131004: Calculated ... C 68.80, H 7.46, CI 8.46, found ... C 68.57, H 7.38, CI 8.58. In a 100 cc flask with a magnetic stirrer was 445 mg (0.0011 mol) of 16a-chloro-11 P, 21 -dihydroxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one-21-acetate, 10 mg Osmium tetroxide, 30 cm3 tertiary butyl alcohol, 0.75 cm3 pyridine and 1.35 cm3 of a solution of N-methylmorpholine oxide peroxide in 2 normal tertiary butanol. This mixture was stirred at about 25 ° C. for 5 hours. Then about 25 cm3 of a freshly prepared 1 % sodium hydrosulfite solution was added. The reaction mixture was stirred for 5 minutes and then filtered. The tertiary butyl alcohol was evaporated from the filtrate under vacuum at a temperature of about 35 ° C. The residue was taken up in about 100 cm3 of methylene chloride. The methylene chloride solution was washed twice with 50 cm3 of water each time , filtered and evaporated in vacuo, whereupon 400 mg of crude product remained. They were dissolved in 20 cm3 of methylene chloride and chromatographed on a column of 50 g of anhydrous magnesium silicate. The column was eluted with a mixture of 12% acetone and 88% hexane hydrocarbons. Eighteen fractions of 100 cm3 each were collected and examined by paper chromatography. Fractions 7 to 13 contained the desired 16a-chloro-Ilfl, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate, with fractions 8, 9 and 10 being exceptionally fine. These fractions were combined and recrystallized four times from ethyl acetate. M.p. = 240 to 242'C; [al. = 61 ' (in chloroform). Analysis for C23H28C106: Calculated ... C 63.22, H 6.69, CI 8.15, found ... C 63.02, H 6.56, CI 8.06. The 16a-chloro-6a-fluorprednisolone acetate prepared in a corresponding manner melts at 286'C; [al, 55 ' (in Acetofi). Analysis for C23H28C1F06: Calculated ... C 60.72, H 6.20, CI 7.79, F 3.90 found ... C 60.45, H 6.0-4, CI 7.87, F 3 , 90. 6a-methyl-16a-chloro-11, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate is obtained as an amorphous solid with a melting point of 227 to 230 ° C. A C.11.OH = 243 mix (am = 14100).

Max Zu einer Lösung von 590 mg (0,00135 Mol) 16a - Chlor - 11 fl, 1741 - trihydroxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 8 em3 Pyridin wurden unter Rühren 316 mg N-Bromacetamid gegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten bei 25'C gerührt, dann auf IO'C gekühlt und während der Sättigung mit Schwefeldioxyd auf dieser Temperatur gehalten. Das Schwefeldioxyd wurde als Gasstrom auf die Oberfläche des Reaktionsgemisches geleitet. Dann wurden 100cm3 Wasser zugegeben. Der auf diese Weise ausgefällte Niederschlag wurde abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde über 50g wasserfreies Magnesiumsilikat chromatographiert. Zum Auswaschen wurde in Gemisch aus 121)/o Aceton und 88% Hexankohlenwasserstoffen verwendet. Das so gereinigte Material aus 16a-Chlor-17a,21 - dihydroxy - 1,4,9(11) - pregnatrien - 3,20 - dion-21-acetat wurde für die folgende Verfahrensstufe verwendet. Max To a solution of 590 mg (0.00135 mole) 16a - chloro - fl 11, 1741 - trihydroxy - 1,4 - pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 8 em3 pyridine were added with stirring 316 mg N -Bromoacetamide given. The solution was stirred for 20 minutes at 25 ° C., then cooled to 10 ° C. and kept at this temperature during the saturation with sulfur dioxide. The sulfur dioxide was passed as a gas stream onto the surface of the reaction mixture. Then 100 cm3 of water were added. The precipitate thus deposited was filtered off, washed with water on the filter and then dried. The crude product obtained was chromatographed over 50 g of anhydrous magnesium silicate. A mixture of 121% acetone and 88% hexane hydrocarbons was used for washing out. The material thus purified from 16a-chloro-17a, 21 - dihydroxy - 1,4,9 (1: 1) -pregnatriene -3,20- dione-21-acetate was used for the following process step.

474 mg (0,00113 Mol) des 16a-Chlor-17a,21-dihydroxy- 1,4,9(1 1)-pregnatrien-3,20-dion-21 -acetats, gelöst in 32 cm3 tertiärem Butylalkohol und 8 cm3 Methylenchlorid, wurden unter Rühren mit einem Gemisch von 1,45 cm3 70()/oiger Perchlorsäure in 10 cm3 Wasser und einer Lösung von 186 mg N-Bromacetamid in 6 cm3 tertiärem Butylalkohol versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei etwa 25'C gerührt worden war, wurde einc Lösung von 266 mg Natriumsulfit in 15 cm3 Wasser zugegeben. Dann wurde unter vermindertem Druck auf etwa 20 cm3 eingeengt, mit 100 cm3 Wasser verdünnt und filtriert. Der erhaltene weiße, getrocknete Niederschlag aus 16a-Chlor-9a-brom-Ilß,17a-21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat wog 594 mg. Er wurde ohne Reinigung weiterverwendet.474 mg (0.00113 mol) of the 16a-chloro-17a, 21-dihydroxy-1,4,9 (1: 1) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate, dissolved in 32 cm3 of tertiary butyl alcohol and 8 cm3 Methylene chloride, a mixture of 1.45 cm3 of 70% perchloric acid in 10 cm3 of water and a solution of 186 mg of N-bromoacetamide in 6 cm3 of tertiary butyl alcohol were added while stirring. After the reaction mixture had been stirred for 15 minutes at about 25 ° C., a solution of 266 mg of sodium sulfite in 15 cm 3 of water was added. The mixture was then concentrated to about 20 cm3 under reduced pressure, diluted with 100 cm3 of water and filtered. The white, dried precipitate obtained from 16a-chloro-9a-bromo-ILß, 17a-21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate weighed 594 mg. It was used without cleaning.

Ein Gemisch aus 594 mg (0,00113 Mol) 16a-Chlor-9a - brom - 1 Iß, 17a,21 - trihydroxy - 1,4 - pregnadien-3,20-diön-21-acetat, 750 mg Kaliumacetat und 50 cm3 Aceton wurde unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde auf etwa 20 cm3 eingeengt, auf eine Säule aus 60 g wasserfreiem Magnesiumsilikat gegeben und mit einem Gemisch aus 12% Aceton und 88% Hexankohlenwasserstoffen ausgewaschen. Nach dem Ab- dampfen der Lösungsmittel erhielt man 368 mg 16a-Chlor-9fl,1 Iß-oxido- 17a,21 -dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wurde.A mixture of 594 mg (0.00113 mol) 16a-chloro-9a - bromine -1 Iß, 17a, 21 - trihydroxy - 1,4 - pregnadiene-3,20-diön-21-acetate, 750 mg potassium acetate and 50 cm3 Acetone was refluxed with stirring for 20 hours. It was then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was extracted with methylene chloride. The extract was concentrated to about 20 cm3, applied to a column of 60 g of anhydrous magnesium silicate and washed out with a mixture of 12% acetone and 88% hexane hydrocarbons. After the waste of the solvents evaporate to obtain 368 mg of 16a-chloro-9FL, 1 ISS oxido-17a, 21-dihydroxy 1,4-pregnadien-3,20-dione-21-acetate, which was further processed without purification.

Zu 11,9 g in einer Polyäthylenflasche befindlichem Fluorwasserstoff, der in einem Trockeneis-Alkohol-Bad gekühlt wurde, wurden 21 cm3 kaltes Tetrahydrofuran und dann eine kalte Lösung von 368 mg (0,000846Mol) 16a-Chlor-9ß,llß-oxido-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 20 cm3 Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei etwa 5'C gerührt und dann vorsichtig in eine eiskalte Lösung von 57 g Natriumcarbonat in 11 Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde viermal mit je 100 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und auf etwa 20 CM3 eingeengt. Die rohe Lösung wurde auf eine Säule aus 50 g wasserfreiem Magnesiumsilikat gegeben. Die Säule wurde mit einem Gemisch aus 15% Aceton und 85% Hexankohlenwasserstoffen ausgewaschen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen, die durch Papierchromatographie ermittelt wurden, wurden vereinigt und aus Athylacetat umkristallisiert. Man erhielt 201 mg (Ausbeute 32,801o) 9a-Fluor- 16a- chlor- 1 lfl,17a,21 -trihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 246 bis 247'C; [al# = 61' (Chloroform). Analyse für C23H28C1F06: Berechnet ... C 60,72, H 6,20, CI 7,79, F 4,18; gefunden ... C 60,46, H 6,15, CI 7,75, F 4,18. Durch eine Lösung von 500 mg Natriumearbonat in 10 em3 95%igem Äthanol wurde 10 Minuten Stickstoff geleitet. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 300 mg 9a-Fluor- 1 6a-chlor-prednisolonacetat in 5 cm3 Äthanol gegeben, durch die ebenfalls ein Stickstoffstrom geleitet worden war. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 6 Stunden stehengelassen, dann in 100 ccm Wasser gegossen und durch Zugabe von 50/()iger Salzsäure neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 25 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Material wurde dreimal aus Methanol und Wasser umkristallisiert und ergab 9a-Fluor-16a-chlor-prednisolon. Beispiel 2 6a,9a-Difluor-16a-chlor-Ilß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -acetat Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 6a-Fluor-9ß, 11 ß - oxido - 16a- chlor- 17a,21 - Dihydroxy- 1,4-pre-' gnadien-3,20-dion-21-acetat, werden 0,5 g 6a-Fluor-11 ß,21 -dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-2 1 -acetat, 0,2 g Selendioxyd, 10 cm3 Dioxan und 2 cm3 Wasser etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt ein Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird auf eine Säule aus 40 g synthetischem Magnesiumsilikat gegossen und die Säule mit Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton enthalten, eluiert. Die Eluatfraktionen werden vom Lösungsmittel befreit. Die mit Hexankohlenwasserstoffen und 30% Aceton erhaltenen Fraktionen ergaben 220 mg 6a-Fluor-Ilß,16a,21-trihydroxy-4,17(20)-pregnadien, das zweimal aus Athylacetat umkristallisiert wurde. F. = 185 bis 187'C; [a], = 105' (CHCl;i). Analyse für C23H31F05: Berechnet ... C 67,95, H 7,69, F 4,67; gefunden ... C 68,04, H 8,04, F 4,70.To 11.9 g of hydrogen fluoride in a polyethylene bottle, which was cooled in a dry ice-alcohol bath, 21 cm3 of cold tetrahydrofuran and then a cold solution of 368 mg (0.000846 mol) of 16α-chloro-9β, llβ-oxido- 17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 20 cm3 of methylene chloride. The mixture was stirred for 20 hours at about 5 ° C. and then carefully poured into an ice cold solution of 57 g of sodium carbonate in 11 of water. The aqueous solution was extracted four times with 100 cm3 of methylene chloride each time. The extracts were combined, dried and concentrated to about 20 CM3. The crude solution was applied to a column of 50 g of anhydrous magnesium silicate. The column was washed with a mixture of 15% acetone and 85% hexane hydrocarbons. The fractions containing the product, which were determined by paper chromatography, were combined and recrystallized from ethyl acetate. 201 mg (yield 32,801o) of 9a-fluoro-16a-chloro- 1 lfl, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate with a melting point of 246 to 247 ° C. were obtained; [al # = 61 ' (chloroform). Analysis for C23H28C1F06: Calculated ... C 60.72, H 6.20, CI 7.79, F 4.18; Found ... C 60.46, H 6.15, CI 7.75, F 4.18. Nitrogen was passed through a solution of 500 mg of sodium carbonate in 10 cubic meters of 95% ethanol for 10 minutes. A solution of 300 mg of 9a- fluoro-1 6a-chloro-prednisolone acetate in 5 cm3 of ethanol, through which a stream of nitrogen had also been passed, was added to this solution. The mixture was left to stand at room temperature under nitrogen for 6 hours, then poured into 100 cc of water and neutralized by adding 50% hydrochloric acid. The reaction mixture was extracted three times with 25 cm3 of methylene chloride each time. The methylene chloride extracts were combined, washed with water, dried and evaporated. The resulting material was recrystallized three times from methanol and water to give 9a-fluoro-16a-chloro-prednisolone. EXAMPLE 2 6a, 9a-difluoro-16a-chloro-ILSS, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-acetate For the preparation of the starting material, 6-fluoro-9SS, beta 11 - oxido - 16a-chloro-17a, 21 - dihydroxy-1,4-pre- 'gnadiene-3,20-dione-21-acetate, 0.5 g of 6a-fluoro-11 ß, 21 -dihydroxy-4,17 ( 20) -pregnadien-3-one-2 1 -acetate, 0.2 g selenium dioxide, 10 cm3 dioxane and 2 cm3 water heated under reflux for about 1 hour. The solvent is then distilled off in vacuo. A residue remains which is dissolved in methylene chloride, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The dried methylene chloride solution is poured onto a column of 40 g of synthetic magnesium silicate and the column is eluted with hexane hydrocarbons containing increasing amounts of acetone. The eluate fractions are freed from the solvent. The fractions obtained with hexane hydrocarbons and 30% acetone gave 220 mg of 6a-fluoro-ILß, 16a, 21-trihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene, which was recrystallized twice from ethyl acetate. M.p. = 185 to 187 ° C; [a], = 105 ' (CHCl; i). Analysis for C23H31F05: Calculated ... C 67.95, H 7.69, F 4.67; Found ... C 68.04, H 8.04, F 4.70.

Zu einer Lösung von 32 g 6a-Fluor-1 1 fl, 1 6a,2 1 -trihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-2 1 -acetat in 915 cm3 Methylenchlorid, das 19,4 cm3 Tri-n-butylamin enthielt und auf O'C gekühlt worden war, wurden innerhalb von 5 Minuten 5,4 em3 Thionylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 5'C gerührt und dann zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und auf eine Säule aus 2 kg synthetischem Magnesiumsilikat gegossen. Die Säule wurde mit handelsüblichen Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton enthielten, eluiert. Die Eluatfraktionen wurden vom Lösungsmittel befreit. Die mit Hexankohlenwasserstoffen und 150,1o Aceton ausgewaschenen Fraktionen wurden vereinigt. Sie ergaben 15,1 g 20a-Chlor-6a-fluor-Ilfl,21-dihydroxy-4,16-pregnadien-3-on-21-acetat, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.To a solution of 32 g of 6a-fluoro-1 1 fl, 1 6a, 2 1 -trihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-2 1 -acetate in 915 cm3 methylene chloride, the 19.4 cm3 Tri -n-butylamine and had been cooled to O'C, 5.4 cubic meters of thionyl chloride were added within 5 minutes. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0 to 5 ° C. and then washed twice with dilute hydrochloric acid and once with water. The washed solution was dried over sodium sulfate and poured onto a column of 2 kg synthetic magnesium silicate. The column was eluted with commercially available hexane hydrocarbons containing increasing amounts of acetone. The eluate fractions were freed from the solvent. The fractions washed out with hexane hydrocarbons and 150.1 ° acetone were combined. They gave 15.1 g of 20a-chloro-6a-fluoro-Ilfl, 21-dihydroxy-4,16-pregnadien-3-one-21-acetate, which was used without further purification.

Ein Teil des erhaltenen Produktes wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. F. = 158 bis 160'C. Analyse für C23H3oC1F04 - Berechnet ... C 65,07, H 7,12, Cl 8,35, F 4,48, gefunden ... C 65,08, H 7,09, Cl 8,55, F 4,71. Das in den Mutterlaugen enthaltene 20ß-Chlor-6a- fluor-1 lß,21 - dihydroxy- 4,16 -pregnadien - 3 - on-21-acetat kann durch Chromatographieren oder Gegenstromextraktion und anschließende Umkristallisation gewonnen werden.Part of the product obtained was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane hydrocarbons. F. = 158 to 160'C. Analysis for C23H3oC1F04 - Calculated ... C 65.07, H 7.12, Cl 8.35, F 4.48, found ... C 65.08, H 7.09, Cl 8.55, F 4, 71. The 20β-chloro-6a-fluoro-1, 21 - dihydroxy-4,16 -pregnadiene -3- one-21-acetate contained in the mother liquors can be obtained by chromatography or countercurrent extraction and subsequent recrystallization.

767 mg 20a-Chlor-6a-fluor-1 lfl,21-dihydroxy-4,16-pregnadien-3-on-21-acetat wurden in 60cin3 Methanol gelöst, das 20cm3 10n-Natriumhydroxyd enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 10 Minuten auf etwa 26'C gehalten. Danach wurde das überschüssige alkalische Material durch Zugabe von 1,7 cm3 10 n-Salzsäure neutralisiert. Nach dem Abdampfen des größten Teils des Lösungsmittels im Vakuum kristallisierte aus der neutralisierten Lösung eine Substanz aus, die aus Äthylacetat und handelsüblichen Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert wurde. Ausbeute: 300 mg; F. = 140 bis 146'C. Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus einem Gemisch von Athylacetat und handelsüblichen Hexankohlenwasserstoffenschmolzdas6a-Flour-Ilß-hydroxy-20ß,21-oxido-4,16-pregnadien-3-on bei 152 bis 154'C; [a]" = 189' (CHCl3). Analyse für C21H2?FO.3: Berechnet ... C 72,80, H 7,86, F 5,48; gefunden ... C 72,88, H 7,78, F 5,34. 767 mg of 20a-chloro-6a-fluoro-1 liter, 21-dihydroxy-4,16-pregnadien-3-one-21-acetate were dissolved in 60c3 methanol which contained 20cc 10N sodium hydroxide. The reaction mixture was held at about 26 ° C. for about 10 minutes. Thereafter, the excess alkaline material was neutralized by the addition of 1.7 cm3 10 N hydrochloric acid. After most of the solvent had evaporated in vacuo, a substance crystallized out of the neutralized solution and was recrystallized from ethyl acetate and commercially available hexane hydrocarbons. Yield: 300 mg; F. = 140 to 146'C. After two further recrystallizations from a mixture of ethyl acetate and commercially available hexane hydrocarbons, the 6a-fluorine-ILß-hydroxy-20ß, 21-oxido-4,16-pregnadien-3-one at 152 to 154 ° C; [a] " = 189 ' (CHCl3). Analysis for C21H2? FO.3: Calculated ... C 72.80, H 7.86, F 5.48; found ... C 72.88, H 7, 78, F 5.34.

Das in den Mutterlaugen enthaltene 6a-Fluor-11 ß - hydroxy - 20a,21 - oxido - 4,16 - pregnadien - 3 - on kann durch Chromatographieren oder Gegenstromextraktion und anschließendes Umkristallisieren gewonnen werden.Can on by chromatography or counter-current extraction and subsequent recrystallization are obtained - contained in the mother liquors 6a-fluoro-11 beta - hydroxy - 20a, 21 - oxido - 4.16 - pregnadiene -. 3

In einen 5-1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Gaseinlaßrohr und einem Trockenrohr versehen war, wurden 31 Methylenchlorid und 225 cm3 frisch destilliertes Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde auf etwa IO'C gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Anschließend wurden 36 g # 0,104 Mol 6a-Fluor-Ilß-hydroxy-20ß,21-oxido-4,16-pregnadien-3-on, gelöst in 500cm3 Methylenchlorid, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Kolbentemperatur vor etwa IO'C IgStunden gerührt. Dann wurden das als Lösungsmittel verwendete Tetrahydrofuran und der Säureüberschuß im Vakuum bei einer Kolbentemperatur von unter 40'C abgedampft. Der rohe Rückstand wurde in 110em3 Pyridin und 110cm3 Essigsäureanhydrid gelöst. Nachdem über Nacht bei etwa 25'C stehengelassen worden war, wurde die Lösung in 31 Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids verblieben 30 g Rohprodukt. Dieses wurde über 800 g synthetisches Magnesiumsilikat gereinigt. Zum Auswaschen wurde ein Gemisch aus 10% Aceton und 90% Hexankohlenwasserstoffen verwendet, wobei 535 cm3 Fraktionen gesammelt wurden. Durch papierchromatographische Analyse wurde festgestellt, daß zwei Produkte erhalten wurden. Das weniger polare Produkt (Fraktionen 10 bis 22) bestand aus 20-Chlor-6a - fluor - 1 lß,21 - dihydroxy - 4,17(20) - pregnadien-3-on-21-acetat. Das polare Material (Fraktionen 26 bis 31) bestand aus 16-Chlor-6a-fluor-Ilfl,21-dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat, das viermal aus Aceton umkristallisiert wurde. F. = 164 bis 166'C; [al. = 5' (in Chloroforrn).Into a 5 l three-necked flask equipped with a stirrer, a gas inlet tube and a drying tube, 31 methylene chloride and 225 cc of freshly distilled tetrahydrofuran were placed. It was then cooled to about 10 ° C. and saturated with hydrogen chloride gas. Then 36 g of # 0.104 mol of 6a-fluoro-ILß-hydroxy-20ß, 21-oxido-4,16-pregnadien-3-one, dissolved in 500 cm3 of methylene chloride, were added. The reaction mixture was stirred at a flask temperature of about 10 ° C. hours. The tetrahydrofuran used as solvent and the excess acid were then evaporated off in vacuo at a flask temperature of below 40.degree. The crude residue was dissolved in 110 cc pyridine and 110 cc acetic anhydride. After being allowed to stand overnight at about 25 ° C., the solution was poured into 31 of ice water and extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with dilute hydrochloric acid and then with water. After the methylene chloride had been evaporated off, 30 g of crude product remained. This was purified over 800 g of synthetic magnesium silicate. A mixture of 10% acetone and 90% hexane hydrocarbons was used for washing, with 535 cm3 fractions being collected. It was found by paper chromatographic analysis that two products were obtained. The less polar product (fractions 10 to 22) consisted of 20-chloro-6a - LSS 1, 21 - - fluoro dihydroxy - 4.17 (20) - pregnadien-3-one-21-acetate. The polar material (fractions 26 to 31) consisted of 16-chloro-6a-fluoro-Ilfl, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-acetate, which was recrystallized four times from acetone. M.p. = 164 to 166'C; [al. = 5 ' (in chloroform).

Analyse für C2slimC1F04: Berechnet ... C 65,01, H 7,12, CI 8,34, F 4,47; gefunden ... C 65,37, H 7,17, CI 8,88, F 4,5 1. Ein Gemisch aus 3,4 g (0,00795 Mol) 16a-Chlor-6a-fluor-1 Iß,21-dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-2 1 -acetat, 1,66 g Selendioxyd, 5,1 cm3 Pyridin und 100 crn3 tertiärern Butanol wurde unter Rühren etwa 18 Stunden unter Rückfluß -erhitzt. Nach dem Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in etwa 100 cm3 Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand von 1,84 g wurde über 200 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Zum Auswaschen wurde ein Gemisch aus 12% Aceton und 88% Hexankohlenwasserstoffen verwendet. Es wurden 200 CM3 Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 13 bis 19 enthielten 565 mg des gewünschten 16a-Chlor-6a-fluor- 1 Iß,21 -dihydroxy- 1,4,17(20)-pregnatrien-3-ons (Ausbeute 17%). F. = 180,5 bis 182'C; [al# = 37' (Chloroform).Analysis for C2slimC1F04: Calculated ... C 65.01, H 7.12, CI 8.34, F 4.47; found ... C 65.37, H 7.17, CI 8.88, F 4.5 1 A mixture of 3.4 g (0.00795 mole) of 16a-chloro-6-fluoro-1 Eat, 21 Dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one-2 1 -acetate, 1.66 g of selenium dioxide, 5.1 cm3 of pyridine and 100 cm3 of tertiary butanol were refluxed with stirring for about 18 hours. After filtering and evaporating the solvent in vacuo, the residue was dissolved in about 100 cm3 of methylene chloride and washed with dilute hydrochloric acid and water. The organic phase was evaporated to dryness in vacuo. The 1.84 g residue was chromatographed over 200 g of synthetic magnesium silicate. A mixture of 12% acetone and 88% hexane hydrocarbons was used for washing. 200 CM3 fractions were collected. Fractions 13 to 19 contained 565 mg of the desired 16α-chloro-6a-fluoro- 1 Iβ, 21-dihydroxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one (yield 17%). M.p. = 180.5 to 182'C; [al # = 37 ' (chloroform).

Ein Gemisch aus 565 mg (0,00133 Mol) 16a-Chlor-6a - fluer - 11 fl,21 - dihydroxy - 1,4,17(20) - pregnatrien-3-on-21-acetat und 12 mg Osmiumtetroxyd in 1 CM3 Pyridin, 50 CM3 tertiärem Butanol und 1,63 cm3 einer 2,Onormalen tertiären Butanollösung von N-Methylmorpholinoxydperoxyd wurde etwa 18 Stunden bei etwa 25'C gerührt. Dann wurden 10 cm3 einer 1 Ofoigen Natriumhydrosulfitlösung zugegeben. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde durch eine Schicht aus Magnesiumsilikat filtriert. Durch Abdampfen des Filtrats unter Vakuum erhielt man 409 mg Rohprodukt, das über 50 g synthetisches Magnesiumsilikat chrematographiert wurde. Zum Auswaschen wurde ein Gemisch aus 121)/o Aceton und 88% Hexankohlenwasserstoffen verwendet. Das Eluat wurde in 100-CM3-Fraktionen gewonnen.A mixture of 565 mg (0.00133 mol) 16a-chloro-6a - fluer - 11 fl, 21 - dihydroxy - 1,4,17 (20) - pregnatrien-3-one-21-acetate and 12 mg osmium tetroxide in 1 CM3 pyridine, 50 CM3 tertiary butanol and 1.63 cm3 of a 2, onormal tertiary butanol solution of N-methylmorpholine oxide peroxide were stirred at about 25 ° C. for about 18 hours. Then 10 cm3 of a 1 % sodium hydrosulfite solution were added. After stirring for 10 minutes, it was filtered through a pad of magnesium silicate. Evaporation of the filtrate in vacuo gave 409 mg of crude product, which was chromatographed over 50 g of synthetic magnesium silicate. A mixture of 121% acetone and 88% hexane hydrocarbons was used for washing out. The eluate was obtained in 100 CM3 fractions.

Die Fraktionen 11 bis 17 enthielten das gewünschte 16a - Chlor - 6a - fluorprednisoIonacetat mit positiver Tollens-Reaktion. Das Verfahren wurde in größerem Maßstab unter Verwendung von 5,04 g des Ausgangsmaterials wiederholt. Ausbeute nach der Umkristallisation aus Athylacetat 17%. F. = 286'C, 55' (in Aceton).The fractions 11 to 17 contained the desired 16a - chlorine - 6a - fluorprednisoIonacetat with a positive Tollens reaction. The procedure was repeated on a larger scale using 5.04 g of the starting material. Yield after recrystallization from ethyl acetate 17%. M.p. = 286'C, 55 '(in acetone).

Zu einer Lösung von 520mg 6a-Fluor-16a-chlorprednisolon-21-acetat in 5 cm3 Pyridin wurden unter Rühren 28Omg N-Bromacetamid gegeben. Die Lösung wurde etwa 20 Minuten bei 25'C gerührt und dann auf IO'C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde anschließend Schwefeldioxyd auf die Oberfläche des Reaktionsgemisches geleitet. Dabei wurde gerührt. Der durch Zugabe von 100 cm3 Wasser ausgefällte feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 520 mg (= 100%) 6a-Fluor-16a-chlor-Ilß,21-dihydroxy-1,4, 9(1 1)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat.To a solution of 520 mg of 6a-fluoro-16a-chlorprednisolone-21-acetate in 5 cm3 of pyridine, 28O mg of N-bromoacetamide were added with stirring. The solution was stirred for about 20 minutes at 25'C and then cooled to 10'C. At this temperature, sulfur dioxide was then passed onto the surface of the reaction mixture. It was stirred. The solid precipitate precipitated by adding 100 cm3 of water was filtered off, washed with water and dried. Yield: 520 mg (= 100%) 6a-fluoro-16a-chloro-ILß, 21-dihydroxy-1,4, 9 ( 11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate.

Zu einer Lösung von 520mg des rohen 6a-Fluor-16a - chlor - 17a,21 - dihydroxy - 1,4,9(11) - pregnatrien-3,20-dion-21-acetats in 34 cm3 tertiärem Butylalkohol und 8 crn3 Methylenchlorid wurde unter Rühren eine Mischung von 1,53 cm3 70%iger Perchlorsäure in 10,5 cm3 Wasser und eine Lösung von 195 mg N-Bromacetamid in 6,3 cm3 tertiärem Butylalkohol gegeben. Nach 15minutigem Rühren bei etwa 25'C wurde eine Lösung von 280 mg Natriumsulfit in 15,8 crn3 Wasser zugesetzt. Darauf wurde bei vermindertem Druck auf etwa 20 cm3 eingeengt, mit 100 CM3 Wasser verdünnt und filtriert. Der trockene weiße Niederschlag aus 6a-Fluor-9a-brom-16a-chlor-1 Iß, 17a,21 - trihydroxy - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion-21-acetat wog 574 mg = 90% der Theorie.To a solution of 520 mg of the crude 6a-fluoro-16a - chloro - 17a, 21 - dihydroxy - 1,4,9 (1 1) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate in 34 cm3 tertiary butyl alcohol and 8 cm3 A mixture of 1.53 cm3 of 70% perchloric acid in 10.5 cm3 of water and a solution of 195 mg of N-bromoacetamide in 6.3 cm3 of tertiary butyl alcohol were added to methylene chloride with stirring. After stirring for 15 minutes at about 25 ° C., a solution of 280 mg of sodium sulfite in 15.8 cm3 of water was added. It was then concentrated to about 20 cm3 under reduced pressure, diluted with 100 cm3 of water and filtered. The dry white precipitate of 6a-fluoro-9a-bromo-16a-chloro-1ß, 17a, 21 - trihydroxy - 1,4 - pregnadiene -3.20- dione-21-acetate weighed 574 mg = 90% of theory.

Ein Gemisch aus 574 mg des rohen 6a-Fluor-9a-brom- 16a- chlor- 1 Iß,17a,21 - trihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetats, 713 mg Kaliumacetat und 50 CM3 Aceton wurden 20 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde auf etwa 20 CM3 eingeengt und auf eine Säule aus 60 g wasserfreiern Magnesiumsilikat gegeben. Das zum Auswaschen der Säule verwendete Lösungsmittel bestand aus 12% Aceton und 88% Hexankohlenwasserstoffen. Es wurden 100-CM3-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 enthielten das ge- wünschte 6a-Fluor-16a-chlor-9fl,lIß-oxido-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-2l-acetat; Ausbeute 400 mg (82% der Theorie).A mixture of 574 mg of the crude 6a-fluoro-9a-bromo-16a-chloro- 1 Iß, 17a, 21 - trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate, 713 mg potassium acetate and 50 CM3 Acetone was stirred and refluxed for 20 hours. It was then evaporated to dryness in vacuo and the residue extracted with methylene chloride. The extract was concentrated to about 20 cm3 and applied to a column of 60 g of anhydrous magnesium silicate. The solvent used to wash the column consisted of 12% acetone and 88% hexane hydrocarbons. 100 CM3 fractions were collected. Fractions 3 to 8 containing the desired 6a-fluoro-16a-chloro-9FL, Liss-oxido-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-2l-acetate; Yield 400 mg (82% of theory).

Zu einer Lösung von 520 mg des rohen 6a-Fluor-16a- chlor- 17a,21 - dihydroxy- 1,4,9(11) -pregnatrien-3,20-dion-21-acetats in 34 cm" tertiärem Butylalkohol und 8 cm3 Methylenchlorid wurde unter Rühren eine Mischung von 1,53 cm2 70%iger Perchlorsäure in 10,5 cm3 Wasser und eine Lösung von 195 mg N-Bromacetamid in 6,3 cm3 tertiärem Butylalkohol gegeben. Nach 15minutigem Rühren bei etwa 250C wurde eine Lösung von 280 mg Natriumsulfit in 15,8 cm3 Wasser zugesetzt. Darauf wurde bei vermindertem Druck auf etwa 20 CM3 eingeengt, mit 100 CM3 Wasser verdünnt und filtriert. Der trockene weiße Niederschlag aus 6a-Fluor-9a-brom-16a-chlor-1 Iß, 1 7a,21 - trihydroxy - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion-21-acetat wog 574 mg = 900/() der Theorie.To a solution of 520 mg of the crude 6a-fluoro-16a-chloro-17a, 21 - dihydroxy-1,4,9 (1 1) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate in 34 cm "tertiary butyl alcohol and A mixture of 1.53 cm2 of 70% perchloric acid in 10.5 cm3 of water and a solution of 195 mg of N-bromoacetamide in 6.3 cm3 of tertiary butyl alcohol were added to 8 cm3 of methylene chloride with stirring of 280 mg of sodium sulfite in 15.8 cm3 of water was then added, followed by concentration under reduced pressure to about 20 cm3, diluted with 100 cm3 of water and filtered, the dry white precipitate of 6a-fluoro-9a-bromo-16a-chloro-1 3 , 1 7a, 21 - trihydroxy - 1,4 - pregnadiene - 3.20 - dione-21-acetate weighed 574 mg = 900 / () of theory.

Ein Gemisch aus 574 mg des rohen 6a-Fluor-9a-brom- 16a-chlor- 1 Iß,17a,21 -trihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetats, 713 mg Kaliumacetat und 50 cm3 Aceton wurde 20 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde auf etwa 20 CM3 eingeengt und auf eine Säule aus 60 g wasserfreiern Magnesiumsilikat gegeben. Das zum Auswaschen der Säule verwendete Lösungsmittel bestand aus 12% Aceton und 88% Hexankohlenwasserstoffen. Es wurden 100-cm3-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 3 bis 8 enthielten das gewünschte 6a-FIuor- 16a-chlor-9fl, 1 lfl-oxido- 17a,21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat. Ausbeute 400 mg (82% der Theorie).A mixture of 574 mg of the crude 6a-fluoro-9a-bromo-16a- chloro-1 Iß, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate, 713 mg potassium acetate and 50 cm3 Acetone was stirred and refluxed for 20 hours. It was then evaporated to dryness in vacuo and the residue extracted with methylene chloride. The extract was concentrated to about 20 cm3 and applied to a column of 60 g of anhydrous magnesium silicate. The solvent used to wash the column consisted of 12% acetone and 88% hexane hydrocarbons. 100 cc fractions were collected. Fractions 3 to 8 contained the desired 6a-fluoro-16a-chloro-9fl, 1 lfl-oxido-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate. Yield 400 mg (82% of theory).

Zu 11,9 g Fluorwasserstoff in einer Polyäthylenflasche, die in einem Trockeneis-Alkohol-Bad gekühlt wurde, wurden 21 CM3 kaltes Tetrahydrofuran und eine kalte Lösung von 400 mg 6a-Fluor- 1 6a-chlor-9ß, 1 Iß - oxido - 17a,21 - dihydroxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 20 cm3 Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei etwa 5"C 20 Stunden gerührt und dann sorgfältig in eine eiskalte Lösung von 57 g Natriumcarbonat in 11 Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde viermal mit je 100 cm3 Methylenehlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem bernsteinfarbenen Brei, der nach Zugabe von 10 em3 Methylenchlorid, Verreiben und Filtrieren 217 mg eines weißen Feststoffes ergab. Dieses Rohprodukt wurde in 100 cm3 Äthylenchlorid gelöst und auf eine Säule aus 100 g wasserfreies Magnesiumsilikat gegeben. Die Säule wurde in Anteilen von 100 CM3 aus 17% Aceton und 83% Hexankohlenwasserstoffen (Fraktionen 1 bis 18) und 20#f() Aceton und 80% Hexankohlenwasserstoffen (Fraktionen 19 bis 29) ausgewaschen. Die Fraktionen 10 bis 29 enthielten das Produkt. Sie ergaben vereinigt 174 mg (41,6% der Theorie). Nach der Umkristallisation aus Athylacetat erhielt man 6a,9a - Difluor - 16a - chlor - 1 Iß, 17a,21 - trihydroxy-1,4-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 291'C (Zersetzung).To 11.9 g of hydrogen fluoride in a polyethylene bottle, which was cooled in a dry ice-alcohol bath, 21 cm3 of cold tetrahydrofuran and a cold solution of 400 mg of 6a -fluoro-1 6a-chloro-9β, 1 Iβ - oxido -17a , 21 - dihydroxy - 1,4 - pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 20 cm3 of methylene chloride. The mixture was stirred for 20 hours at about 5 "C and then carefully poured into an ice cold solution of 57 g of sodium carbonate in 11 of water. The aqueous solution was extracted four times with 100 cm3 Methylenehlorid. The extracts were combined, dried and evaporated. The residue consisted of an amber-colored paste which, after adding 10 cubic meters of methylene chloride, trituration and filtering, gave 217 mg of a white solid. This crude product was dissolved in 100 cm3 of ethylene chloride and applied to a column of 100 g of anhydrous magnesium silicate CM3 was washed out from 17% acetone and 83% hexane hydrocarbons (fractions 1 to 18) and 20 # f () acetone and 80% hexane hydrocarbons (fractions 19 to 29) . Fractions 10 to 29 contained the product , 6% of theory) After recrystallization from ethylacetate to give 6a, 9a -. difluoro - 16 - chloro - 1 Eat, 17a, 21 - trihydroxy-1,4-pregnatrien-3,20-dio n-21-acetate of melting point 291'C (decomposition).

Analyse für C23H27C1F2O6: Berechnet ... C 58,41, H 5,76, F 8,04, CI 7,50, gefunden ... C 58,49, H 5,90, F 7,53, CI 7,55. Beispiel 3 6a-Methyl-9a-fluor-16a-chlor-1 Iß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurde aus 6a-Methyl-16a-chlor-9fl,lIß-oxido-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-2l-acetat durch Behandlung mit Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran enthaltendem Methylenchlorid 6a-Methyl-9a-fluor-16a - chlor - 11 ß, 17a,21 - trihydroxy - 1,4 - pregnatrien-3,20-dion-21-acetat hergestellt.Analysis for C23H27C1F2O6: Calculated ... C 58.41, H 5.76, F 8.04, CI 7.50, found ... C 58.49, H 5.90, F 7.53, CI 7, 55. Example 3 6a-methyl-9a-fluoro-16a-chloro-1, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate Following the procedure of Examples 1 and 2, 6a- Methyl 16a-chloro-9fl, lIß-oxido-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-2l-acetate by treatment with methylene chloride 6a-methyl-9a-fluoro-16a containing hydrogen fluoride in tetrahydrofuran - chlorine - 11 ß, 17a, 21 - trihydroxy - 1,4 - pregnatrien-3,20-dione-21-acetate.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds of the general formula in which Y denotes hydrogen, the methyl group or fluorine and R denotes hydrogen or the acyl radical of a carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, characterized in that a compound of the general formula is used in a manner known per se in which Y has the meaning given and Ac represents the acyl radical of a carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, treated with hydrogen fluoride and, if appropriate, then hydrolyzed the acyloxy group in the 21 position.

2. The method according to claim 1, characterized in that the starting material 16a-chloro-9fl, 1 Iß-oxido-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate, 6arMethyl-16a -chlor-9ß, llß-oxido-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate or 6a-fluoro-16a-chloro-9, llß-oxido-17a, 21-dihydroxy -1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate used.