DE2707346A1 - Neue halogenpregnadiene und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

CiZA-GEIGY AG, Cti-4002 Basel

Case 4-10351/+ Deutschland

BA-

27073A6

40·

Keue Halogenpregnadiene und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft polyhalogenierte Pregnan-Derivate der folgenden Formel

(D,

709834/0984

4OS7

worin X Fluor oder Chlor und R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder Chlor bedeuten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate, welche die neuen Stoffe als Wirksubstanzen enthalten, und deren therapeutische Anwendung.

Eine veresterte Hydroxygruppe R leitet sich von Säuren ab, die Üblicherweise als Veresterungskomponenten bei therapeutisch zu verwendenden Hydroxysteroiden in Betracht kommen, z.B. von unsubstituierten oder substituierten organischen Carbonsäuren mit 1-18 C-Atomen, von Sulfonsäuren oder von anorganischen Säuren. Unter den organischen Carbonsäuren sind aus der aliphatischen Reihe insbesondere die niederaliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen bevorzugt, wie z.B. Essigsäure, die Propionsäure, die Buttersäuren, die Valeriansäuren, die Capronsäuren, insbesondere die Trimethylessigsäure, die n-Capronsäure, die Dimethyläthylessigsäure, die Malonsäure, die Bernsteinsäure, die Glutarsäure. Von den höheren aliphatischen Carbonsäuren kommen z.B. die Caprin- oder die Undecylensäure, die Palmitinsäure, die Oelsäure oder die Stearinsäure in Betracht. Von den cycloaliphatischen oder eyeloaliphatisch-aliphatischen Monocarbonsäuren sind z.B. die Cyclopropan-, die Cyclobutan-, die Cyclopentan- und Cyclohexan-carbonsäure bzw. die Cyclopropyl- oder Cyclobutylmethancarbonsäure oder eine der Cyclopentyl- oder Cyclohexyläthancarbonsäuren zu nennen. Unter den substituierten Carbonsäuren sind besonders die hydroxylierten zu nennen, wie z.B. Aepfelsäuren, die Milchsäuren, die Zitronensäure, die Glykol- oder DigIykolsäure,

709834/0984

oder Alkoxycarbonsäuren, insbesondere NiederalkoxycarbonsSuren, wie Methojiy- oder Aethoxyessig- oder -propionsäure. Unter den aromatischen Carbonsäuren, die besonders als Veresterungskoraponenten in Betracht kommen, seien die monocyclischen genannt, wie die Benzoesäure und ihre Derivate oder die Phthalsäure, und unter den araliphatischen die monocyclisch-niederaliphatischen, wie die Phenylessigsäure oder Pheny!propionsäure. Die veresterten Hydroxygruppen können sich aber auch von heterocyclischen Säuren ableiten, wie z.B. von der Nicotin- oder Isonicotinsäure. Unter den Sulfonsäuren kommen vor allem die niederaliphatischen Sulfonsäuren in Betracht, wie etwa die Methansulfonsäure oder monocyclische aromatische, v?ie z.B. die Benzol- oder Toluol sulfonsäuren, insbesondere die p-Toluol-· sulfonsäure. Schliesslich können die veresterten Gruppen sich von anorganischen Säuren ableiten. Unter diesen sind insbesondere die Schwefelsäure und die ortho-, meta- oder pyro-Phosphorsäure zu ervjähnen. Bei mehrbasischen Säuren liegen die Ester meistens in Form der Monoester vor.

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate gemäss Formel (I) können vorteilhaft Hemi-Ester von mehrbasischen Säuren, wie Dicarbonsäuren, z.B. der Bernstein- oder Phthalsäure, oder von Schwefelsäuren oder von Phosphorsäuren hergestellt und diese dann in Metallsalze, insbesondere in die Alkalimetallsalze oder in die Salze von organischen Basen, wie von einfachen aliphatischen Aminen, wie

Trimethylamin, Diäthylarain, Aethylamin, Propyl- oder Isopropylamin, oder von cyclischen Basen, wie Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin,

70983A/098A

.J₁₀ 2707345

oder ihren Homologen, Übergeführt werden. Man kann aber auch zum gleichen Zwecke Ester herstellen, die sich von einer Aminogruppen enthaltenden Carbonsäure ableiten, z.B. Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinoessigsäure, oder irgendeiner anderen bekannten Aminosäure, und in diesen Estern die Aminogruppe quaternisieren, so dass die wasserlöslichen quaternären Ammoniumsalze gebildet werden.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt. So zeigen sie z.B. bei lokaler Applikation im Dosisbereich zwischen 0.003 mg pro Rohwattepressling und 0.01 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht zeigt sich bei dieser Verabreichungsart erst bei Dosen Über 0.03 mg pro Rohwattepressling. Besonders aktiv sind die obigen Verbindungen der Formel (I), worin R eine freie Hydroxygruppe bedeutet und ihre niedei aliphatischen Ester, wie die Acetate, Propionate, Butyrate, VaIerianate, die Hemi-Succinate oder auch die Phosphate.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man

709834/098*

a) in einer Verbindung entsprechend Formel (I), in welcher jedoch kein 2-Chloratom in 2-Steilung vorhanden ist, diesen Substituenten einführt, oder

b) eine Verbindung der Formel

CH₂R

CH₃ CO

(II)

worin R die gleiche Bedeutung wie fUr die Formel (I) hat, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃ CO

CH,

(III)'

0 9834/0984

worin R die gleiche Bedeutung wie für die Formel (I) hat, mit

Chlor- oder Fluorwasserstoff oder mit diese Halogenwasserstoffe abgebenden Mitteln behandelt, oder

d) eine Verbindung der Formel

(IV),

worin R und X die gleiche Bedeutung wie für die Formel (I) haben, oder einen 16-Ester derselben ,mit Aceton oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, oder

e) in einer Verbindung der Formel

CH₂OY HO CH₃ CO

70983W098A

./fG. 27 07 3 A 6

worin X die für die Formel (I) gegebene Bedeutung hat und Y der Acylrest einer organischen Sulfonsäure ist, die Sulfonyloxygruppe OY gegen Chlor austauscht,

und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen mit einer veresterten Hydroxygruppe R in 21-Stellung dieselbe in an sich bekannter Weise in eine freie Hydroxygruppe überführt, und/oder eine freie Hydroxygruppe R in an sich bekannter Weise verestert, und/ oder, wenn erwünscht, Heiniester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.

Gemäss der Methode a) wird an die 1,2-Doppelbindung des Ausgangssteroids in an sich bekannter Weise Chlor angelagert. Zu diesem Zwecke verwendet man vorzugsweise elementares Chlor und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenieren Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch. Anstelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, wie Säureamide, z.B. Dimethylformamid, oder Nitrile, wie niedere Alkylnitrile, z.B. Acetonitril, verwendet werden. Vorteilhaft kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel

709834/0984 COPY

verwenden, insbesondere Gemische eines Aethers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren.

Man kann mit einem starken Ueberschuss über die theoretische Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch ca.

die stöchioir.etrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung bei tiefer Temperatur, etwa zwischen -50° und + 30°, z.ß. zwische:

-20° und +10", und im Dunkeln ausgeführt. Die Reaktionszeit

erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z.B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Ausgangssteroid in einem der genannten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung des Chlorierungsmittels, z.B. von Chlor, in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Propionsäure, versetzt und diese Lösung dann z.B. bei der genannten Temperatur mehrere Tage stehen gelassen.

Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chlcracetamid in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z.B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden.

.709834/0984
COPY
ORIGINAL INSPECTED

YJenn erwünscht, kann vor der Chlorierung die 11- -Hydroxygruppe geschützt werden. Zu diesem Zwecke kann vorzugsweise die Veresterung mit Trifluoressigsüure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter VJeise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxyden, -Carbonaten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z.B. in alkoholischer oder wässrig-alkoholische: z.B. methanolischer Lösung bzw. von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschriebene, die vornehmlich dann in Betracht kommt, wenn es darum geht, Estergruppen in 17- und/oder 21-Stcllung unversehrt zu lassen: sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pKa- Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt,.wie Natrium - oder Kaliumazid oder Natrium-oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z.B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der Deutschen

7 09.8 34/0 98 A

Offenlegungsschrift 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.

Die Abspaltung der 11-Hydroxyschutzgruppe kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der verfahrensgemässen nach der Chlorierung vorzunehmenden Abspaltung von Chlorwasserstoff mittels einer Base. Gegebenenfalls kann die Schutzgruppe jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von Chlorwasserstoff durch eine Base entfernt werden.

"Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung erhaltenen 1,2-Dichlorverbindungen kann zweckmässig mit einem basischen Mittel bewirkt v/erden. Als basische Mittel eignen sich z.B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie die niederen aliphatischen Amine, wie Triethylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und ihre Homologe, z.B. Collidin, oder aromatische Basen, wie Ν,Ν-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben genannten llß-Hydroxyschutzgruppe verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, z.B. Kalium- oder Natriumacetat oder -bicarbonat, in wässrigalkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde. Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20° und 100° und während einer Dauer von einer halben Stunde bis zu ca. 30 Stunden vorgenommen,

709834/0984

je nachdem ob bei höherer oder niederer Temperatur gearbeitet wird. Vorzugsweise wird das Dehydrohalogenierungsmittel im Ueberschuss verwendet.

Gemäss Methode b) addiert man an die 9,11-Doppelbindung der Verbindungen der Formel (II) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure, indem man z.B. mit wässriger unterchloriger Säure oder mit unterchlorige Säure abgebenden Mitteln, wie N-Chlorcarbonsäureamiden oder -Iraiden, (vgl. USA Patentschrift 3 057 886) in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem'tertiären Alkohol, z.B. Butanol, einem Aether, wie z.B. Diäthyläther, Methylisopropyläther, Dioxan oder einem Keton, wie Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt. Eine vorteilhafte Ausführungsart dieses Verfahrens stellt der Umsatz mit t-Butylhypochlorit in einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. einem Mitrokohlenwasserstoff, in Gegenwart von Perchlorsäure dar. (Vgl. Deutsche Patentschrift 2 011.559)..

Gemäss Methode c) lässt man in an sich bekannter Weise auf die 9ß, llß-Oxidosteroide der angegebenen Formel Chlorwasserstoff bzw. Fluorwasserstoff, oder solche Mittel einwirken, die imstande sind, diese Halogenwasserstoffe formell unter Bildung der entsprechenden Halogenhydrine an das Epoxyd anzulagern. Man kann dabei in wässerigem Medium

70983 A/0984

oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, v?ie einem Alkohol oder einem Aether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, aber auch z.B. Diäthylather oder Isopropylather, einem Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Säureamid, wie Dimethylformamid, arbeiten. Als Verbindungen, die Chlor bzw. Fluorwasserstoff abgeben, kann man die Salze dieser Säuren mit einer tertiären organischen Base, z.B. Pyridin, verwenden. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 3 211 758 beschrieben und beansprucht, wonach man das Ausgangsprodukt mit einem Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff umsetzt.

Gemäss Methode d) wird eine Verbindung der angegebenen Formel oder ein 16-Ester derselben in an sich bekannter Weise acetonisiert. Die Acetonisierung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators. Als saure Katalysatoren verwendet man starke Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren und insbesondere Perchlorsäure, oder organische Sulfonsäuren, wie Camphersulfonsäure, oder insbesondere monocyclische aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Man verwendet vorzugsweise einen Ueberschuss an Aceton, so dass es auch als Lösungsmittel dient; man kann aber auch mit Aceton in einem anderen organischen Lösungsmittel umsetzen, wie z.B. einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in Amiden, wie Dimethylformamid, oder in cyclischen Aethern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 16, 17-Diole können auch in situ

709834/0984

gebildet werden, z.B. indem man einen 16-Ester dieser Diole verwendet und diesen an ihrer Stelle in der angegebenen Weise mit Aceton umsetzt, wobei intermediäre Bildung der freien Diole stattfindet. Man kann auch an Stelle von Aceton ein reaktionsfähiges Derivat, z.B. ein Ketal, etwa ein von einem niederaliphatischen Alkohol abgeleitetes, oder ein Enolacylat, z.B. Enolacetat, verwenden.

Der Austausch der Sulfonyloxygruppe OY gegen Chlor gemMss Verfahren e) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise. Die organische Sulfonsäure, von der sich der Acylrest Y ableitet, ist eine aliphatische oder carbocyclische, gegebenenfalls ungesättigte bzw. aromatische Sulfonsäure, wie eine gegebenenfalls substituierte, z.B. halogenierte Niederalkansulfonsaure, eine Cycloalkansulfonsäure oder Camphersulfonsäure, oder eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro, substituierte Benzolsulfonsäure. Als typische Beispiele dieser Säuren seien die Trifluormethansulfonsäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure-(P)» p-Brombenzolsulfonsäure, und insbesondere die p-Toluolsulfonsäure und vor allem die Methansulfonsäure erwähnt. Die Austauschreaktion wird Üblicherweise so durchgeführt, dass man den entsprechenden, oben charakterisierten 21-Sulfonsäureester bei erhöhter Temperatur mit einem Alkalimetallchlorid in Anwesenheit eines aprotischen organischen Losungsmittels, dessen dielektrische Konstante bei 29 und höher liegt, behandelt. Man verwendet vor allem Alkali-

709834/0984

metallchloride, insbesondere Lithiumchlorid. Als ein aprotisches organisches Lösungsmittel, dessen dielektrische Konstante bei 29 und höher liegt, kommen insbesondere Dialkylsulfoxide, wie Dime thylsulfoxid, Ν,Ν-Dialkylamide von niederaliphatischen Carbonsauren, wie N,N'-Dimethylformamid und NjN'-Dimsthylacetainid,
Alkan-nitrile und Alk-2-en-nitrile, wie Acetonitril bzw. Propennitril, und Hexaalkylphosphoramid wie Hexamethylphosphoramid, in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in Anwesenheit von mindestens einem Molaräquivalent dieses Lösungsmittels, wobei N,N-Dimethylformamid besonders bevorzugt ist. Die Reaktion führt man zweckmässig zwischen 100 C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch, wobei man mit mindestens einem MolarUquivalent des
Alkalimetallhalogenids umsetzt. Man kann auch das Reaktionsgemisch durch ein weiteres Lösungsmittel verdünnen; dazu werden vorteilhaft organische Ketone, insbesondere solche der aliphatischen oder
carbocyclischen Reihe mit 3-10 C-Atomen, wie z.B. Aceton, 2-Butanon, 2-Hexanon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon, verwendet.

Verfahrensgemäss kann, wenn erwünscht, eine veresterte Hydroxygruppe in 21-Steilung in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden. Dies erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. vorzugsweise durch alkalische Verseifung mit den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums oder Kaliums, z.B. in wasserig oder wasserig-alkoholischer Lösung.

709834/0984

Bevorzugt ist die Verwendung von wässerig-methanolischor Natriumbicarbonat-Lösung.

Verfahrensgemäss kann man aber auch, wenn erwünscht, eine freie 21-Hydroxylgruppe verestern. Diese Veresterung wird wiederum in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung des Steroidalkohols mit einem reaktionsfähigen Derivat der betreffenden Säure, z.B. einer organischen Säure, wie insbesondere einer Carbonsäure, durchgeführt. Man verwendet insbesondere die Chloride oder die Anhydride dieser Säuren, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Collidin.

21-Heraiester von Dicarbonsäuren, z.B. der oben genannten, können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze, insbesondere der Alkalisalze, übergeführt werden. Man behandelt sie zu diesem Zwecke z.B. mit den Hydroxyden, Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums oder Kaliums, oder mit der gewünschten organischen Base, z.B. in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung.

Die für die Ausführung der oben genannten Verfahrensmethoden nötigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können z.B. Verbindungen der Formel (V) so hergestellt werden, dass man zunächst Ausgangsverbindungen für die obigen Verfahren a)-d), in welchen R eine freie oder mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe

709834/0984

bedeutet, nach einem dieser Verfahren umsetzt und hernach, gegebenenfalls nach Freisetzung der 21-Hydroxylgruppe, dieselbe mit einer Sulfonsäure in an sich bekannter Wiese verestert.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhaltlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate mit einer erfindungsgemässen Verbindung der Formel I oder einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften als Wirkstoff, sowie Verfahren zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten.

Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,027. bis etwa 0,1% des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragees und Kapseln, und parenteralen Verabreichung.

Cremen sind OeI-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als Ulige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Blenen-

709834/0984

wachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinül. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Aethylenoxidadduktc davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyäthylensorbitan-fettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyäthylen-fettalkoholäther oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalzc von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriurastearylsulfat, die man Üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur V7asserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen vermindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol" und/oder Polyäthylenglykolc, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Salben sind Wasser-in-Oel-Einulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Hasser oder wässrige Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, 2.B. Vaseline, Paraffinöl" und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z-B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, bzw. Wollwachs,

enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitan-fettsäureester (Spans), z.B. Sorbltanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthal-

70II34/0M4

tungsinittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyüthylcnglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline tind/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partialsynthetische Fett, κ.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete OeIe, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner FcttsHurepartia]ester des Glycerins, z.B. GIycerinmono- und -dir.tearat, sowie ζ .B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalko hole, Emulgatoren und/oder Zuoä'tJje.

Pasten sind Crew.en und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metal]oxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.

Schäume· werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Erculsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniedcralkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet v/erden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinb'l, Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydro-

709834/0984

27073Λ6

I philen Eigenschaften, wie PolyoxynLhylcn-sorbitan-fettsäurc-

^!ester·(Tweens), und solchen mi.t vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäurecster (Spans). Dazu kommen die Üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.

Tinkturen und Lb'sungen weisen meistens eine wässerigöthanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole,und/oder Polyäthylenglykol, als Feucht-· haltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rUckfettenc'e

Substanzen, wie Fettsäureester ioit niedrigen Polyäthylenglycolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz flir die der Haut mit dem Aethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatztnittel beigegeben sind.

'■ Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Ueise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emu]gierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grunldage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.

Ausser den topisch verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten kommen auch solche zur enteralen, z.B. oralen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter in Frage, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem

709834/0984

BAQ, ORIGINAL

i'^ütF

pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 0,01% bis etwa 10% des Wirkstoffs, und sind Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen. Sie werden in an sich bekannter VJeisc, z.B. mittels konventioneller l-iisch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsodcr Lyophilisierungsverfahren he.rge.sl eil t. ■

Die Dosierung dos Wirkstoff«; hängt von der Warmblliter-Spczies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sovjie von der Applikationüwe?ise ab.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Ver\^endurig der neuen Verbindungen der Formel I und der Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, vorzugsweise zur Behandlung von Kntzlindungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische GIucocorticoide, Üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten. ^:

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futter zu sat: mittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen naher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

70983W098A

BAD ORIGINAL

2707345

Beispiel 1

2,2 g 6α,9Cc-DXfIuOr-IIp, 21-dihydroxy-16cc, 17-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat gelöst in 175 ml Dioxan und 10,5 ml einer eiskalten, durch Einleiten von 7,70 g Chlor in 100 ml Propionsäure hergestellten Lösung werden unter Kühlen vermischt und 72 Stunden bei 3-4° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit Kaliumjodid/Natriumthiosulfat-Lösung, 1N-Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Die w'ässerigen Lösungen werden mit Chloroform nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und bei ca. 40 die entsprechende 1,2-Dichlor-Verbindung im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der anfallende amorphe Rückstand (2,9 g) wird darauf in 60 ml Pyridin gelöst und 18 Stunden unter Lichtausschluss bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Lösung auf Eis/Wasser gegossen, 30 Minuten gerührt, die ausgefallene Substanz abgenutscht, mit Wasser gut nachgewaschen und in Chloroform gelöst. Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert beim Eindampfen im Vakuum 2,52 g eines gelblichen amorphen Produktes, das an 70-fächer Gewichtsmenge Kieselgel mit Toluol-Essigester (90:10)-Gemisch als Elutionsmittel chromatographiert wird. Durch Umlösen der einheitlichen Fraktionen (2,2 g) aus Methylenchlorid/Methanol/ Aether wird das reine, bei 177-179° schmelzende 2-Chlor-6cc,9adifluor-llß,21-dihydroxy-16a,17-isopropyliden-dioxy-pregna-l,4-

¹D

dien-3,20-dion-21-acetat gewonnen. [a]²⁵=+58° (c=0,810; Chloroform) .

709834/098A

Beispiel 2

•ΜΙ,45 g 2-Chlor-6a,9a-difluor-liß,21-dihydroxy-16a,17-isopropylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat gelöst in 100 ml Methanol und 8,0 ml einer lN-Natriumhydrogencarbonat-Lösung werden unter Stickstoff 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man 0,15 ml Eisessig und 75 ml Wasser zu, dampft im Vakuum bei ca. 35 das organische Lösungsmittel ab, setzt erneut 70 ml Wasser zu und lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in methanolhaltigem Chloroform aufgenommen, die Lösung getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Das anfallende Rohprodukt (1,3 g) wird in Methylenchlorid gelöst und durch 30 g Kieselgel filtriert (Nachwaschen mit 300 ml Toluol-Essigester (50:5O)-Gemisch). Durch Eindampfen des Lösungsmittels werden 1,23 g 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß,21-dihydroxy-16a,17-isopropylidendioxy-pregnal,4-dien-3,20-dion erhalten. Die aus Methylenchlorid/Methanol/ Aether umkristallisierte Verbindung schmilzt unter Zersetzung bei 297-301°. [a]?.⁵ - +61° (c=O,5O9; Dioxan).

Beispiel 3

Man versetzt eine auf 0° abgekühlte Lösung von 1,0 g 2-Chlor-6a,9a-di fluor-llß,21-dihydroxy-16a,17-isopropyliden-

70983W0984

dioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 5 ml Pyridin mit 2 ml Valeriansäureanhydrid und lasst sie 3 Stunden bei 3-4 stehen. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf EisA'7asser gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit 2N-Salzsäure, Wasser, verdünnter eiskalter Natriuracarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Rotationsverdampfer eingedampft. Das anfallende Rohprodukt T>7ird in Methylenchlorid gelöst,durch 30 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert und aus Methylenchlorid/Aether/Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das reine 2-Chlor-6ot,9a-difluor-ll/3,21-dihydroxy-16a, 17-isopropylendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-valerat; Smp. 232-233° (leichte Sinterung bei 130-132°).

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,5 g 2-Chlor-6a,9a-difluor-ll/3,21-dihydroxy- -löa^-isopropylidendioxy-pregna-l^-dien-S^O-dion in 30 ml Pyridin wird bei ca -10° unter Rühren mit 1,1 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und dann bei Zimmertemperatur noch 20 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 700 ml Eiswasser gegossen und 20 Minuten gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene 21-Mesylat wird ohne eine weitere Reinigung direkt in 50 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 5,5 g Lithiumchlorid 3 Stunden unter Stickstoff bei 100° gerührt, abgekühlt und auf ca. 500 ml Eiswasser ausgetragen. Das aus-

709834/0984

Claims (25)

Patentansprüche 27Ü73A6

1. j Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten Pregnan- ^—/
Derivaten der Formel

(D,

worin X Fluor oder Chlor und R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung entsprechend Formel (I), in welcher jedoch kein 2-Chloratorn in 2-Stellung vorhanden ist, diesen Substituenten einführt, oder

709834/0984

ORIGINAL INSPECTED

gefallene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel und anschliessende Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/Aether wird das reine 2,21-Dichlor-6a,9a- -difluor-llß-hydroxy-16a,17a~isopropylidendioxy-pregna-l ,4- -dien-3,20-dion vom Smp. 252--254⁰ erhalten.

709834/0984

• I-

b) eine. Verbindung der Formel

CH₂R

CH₃ CO

(II),

worin R die gleiche Bedeutung wie für die Formel (I) hat, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

(HI),

70983 4/09-8

- atf- .

worin R die gleiche Bedeutung wie für die Formel (1) hat, mit Chlor- oder Fluorwasserstoff oder mit diese Halogenwasserstoffe abgebenden Mitteln behandelt, oder

d) eine Verbindung der Formel

(IV) ,

worin R und X die gleiche Bedeutung wie für die Formel (I) haben, oder einen 16-Ester derselben,mit Aceton oder einem funktioneilen Derivat davon umsetzt, oder

e) in einer Verbindung der Formel

709834/0984

worin X die fUr die Formel (I) gegebene Bedeutung hat und Y der Acylrest einer organischen Sulfonsäure ist, die Sulfonyloxygruppe OY gegen Chlor austauscht,

und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen mit einer veresterten Hydroxygruppe R in 21-Steilung dieselbe in an sich bekannter Weise in eine freie Hydroxygruppe überfuhrt, und/oder eine freie Hydroxygruppe R in an sich bekannter Weise verestert, und/ oder, wenn erwünscht, Hemiester von Dicarbonsäuren oder von polybasischen anorganischen Säuren in ihre Metallsalze oder Salze von organischen Basen überfuhrt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel mit elementarem Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsaure bei tiefer Temperatur und im Dunkeln behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines niederaliphatischen oder cyclischen Aethers oder eines niederaliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoffes als weitere Lösungsmittel chloriert.

709834/0984

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung die 11-Hydroxygruppe durch Veresterung mit Trifluoressigsäure schlitzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den durch Addition von Chlor erhaltenen 1,2-Dichlorsteroiden durch Behandlung mit einem basischen Mittel Chlorwasserstoff abspaltet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel Pyridin oder seine Homologen oder ein N,N -üialkylanilin oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Carbonat, -Bicarbonat oder -Acetat verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit N-Chlorcargonsäureamiden oder -imiden in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt,

8. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit t-Butylhypochlorit in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Perchlorsäure behandelt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Chlorwasserstoff oder Fluor-

709834/098A

-Th -

:ebeneii f alls

wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, gegebe in Anwesenheit von Wasser, behandelt.

10) Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit dem Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff behandelt.

11) Verfahren nach Anspruch 1 e), dadurch gekennzeichnet, dass man den Sulfonsäureester mit einem Alkalichlorid in Anwesenheit eines aprctischen organischen Lösungsmittels, dessen Dielektrizitätskonstante 29 oder grosser als 29 ist, behandelt.

12) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen eine veresterte Hydroxylgruppe in 21-Stellung vorhanden ist, dieselbe durch alkalische Hydrolyse in eine freie Hydroxylgruppe überfuhrt.

13) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalisches hydrolysierendes Mittel ein Alkalimetall-Carbonat oder -Bicarbonat in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung verwendet.

14) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung von erhaltenen Verbindungen mit einer freien 21-Hydroxylgruppe dieselbe durch Behandlung mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Säure behandelt.

709834/098A

15)

- 36"

Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch

gekennzeichnet, dass inan von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder dass man das Verfahren auf beliebiger Stufe unterbricht, oder dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet.

16) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herstellung der Verfahrensprodukte oder der Zwischenprodukte im wesentlichen unter den in den Beispielen angegebenen Bedingungen durchführt.

17)

Polyhalogenierte Pregnan-Derivate der Formel

(D,

worin X Fluor oder Chlor und R eine freie oder veresterte •Hydroxygruppe oder Chlor bedeuten.

709834/0984

-W-

•a.

18. Verbindungen gemäss Anspruch 17, worin veresterte Hydroxylgruppen R sich von Carbonsäuren mit 1-18 C-Atomen ableiten.

19. Verbindungen gemäss Anspruch 17, worin veresterte Hydroxylgruppen R sich von niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen ableiten.

20. Das 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß,21-dihydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-pregna-l,4-dien,3,20-dion.

21. Das 21-Acetat der Verbindung des Anspruchs 20.

22. Das 21-Valerat der Verbindung des Anspruchs 20.

23. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

24. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 17 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

25. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 24, enthaltend eine der in den Ansprüchen 20 bis 23 genannten Verbindungen.

709834/0984