DE3126732C2 - Steroide und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue, schwächer wirksame Steroide mit entzündungshemmender Wirksamkeit, Arzneimittel enthaltend diese Steroide, neue chemische Zwischenprodukte für die Herstellung der Steroide und Verfahren für die Herstellung der Steroide und der Zwischenprodukte. Die erfindungsgemäßen Steroide sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (Formel).
Description
- Die Erfindung betrifft neue Steroide der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) mit einer milderen entzündungshemmenden Wirkung als vergleichbare bekannte Steroide (sogenannte "weiche Arzneimittel") sowie sie enthaltende Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung für die topische oder eine andere lokale Anwendung.
- Aus den DE-OS'en 22 02 691, 23 36 633, 25 38 595 und 29 04 614 sind bereits 17α-Acyloxy-17β-androstan- carbonsäureesterderivate mit ähnlicher Grundstruktur bekannt, die eine hohe lokale entzündungshemmende Wirkung bei geringer systemischer Wirkung besitzen. In der Praxis hat sich jedoch gezeigt, daß diese bekannten Verbindungen insbesondere in bezug auf ihren therapeutischen Index noch verbesserungsbedürftig sind.
- Gegenstand der Erfindung sind Steoride mit schwächerer entzündungshemmender Wirksamkeit, die durch die folgende allgemeine Formel gekennzeichnet sind: &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin bedeuten:
R Hydroxy, Chlor, OM, worin M für ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall/2, Thallium oder Ammonium steht, oder OR&sub1;, worin R&sub1; für einen durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest steht,
R&sub2; einen unsubstituierten oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, Phenylrest oder Benzylrest,
R&sub3; Wasserstoff, α-Methyl oder β-Methyl,
R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder Fluor,
Z einen Carbonyl- oder β-Hydroxymethlenrest und
worin die gestrichelte Linie im Ring A anzeigt, daß die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist. - Die erfindungsgemäßen schwächer wirksamen Steroide der Formel (I) sind extrem wirksame, lokal anwendbare entzündungshemmende Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, daß sie in vivo leicht zu einem inaktiven Steroid- Metaboliten abgebaut werden, so daß sie eine sehr viel geringere systemische Wirksamkeit aufweisen als die bekannten Glucocorticosteroide, von deren inaktiven Metaboliten sie abgeleitet sind. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überhaupt keine systemische Wirksamkeit auf. Ihre minimale oder nichtvorhandene systemische Wirksamkeit führt dazu, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die lokale bzw. topische Anwendung geeignet sind und dabei ihre entzündungshemmende Wirkung entfalten, ohne daß nennenswerte systemische Nebenwirkungen auftreten, wie sie bei den bekannten Glucocorticosteroiden unvermeidlich sind.
- Besonders vorteilhafte Vertreter der erfindungsgemäßen Steroide der Formel (I) sind die folgenden Verbindungen:
Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16β-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat;
Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-propoxy- carbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat;
Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat;
Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxy-androsta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat;
Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat. - Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung für die topische oder eine andere lokale Anwendung, die eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), worin R für OR&sub1; steht, gegebenenfalls zusammen mit Zusätzen an pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Trägermaterialien, enthalten.
- Die Alkylreste in der Formel (I) können verzweigt oder unverzweigt sein und sie enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Geeignete Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl sowie deren verzweigtkettige Isomere, wie z. B. Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
- Unter dem Ausdruck "Halogen" ist hier vorzugsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor zu verstehen.
- Unter dem hier verwendeten Ausdruck "durch 1 bis 3 Halogenatome substituierter C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest" sind hier Alkylreste der vorgenannten Art zu verstehen, die durch 1 bis 3 Halogenatome gemäß der vorstehenden Definition substituiert sind. Geeignete Beispiele dafür sind Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, 1,2-Dichlorethyl, 1-Chlorpropyl, 3- Chlorpropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Chlorpentyl, 1-Chlorhexyl und 4-Chlorbutyl.
- Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl" sind Cycloalkylgruppen zu verstehen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, wie insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
- Obwohl alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der R für OR&sub1; steht für die Verwendung in entzündungshemmenden Arzneimitteln geeignet sind, so sind doch Verbindungen mit bestimmten Gruppen besonders bevorzugt.
- Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht aus Verbindungen, bei denen Z, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben, und der Rest der Strukturformel ist identisch mit der von Hydrocortison, d. h. R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; stehen für Wasserstoff und die 1,2-Bindung ist gesättigt, oder mit der von Prednisolon, d. h. R&sub3;, R&sub4; und R5 stehen für Wasserstoffatome und die 1,2-Bindung ist ungesättigt.
- Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus solchen mit 6α- und/oder 9α- Fluor-Resten und 16α- oder 16β-Methylresten der im vorhergehenden Absatz genannten Verbindungen. Innerhalb dieser Gruppe sind insbesondere die Verbindungen bevorzugt, bei denen Z, R&sub1;, R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Rest der Strukturformel identisch ist mit Fluorcortison, Betamethason und Dexamethason. Andere Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb dieser Gruppe sind die, bei denen Z, R&sub1; und R&sub2; die obigen Bedeutungen haben, und der Rest der Strukturformel identisch ist mit der von Flumethason, Fluprednisolon oder Paramethason.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nach allgemein bekannten Verfahren herstellbar, wobei die Auswahl des Verfahrens von den jeweiligen Substituenten des gewünschten Endprodukts abhängt.
- Bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Z für β-Hydroxymethylen steht, verwendet man die Steroidausgangsmaterialien der folgenden allgemeinen Formel (II): &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in üblicher Weise hergestellt werden durch die Behandlung der entsprechenden 21-Hydroxypregnenolone der allgemeinen Formel &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub4;, R&sub5;, R&sub3; und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben mit NaJO&sub4; in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Bei diesem Verfahren wird ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) umgesetzt mit R&sub2;OCOCl oder R&sub2;OCOBr, (gebildet durch Umsetzung von R&sub2;OH mit COCl&sub2; oder COBr&sub2;, worin R&sub2; die oben angegebene Bedeutung hat) unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, z. B. Triethylamin, Pyridin, Calciumcarbonat oder anderen geeigneten basischen Mitteln. Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur sind nicht kritisch; trotzdem wird die Umsetzung üblicherweise bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur in einem Zeitraum von 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Das nach diesem Verfahren erhaltene neue 17β-Carbonsäure-17α- carbonat weist die folgende Formel (III) auf: &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben.
- Nachdem nach dem oben beschriebenen Verfahren der 17α- Substituent in die Strukturformel eingeführt ist, wird das so erhaltene neue Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (III) in das entsprechende Metallsalz der folgenden allgemeinen Formel (IV) umgewandelt &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie im Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben und M ein geeignetes Metallatom ist, z. B. Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetall/2 oder Thallium oder Ammonium. Das neue Salz der allgemeinen Formel (IV) wird im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man das Steroid der allgemeinen Formel (III) mit einem Hydroxid (MOH) oder einem Alkoxid (MOR) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von 0,5 bis 4 Stunden umsetzt. Dann wird das Salz der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt mit einer Verbindung der Formel R&sub1;-W, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und W für Halogen steht, um das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel (I) herzustellen. Dieser Verfahrensschritt wird üblicherweise bei Raumtemperatur in einer Zeit von 1 bis 24 Stunden durchgeführt oder unter Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (z. B. Acetonitril, Tetrahydrofuran). Wenn es gewünscht ist, eine halogensubstituierte R&sub1;-Gruppe in das Steroid einzuführen, z. B. wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; Chlormethyl ist, gewünscht ist, kann die Reaktion vorzugsweise in Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 10°C durchgeführt werden unter Verwendung eines Reaktanten R&sub1;-W, worin W ein Jodatom ist, z. B. Jodchlormethan.
- Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z für β-Hydroxymethylen steht, wird die gleiche 17α-Hydroxy-17β-carbonsäure der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterial verwendet, wie in dem oben angegebenen Synthesesystem, wobei jedoch die Bildung der 17β-COOR&sub1;-Gruppe der Einführung der 17α-OCOOR&sub2;-Gruppierung vorgeht und nicht nachgeschaltet ist. Für die Einführung jeder Gruppe werden im wesentlichen die gleichen nichtsteroidalen Reaktanten, Reaktionsbedingungen usw. wie oben beschrieben verwendet. So wird das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) zuerst umgesetzt mit MOH oder MOR, um das entsprechende Zwischenprodukt der folgenden Formel (V) zu bilden: &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und M und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben; dann wird das erhaltene Produkt mit R&sub1;W umgesetzt, worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat und W für Halogen steht um das entsprechende 17β-Carboxylat der folgenden allgemeinen Formel (VI) zu bilden: &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben; die so erhaltene Verbindung wird dann mit R&sub2;OCOCl oder R&sub2;OCOBr umgesetzt, worin R&sub2; die obige Bedeutung hat, um das ensprechende 17α-Carbonat der allgemeinen Formel (I) zu bilden. Die verschiedenen Parameter des Verfahrens für die Umsetzung von (II) zu (V) sind die gleichen wie sie oben bezüglich der Umsetzung von (III) zu (IV) beschrieben worden sind. Die Verfahrensparameter für die Umsetzung von (V) zu (VI) entsprechen denen, die bezüglich der Umsetzung (IV) zu (I) oben beschrieben worden sind. Die Verfahrensparameter für die Umsetzung von (VI) zu (I) sind im Prinzip die gleichen wie die oben bezüglich der Umsetzung von (II) zu (III) beschriebenen.
- Nach einem weiteren Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z für β-Hydroxymethylen steht, werden die 17β-Carbonsäure- 17α-carbonat-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) verwendet. Gemäß diesem Verfahren wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (III) der nachfolgenden Behandlung unterzogen; zuerst wird die Verbindung mit einem mildwirkenden Acylchloridmittel behandelt, z. B. Diethylchlorphosphat oder Oxalylchlorid, um das entsprechende neue Säurechlorid der allgemeinen Formel (VIII) zu bilden: &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie in Ring A die obigen Bedeutungen haben, und dann mit R&sub1;OM worin R&sub1; die obige Bedeutung hat, M&min; Wasserstoff oder M mit der oben angegebenen Bedeutung ist, umsetzt. Die Behandlung wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. CHCl&sub3;, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder DMF bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels für 1 bis 6 Stunden durchgeführt, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden. Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel R&sub1;OM&min; verwendet wird, worin M&min; Wasserstoff ist, dann wird eine Verbindung zum Abfangen der Säure verwendet, z. B. Triethylamin. Die beiden Verfahrensschritte können üblicherweise mit den gleichen Lösungsmitteln durchgeführt werden, ohne Isolierung des Säurechlorids der allgemeinen Formel (VIII) der ersten Verfahrensstufe.
- Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z für β-Hydroxymethylen steht, geht man von den 17α-Hydroxy-17β-carboxylaten der allgemeinen Formel (VI) aus. Nach diesem Verfahren wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt mit Phosgen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Benzol, CH&sub2;Cl&sub2; oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa -20°C bis Raumtemperatur, insbesondere 0°C, für etwa 2 Stunden bzw. bis die Umsetzung vollständig ist. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels und des überschüssigen Phosgens wird das neue 17α-Chlorcarbonyloxy-17β-carboxylat als Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VII) erhalten: &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben.
- Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VII) wird dann mit einer Verbindung der Formel R&sub2;OM&min;, worin R&sub2; und M&min; die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines säureabfangenden Mittels, z. B. Triethylamin, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden. Wenn R&sub2;OM&min; ein Alkohol der Formel R&sub2;OH ist, wird die Umsetzung unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie bei der Umsetzung der Verbindung (II) zur Verbindung (III). Auf der anderen Seite sind die Umsetzungsbedingungen, wenn eine Verbindung der Formel R&sub2;OM verwendet wird als R&sub2;OM&min;, die gleichen wie für die Umsetzung der Verbindung (VIII) zur Verbindung der Formel (I).
- Nach einer Abwandlung des soeben beschriebenen Verfahrens kann das 17α-Hydroxy-17β-carbonsäure-Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden mit Phosgen, wie oben beschrieben, um die 17α-Chlorcarbonyloxy- 17β-carbonsäure als Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (X) zu bilden: &udf53;np120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben, und dann kann die erhaltene Verbindung mit R&sub2;OM&min;, wie oben beschrieben, umgesetzt werden, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu bilden. Das neue Zwischenprodukt kann dann umgesetzt werden zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben beschrieben.
- Nach einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z β-Hydroxymethylen ist, kann man von den 17α- Hydroxy-17β-carboxylaten der allgemeinen Formel (VI) ausgehen. Bei diesem Verfahren wird ein Zwischenprodukt der Formel (VI) umgesetzt mit einer überschüssigen Menge eines Carbonats der Formel &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;(hergestellt z. B. durch Umsetzung von Phosgen mit 2 Äquivalenten R&sub2;OH) in Gegenwart eines sauren Katalysators, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) herzustellen. Abhängig von der Art des R&sub2;-Restes kann auch der &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;als Lösungsmittel bei Siedetemperatur für das Carbonat oder beim Siedepunkt des entsprechenden R&sub2;OH (der auf diese Weise aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann), oder der Reaktant kann auch kombiniert werden mit einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan oder Chloroform verwendet werden.
- Weitere Verfahren zur Herstellung ausgewählter Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind dem Fachmann bekannt. So kann z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; oder R&sub2; halogensubstituierte Reste sind, einer Halogen-Austauschreaktion unterworfen werden, um das Halogenatom durch ein anderes Halogenatom auszutauschen unter Berücksichtigung der Reaktivität Cl<Br<J. So führt z. B. die Umsetzung von Chloralkyl- 17β-carboxylat der allgemeinen Formel (I) mit einem Alkalimetalljodid, z. B. Natriumjodid, zu dem entsprechenden Jodalkyl-17β-carboxylat. Analog dazu kann ein Bromsalz, z. B. Lithiumbromid, umgesetzt werden mit Chloralkyl-17β-carboxylat, um das entsprechende Bromalkyl- 17β-carboxylat zu bilden. Ein geeignetes Lösungsmittel für jede Umsetzung kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hexamethylphosphoramid, Aceton, Ethanol, Methylethylketon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Acetonitril.
- In ähnlicher Weise kann eine Halogen-Austauschreaktion, basierend auf den relativen Löslichkeiten, verwendet werden, um ein Chloralkyl-17β-carboxylat oder ein Jodalkyl- 17β-carboxylat der allgemeinen Formel (I) in das entsprechende Fluoralkyl-Derivat umzuwandeln. In dieser Reaktion können Silberfluoride verwendet werden unter Verwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels, z. B. Acetonitril, das besonders vorteilhaft ist für die Bildung der Verbindungen, in denen R&sub1; Fluormethyl oder Fluorethyl ist.
- Die 21-Hydroxypregnenolone, aus denen die Steroid- Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) hergestellt worden sind, sind handelsübliche Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Auch die nichtsteroidalen Ausgangsmaterialien, die in den obigen Verfahren verwendet worden sind, sind handelsübliche Verbindungen oder können nach bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.
- Es kann auch ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R&sub2;OCOCl oder R&sub2;OCOBr, worin R&sub2; die oben angegebene Bedeutung hat, um ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XI) zu bilden: &udf53;np140&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebene Bedeutung haben. Die so erhaltene Verbindung kann dann zu dem entsprechenden Zwischenprodukt der Formel (III) durch partielle Hydrolyse umgesetzt werden, und zwar mit oder ohne Isolierung der Verbindung der Formel (XI). Diese Umsetzung des Ausgangsmaterials der Formel (II) mit R&sub2;OCOCl oder R&sub2;OCOBr kann ausgeführt werden unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit R&sub2;OCOCl oder R&sub2;OCOBr, wie oben beschrieben, mit der Ausnahme, daß R&sub2;OCOCl oder R&sub2;OCOBr in einer Menge von 2 Mol oder mehr zu einem Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet wird. Die partielle Hydrolyse der erhaltenen Verbindung der Formel (XI) kann durchgeführt werden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel tertiäre Alkylamine, wie Triäthylamin, Trimethylamin, aromatische Amine, wie Pyridin, 4,4-Dimethylaminopyridin, Chinolin, sekundäre Alkylamine wie Diäthylamin, Dimethylamin, und anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat. Es werden vorzugsweise Pyridin und Kaliumcarbonat verwendet. Geeignete inerte Lösungsmittel für die Hydrolyse sind Wasser, niedrige Alkohole wie Äthanol, Methanol, Äther, wie Dimethyläther, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, tertiäre Amine, zum Beispiel Pyridin, Triäthylamin, oder Mischungen von zwei oder mehreren der obigen Lösungsmittel. Die Reaktion wird im allgemeinen bei etwa 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 50°C, über einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 5 Stunden, durchgeführt.
- Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel &udf53;np140&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, und die gestrichelte Linie in Ring A die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben. Die 11-Ketonverbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden nach den Verfahren, wie sie oben für die Herstellung der entsprechenden 11β-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben sind. Es wird ein Ausgangsmaterial entsprechend der Formel (II), jedoch mit einer 11-Ketogruppe umgesetzt mit R&sub2;OCOCl oder R&sub2;OCOBr, um das entsprechende neue Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (III) herzustellen, jedoch mit einer 11-Ketogruppe. Dieses Zwischenprodukt wird dann in sein Metallsalz umgewandelt, das der Formel (IV) entspricht, jedoch mit der Ausnahme einer 11-Ketongruppe anstelle der 11β-Hydroxygruppe. Das Metallsalz wird dann umgesetzt mit R&sub1;W, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zu bilden. Alle Reaktionsbedingungen sind vorhergehend beschrieben, unter Berücksichtigung der entsprechenden Verfahrensbedingungen für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
- Alle oben beschriebenen alternativen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind ebenso anwendbar für die Herstellung der Verbindungen der Formel (IX), wobei lediglich das 11- Oxo-Ausgangsmaterial anstelle der entsprechenden 11β-Hydroxysteroide zu verwenden ist, zum Beispiel durch den Ersatz der 11-Hydroxygruppe in den Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI) durch eine 11-Oxogruppe, und weiterhin der Verfahrensführung wie oben beschrieben für die Umsetzungen (II) → (V) → (VI) → (I); (III) → (VIII) → (I); (VI) → (VII) → (I); (II) → (X) → (I); (VI) → (I).
- Auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden. Die Oxidation der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (IX) wird im allgemeinen durch die Verwendung eines Oxidationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann jedes übliche Lösungsmittel verwendet werden, zum Beispiel Wasser, organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroformdichlormethan. Als Oxidationsmittel können übliche Mittel verwendet werden, die für die Oxidation einer Hydroxylgruppe zu einer Carbonylgruppe geeignet sind, zum Beispiel Pyridiniumchlorchromat, Chromtrioxid in Pyridin, Wasserstoffperoxid, Dichromsäure, Dichromate wie Natriumdichromat, Kaliumdichromat, Permangansäure, Permanganate wie Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat. Das Oxidationsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 Mol oder mehreren Molen verwendet, vorzugsweise 1 bis 3 Mole pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I). Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40°C, vorzugsweise etwa Raumtemperatur, über einen Zeitraum von etwa 6 bis 30 Stunden vorgenommen.
- Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind nützliche schwächer wirkende Steroidverbindungen mit entzündungshemmender Wirkung und außerdem in vivo oder in vitro Vorgänger der entsprechenden 11β-Hydroxyverbindungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können in vitro reduziert werden unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei als Reduktionsmittel solche verwendet werden, die in der Lage sind, die 11-Oxogruppe zu einer 11β-Hydroxygruppe zu reduzieren, ohne den Rest des Steroidausgangsmaterials zu verändern. Für die gewünschte Umsetzung wird vorzugsweise eine mikrobiologische Reduktion vorgenommen, obwohl auch chemische Reduktion möglich ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können in üblicher Dosis formuliert werden, zum Beispiel Retentionsklistieren für die Behandlung von Erkrankungen, wie dem Geschwür des Dickdarms. Es wird bei diesen Dosierungsformen angenommen, daß die Verbindungen der Formel (IX) mikrobiologisch reduziert werden durch Bakterien des Körpers, zum Beispiel im Darm, zu den hochwirksamen 11β-Hydroxysteroiden, die dann die entzündungshemmende Wirkung verursachen.
- Die bevorzugten Verbindungen der Formel (IX) sind diejenigen, die als Vorgänger der bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin Z für β-Hydroxymethylen steht, dienen, insbesondere die entsprechenden 11-Ketonverbindungen der allgemeinen Formel (IX). Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind die Verbindungen, worin X, R&sub1; und R&sub2; die obigen Bedeutungen gemäß der allgemeinen Formel (I) haben, und der Rest der Strukturformel identisch ist mit der des Cortisons, das heißt R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; stehen jeweils für ein Wasserstoffatom, und die 1,2-Bindung ist gesättigt, mit der des Prednisons, das heißt R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; stehen jeweils für Wasserstoffatome, und die 1,2-Bindung ist ungesättigt, oder in den entsprechenden 6α- und/oder 9α-Fluor- und den 16α- oder 16β- Methylverbindungen davon.
- Es wurden verschiedene Untersuchungen der Wirksamkeit der repräsentativen Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt, und die Versuche und die Ergebnisse der Versuche sind nachfolgend im einzelnen erläutert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen die starke entzündungshemmende Wirksamkeit und die minimale systemische Wirksamkeit/Toxizität der erfindungsgemäßen "milden" Steroidverbindungen der allgemeinen Formel (I). Aufgrund der erwünschten Trennung zwischen den lokalen und den systemischen Wirksamkeiten können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von topischen oder anderen lokalen Entzündungszuständen angewendet werden, ohne daß ernsthafte systemische Nebeneffekte auftreten, die üblicherweise in Erscheinung treten bei den bekannten natürlichen und synthetischen Glucocorticosteroiden, zum Beispiel Cortison, Hydrocortison, Hydrocortison-17α-butyrat, Betamethason-17-valerat, Triamcinolon, Betamethason- dipropionat und dergleichen.
- Die Versuchstiere waren weibliche Sprague-Dawley- Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 40-45 Gramm. Eine Seite eines jeden Ohres der Ratten wurde behandelt mit einer Gesamtmenge von 25 ml einer Lösung (Äthanol/Isopropylmaristat oder Aceton/Isopropylmyristat im Verhältnis 90/10), enthaltend die nachfolgend angegebene Menge der Testverbindung. Die Tiere wurden in gleicher Weise behandelt, wobei ein Tier als Kontrollversuch nicht mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wurde. Nach 24 Stunden wurden alle Ratten getötet, gewogen und der Thymus entfernt und ebenfalls gewogen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt, wobei das Gewicht des Thymus ausgedrückt ist in mg/100 g pro Tier. Tabelle I Wirkung der topischen Anwendung der erfindungsgemäßen Steroide und bekannter Steroide auf das Thymusgewicht von Ratten &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz21&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Die Gewichtsänderung des Thymus ist ein Maß für die systemische Wirksamkeit und damit für die Toxizität. Je geringer das Gewicht des Thymus ist, desto größer ist die systemische Wirksamkeit. Die Daten der Tabelle I zeigen, daß das natürliche Glucocorticoidhydrocortison ein signifikantes Absinken des Thymusgewichts im Vergleich zum Kontrollversuch bewirkt. Bei der Anwendung gleicher Dosen repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen kommt es zu einem erheblichen geringeren Absinken des Thymusgewichts, womit gezeigt wird, daß diese Verbindungen eine viel geringere systemische Wirksamkeit aufweisen als Hydrocortison.
- Es wurden Untersuchungen zum Bleichen der menschlichen Haut nach McKenzie durchgeführt unter Verwendung einer repräsentativen Testverbindung gemäß der Erfindung, nämlich Chlormethyl-17α-äthoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat. Es wurde festgestellt, daß die Wirkung der Verbindung zum Bleichen der menschlichen Haut in engem Zusammenhang steht mit der entzündungshemmenden Wirksamkeit der Verbindung.
- Die Testverbindung wurde in Äthanol/Isopropylmyristat gelöst (90/10 oder 70/30), in einer Konzentration von 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 und 0,0003 M. 50 ml-Anteile jeder Lösung wurden auf getrennte Gazeteile einer Bandage, die üblicherweise für Untersuchungen von Allergien verwendet wird, gegeben, und dann wurde die Bandage auf den Unterarm aufgebracht. Nach einer 6-stündigen Anwendungszeit wurde die Bandage entfernt. 1 bis 5 Stunden nach dem Entfernen der Bandage wurden selbst bei den niedrigsten Konzentrationen der Testverbindungen Bleichungsergebnisse festgestellt.
- Bei der Verwendung von Hydrocortison als Vergleichsverbindung in dem obigen Versuch wurde bei einer Konzentration von Hydrocortison unterhalb von 0,03 M kein Bleichungsergebnis erzielt. Es wurde festgestellt, daß erst bei einer Konzentration von ab 0,03 M etwa der gleiche Bleichungsgrad erreicht wurde wie bei der Verwendung von Chlormethyl-17α-äthoxycarbonyloxy-11β- hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat in einer Konzentration von 0,001 M.
- Die Untersuchungstiere waren Sprague/Dawley-Ratten mit einem Gewicht von jeweils etwa 150 Gramm. Den Behandlungsgruppen wurden ausgewählte Mengen der Testverbindungen, gelöst in Aceton, enthaltend 5% Crotonöl, (aufgebrachte Menge: 50 ml) auf die innere Oberfläche des rechten Ohres der Ratten aufgebracht. Eine Kontrollgruppe wurden identisch behandelt, und zwar hierbei jedoch nur mit dem Trägermaterial, das heißt mit 5% Crotonöl in Aceton. 6 Stunden nach der Crotonöl- Behandlung wurde ein bestimmter Bereich des Ohres unter Betäubung herausgeschnitten. Dann wurden 48 Stunden nach der Steroidbehandlung die Tiere getötet und der Thymus und die Nebenniere entfernt und gewogen. Die Testergebnisse zeigen die inhibitorische Wirkung der topisch angewendeten Steroide über die Schwellung des Ohres, die verursacht wird durch das Crotonöl. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt. Tabelle II Wirkung der topischen Anwendung des erfindungsgemäßen Steroids und der bekannten Steroide auf die Schwellung des Ohres aufgrund der Anwendung von Crotonöl &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz19&udf54; &udf53;vu10&udf54; Tabelle II (Fortsetzung) &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Die Ergebnisse der Tabelle II zeigen, daß der repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich Chlormethyl-17α-äthoxycarbonyloxy-11β- hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat, das Anschwellen des Ohres und damit die Gewichtszunahme des Ohres aufgrund der Crotonölbehandlung, verhindert, das heißt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr wesentliche entzündungshemmende Wirksamkeit besitzt. Die erfindungsgemäße Verbindung verringert das Thymusgewicht nur unwesentlich, ganz im Gegensatz zu dem Kontrollversuch mit dem bekannten Betamethason- 17-valerat. Dieser Versuch zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine signifikante systemische Wirksamkeit besitzen.
- Die Testverbindung wurde gelöst in Aceton und gleiche Anteile mit verschiedenen Konzentrationen wurden in Baumwollpellets injiziert. Die Pellets wurden dann getrocknet, und ein Pellet wurde unter die Haut eines jeden Testtieres implantiert. 6 Tage später wurden die Tiere getötet, und die Granulomen, die sich in und um das implantierte Pellet herum gebildet hatten, wurden entfernt, getrocknet und gewogen. Daneben wurden der Thymus und die Nebenniere entfernt und gewogen. Die Fähigkeit einer Verbindung, die Bildung eines Granuloms zu verhindern, ist ein direkter Hinweis für die lokale entzündungshemmende Wirksamkeit. Daher ist die entzündungshemmende Wirkung umso besser, je geringer das Gewicht des Granuloms ist. Auf der anderen Seite ist ein signifikantes Absinken des Gewichts des Thymus ein Anzeichen für eine signifikante systemische Wirksamkeit, und im Gegensatz dazu ist eine sehr geringe Verringerung des Thymusgewichts im Vergleich zum Kontrollversuch ein Beweis dafür, daß die Verbindung keine systemischen Nebeneffekte oder nur geringe systemische Nebenwirkungen aufweist.
- Die Ergebnisse sind in den Tabellen III, IV, V-a und V-b zusammengefaßt. Tabelle III Wirkung der lokalen Anwendung der erfindungsgemäßen Steroide und der bekannten Steroide auf das Körpergewicht, Thymusgewicht und Granulombildung aufgrund der Implantation eines Baumwollpellets bei Ratten &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz22&udf54; Tabelle III (Fortsetzung) &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz38&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;
- Die Testergebnisse in den Tabellen III, IV und V-a und V-b zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante entzündungshemmende Wirkung bei einer geringeren Dosierung aufweisen als die bekannten Steroide, Hydrocortison-17-butyrat und Betamethason- 17-valerat. Auf der anderen Seite bewirken die bekannten Steroide eine sehr beträchtliche Herabsetzung des Gewichts des Thymus und zeigen somit eine sehr starke systemische Wirksamkeit, während die erfindungsgemäßen Verbindungen das Thymusgewicht entweder nicht oder nur minimal herabsetzten. Damit ist nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr viel größeren therapeutischen Index, das heißt sehr viel größere Trennung der lokalen entzündungshemmenden Wirksamkeit von der systemischen Wirksamkeit aufweisen als die bekannten entzündungshemmenden Steroidverbindungen.
- Daneben zeigen die Testergebnisse in Tabelle V-b, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante lokale entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.
- Aus den Ergebnissen gemäß den Tabellen IV und V-b wurden die ED&sub4;&sub0;, ED&sub5;&sub0; und ED&sub6;&sub0;-Werte und die realtive Potenz der erfindungsgemäßen Verbindungen berechnet. Diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengefaßt. Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyl- oxyandrost-4-en-3-on-17-carboxylat, wurde der Potenzwert 1 bei jedem ED-Wert zugeschrieben, und die Potenzwerte der anderen Verbindungen wurden als Relativwerte dazu angegeben. Die ED&sub4;&sub0;-, ED&sub5;&sub0;- und ED&sub6;&sub0;- Werte entsprechen den Dosen, die benötigt werden, um eine entsprechende 40%ige bzw. 60%ige Verringerung des Gewichts des Granuloms zu bewirken. &udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;
- Es wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um die Wirkungen ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen zu bestimmen auf das Gewicht des Thymus in Ratten, wenn die Arzneimittel systematisch angewendet werden. In jeder dieser Untersuchungen wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet, wobei das mittlere Gewicht der Ratten für jede Untersuchung in der folgenden Tabelle angegeben ist. Die Testverbindungen wurden in einer 0,5%igen Carboxymethylcellulose suspendiert und dann einmal täglich über einen Zeitraum von drei Tagen subcutan injiziert. Am fünften Tag, und zwar 48 Stunden nach der letzten Behandlung, wurden die Tiere getötet und das Gewicht des Thymus registriert. 24 Stunden nach der letzten Behandlung wurden die Körpergewichtszunahmen gemessen. Die Testergebnisse sind zusammengefaßt in den Tabellen VII, VIII und IX. Die TED&sub4;&sub0;-, TED&sub5;&sub0;-Werte und die relative Potenz der ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen und der bekannten Steroide sind in der Tabelle X zusammengefaßt. Der TED&sub4;&sub0;-Wert ist die thymolytisch wirksame Dosis, die notwendig ist, um eine 40%ige Inhibierung des Thymusgewichts zu erreichen. In der Tabelle X sind die TED&sub4;&sub0;- und TED&sub5;&sub0;-Werte für das bekannte Steroid Betamethason-17-valerat mit dem Wert 1 angegeben, und die Potenz der anderen Verbindungen ist in Realtivwerten dazu angegeben. Es ist ersichtlich, daß bei einer gegebenen Dosis die Verbindung umso toxischer ist, je größer die Inhibierung des Thymusgewichts ist. Tabelle VII Wirkungen der systematischen Anwendung (s. c.) der erfindungsgemäßen Steroide und der bekannten Steroide auf das Körpergewicht und das Thymusgewicht bei Ratten &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz31&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 149-168 g verwendet. Tabelle VIII Wirkungen der systematischen Anwendung (s. c.) der erfindungsgemäßen Steroide und bekannter Steroide auf das Körpergewicht und Thymusgewicht bei Ratten &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz37&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 185 g (162-209 g) verwendet. Tabelle IX Wirkungen der systematischen Anwendung (s. c.) der erfindungsgemäßen Steroide auf das Körpergewicht und Thymusgewicht bei Ratten &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz19&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 91-112 g verwendet. Tabelle X Thymolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Steroide bei subcutaner Verabereichung an Ratten &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz28&udf54;
- Es wurde ein weiterer Test durchgeführt, um die thymolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zum Betamethason-17-valerat zu bestimmen. Bei dieser Untersuchung wurden die Arzneimittel den Ratten intravenös verabreicht, und es wurde die Bildung von Granulomen durch ungetränkte Baumwollpellets beobachtet. Es wurden männliche Sprague- Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 185 g (166 bis 196 g) verwendet. Zwei Baumwollpellets mit einem Gewicht von 30 mg, die keine Testverbindungen enthielten, wurden sterilisiert und subcutan in den Rücken eines jeden Testtieres implantiert. Der Tag der Implantation wurde als der Tag 0 angenommen. Die Testverbindungen wurden in 0,8%igen Polysorbat 80 suspendiert und dann intravenös einmal am Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem Tag 1, verabreicht. Am fünften Tag wurden die Tiere getötet und die beiden Pellets mit den entsprechenden Granulomen entfernt, über Nacht in einem Ofen bei 50°C getrocknet und gewogen, um das Trockengewicht des Granuloms zu ermitteln. Das Thymusgewicht und das endgültige Körpergewicht wurden ebenfalls registriert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle XI zusammengefaßt.
- In den vorhergehenden Untersuchungen wurde die Deaktivierung der erfindungsgemäßen Steroide, die intravenös an Ratten verabreicht worden sind, bestimmt. Das Verhältnis zwischen der Potenz der Teststeroide und Betamethason- 17-valerat bezüglich der lokalen Entzündungshemmung betrug 283 : 0,7 (vgl. Tabelle VI). Dies besagt, daß die Testverbindungen eine lokale entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen, die etwa 400 mal größer ist als die Wirksamkeit des bekannten Betamethason-17- valerats. Die Testverbindungen wurden intravenös an Ratten verabreicht, um festzustellen, ob die Testverbindungen auch eine systemische Wirksamkeit hinsichtlich der Entzündungshemmung aufweisen, und zwar im Vergleich zu Betamethason-17-valerat. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere Inhibierung der Granulombildung und auch in der Thymusrückbildungswirksamkeit aufweisen, als das bekannte Betamethason-17-valerat. Aus diesen Testergebnissen ergibt sich, daß die Verbindungen, die nicht leicht dem Stoffwechsel unterworfen sind (Deaktivierung) eine systemische Wirksamkeit hinsichtlich der Entzündungshemmung aufweisen, wie dies zum Beispiel beim Betamethason-17-valerat der Fall ist. &udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;
- Die ED&sub5;&sub0;-Werte, berechnet aus der lokalen Baumwollpellet- Granulombildung (siehe zum Beispiel Tabelle VI), und die TED&sub4;&sub0;-Werte, berechnet auf der Basis der Thymusinhibierungsversuche (vgl. Tabelle X), wurden verwendet, um die relative Potenz und den therapeutischen Index für die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Steroiden zu ermitteln (siehe Tabelle XII). Die Daten in der Tabelle XII zeigen deutlich die große entzündungshemmende Wirksamkeit und die minimale Systemtoxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen. Tabelle XII Therapeutische Indizes der repräsentativen Steroide der Erfindung im Vergleich zu bekannten Steroiden &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz28&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zusammen mit geeigneten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien zu pharmazeutischen Mitteln formuliert werden, und zwar für die Behandlung von topischen oder anderen lokalisierten Entzündungen. Aufgrund des Fehlens der systemischen Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht vorgesehen für die Behandlung von Erkrankungen, wo eine systemische Adrenocorticaltherapie vorgesehen ist, zum Beispiel bei der adrenokortikalen Insuffizienz. Als Beispiel für die Entzündungskrankheiten, die mit den pharmazeutischen Mitteln, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und ein oder mehrere pharmazeutische Trägermaterialien enthalten, behandelt werden können, sind die folgenden genannt: dermatologische Unregelmäßigkeiten, zum Beispiel atopische Dermatitis, Akne, Psoriasis oder Kontaktdermatitis, allergische Zustände, wie Bronchialasthma, Augenleiden und Ohrenleiden mit akuten und chronischen Allergien und Entzündungsreaktionen, Respirationserkrankungen, Darmgeschwüre, anorektale Entzündungen, Hautjucken und mit Hämorrhoiden verbundene Leiden, Proctitis, Cryptitis, Fissura, postoperative Leiden und Pruritus ani. Diese Mittel können auch für die lokale Anwendung als prophylaktische Maßnahme gegen Entzündungen und Gewebeabstoßungen, die im Zusammenhang mit Transplantationen entstehen, angewendet werden.
- Die Wahl der Trägermaterialien und die Form der Verabreichung hängt ab von der jeweiligen Erkrankung, für die das Arzneimittel verwendet werden soll.
- Beispiele für die verschiedenen Arten der Formulierung für die topische/lokale Anwendung sind Salben, Lotionen, Cremes, Puder, Tropfen (zum Beispiel bei Augen- und Ohrentropfen), Sprays, zum Beispiel bei Nasen- und Halserkrankungen, Suppositorien, Retentionsklistiere, Tabletten oder Kügelchen zum Kauen oder Lutschen, zum Beispiel für die Behandlung von Aphthoidgeschwüren, und Aerosole. Die Salben und Cremes können zum Beispiel formuliert werden mit Wasser oder auf Ölbasis mit geeigneten Verdickungszusätzen und/oder Gelierungsmitteln und/oder Glycolen. Als Basis können zum Beispiel verwendet werden Wasser und/oder ein Öl, wie flüssiges Paraffinöl oder Pflanzenöl, wie Arachisöl oder Castoröl, oder eine Glycollösung, zum Beispiel Propylenglycol oder 1,3-Butandiol. Geeignete Verdickungsmittel hängen ab von der Natur des Basismaterials. Geeignete Verdickungsmittel sind zum Beispiel Weichparaffin, Aluminiumstearat, Ketostearylalkohol, Polyäthylenglycole, Wollfett, hydrogeniertes Lanolin und Bienenwachs und/oder Glycerylmonostearat und/oder nichtionische Emulgiermittel.
- Die Löslichkeit des Steorids in der Salbe oder in der Creme kann verstärkt werden durch den Zusatz eines aromatischen Alkohols, zum Beispiel Benzylalkohol, Phenyläthylalkohol oder Phenoxyäthylalkohol.
- Die Lotionen können formuliert werden mit Wasser oder auf einer Ölbasis und enthalten im allgemeinen eine oder mehrere der folgenden Verbindungen: Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsmittel, Färbemittel und Parfums. Puder können formuliert werden mit den geeigneten Pudergrundmaterialien, wie Talk, Lactose oder Stärke. Tropfen können formuliert werden auf wäßriger Basis und enthalten meist ein oder mehrere Dispergiermittel, Suspendiermittel oder Mittel zur Verstärkung der Löslichkeit usw. Die Sprayzusammensetzungen können zum Beispiel als Aerosol unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, zum Beispiel Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan formuliert werden.
- Der Anteil des Wirkstoffs in den Mitteln gemäß der Erfindung variiert in Abhängigkeit von der jeweiligen Verbindung, der Art der Formulierung und der entsprechenden Entzündung, für die das Mittel verwendet wird. Die Formulierung enthält im allgemeinen etwa 0,0001 bis etwa 5,0 Gew.-% der erfindungsgemäßen Verbindung nach der Formel (I). Topische Präparate enthalten im allgemeinen 0,0001 bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 Gew.-%, und werden vorzugsweise einmal täglich verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendet werden in topischen und anderen lokal anwendbaren Mitteln, die im allgemeinen formuliert sind wie die bekannten Arzneimittel, enthaltend die bekannten Glucocorticosteroide in etwa der gleichen Dosis wie die bekannten hochwirksamen Mittel, wie Methylprednisolonacetat und Betamethason-dipropionat oder in einer entsprechenden geringeren Dosis im Vergleich zu den entsprechend weniger aktiven bekannten Mitteln, wie Hydrocortison.
- So kann zum Beispiel eine Formulierung für die Inhalierung, die für die Behandlung von Asthma geeignet ist, hergestellt werden als entsprechende Aerosoleinheit, enthaltend eine repräsentative Spezies der Erfindung, zum Beispiel Chlormethyl-17α-äthoxycarbonyloxy-11β- hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat gemäß den üblichen Verfahren zur Herstellung derartiger Mittel. Ein derartiges Aerosol kann eine mikrokristalline Suspension der obigen Verbindung in einem geeigneten Treibmittel enthalten, zum Beispiel Trichlorfluormethan und Dichlordifluormethan mit Ölsäure oder anderen geeigneten Dispergiermitteln. Jede Einheit enthält im allgemeinen 10 mg des obigen Wirkstoffs, wobei etwa 50 µg versprüht werden, wenn die Sprayvorrichtung betätigt wird. Wenn eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, zum Beispiel Chlormethyl-17α- äthoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl- androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat verwendet werden, enthält jede Einheit im allgemeinen 1 mg des Wirkstoffs, und bei jeder Aktion werden etwa 5 µg freigesetzt durch das Versprühen.
- Ein weiteres Beispiel für ein Arzneimittel gemäß der Erfindung ist ein Schaum, der geeignet ist für die Behandlung der verschiedensten anorektalen Entzündungen, wobei das Mittel anal oder perianal verwendet wird. Diese Mittel enthalten vorzugsweise 0,1% der Verbindung der allgemeinen Formel (I), zum Beispiel Chlormethyl-17α-äthoxycarbonxyloxy-11β-hydroxy- androst-4-en-3-on-17β-carboxylat und 1% eines lokalen Anästhetikums, zum Beispiel Pramoxinhydrochlorid in einer mucoadhäsiven Schaumbasis aus Propylenglycol, äthoxyliertem Stearylalkohol, Polyoxyäthylen-10- stearyläther, Cetylalkohol, Methylparaben, Propylparaben, Triäthanolamin und Wasser, mit inerten Treibmitteln. Wenn eine wirksamere erfindungsgemäße Verbindung verwendet wird, wird weniger Wirkstoff verwendet, zum Beispiel 0,05% Chlormethyl-9α-fluor-11β- hydroxy-17α-methoxycarbonyloxy-16α-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch in Form von Lösungen und Suspensionen vorliegen, die zum Beispiel geeignet sind für die Anwendung bei Retentionsödemen, wobei eine Einmaldosis im allgemeinen 40 mg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält, zum Beispiel Chlormethyl-17α-äthoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat (oder 20 mg einer stärker wirksamen Verbindung gemäß der Erfindung, zum Beispiel Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy- 16β-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat oder Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-17α- propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat) zusammen mit Natriumchlorid, Polysorbat 80 und 28,4 bis 170,1 g Wasser, wobei das Wasser kurz vor der Verabreichung zugegeben wird. Die Suspension kann verabreicht werden als Retentionsklistier oder bei kontinuierlicher Tropfenverabreichung mehrmals pro Woche bei der Behandlung von Darmgeschwüren.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
- Zu einer Lösung von 15 g Hydrocortison (0,04 Mole) in 120 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol wird bei Raumtemperatur einem in auf etwa 50°C erwärmte Lösung von 25,7 g Natriummetaperiodat (0,12 Mole) in 100 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um das Tetrahydrofuran und Methanol zu entfernen. Der Feststoff wird mit 50 ml Wasser behandelt, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C für 3 Stunden getrocknet. Es wurden 13,76 g (96%) 11β,17α- Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure (Cortiensäure) mit einem Schmelzpunkt von 231-234°C erhalten. Die Formel der erhaltenen Verbindung ist nachfolgend wiedergegeben: &udf53;np110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Zu einer kalten Lösung von 5% Gew./Volumen 11β,17α- Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure (1 Mol) und 4 Mole Triethylamin in Dichlormethan wurde eine 50%ige (Gewicht/Volumen) Lösung von Methylchlorformiat (3,9 Mole) in Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, dann wurde die Triethylaminhydrochloridausfällung durch Filtration entfernt und das Filtrat nacheinander mit einer 3%igen Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Schaum konzentriert. Der Schaum wurde in die nächste Verfahrensstufe (z. B. gemäß Beispiel 3) eingesetzt oder chromatographiert und für die Analyse kristallisiert. Es wurde die 11β-Hydroxy- 17α-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 198-204°C nach der Chromatographie und Kristallisation erhalten. Die Verbindung zeigte die folgenden Analysedaten:
IR(KBr):
3000-2800 (C-H), 1750, 1735, 1720 (C=O), 1650, 1640 (C=C-C=O)cm-1.
- Das Produkt weist die folgende Formel auf: &udf53;np110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Der Ersatz einer äquivalenten Menge an Ethylchlorformiat anstelle des Methylchlorformiats und die Wiederholung des oben angegebenen Verfahrens ergibt die 17α-Ethoxycarbonyloxy- 11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 192-195°C nach der Chromatographie und Kristallisation der Verbindung. Die Verbindung besitzt die folgenden Analysedaten:
IR(KBr): 3500 (11β-O-H), 3000-2800 (C-H), 1740 (C=O), 1630 (C=C-C=O)cm-1
NMR (CDCl&sub3;): δ6,4 (1, b, COOH), 5,67 (1, s, C=CH), 4,43 (1, b, CHOH), 4,13 (2, q, J=7,5 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;)
Analyse C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;O&sub7;:
berechnet C 65,69 H 7,67
gefunden C 65,76 H 7,74
- In ähnlicher Weise führt der Ersatz einer gleichen Menge Butylchlorformiat anstelle des Methylchlorformiats gemäß dem obigen Beispiel und bei der Wiederholung des Verfahrens, wie oben angegeben, zur 17α-Butoxycarbonyloxy-11β- hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure. Das Endprodukt besitzt nach der Kristallisation aus Tetrahydrofuran-Hexan einen Schmelzpunkt von 164-166°C.
- Der Ersatz von Methylchlorformiat durch die gleiche Menge Isopropylchlorformiat und Wiederholung des Verfahrens wie oben angegeben führt zur 11β-Hydroxy-17α-isopropoxy- carbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure. Das Endprodukt besitzt nach der Umkristallisation aus Tetrahydrofuran- Hexan einen Schmelzpunkt von 144,5-146,5°C.
- 11β-Hydroxy-17α-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on- 17β-carbonsäure wird mit einer äquivalenten Menge 1n NaOH in Methanol zusammengebracht, und dann wird die Lösung auf das 100-fache des Ausgangsvolumens mit Ethyläther verdünnt. Die sich ergebende Suspension wird für 1 Stunde in den Gefrierschrank gestellt. Dann werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und in einem evakuierten Exikator getrocknet, dann in Hexamethylphosphoramid auf 10% Gew./Vol. gelöst. Ein Teil der erhaltenen Lösung, enthaltend 1 Mol des sauren Salzes, d. h. des Na-11β-hydroxy-17α-methoxycarbonyloxyandrost-4- en-3-on-17β-carboxylat wird dann mit 4 Molen Chlormethyljodid zusammengebracht. Die Reaktionsmischung wird dann für 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und dann auf das 10-fache des Ausgangsvolumens mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Reaktionsmischung wird dann nacheinander mit 5%igem Natriumthiosulfat, 3%igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wird durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethyläther oder Tetrahydrofuran/ Hexan gereinigt. Das erhaltene Chlormethyl- 11β-hydroxy-17α-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β- carboxylat besitzt nach der Kristallisation einen Schmelzpunkt von 171-173°C.
IR(KBr): 3000-2800 (C-H), 1760, 1748 (C=O), 1650 (C=C-C=O)cm-1
NMR (CDCl&sub3;): δ5,67 (s, 1, C=CH), 5,82, 5,62 (ABq, J=5,5 Hz, 2, OCH&sub2;Cl), 4,47 (b, 1, CHOH)
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;ClO:
berechnet C 60,72 H 6,87 Cl 7,79
gefunden C 60,50 H 7,06 Cl 7,50
- Das hergestellte Produkt besitzt die folgende Strukturformel: &udf53;np110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Wenn man die obige Steroidsäure durch die gleiche Menge 17α-Ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β- carbonsäure ersetzt und das Verfahren wie oben angegeben wiederholt, erhält man als Zwischenprodukt Na-17α-ethoxy- carbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat und als Endprodukt Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-11β- hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 197-200°C nach der Kristallisation.
IR(KBr): 3600-3200 (O-H), 3000-2800 (C-H), 1763, 1740 (C=O), 1650 (C=C-C=O)cm-1;
NMR(CDCl&sub3;): δ 5,7 (s, 1, C=CH), 5,81, 5,62 (ABq, J=5 Hz, 2, -OCH&sub2;Cl);
Analyse C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;ClO&sub7;:
berechnet C 61,46 H 7,09
gefunden C 61,58 H 7,08
- Der Ersatz der obigen Steroidsäure durch eine äquivalente Menge 17α-Butoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on- 17β-carbonsäure und die Wiederholung des Verfahrens wioben angegeben führt zu dem Zwischenprodukt Na-17α-butoxycarbonyloxy- 11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat und zum Endprodukt Chlormethyl-17α-butoxycarbonyloxy-11β- hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat mit einem Schmelzpunkt nach der Kristallisation von 98-100°C.
IR(KBr): 3600-3300 (O-H), 3000-2800 (C-H), 1765 (O&sub2;C=O), 1735 (OC=O), 1650 (C=C-C=O)cm-1;
NMR(CDCl&sub3;): δ 5,80, δ 5,60 (2ABq, J=4,5 Hz, -OCH&sub2;Cl), 5,67 (1, s, C=CH), 4,45 (1, b, CHOH), 4,08 (2, t, J=6 Hz, O&sub2;COCH&sub2;-CH&sub2;);
Analyse C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;ClO:
berechnet C 62,77 H 7,44 Cl 7,14
gefunden C 62,88 H 7,23 Cl 7,30
- Wenn man die obige Steroidsäure von Absatz 1 des Beispiels durch eine äquivalente Menge 11β-Hydroxy-17α- isoporpoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure ersetzt und das Verfahren im wesentlichen wie oben angegeben wiederholt, erhält man als Zwischenprodukt Na- 11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on- 17β-carboxylat und als Endprodukt Chlormethyl-11β-hydroxy- 17α-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat mit einem Schmelzpunkt nach der Kristallisation aus Tetrahydrofuran-hexan von 183,5-184,5°C.
- Wenn man das Hydrocortison, das in Beispiel 1 eingesetzt wurde, durch die äquivalente Menge eines der nachfolgend angegebenen Ausgangsmaterialien ersetzt und das Verfahren gemäß Beispiel 1 im wesentlichen wiederholt, erhält die nachfolgend aufgezählten Endprodukte: °=c:100&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;ta1,6:8,6:37,6&udf54;&udf53;tz,5&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg8&udf54;\Ausgangsmaterial\ Endprodukt&udf53;tz5,10&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg9&udf54;\Fludrocortison\ 9&udf57;°Ka&udf56;-Fluor-11&udf57;°Kb&udf56;,17&udf57;°Ka&udf56;-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17&udf57;°Kb&udf56;-carbons¿ure&udf50;Schmelzpunkt: 250^253ijC&udf53;tz&udf54; \Betamethason\ 9&udf57;°Ka&udf56;-Fluor-11&udf57;°Kb&udf56;,17&udf57;°Ka&udf56;-dihydroxy-16&udf57;°Kb&udf56;-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17&udf57;°Kb&udf56;-carbons¿ure&udf50;Schmelzpunkt: 248^249ijC&udf53;tz&udf54; \Dexamethason\ 9&udf57;°Ka&udf56;-Fluor-11&udf57;°Kb&udf56;,17&udf57;°Ka&udf56;-dihydroxy-16&udf57;°Ka&udf56;-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17&udf57;°Kb&udf56;-carbons¿ure&udf50;Schmelzpunkt: 275^278,5ijC&udf53;tz&udf54; &udf53;te&udf54;
- Wenn man das im Beispiel 1 eingesetzte Hydrocortison durch eine äquivalente Menge eines der nachfolgend aufgezählten Ausgangsmaterialien ersetzt und das Verfahren, wie in Beispiel 1 wiedergegeben wiederholt, erhält man die nachfolgend aufgelisteten Endprodukte: °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;ta1,6:8,6:37,6&udf54;&udf53;tz,5&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg8&udf54;\Ausgangsmaterial\ Endprodukt&udf53;tz5,10&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg9&udf54;\Cortison\ 17&udf57;°Ka&udf56;-Hydroxyandrost-4-en-3,11-dion-17&udf57;°Kb&udf56;-carbons¿ure&udf53;tz&udf54; \Flumethason\ 6&udf57;°Ka&udf56;,9&udf57;°Ka&udf56;-Difluor-11&udf57;°Kb&udf56;,17&udf57;°Ka&udf56;-dihydroxy-16&udf57;°Ka&udf56;-methylandrosta-1,4-dien-3-on-&udf50;17&udf57;°Kb&udf56;-carbons¿ure&udf53;tz&udf54; \Fluprednisolon\ 6&udf57;°Ka&udf56;-Fluor-11&udf57;°Kb&udf56;,17&udf57;°Ka&udf56;-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17&udf57;°Kb&udf56;-carbons¿ure&udf53;tz&udf54; \Meprednison\ 17&udf57;°Ka&udf56;-Hydroxy-16&udf57;°Kb&udf56;-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17&udf57;°Kb&udf56;-carbons¿ure&udf53;tz&udf54; \Paramethason\ 6&udf57;°Ka&udf56;-Fluor-11&udf57;°Kb&udf56;,17&udf57;°Ka&udf56;-dihydroxy-16&udf57;°Ka&udf56;-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17&udf57;°Kb&udf56;-carbons¿ure&udf53;tz&udf54;-\Prednisolon\ 11&udf57;°Kb&udf56;,17&udf57;°Ka&udf56;-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17&udf57;°Kb&udf56;-carbons¿ure&udf53;tz&udf54; \Prednison\ 17&udf57;°Ka&udf56;-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17&udf57;°Kb&udf56;-carbons¿ure&udf53;tz&udf54; &udf53;te&udf54;
- Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Reaktanten ersetzt wurden. Es wurden dabei die Zwischenprodukte der folgenden Formel erhalten: &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;&udf53;vz29&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Die Verbindungen 5A-1 bis 5A-15 sind wie folgt definiert:
5A-1: 17α-Benzyloxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en- 3-on-17β-carbonsäure
5A-2: 17α-Ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β-hydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carbonsäure
5A-3: 17α-Ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
5A-4: 17α-Ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17α-carbonsäure
5A-5: 9α-Fluor-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy- 16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
5A-6: 11β-Hydroxy-17α-isobutoxycarbonyloxyandrost-4-en- 3-on-17β-carbonsäure
5A-7: 9α-Fluor-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy- 16β-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
5A-8: 11β-Hydroxy-17α-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3- on-17β-carbonsäure
5A-9: 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-17α- propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carbonsäure
5A-10: 17α-Cyclohexyloxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4- en-3-on-17β-carbonsäure
5A-11: 9α-Fluor-11β-hydroxy-17α-methoxycarbonyloxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
5A-12: 17α-n-Pentyloxycarbonyloxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
5A-13: 17α-Ethoxycarbonyloxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
5A-14: 17α-Phenoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16α- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure
5A-15: 17α-(2-Chlor-ethoxycarbonyloxy)-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure - Das allgemeine Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Reaktanten ersetzt wurden. Es wurden die nachfolgend aufgelisteten, erfindungsgemäßen Zwischenprodukte erhalten: &udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;&udf53;vz24&udf54;
- Das allgemeine Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Reaktanten ausgetauscht wurden. Es wurden die nachfolgend aufgelisteten Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhalten. &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;&udf53;vz38&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Die Verbindungen 6A-1 bis 6A-24 sind wie folgt definiert:
6A-1: Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β- hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
6A-2: Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β- hydroxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
6A-3: Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β- hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
6A-4: Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxy- androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
6A-5: Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
6A-6: Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluoro-11β- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
6A-7: Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α- isopropoxycarbonyloxy-16α-methylandrosta-1,4-dien- 3-one-17β-carboxylat
6A-8: Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy- 16β-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
6A-9: Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-isobutoxycarbonyloxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat
6A-10: Chlormethyl-17α-cyclohexyloxycarbonyloxy-11β- hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
6A-11: Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-propoxycarbonyloxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat
6A-12: Chlormethyl-9α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α- propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
6A-13: Chlormethyl-17α-benzyloxycarbonyloxy-11β- hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
6A-14: 1-Chlorethyl-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat
6A-15: 1-Chlorethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α- isopropoxycarbonyloxy-16β-methylandrosta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat
6A-16: Chlormethyl-9α-fluor-17α-isopropoxycarbonyloxy- 16β-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17- carboxylat
6A-17: Chlormethyl-9α-fluor-17α-isopropoxycarbonyloxy- 16α-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17- carboxylat
6A-18: Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α- methoxycarbonyloxy-16α-methylandrosta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat
6A-19: Fluormethyl-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat
6A-20: Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl- 17α-pentyloxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat
6A-21: Fluormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β- hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
6A-22: Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-6α,9α-difluor- 11β-hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
6A-23: 2-Chlorethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β- hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat
6A-24: 2-Chlorethyl-17α-isopropoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat - Das allgemeine Verfahren nach Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Reaktanten ersetzt wurden. Es wurden die nachfolgend aufgelisteten Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt: &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;ns&udf54;¸&udf50;&udf53;ns&udf54;
- Es wurde das Verfahren gemäß Beispiel 3 wiederholt, wobei jedoch als Ausgangsmaterial anstelle der 11β-Hydroxy- 17α-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure eine äquivalente Menge 11β,17α-Dihydroxy-androst-4-en-3- on-17β-carbonsäure verwendet wurde. Es wurde das Na-11β, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat als Zwischenprodukt und als Endprodukt das Chlormethyl-11β,17α-dihydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat nach der Umkristallisation aus Tetrahydrofuran-Äther-Hexan mit einem Schmelzpunkt von 184-186°C erhalten.
- Es wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 wiederholt, wobei jedoch die in Beispiel 2 als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroide ersetzt wurden durch äquivalente Mengen von Chlormethyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β- carboxylat.
- Es wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit entzündungshemmender Wirkung erhalten mit der folgenden Formel: &udf53;np260&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz25&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Es wurden 0,01 Mole Chlormethyl-11β,17α-dihydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat in 100 ml Toluol gelöst, und dann wurde die Lösung auf etwa 0°C abgekühlt. Danach wurde Phosgen in die Lösung eingeleitet, während die Reaktionsmischungen bei etwa 0°C gehalten wurde, bis die Reaktion nach etwa 2 Stunden beendet war. Das Lösungsmittel und das überschüssige Phosgen wurden durch Evakuierung entfernt. Es wurde eine rohe 17α-Chlorcarbonyloxy-Verbindung der allgemeinen Formel erhalten: &udf53;np110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- 0,01 Mole des erhaltenen Zwischenprodukts wurde dann in 0,02 Molen Ethanol, enthaltend 0,01 Mol 2,6-Dimethylpyridin, gegeben, und dann wurde die Reaktionslösung für etwa 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde aus der Reaktionsmischung das gewünschte Chlormethyl-17α- ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β- carboxylat mit einem Schmelzpunkt nach der Kristallisation von 197-200°C isoliert.
- Andere erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die Verbindungen des Beispiels 3 mit den Absätzen 1, 3, 4 und 5 und die Verbindungen der Beispiele 6A und 6B, können in gleicher Weise durch die Umsetzung der entsprechenden 17α-Hydroxy-17β-carboxylate mit den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden.
- Es wurde das Verfahren gemäß Absatz 1 des Beispiels 9 wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß man anstelle von Chlormethyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β- carboxylat eine äquivalente Menge der 11β,17α-dihydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carbonsäure verwendete. Es wurde das rohe Zwischenprodukt der folgenden Formel erhalten. &udf53;np110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Das Zwischenprodukt wurde dann dem Verfahren gemäß Absatz 2 des Beispiels 9 unterzogen, um die 17α-Ethoxycarbonyloxy- 11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure, die identisch ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 2 Absatz 2, herzustellen.
- Nach dem gleichen Verfahren können auch andere Verbindungen der Beispiele 2, 6A und 6B hergestellt werden.
- Es wurden 0,02 Mole Chlormethyl-11β,17α-dihydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat mit 0,2 Molen Diethylcarbonat, enthaltend 20 mg p-Toluolsulfonsäure zusammengebracht. Die Reaktionsmischung wurde dann für 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann auf etwa 80-85°C erwärmt, und dann wurde der gebildete Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand wurde das rohe Chlormethyl- 17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3- on-17β-carboxylat nach der Umkristallisation mit einem Schmelzpunkt von 197-200°C erhalten.
- Andere repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die Verbindungen des Beispiels 3, Absatz 1, 3, 4 und 5 und die Verbindungen der Beispiele 6A und 6B, können in analoger Weise durch die Umsetzung der entsprechenden 17α-Hydroxy-17β-carboxylate mit den entsprechenden Carbonaten des Typs &udf53;np40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;hergestellt werden.
- Eine Lösung aus 8,7 g 11β,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3- on-17β-carbonsäure und 9,6 ml Triethylanmin in 100 ml trockenem Dichlormethan wurde tropfenweise bei 0-5°C zu 10 g Ethylchlorformiat gegeben. Dann ließ man die Reaktionsmischung sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und entfernte die unlöslichen Produkte durch Filtration. Das Filtrat wurde dann nacheinander mit 3%igem wäßrigen Natriumbicarbonat, 1%iger Salzsäure und Wasser gewaschen und anschließend über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde als Rückstand ein Kristallisat von 10,5 g Ethoxycarbonyl-17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 158-159°C erhalten.
- Eine Lösung aus 9,8 g Ethoxycarbonyl-17α-ethoxycarbonyloxy- 11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Ethanol wurde zu 42 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur für etwa 30 Stunden gerührt, durch Zugabe von 1n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die unlöslichen Produkte wurden durch Filtration abgetrennt. Nach der Umkristallisation aus einer Mischung Tetrahydrofuran/ n-Hexan wurden 6 g 17α-Ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 192-195°C erhalten.
- Nach dem oben beschriebenen Verfahren können auch die Verbindungen gemäß Beispiel 1, 1. Absatz und die Verbindungen gemäß Beispiel 5A hergestellt werden, wenn man die entsprechenden Reaktanten entsprechend ersetzt.
- Es wurde das Verfahren gemäß Beispiel 13 wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Reaktanten ersetzt wurden. Es wurden die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhalten: &udf53;np90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Es wurde eine Lösung aus 8,7 g 11β,17α-Dihydroxyandrost- 4-en-3-on-17β-carbonsäure und 10 g Triethylamin in 100 ml Dichlormethan vorgelegt, und dann wurde in diese Lösung eine Lösung aus 13,2 g n-Propylchlorformiat in 20 ml Dichlormethan tropfenweise über einen Zeitraum von 1 bis 1,5 Stunden zugegeben, während die Reaktionslösung auf etwa 0°C abgekühlt wurde. Danach ließ man sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde dann nacheinander mit 3%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 1n Salzsäure und Wasser gewaschen und über trockenem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Bei der Kristallisation aus einer Mischung von Äther und n-Hexan wurden 10,5 g Propoxycarbonyl- 11β-hydroxy-17α-propoxycarbonyloxyandrost-4-en- 3-on-17β-carboxylat erhalten. Die Verbindung wurde dann in 40 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 300 ml Wasser tropfenweise über einen Zeitraum von 1 bis 1,5 Stunden hinzugetropft. Die Mischung wurde für eine Stunde gerührt und dann durch Zugabe von Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 2 bis 2,5 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Chloroform extrahiert, nacheinander mit 1n Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton/Tetrahydrofuran kristallisiert. Es wurden 7,7 g 11β-Hydroxy-17α-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on- 17β-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 156-157°C erhalten.
- Das Verfahren gemäß Beispiel 15 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Einhaltung der entsprechenden Reaktionsbedingungen. Auf diese Weise wurden die Verbindungen gemäß Beispiel 5A erhalten.
- 2 g Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β- hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat wurden in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und dann wurden bei Raumtemperatur 3,5 g Pyridiniumchlorchromat unter Rühren hinzugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck bei etwa 10 bis 2°C eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Chromatographiersäule mit Kieselgel gegeben, wobei Chloroform als Eluat verwendet wurde. Das erhaltene Gemisch wurde dann aus Tetrahydrofuran/Isopropyläther umkristallisiert. Es wurden 1,7 g Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy- 9α-fluor-16α-methylandrosta-1,4-dien-3,11- dion-17β-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 138-140°C erhalten.
- Es wurde das Verfahren analog zu Beispiel 17 wiederholt zur Herstellung von Chlormethyl-9α-fluor-17α-isopropoxycarbonyloxy- 16β-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β- carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 200-201°C.
- Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde wiederholt unter Ersatz der entsprechenden Reaktanten zur Herstellung von 2-Chlorethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β- hydroxy-16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat. Das erhaltene Produkt wies nach der Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Hexan einen Schmelzpunkt von 243- 245°C auf.
- Es wurden Arzneimittel gemäß der Erfindung mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt: Salbe Verbindung der allgemeinen Formel (I), 0,2% G/G
z. B. Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-
11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
oder
Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-isopropoxy-
carbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat
flüssiges Paraffin 10,0% G/G
weißes, weiches Paraffin 89,8% G/G
Lutschtabletten zur Behandlung von aphthoiden Geschwüren der Schleimhaut und Haut Verbindung gemäß Formel (I) 0,25 mg
(wie oben angegeben)
Lactose 69,90 mg
Acacin (Gummisäure) 3,00 mg
Magnesiumstearat 0,75 mg
Retentionsklistier (Rektiol) Verbindung gemäß Formel (I) 0,001% G/V
(wie oben angegeben)
Emulgierungsmittel 0,05% G/V
Ethanol 0,015% G/V
Propylparaben 0,02% G/V
Methylparaben 0,08% G/V
destilliertes Wasser Rest 100 V
Augentropfen Verbindung gemäß Formel (I) 0,1% G/V
(wie oben angegeben)
Emulgierungsmittel 2,5% G/V
Ethanol 0,75% G/V
Benzalkoniumchlorid 0,02% G/V
Phenylethanol 0,25% G/V
Natriumchlorid 0,60% G/V
Injektionswasser Rest 100 V
- Verbindung der allgemeinen Formel (I), 0,025% G/G
z. B. Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-
9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-
1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
oder
Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α-
methoxycarbonyloxy-16α-methylandrosta-
1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
flüssiges Paraffin 10,175% G/G
weißes, weiches Paraffin 89,8% G/G
Lutschtabletten zur Behandlung von aphthoiden Geschwüren der Schleimhaut und Haut Verbindung der allgemeinen Formel (I), 0,1 mg
z. B. Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-
17α-isopropoxycarbonyloxy-16β-methyl-
androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
oder
Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-
fluor-11β-hydroxy-16α-methylandrosta-
1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
Lactose 69,90 mg
Acacin (Gummisäure) 3,00 mg
Magnesiumstearat 0,75 mg
Retentionsklistier Verbindung der allgemeinen Formel (I) 0,001% G/V
z. B. Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-
isopropoxycarbonyloxyandrosta-1,4-
dien-3-on-17β-carboxylat
oder
Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α-
isopropoxycarbonyloxy-16β-methylandrosta-
1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
Emulgierungsmittel 0,05% G/V
Ethanol 0,015% G/V
Propylparaben 0,02% G/V
Methylparaben 0,08% G/V
destilliertes Wasser Rest 100 V
Augentropfen Verbindung der allgemeinen Formel (I), 0,025% G/V
z. B. Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-
16α-methyl-17α-propoxycarbonyloxyandrosta-
1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
oder
Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-17α-
methoxycarbonyloxy-16α-methylandrosta-
1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
Emulgierungsmittel 2,5% G/V
Ethanol 0,75% G/V
Benzalkoniumchlorid 0,02% G/V
Phenylethanol 0,25% G/V
Natriumchlorid 0,60% G/V
Injektionswasser Rest 100 V
- Es wurden Verbindungen des erfindungsgemäßen Beispiels 6A, und die Verbindung der DE-OS 29 04 614 (Chlormethyl- 17α-acetoxy-9α-fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxo- androsta-1,4-dien-17β-carboxylat) als Vergleichsverbindung und Betamethason-17-valerat als Vergleichsverbindung in den Vergleichstest einbezogen. Die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und Z der verwendeten erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt. Tabelle I &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz47&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Es wurde die entzündungshemmende Wirkung der untersuchten Verbindungen über den oben in der Beschreibung abgehandelten Antigranulomatest ermittelt. Die ED&sub5;&sub0;-Werte und die relative Potenz der untersuchten Verbindung aus der lokalen Baumwollpellet-Granulomprüfung wurden in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt. Die relative Potenz der getesteten Verbindungen ist ermittelt worden gegenüber Betamethason- 17-valerat als Kontrollverbindung.
- Zur Bestimmung der thymusinvolutiven Wirkung der untersuchten Verbindungen wurden die ED&sub4;&sub0;-Werte ermittelt und diese mit der relativen Potenz gegenüber Betamethason als Kontrollverbindung in die Tabelle II eingetragen.
- Aus der Antigranuloma-Wirkung und der thymusinvolutiven Wirkung wurde der therapeutische Index der untersuchten Verbindungen nach der folgenden Formel ermittelt: °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;therapeutischer Index = @W:relative¤Potenz¤(Antigranuloma-Wirkung):relative¤Potenz¤(thymusinvolutive¤Wirkung)&udf54;-&udf53;zl10&udf54; Tabelle II &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz22&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den beiden Vergleichsverbindungen aus dem Stand der Technik hinsichtlich der therapeutischen Wirkung überlegen sind.
Claims (7)
1. Steroide der allgemeinen Formel &udf53;np130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin bedeuten:
R Hydroxy, Chor, OM, worin M für ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall/2, Thallium oder Ammonium steht, oder OR&sub1;, worin R&sub1; für einen durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest steht,
R&sub2; einen unsubstituierten oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, Phenylrest oder Benzylrest,
R&sub3; Wasserstoff, α-Methyl oder β-Methyl,
R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder Fluor,
Z einen Carbonyl- oder β-Hydroxymethylrest und
worin die gestrichelte Linie im Ring A anzeigt, daß die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist.
R Hydroxy, Chor, OM, worin M für ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall/2, Thallium oder Ammonium steht, oder OR&sub1;, worin R&sub1; für einen durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest steht,
R&sub2; einen unsubstituierten oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest, Phenylrest oder Benzylrest,
R&sub3; Wasserstoff, α-Methyl oder β-Methyl,
R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder Fluor,
Z einen Carbonyl- oder β-Hydroxymethylrest und
worin die gestrichelte Linie im Ring A anzeigt, daß die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist.
2. Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16β-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat.
3. Chlormethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-propoxy- carbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat.
4. Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat.
5. Chlormethyl-17α-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxy-androsta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat.
6. Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrosta- 1,4-dien-3-on-17β-carboxylat.
7. Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung für die topische oder eine andere lokale Anwendung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R für OR&sub1; steht, und ggf. Zusätze an pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Trägermaterialien.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16845380A | 1980-07-10 | 1980-07-10 | |
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