NL8103315A - Zachte steroiden met een ontstekingswerende werkzaam- heid. - Google Patents

Description

* * 8l3l6VAr/ok ' ' * ’

Korte aanduiding: Zachte steroiden met een ontstekingswerënde werkzaamheid.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe zachte steroiden met een ontstekingswerende werkzaamheid, farmaceutische preparaten, die 5 deze zachte steroiden bevatten, nieuwe chemische tussenprodukten voor de bereiding van de steroiden en werkwijzen voor de bereiding van de steroiden en de tussenprodukten.

Succesvolle voorspellingen op rationele basis van de biologische werkzaamheid van verbindingen ter verkrijging van nieuwe ge-10 neesmiddelen zijn het hoofddoel van de geneesmiddelontwerpers. Dit werd gewoonlijk bereikt door een bekend biologisch aktief molecuul te beschouwen als de basis voor structurele wijzigingen, hetzij door middel van een groep of biologisch funktionele delen of door verandering van de algehele fysisch-ehemische eigenschappen van het molecuul. Aldus was het voornaam-15 ste doel om nieuwe verbindingen met een analoge structuur als het biologisch aktieve basismolecuul doch met verbeterde therapeutische en/of far-macokinetische eigenschappen te verzinnen, synthetiseren en onderzoeken.

Hoewel "kwetsbare" delen geïdentificeerd zijn als degene, waarvan de rol de biologische inaktivering of metabolische verwijdering van het genees-20 middel is, nadat dit zijn funktie heeft vervuld, is bij het ontwerpen van geneesmiddelen weinig of geen aandacht besteed aan een rationeel ontwerp voor het metabolisch gedrag van de geneesmiddelen. Dit is het geval geweest ondanks het feit, dat de giftigheid van een aantal biologisch werkzame moleculen te wijten is aan hun verhoogde afbraak, halfwaardetijd, stabili-25 teit of andere faktoren, die ingevoerd worden bij de poging om hun werkzaamheid te verhogen. Geneesmiddelen en in het bijzonder hun metabolische processen dragen bij tot de verschillende giftige processen door vorming van aktieve metabolieten. Het verschijnsel van metabolische aktivering tot reaktieve tussen-produkten, die covalent gebonden worden aan macromoleculen 30 van het weefsel is de eerste stap bij celbeschadiging. Het is tevens duidelijk, dat de meeste giftige metabolieten niet lang genoeg zullen overleven om uitgescheiden en geïdentificeerd te kunnen worden. Dientengevolge kunnen onderzoeken van de stabiele metabolieten misleidende informatie geven.

35 Het is duidelijk dat ter verkoming en/of vermindering van giftigheidsproblemen met betrekking tot geneesmiddelen het metabolisch gedrag van de geneesmiddelen beschouwdy^orden in een vroeg stadium bij het ontwerpen van de geneesmiddelen. Dit geldt in het bijzonder, wanneer men bedenkt, dat het lichaam chemisch zeer stabiele structuren kan aantasten 40 en veranderen en dat zelfs wanneer een geneesmiddel voor 95$ onveranderd 8103315 * it » ( «2- uitgescheiden wordt, het overige kleine gedeelte giftigheid kan en zeer waarschijnlijk zal veroorzaken.

‘'Zachte geneesmiddelen" kunnen gedefinieerd worden als biologisch aktieve chemische verbindingen (geneesmiddelen) die wat hun 5 structuur betreft kunnen lijken op bekende aktieve geneesmiddelen (zachte analoge verbindingen) of volkomen nieuwe structuurtypen kunnen bezitten, doch die alle gekenmerkt worden door een voorspelbare afbraak in vivo (metabolisme) tot niet giftige delen, nadat ze hun therapeutische rol hebben vervuld. Be metabolische afbraak van de zachte geneesmiddelen vindt 10 met een regelbare snelheid op een voorspelbare wijze plaats.

De onderhavige uitvinder heeft vijf hoofdgroepen van zachte geneesmiddelen gevonden. Eén van de meest bruikbare groepen werd aangeduid als de "inaktieve metaboliet" groep, die met voordeel toegepast kan worden om bijzonder waardevolle “zachte geneesmiddelen" te ontwerpen.

15 Deze benadering begint met een bekend inaktief metaboliet van een geneesmiddel of een groep geneesmiddelen, gevolgd door wijziging van het metaboliet om een structuur te verkrijgen, die lijkt (isosterisch en/of isoelek-tronisch) op die van het aktieve geneesmiddel (dat wil zeggen aktivering) en bestemming van het metabolisme van het geaktiveerde species om te leiden 20 tot het inaktieve uitgangsmetaboliet nadat de gewenste therapeutische rol vervuld is zonder de vorming van giftige tussenprodukten (dat wil zeggen een voorspelbaar metabolisme). De "inaktieve metaboliet "-methode maakt het voorts mogelijk om de snelheid van het metabolisme en de farmacokinetische eigenschappen te regelen door moleculaire bewerking in het aktiverings-25 stadium. Wanneer geen bruikbaar inaktief metaboliet bekend is, kan men tevens een ontwerpen door invoering van transportgroepen in niet-kritische structuurdelen.

De onderhavige uitvinder heeft zijn inaktieve metaboliet-methode toegepast op het geval van de natuurlijke en synthetische glucocor-30 ticosteroiden en heeft de zachte steroidale ontstekingswerende middelen van de onderhavige uitvinding ontworpen uitgaande van de bekende inaktieve natuurlijke metabolieten van de glucocorticosteroiden. Aldus is bijvoorbeeld in het geval van hydrocortison één van de belangrijkste inaktieve metabolieten cortieenzuur, dat wil zeggen 11 β,17 <X.-dihydroxyandrost-if-een-35 3-on-17 j^-carbonzuur toegepast als uitgangspunt en geaktiveerd door de invoering van geschikte niet-giftige 17<X- en 17^-substituenten, waarbij deze geaktiveerde verbindingen na vervulling van hun therapeutische rol in vivo zullen splitsen in het inaktieve uitgangsmetaboliet en andere niet-giftige delen.

De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe zachte stero-81 03 3 1 5 — “*' " ' --- -- ....... * -3- iden met ontstekingswerende werkzaamheid met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R,, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een mono-hydroxy- of polyhydroxyalkylgroep met 2-10 koolstofatomen, een monohalogeen-of polyhalogeenalkylgroep met 1-10 koolstofatomen of een groep -CI^COORg 5 voorstelt, waarin Rg een al dan niet gesubstitueerde alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, een cycloalke-nylgroep met 3-8 koolstofatomen of een alkenylgroep met 2-10 koolstofatomen voorstelt, waarbij de substituenten gekozen worden uit de groep van halogeen, lagere alkoxygroepen, lagere alkylthiogroepen, lagere alkylsulfinyl-10 groepen, lagere alkylsulfonylgroepen, -NhS-^-C^ alkyl) en -oS-CC^-C^ alkyl), of Rg een al dan niet gesubstitueerde fenyl- of benzylgroep voorstelt, waarbij de substituenten gekozen worden uit de groep van lagere alkylgroepen, lagere alkoxygroepen, halogeen, carbamoylgroepen, lagere alkoxyearbonylgroepen, lagere alkanoyloxygroepen, lagere halogeenalkyl-15 groepen, mono(lagere alkyl)aminogroepen, di(lagere alkyl)aminogroepen, mono(lagere alkyl)carbamoylgroepen, di(lagere alkyl)carbamoylgroepen, lagere alkylthiogroepen, lagere alkylsulfinylgroepen en lagere alkylsulfonylgroepen, of R,, een groep -CE^CONR,^ voorstelt, waarin R^ en Rg al dan niet gelijk zijn en elk een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een 20 cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, een fenyl- of benzylgroep voorstellen of R^ en Rg gecombineerd zijn, zodat -NR^Rg de rest van een verzadigd monocyclisch secundair amine voorstelt, of R^ een al dan niet gesubstitueerde fenyl- of benzylgroep voorstelt, waarbij de substituenten gekozen worden uit de groep van de eerder voor Rg vermelde fenyl- en benzylsubsti-25 tuenten, of R^ gelijk is aan een groep -CH-Y-(lager alkyl} waarin Y -S-, -SO—, -SOg— of -0— R^ en Rg een waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een fenylgroep voorstelt of Rg en de aan Y gebonden lagere alkylgroep gecombineerd zijn, zodat R., een cyclisch systeem van het type - CH - Y is, waarin Y de eerdergenoem- t « 30 alkyleen de betekenissen bezit en de alkyleengroep 3-10 koolstofatomen bevat, waarvan tenminste 3 er niet meer dan 6 ringatomen zijn, of R^ gelijk is aan -CH-OCR * waarin Rg de eerdergenoemde betekenissen bezit en R^q een fi10 35 waterstofatoom, een lagere alkylgroep, fenylgroep of halogeenalkylgroep voorstelt, R2 een al dan niet gesubstitueerde alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, een cycloalke-nylgroep met 3-8 koolstofatomen of een alkenylgroep met 2-10 koolstofatomen kO ^arïil^e 'substituenten gekozen worden uit de groep van halogeen, lagere 8103315 % w r l alkoxygroepen, lagere alkylthiogroepen, lagere alkylsulfinylgroepen, lagere alkylsulfonylgroepen, ^ en ^ , of -RHC-(C1-C10 alkyl) -OC-O^-C^ alkyl) 1*2 een al dan niet gesubstitueerde fenyl- of benzylgroep voorstelt, waarbij 5 de substituenten gekozen worden uit de groep van lagere alkylgroepen, lagere alkoxygroepen, halogenen, carbamoylgroepen, lagere alkoxycarbonylgroepen, lagere alkanoyloxygroepen, lagere halogeenalkylgroepen, mono(lagere alkyl) aminogroepen, di(lagere alkyl)aminogroepen, monotlagere alkyl)carbamoylgroepen, di(lager alkyl)carbamoylgroepen, lagere alkylthiogroepen, lagere 10 alkylsulfinylgroepen en lagere alkylsulfonylgroepen, R^ een waterstofatoom, q( -hydroxylgroep, (¾-hydroxylgroep, - 0 , . ti -methylgroep, β-methylgroep, =0^, of C< - of p-OCORg voorstelt, waarin R2 gelijk is aan de eerder gedefinieerde groep Rgi 15 een νδ^βΓ8*0^**ι fluor- of chlooratoom, en R_ een waterstof-, fluor-, of chlooratoom of een methyl-groep voorstelt, X gelijk is aan -0- of -S-, Z een carbonylgroep of p-hydroxymethyleengroep is 20 en de stippellijn in de ring A aangeeft dat de 1,2-bin- ding verzadigd of onverzadigd is·

Een groep voorkeursverbindingen met formule 1 zijn de verbindingen, waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, een mono-halogeen- of polyhalogeenalkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een groep 25 -CHgCOOR^, waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen voorstelt, een groep -GH^-Y- (C^-Cg alkyl), waarin Y gelijk is aan -S-, -S0-, -SOg- of -0—* of een groep 0

II

-CH2-0GR|, voorstelt, waarin Rg' een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een fenylgroep voorstelt, 30 R2 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkyl- groep met 3-8 koolstofatomen, een fenylgroep, benzylgroep of een monohalo-geen- of polyhalogeenalkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, R^ een waterstofatoom, een o( -hydroxygroep, 0(, -methylgroep, ^-methylgroep of de groep O voorstelt, waarin Rg gelijk is aan 35 <X-0C<®2 de eerder gedefinieerde groep R2, R^ een waterstof- of fluoratoom, R^ een waterstof- of fluoratoom, Z de (¾-hydroxymethyleengroep is en 4Ö X èn de stippellijn in^£ngLdefinieerd zijn als in het

9Q6986LC

8103315 -5- voorafgaande·

De uitvinding heeft tevens betrekking op ontstekings-verende quaternaire ammoniumzouten van bepaalde verbindingen met formule 1, zoals hierna nog nader besproken zal worden· Tevens heeft de uitvinding 5 betrekking op nieuwe tussenprodukten voor de verbindingen met formule 1, bijvoorbeeld de overeenkomstige verbindingen, waarin een waterstofatoom is·

De zachte steroiden met formule 1 en de quaternaire ammoniumzouten ervan zijn buitengewoon krachtige plaatselijke ontstekings-10 werende middelen. Dankzij het feit, dat hun gemakkelijke afbraak in vivo slechts leidt tot het inaktieve steroidale metaboliet, bezitten de onderhavige verbindingen echter veel minder systematische aktiviteit, dan de bekende glucocorticosteroiden, van wiens inaktieve metabolieten ze afgeleid zijn. Inderdaad zijn vele van de verbindingen der uitvinding geheel vrij 15 van systematische aktiviteit. Een dergelijke minimale of afwezige systematische aktiviteit betekent, dat de verbindingen volgens de uitvinding toegepast kunnen worden bij de lokale (bijvoorbeeld plaatselijke) behandeling van ontstekingen zonder de ernstige systematische neveneffecten, die gepaard gaan met het gebruik van de bekende glucocorticosteroiden.

20 Beschrijving van de voorkeursuitvoeringsvormen.

Het betrekking tot de verschillende groepen, die vallen onder de hier en verder in de beschrijving gebruikte algemene uitdrukkingen '"v kunnen de volgende definities en uiteenzettingen gegeven worden.

De alkyl-, alkenyl- en alkyleengroepen kunnen al dan niet 25 vertakte groepen met het eerdergenoemde aantal koolstof atomen zijn. Op soortgelijke wijze kunnen de alkylgedeelten van de alkoxy-, alkyltKio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alköxycarbonyl-, alkanoyloxy-, halogeen-alkyl-, monoalkylamino-, dialkylamino-, monoalkylcarbamoyl- en dialkylcar-bamoylgroepen al dan niet vertakt zijn. De uitdrukking "lager”, die met 30 betrekking tot elk van deze groepen of met betrekking tot "alkyl" wordt toegepast, betekent dat elk alkylgedeelte daarin 1 tot 8 koolstof atomen kan bevatten.

Voorbeelden van alkylgroepen in formule 1, als betekenissen voor R^ of R^ of als een gedeelte van een R^, Rg of R^ groep, zijn 35 methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl en octyl en hun vertakte isomeren, alsmede hun rechte en vertakte hogere homologen in de gevallen, waarin "alkyl" meer dan 8 koolstofatomen kan bevatten. Voorbeelden van alkenylgroepen zijn de vinyl-, propenyl- en butenylgroep. Voorbeelden van pycloalkylgroepen en cycloalkenylgroepen zijn de cyclopentyl-, cyclohexyl-, kO “ cyclopentenyl- en cyclohexenylgroep. Voorbeelden van alkyleengroepen zijn 3103315 “

i. V

t I

-6- de trimethyleengroep, tetramethyleengroep en dergelijke.

De alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkoxycarbonyl-, alkanoyloxy-, monoalkylamino-, dialkylamino-, monoalkyl-carbamoyl- en dialkylcarbamoylgroepen zijn van het type 5 -O-alkyl -S-alkyl -SO-alkyl -SO^-alkyl -C-O-alkyl

II

10 0 -0-C-alkyl I» 0 -NH-alkyl - ^ alkyl 15 alkyl -C-NH-alkyl . π 0 yalkyl 20 en »« \ 0 N alkyl waarin alkyl op de eerderbeschreven wijze gedefinieerd is.

Met betrekking tot de structurele varianten, die omvat worden door de eerdergenoemde groep van voorkeursverbindingen met formule 25 1, wordt de uitdrukking "alkylgroep met 1-6 koolstofatomen" gebruikt voor een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, zoals een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sec.butyl-, tert.butyl-, n-pentyl-, n-hexylgroep en dergelijke. Daarnaast wordt de uitdrukking monohalogeen- of polyhalogeenalkylgroep met 1-6 koolstofatomen gebruikt 50 voor een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die gesubstitueerd is met 1-5 halogeenatomen, waarbij de uitdrukking "halogeen1* een chloor-, broom-, jodium- of fluoratoom omvat. Voorbeelden van de betreffende monohalogeenalkyl- en polyhalogeenalkylgroepen zijn chloormethyl, di-chloormethyl, trichloormethyl, broommethyl, fluormethyl, difluormethyl, 35 trifluormethyl, 1-fluor.-ethyl, 1-chloorethyl, 2-chloorethyl, 2,2,2-tri-chloorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 1,2-dichloorethyl, 1-chloorpropyl, 3-chloorpropyl, 1-chloorbutyl, 1-chloorpentyl, 1-chloorhexyl, 4-chloorbutyl en dergelijke. Voorts wordt de uitdrukking "cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen** gebruikt voor een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, zoals kO cyclopropyl, cyelobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl en cyclooctyl.

3G6985LC

81 0 3 3 1 5 * * -7- t r

Wanneer R^ in formule 1 de groep -CH^CONR^Rg voorstelt, waarin -RR^Rg de rest van een verzadigd monocyclisch secundair amine voorstelt, bevatten dergelijke monocyclische groepen bij voorkeur 5-7 ringatomen en eventueel andere hetero-atomen (-0-, -S- of -N-) naast hetaangegeven 5 stikstofatoom, en eventueel één of meer substituenten zoals een fenyl-, benzyl- of methylgroep· Voorbeelden van resten van verzadigde monocyclische secundaire aminen, die omvat worden door de groep -NR^Rg zijn morfolino, 1-pyrrolidinyl, *f-benzyl-1-piperazinyl, perhydro-1,2,*}—oxathiazin-4-yl, 1- of 4-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, piperidino, hexamethyleen-10 imino, 4-fenylpiperi dino, 2-methyl-1-pyrazolidinyl, 1- of 2-pyrazolidinyl, 3- methyl-1-imidazolidinyl, 1- of 5-imidazolidinyl, 4-benzylpiperidino en 4- fenyl-1-piperazinyl·

Bepaalde verbindingen met formule 1, dat wil zeggen verbindingen, waarin R^ een & -halogeenalkylgroep is, vormen gemakkelijk de 15 overeenkomstige zachte quaternaire ammoniumzouten, die op soortgelijke wijze toegepast kunnen worden als zachte ontstekingswerende middelen· Aldus kan bijvoorbeeld de gekozen halogeenalkylverbinding met formule 1 eenvoudig reageren met een tertiair amine (^N) of een onverzadigd amine N) onder vorming van het overeenkomstige quaternaire ammoniumzout. De 20 reagentia worden gewoonlijk toegepast in ongeveer equimoleculaire hoeveelheden en de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een inert oplosmiddel, (bijvoorbeeld ether, acetonitril, CH^Cl^ en dergelijke), bij een temperatuur van kamertemperatuur tot de kooktemperatuur van het oplosmiddel gedurende ongeveer 2 tot 2k uren· Anderzijds kan de reactie uitgevoerd 25 worden in afwezigheid van een oplosmiddel door de twee reactiemiddelen te vermengen en ze 2 tot 2k uren op kamertemperatuur of een temperatuur tussen 20 en 70°C te houden. In beide gevallen kan het gevormde kristallijne zout gezuiverd worden door kristallisatie uit een mengsel van ether en ethanol of dergelijke· 30 De eerdergenoemde uitdrukking Monverzadigd amine” heeft betrekking op N-heterocyclische onverzadigde systemen met 3-10 atomen in de ring en gesubstitueerde verbindingen daarvan, waarbij de onverzadiging overeenkomt met het maximale aantal niet-cumulatieve dubbele bindingen, mits het stikstofatoom geen waterstofatoom als substituent bevat· De volgen-35 de voorbeelden zullen de omvang van de genoemde uitdrukking voldoende illustreren· 1-Methylazirine (formule 12) 1-Methylpyrrool (formule 13) 1-Methylimidazool (formule 1*0 *f0 1-Methylpyrazool (formule 15) 81 0 3 3 1 5 » >

I I

-8-

Pyridine (formule 16)

Pyrazine (formule 1?)

Pyrimidine (formule 18)

Pyridazine (formule 19) 5 2-Methylisoindool (formule 20) 3H-indool (formule 21)

Chinoline (formule 22)

Isochinoline (formule 23)

Fthalazine (formule 2b) 10 Chinoxaline (formule 25)

Chinazoline (formule 26)

Fenazine (formule 27

Isothiazool (formule 28) 10-Methylfenothiazine (formule 29) 15 Isoxazool (formule 30)

Furazan (formule 31

Gesubstitueerde verbindingen van de onverzadigde aminen omvatten groepen, zoals de bovenstaande, die één of meer alkyl-, -C00(alkyl) of -0C0(alkyl) substituenten bevatten.

20 De uitdrukking "tertiair amine" heeft betrekking op aminen, waarin het stikstofatoom geen daaraan gebonden waterstofatomen bevat, en die niet vallen onder de N-heterocyclische onverzadigde systemen, die omvat worden door de eerder \ gedefinieerde uitdrukking "onverzadigd amine". Bijvoorbeeld omvat de uitdrukking "tertiair amine" trialkylaminen, 25 waarin de alkylgroepen al dan niet gelijk kunnen zijn en elk bij voorkeur 1-8 koolstofatomen bevatten, trialkoxyaminen, waarin de alkoxygedeelten elk 1-8 koolstofatomen bevatten, tertiaire verzadigde cyclische aminen zoals chinuclidine of gesubstitueerd chinuclidine (bijvoorbeeld 3-acetoxy-chinuclidine) en N-gesubstitueerde verbindingen van secundaire verzadigde 30 cyclische aminen, bijvoorbeeld een N-gesubstitueerde verbinding van morfo-line, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine of piperazine, waarin de N-substituent een groep kan zijn zoals een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen, eventueel met andere substituenten zoals methyl.

Bij voorkeur toegepaste quatemaire ammoniumzouten zijn 35 de zouten, die afgeleid zijn van 1,2-dimethylpyrrolidine, 3-acetoxychinu-clidine, 1-methylpyrrolidine, triethylamine en N-methylimidazool. Bijzondere voorkeur verdienen de quaternaire ammoniumzouten, die verkregen worden door reactie van de eerdergenoemde aminen met verbindingen met formule 1, waarin Z de β -hydroxymethyleengroep en de chloormethylgroep is, in het kOT"bijzonder wanneer K2 een lagere alkylgroep voorstelt.

9C6986LC

8103315

, I

+ « -9-

Terwijl al de verbindingen met formule 1 in hoofdzaak aan het beoogde doel voldoen, verdienen bepaalde groepen van verbindingen echter de voorkeur. Een eerste groep van voorkeursverbindingen met formule 1 is reeds eerder aangegeven· 5 Een andere voorkeursgroep van verbindingen zijn de ver bindingen met formule 1, waarin Z, X, en de eerdergenoemde betekenissen bezitten en de rest van de structurele variaties gelijk zijn aan die van hydrocortison (dat wil zeggen dat R^, R^ en R^ elk een waterstofatoom zijn en de 1,2-binding verzadigd is), of van prednisolon, dat wil zeggen 10 dat R^, R^ en R^ elk een waterstofatoom zijn en de 1,2-binding onverzadigd is, meer in het bijzonder, wanneer en R^ de betekenissen bezitten zoals aangegeven voor de eerste groep van voorkeursverbindingen.

Een andere groep van voorkeursverbindingen bestaat uit de 6¾ - en/of 9¾ -fluor- en 16¾ - of 16 β -methylderivaten van de in de voor-15 afgaande alinea vermelde verbindingen. In deze groep zijn de verbindingen waarin Z, X, R^ en R£ de bovengenoemde betekenis bezitten en de rest van . de structuur-variabelen gelijk is aan die van fludrocortison, betamethason en dexamethason bijzondere voorkeurs verbindingen, met name wanneer R^ en R^ gedefinieerd zijn zoals voor de eerderbeschreven eerste groep van voor-20 keursverbindingen. Andere bijzonder belangwekkende verbindingen in deze groep zijn degene, waarin Z, X, R^ en Rg de bovengenoemde betekenis bezitten en de overige structuurvariabelen gelijk zijn aan die van triamcinolon, flumetbason, fluprednisolon of paramethason, in het bijzonder, wanneer R^ en R2 gedefinieerd zijn zoals voor de eerderbeschreven eerste groep van 25 voorkeursverbindingen. Nog andere belangwekkende verbindingen zijn de verbindingen, waarin Z, X, R^ en R^ de bovengenoemde betekenis bezitten, R^

O

»1 de groep g^-OCQR^ is en de overige structuurvariabelen gelijk zijn aan die van triamcinolon, in het bijzonder, wanneer R^ en Rg gedefinieerd zijn zo-30 hls voor de eerderbeschreven eerste groep van voorkeursverbindingen.

Bij elk van de in de drie voorafgaande alinea’s vermelde groepen van verbindingen verdienen de verbindingen, waarin X zuurstof is bijzondere voorkeur. Het name wordt de voorkeur gegeven aan de verbindingen van de eerdergenoemde groepen, waarin Z de j3-hydroxymethyleengroep is, waar-35 in X zuurstof is, waarin een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, in het bijzonder methyl, ethyl, propyl of isopropyl is, en waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een monohalogeenalkylgroep met 1-6 koolstofatomen, in het bijzonder chloormethyl, of een groep -CH^-Y-iC^-Cg alkyl), waarin I de eerdergenoemde betekenis bezit, in het bijzonder wanneer de C^-Cg alkyl-40 groep methyl is.

exc j 3 81 03 3 1 5 I · -10-

De verbindingen met formule 1 kunnen in het algemeen bereid worden volgens bekende methoden, waarbij de gekozen methode afhangt van de identiteit van de verschillende substituenten in het gewenste eindprodukt.

5 Sen algemeen bruikbare methode voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, waarin Z de β -hydroxymethyleengroep en X zuurstof is, maakt gebruik van steroidale uitgangsmaterialen met de formule 2 van het formuleblad, waarin R^, R^ en de stippellijn in ring A gedefinieerd zijn zoals in het voorafgaande en Ry een waterstofatoom, cx -methyl, 10 -methyl,C\-OH, (¾ -OH of =CH2 voorstelt, welke verbinding op gemakkelijke wijze bereid kan worden door behandeling van de overeenkomstige 21-hydroxy-pregnenolonen met de formule 2a van het formuleblad, waarin R^, R,-, Ry en de stippellijn in ring A gedefinieerd zijn zoals in het voorafgaande, met NaJO^ in een geschikt organische oplosmiddel bij kamertemperatuur of ver-15 hoogde temperatuur. Volgens deze werkwijze der uitvinding laat men een uitgangsmateriaal met formule 2 reageren met R^OCOCl of R^OCOBr (gevormd door reactie van RgOH rae* C0C^2 ^0Br2’ waarin eer<*ergenoemde betekenis sen bezit) onder watervrije omstandigheden in een geschikt inert organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan, chloroform of tetrahydrofuran, bij voor-20 keur in aanwezigheid van een geschikte zuuracceptor (bijvoorbeeld triethyl-amine, pyridine, calciumcarbonaat of een andere geschikte basé. De tijd en de temperatuur zijn geen kritische factoren, doch de reactie wordt met voordeel uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur gedurende 1 tot 6 uren. Het verkregen nieuwe 17(¾ -carbonzuur 17c?(-carbonaat 25 bezit de formule 3 van het formuleblad, waarin R^, R^, R^ en de stippellijn in de ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten en Ry is H, ζΧ-CH^, (b -CH^, -OCOOR^, (i-OCOORg of =CH2· Vanneer Ry in het uitgangsmateriaal met formule 2 o^-OH of ()-0H is, wordt in het algemeen voldoende RgGCOCl of RgOCOBr toegepast om de vorming van de carbonaatgroep op de 16-plaats 3> evenals op de 17-plaats te verkrijgen (dat wil zeggen, wanneer Ry in formule 2 OH is, is Ry’ in het verkregen tussenprodukt met formule 3 0(- of β -ocoor2).

Soms, wanneer een verbinding met formule 1, waarin R2 oen sulfinylgroep of sulfonylgroep bevat, gewenst is, wordt een dergelijke groep 35 niet ingevoerd door middel van de RgOCOCl/RgOCOBr-reactie, doch bereid uit de overeenkomstige thio-bevattende R2~verbinding in een later stadium van de synthese, zoals nog nader toegelicht zal worden.

Na de eerderbeschreven invoering van de 17w -substituent wordt het verkregen nieuwe tussenprodukt met formule 3 omgezet in het over-eenkomstige metaalzout met de formule k van het formuleblad, waarin R-, R,n, 81 0 3 3 Ί 5

3ü6J3ÖLC

S i -11-

t I

R^, R^ en de stippellijn in de ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten en M een geschikt metaal is, bijvoorbeeld een alkalimetaal zoals natrium of kalium, een aardalkalimetaal/2 of thallium of NH^. Het nieuwe zout met formule 4· wordt bijvoorbeeld gevormd door reactie van het steroide met 5 formule 3 net een hydroxyde (MOH) of alkoxyde (MOR) in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals ethylether of tetrahydrofuran, bij een temperatuur van 0°C tot kamertemperatuur gedurende een tijd van 0,5 tot k uren· Vervolgens laat men het zout met formule k reageren met een verbinding met de formule R^-W, waarin R^ de eerdergenoemde betekenissen bezit en W een halo-10 geenatoom is ter verkrijging van het gewenste eindprodukt met formule 1.

Deze trap van de reactie kan op geschikte wijze uitgevoerd worden bij kamertemperatuur gedurende 1 tot 2k uren of bij het kookpunt van het oplosmiddel (bijvoorbeeld acetonitril, THF, enzovoort). Wanneer het gewenst is om een halogeengesubstitueerde R^-groep in het steroide in te voeren, bijvoorbeeld 15 wanneer een verbinding met formule 1, waarin R^ de chloormethylgroep is, gewenst wordt, is gevonden, dat de reactie goed verloopt onder toepassing van hexamethylfosforamide als oplosmiddel bij lagere temperaturen (0-10°C) en onder toepassing van een R^-W reagens, waarin W jodium is, bijvoorbeeld joodchloormethaan. Wanneer een niet-halogeenbevattende R^-groep gewenst is, 20 bijvoorbeeld een alkylgroep of de groep -C^COGRg, waarin Rg een alkylgroep voorstelt, enzovoort, is de keuze van het R^-W reagens of het oplosmiddel niet beperkt en kan W elk halogeen zijn, bijvoorbeeld chloor of broom en kunnen desgewenst de gebruikelijke organische oplosmiddelen zoals dimethyl-formamide, dichloormethaan, acetonitril, tetrahydrofuran of chloroform toe-25 gepast worden in plaats van hexamethylfosforamide· Wanneer een verbinding met formule 1, waarin R^ een sulfinylgroep of sulfonylgroep is, gewenst is, wordt een dergelijke groep in het algemeen niet ingevoerd via de R^-W reactie, doch vervolgens bereid uit het overeenkomstige thio-steroide, zoals hierna beschreven wordt· 30 De verbindingen met formule 1, waarin R^ (of R£) een sulfinyl- of sulfonyl-bevattende groep is, kunnen bereid worden door oxy-datie van de overeenkomstige thio-steroiden. Bijvoorbeeld kan men een verbinding met formule 1, waarin R,. de groep -CH-S-(lager · alkyl) is, waarin 1 H9 35 een waterstofatoom, een lagere alkylgroep of gecombineerd is met de aan S gebonden lagere alkylgroep onder vorming van een^cliseh systeem, zoals eerder beschreven, laten reageren met 1 equivalent m-chloorperoxybenzoezuur bij 0-25°C gedurende 1 tot 2k uren in een geschikt oplosmiddel zoals chloroform ter verkrijging van de overeenkomstige verbinding met formule 1, waar-*t0 in R^ de groep 81 03 3 1 5 m ·+-

l I

-12- -CH-SO-(lager alkyl) is, of met 2 equivalenten m-chloorperoxybenzoezuur f RQ ter verkrijging van de overeenkomstige verbinding met formule 1, 7 waarin IL de groep -CH-SCL-(lager alkyl) is. Dit type reactie kan tevens • i ^ H9 5 toegepast worden voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, waarin,; de groep -CH^COORg is, waarin Rg een gesubstitueerde alkyl-, cyclo-alkyl-, cycloalkenyl-, alkenyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, waarbij de substituent een lagere alkylsulfinylgroep of lagere alkylsulfonylgroep is, uitgaande van de overeenkomstige lagere alkylthio-gesubstitueerde 10 steroiden met formule 1, voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R^ een lagere alkylsulfinyl- of alkylsulfonylgroep, gesubstitueerde fenyl- of benzylgroep voorstelt, uitgaande van de overeenkomstige lagere alkylthio-gesubstitueerde steroiden met formule 1, en voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin Rg een gesubstitueerde alkyl-, cyclo-15 alkyl-, cycloalkenyl-, alkenyl-, fenyl- of benzylgroep voorstelt, waarin de substituent een lagere alkylsulfinyl- of lagere alkylsulfonylgroep voorstelt, uitgaande van de overeenkomstige lagere alkylthio-gesubstitueerde steroiden met formule 1.

Wanneer de verbindingen met formule 1, waarin R^ een o(-.20 of (i -hydroxylgroep is, gewenst zijn, kunnen cfeze bereid worden door gedeeltelijke zure hydrolyse van de overeenkomstige verbindingen met formule 1, waarin R^ een - of [b-OCOOR^-groep is, in een geschikt oplosmiddel. Het gebruikt van een mild reagens, bijvoorbeeld oxaalzuur in methanol, is gewenst. Anderzijds zou de hydrolyse van het lé-carbonaat ter vorming van 25 de 16-hydroxylverbinding uitgevoerd kunnen worden in een eerder stadium van elk der hier beschreven syntheseschema's na de invoering van de 1óy17-carbonaatgroepen, bijvoorbeeld een selectieve hydrolyse van een tussenpro-dukt met formule 3 met 16- en 17-carbonaatgroepen ter vorming van het overeenkomstige 16-hydroxy 17-carbonaat, gevolgd door omzetting in de overeen-30 komstige verbinding met formule 1 op de eerderbeschreven wijze.

Bij een andere werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, waarin Z de -hydroxymethyleengroep en X zuurstof is, wordt gebruik gemaakt van dezelfde 170(v-hydroxy-17 β -carbonzuuruitgangs-materialen met formule 2 als toegepast bij het eerderbeschreven synthese-35 schema, doch vindt de vorming van de 17 β -COOR^-groep vóór in plaats van na de invoering van de 17 ö(-0000R2~substituent plaats. In hoofdzaak dezelfde non-steroidale reagentia, reactiecondities, enzovoort als eerderbeschreven worden toegepast voor de invoering van elke groep. Aldus laat men het uitgangsmateriaal met formule 2 eerst reageren met MOH of MOR: ter vorming 4θ ~ van het overeenkomstige tussenprodukt met formule 5 van het formuleblad, 81 0 3 3 1 5

9CS986LC

» ' -13- waarin R^', R^, R^ en M en de stippellijn in^A^de eerdergenoemde betekenissen bezitten, dat men vervolgens laat reageren met R^tf, waarin R^ en W de eerdergenoemde betekenissen bezitten, ter vorming van het overeenkomstige 17P -carboxylaat met formule 6 vai het formuleblad, waarin R^, R^', R^, R^ 5 en de stippellijn in A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, dat men op zijn beurt laat reageren met RgOCOCl of R20COBr, waarin R^ de eerdergenoemde betekenissen bezit, ter vorming van het overeenkomstige 17 0(-carbonaat met formule 1· De verschillende parameters van de werkwijze voor de omzetting van de verbinding met formule 2 in de verbinding met formule 5 zijn 10 hetzelfde als eerder beschreven met betrekking tot de omzetting van de verbinding met formule 3 in de verbinding met formule Op soortgelijke wijze lopen de parameters van de werkwijze voor de omzetting van de verbinding met formule 5 in de verbinding met formule 6 parallel aan de eerderbeschre-ven parameters met betrekking tot de omzetting van de verbinding met for-15 mule k in de verbinding met formule 1. Voorts zijn de parameters voor de omzetting van de verbinding met formule 6 in de verbinding met formule 1 in hoofdzaak hetzelfde als die voor de omzetting van de verbinding met formule 2 in de verbinding met formule 3· Wanneer derhalve 2«. het uitgangsmateriaal 16-hydroxygroep bevat, zal het 16,17-dicarbonaat met formule 1 20 gevormd worden, dat desgewenst selectief gehydrolyseerd kan worden ter vorming van het overeenkomstige 16-hydroxy-17-carbonaafc met formule 1. Evenzo kunnen de verbindingen met formule 1, waarin R^ of R^ een sulfinyl- of sulfonyl-bevattende groep is, op geschikte wijze bereid worden door oxyda-tie van de overeenkomstige thio-bevattende verbindingen met formule 1 op 25 de eerderbeschreven wijze· Anderzijds kunnen de verbindingen met formule 1, waarin R^ een sulfinyl- of sulfonyl-bevattende groep, bijvoorbeeld wanneer R,, -CH-S0-(lager alkyl) of -CH-SCL-(lager alkyl) is, bereid worden *9 *9 door oxydatie, bij voorkeur met m-chloorperoxybenzoezuur, van de overeen-30 komstige verbindingen met formule 6, waarin R^ een thio-bevattende groep is, gevolgd door invoering van de 170^-0COOR^-substituent in de verkregen sulfinyl- of sulfonylverbinding·

Een andere mogelijke werkwijze voor de bereiding van de verbindingen der uitvinding, die toegepast kan worden voor de bereiding va 35 verbindingen met formule 1, waarin Z de β -hydroxymethyleengroep en X zuurstof of zwavel is, maakt gebruik van de Ί7^-carbonzuur 170^.-carbonaat— tussenprodukten met formule 3· Volgens deze werkwijze wordt een tussenpro-dukt met formule 3 achtereenvolgens behandeld met eerst een mild acyl-chloride-vormend middel, bijvoorbeeld diethylchloorfosfaat of oxalylchlori-lf0 de ter vorming van het overeenkomstige nieuwe zuurchloride met famule 8, 8103315 t -1*- waarin Ry, R^, R^ en de stippellijn in ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, en vervolgens met R^XM’, waarin R^ en X de eerdergenoemde betekenissen bezitten en M' een waterstofatoom of M (met de eerdergenoemde betekenis) is, in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld GHCl^, THF, aceto-5 nitril of DMF, bij een temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het oplosmiddel gedurende 1 tot 6 uren ter vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 1. Bij toepassing van een verbinding met formule R^XM', waarin M' waterstof is, is een zuur-bindend middel zoals triethylamine bij voorkeur aanwezig in het reactiesysteem. De twee trappen van deze werk-10 wijze kunnen zeer gemakkelijk uitgevoerd worden in hetzelfde oplosmiddel zonder isoleren van het zuurchloride met formule 8, dat in de eerste trap gevormd wordt. Deze werkwijze is bijzonder waardevol, wanneer een verbinding met formule 1 gewenst is, waarin X een zwavelatoom is.

Een andere voordelige werkwijze voor de bereiding van de 15 verbindingen met formule 1, waarin Z de ^ -hydroxymethyleengroep en X zuurstof is, maakt gebruik van 17&-hydroxy-17 ^-carboxylaten met formule 6. Volgens deze werkwijze laat men een tussenprodukt met formule 6 reageren met fosgeen in een geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, benzeen, CH^C^ of acetonitril, bij een lage temperatuur van -20°C tot 20 kamertemperatuur, bijvoorbeeld bij 0°C, gedurende ongeveer 2 uren (of tot de reactie voltooid is). Door indampen ter verwijdering van oplosmiddel en overmaat fosgeen verkrijgt men het gewenste nieuwe 170(-chloorcarbonyloxy-tussenprodukt 17^ -carboxylaat/met formule 7 van het formuleblad, waarin R^, R^, R,- en de stippellijn in A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, Ry een water-25 stofatoom, d -methyl, -methyl, £A-0C0C1, -OCOCl of =01^ voorstelt.

Wanneer R^' in het uitgangsmateriaal met formule 6 een hydroxylgroep is, wordt in het algemeen voldoende fosgeen toegepast om zowel op de 16-plaats als op de 17-plaats de chloorcarbonyloxygroep te vormen (dat wil zeggen, wanneer Ry in formule 6 o(-0H of (3-OH is, is Ry in het verkregen tussen-30 produkt met formule 7 of (b -OCOCl). Men laat het tussenprodukt met formule 7 dan reageren met een verbinding met formule RgOM', waarin Rg en M’ de eerdergenoemde betekenissen bezitten, in een inert oplosmiddel, bij voorkeur in aanwezigheid van een zuurbindend middel, zoals triethylamine, ter vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 1. Wanneer ^2^' een 35 alcohol.met de formule is, wordt de reactie uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de reactie voor de omzetting van de verbinding met formule 2 in de verbinding met formule 3· Wanneer anderzijds een verbinding met formule R2OM wordt toegepast, zijn de reacties als beschreven voor de omzetting van de verbinding met formule 8 in de verbinding met formule 1. Wanneer Ry in formule 7 OCOCl is, wordt in het algemeen voldoende ~ 81.0 3 3 1 5

306386LC

t -15- toegepast om zowel de 16- als 17- OV-substituent om te zetten in OCOQR^-groepen in het eindprodukt. Voorts worden de 16-hydroxy en de sulfinyl-en sulfonyl-bevattende verbindingen met formule 1 eveneens het gemakkelijkst gevormd als een eindtrap in de synthese.

5 Als een variant op de hierboven beschreven werkwijze kan men een steroidaal 17 O^-hydroxy-17 p -carbonzuur als uitgangsmateriaal met formule 2 laten reageren met fosgeen op de eerderbeschreven wijze ter vorming van het 17& -chloorcarbonyloxy-17 (i>-carbonzuur tussenprodukt met formule 10 van het formuleblad, waarin B^"1, B^, B,. en de stippellijn in 10 de ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, dat men vervolgens kan laten reageren met B^M' op de eerderbeschreven wijze ter vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 3· Men kan het nieuwe tussenprodukt dan omzetten in een overeenkomstige verbinding met formule 1 zoals eerder is beschreven. Ook in dit geval kunnen de 16-hydroxy en de sulfinyl- en 15 sulfonylderivaten het best bereid worden in een eindtrap.

Bij een nog andere werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, waarin Z de (¾ -hydroxymethyleengroep en X zuurstof is, wordt gebruik gemaakt van de 17 0(-hydroxy-17 -carboxylaten met formule 6. Volgens deze methode laat men een tussenprodukt met formule 6 20 reageren met een overmaat van een carbonaat met de formule 0 n , K20C0B2 (dat op geschikte wijze bereid kan worden door reactie van fosgeen met 2 equivalenten B20H) in aanwezigheid van een zure katalysator ter vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 1. Afhankelijk van de 25 aard van de groep E2 kan de verbinding 0 eveneens dienen als oplos- b2ocqr2 fiddel bij het kookpunt van het carbanaat-reagens of bij het kookpunt van de overeenkomstige B20H-verbinding (die aldus op geschikte wijze verwijderd kan worden uit het reactiemengsel, waardoor de reactie wordt voortgezet 30 tot deze volledig is), of kunnen de reagentia gecombineerd worden in een geschikt inert organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld een aromatische verbinding zoals benzeen of tolueen of een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan of chloroform). Ook in dit geval kunnen de 16-hydroxy- en de sulfinyl- en sulfonylverbindhgen met formule 1 op geschikte wijze bereid 35 worden als een eindtrap van de werkwijze, hoewel men het tussenprodukt met formule 6, waarin B^ een zwavelatoom bevat, eerst zou kunnen oxyderen en vervolgens de verkregen sulfinyl- of sulfonylverbinding met formule 6 zou kunnen laten reageren met 0 .

b2ocoe2 kO Andere methoden voor de bereiding van bepaalde verbin- ~'8103315 * 1 -16- dingen met formule 1 zullen duidelijk zijn voor deskundigen. Bijvoorbeeld kan een verbinding met formule 1, waarin B^ of Eg een halogeen-gesubstitu-eerde groep is, onderworpen worden aan een halogeen-uitwisselingsreactie ter vervanging van het halogeen door een verschillend halogeen overeenkom-5 stig de volgorde van de reactiviteit (Cl<Br<I. Bijvoorbeeld zal de reactie van een chlooralkyl 1.7 β-carboxylaat met formule 1 met een alkalimetaal-iodide, bijvoorbeeld natriumiodide, het overeenkomstige ^oodalkyl 17 β-carboxylaat leveren. Op soortgelijke wijze kan men een bromidezout (bijvoorbeeld lithiumbromide) laten reageren met een chlooralkyl 17(^ -carboxy-10 laat ter vorming van het overeenkomstige broomalkyl 17P -carboxylaat. Een * geschikt oplosmiddel voor de reactie kan gekozen worden uit de groep van hexamethylfosforamide, aceton, ethanol, methylethylketon, dimethylaceet-' amide, dimethylformamide en acetonitril.

Op soortgelijke wijze kan een halogeen-uitwisselings-15 reactie gebaseerd op relatieve·oplosbaarheden toegepast worden om een chlooralkyl 17^-carboxylaat of een ioodalkyl 17 ^ -carboxylaat met formule 1 om te zetten in de overeenkomstige fluoralkylverbinding. Zilver-fluoride kan toegepast worden bij deze reactie, die uitgevoerd wordt in · een geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld acetonitril, en is in het 20 bijzonder geschikt voor de bereiding van de verbindingen, waarin B^ een fluormethyl- óf fluorethylgroep is.

De 21-hydroxypregnenolonen, waaruit de steroidale uitgangsmaterialen met formule 2 worden bereid, kunnen in de handel verkregen worden of volgens bekende methoden bereid worden. Op soortgelijke wijze 25 zijn de niet-steroidale uitgangsmaterialen, die bij de verschillende eerder beschreven werkwijzen toegepast worden, in de handel verkrijgbaar of kunnen bereid worden volgens bekende chemische methoden.

Tevens kan men een uitgangsmateriaal met formule 2 laten reageren met een verbinding met de formule BgOCOCl of EgOCOBr, waarin Eg 30 de eerdergenoemde betekenissen bezit, ter vorming van een/ve&!nclïng met formule 11 van het formuleblad, waarin Eg, E^n, B^, B*. en de stippellijn in A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, die omgezet kan worden in het overeenkomstige tussenprodukt met formule 3 door gedeeltelijke'hydrolyse met of zonder isolering van de verbinding met formule 11. Deze reactie 35 van een uitgangsmateriaal met formule 2 met BgOCOCl of EgOCOBr kan uitgevoerd worden onder dezelfde omstandigheden als de reactie van de verbinding met formule 2 met BgOCOCl of EgOCOBr zoals eerder beschreven, met uitzondering, dat het BgOCOCl of EgOCOBr toegepast wordt in een hoeveelheid van 2 mol of meer per mol van de verbinding met formule 2. De partiele 40 hydrolyse van de verkregen verbinding met formule 11 kan uitgevoerd worden 8103315 906986LC . .

ft -17- in een inert oplosmiddel in aanwezigheid van een katalysator. Voorbeelden van geschikte katalysatoren zijn tertiaire alkylaminen zoals triethylamine, trimethylamine en dergelijke, aromatische aminen zoals pyridine, 4,4-di-methylaminopyridine, chinoline en dergelijke, secundaire alkylaminen zoals 5 diethylamine, dimethylamine en dergelijke, en anorganische basen zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, kaliumbicarbonaat en dergelijke. Bij voorkeur worden pyridine en kaliumbicarbonaat toegepast· Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen voor de hydrolyse zijn water, lagere alka-nolen, zoals ethanol, methanol en dergelijke, ethers zoals dimethylether, 10 diethylether, dimethoxyethaan, dioxan, tetrahydrofuran en dergelijke, ge-halogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, chloroform, en dergelijke, tertiaire aminen zoals pyridine, triethylamine en dergelijke of een mengsel van twee of meer van de eerdergenoemde oplosmiddelen. Be reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 0 tot 100°C, 15 bij voorkeur van kamertemperatuur tot 50°C, gedurende 1 tot kS uren, bij voorkeur 2 tot 5 uren.

De uitvinding heeft tevens betrekking op nieuwe verbindingen met formule 9 van het formuleblad, waarin R^, R^, R^, B^, B^, X en de stippellijn in ring A dezelfde betekenissen bezitten als met betrekking 20 tot formule 1. De 11-ketoverbindingen met formule 9 kunnen bereid worden volgens de eerderbeschreven methode voor de bereiding van de overeenkomstige 11 -hydroxyverbindingen met formule 1. Bijvoorbeeld laat men een uitgangsmateriaal overeenkomende met formule 2, doch met een 14-ketogroep, reageren met R.0C0C1 of R OCOBr ter vorming van het overeenkomstige nieuwe tussen- ^ 2 25 produkt overeenkomende met formule 3, doch met een 11-ketogroep. Dit tussen-produkt wordt vervolgens omgezet in het metaalzout, dat overeenkomt met formule k met uitzondering van de aanwezigheid van een 11-ketogroep in plaats van een 11 β -hydroxygroep en men laat het metaalzout dan reageren met R^W ter vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 9. Alle 30 reactieomstandigheden zijn zoals eerderbeschreven met betrekking tot de overeenkomstige methoden voor de bereiding van de overeenkomstige verbindingen met formule 1. Tevens verloopt de bereiding van de verbindingen met formule 9, waarin R^ een sulfinyl- of sulfonyl-bevattende groep of waarin R^ een hydroxylgroep is, in het algemeen als een eindbewerking van de 35 synthese op analoge wijze als voor de overeenkomstige verbindingen met formule 1. Voorts zijn alle eerderbeschreven alternatieve methoden voor de bereiding van verbindingen met formule 1 eveneens toe te passen voor de bereiding van de verbindingen met formule 9 door de toegepaste overeenkomstige 11 β -hydroxysteroiden te vervangen door het 11-oxo-uitgangsmateriaal, 40 bijvoorbeeld door vervanging van de 11 -hydroxylgroep in formules 5, 6, 7, 8 "Γο 3 3 Τδ -18- 8, 10 en 11 door een 11-oxogroep en anderzijds tewerk gaande zoals eerder beschreven voor de reacties (2) .> (5) ....... —(6) -(1); (3) -^ (8) -* (1); (6)-ï (7) -> (1); (2) -(10) -> (1)5 (6)---^ (1), enzovoort.

5 Tevens kunnen de verbindingen met formule 9 bereid worden door reactie van de overeenkomstige verbindingen met formule 1 met een oxydatiemiddel. De oxydatie van een verbinding met formule 1 ter vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 9 wordt gewoonlijk uitgevoerd door toepassing van een oxydatiemiddel in een geschikt oplosmiddel.

10 Het oplosmiddel kan een willekeurig gebruikelijk oplosmiddel zijn, bijvoorbeeld water, een organisch zuur, bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, tri-fluorazijnzuur, een alcohol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, een gehalo-geneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan en dergelijke, Het oxydatiemiddel kan tevens elk willekeurig gebruikelijk middel 15 zijn, dat in staat is om een hydroxylgroep te oxyderen tot een carbonyl-groep, bijvoorbeeld pyridiniumchloorchromaat, chroomtrioxyde in pyridine, waterstofperoxyde, dichroomzuur, dichromaten (bijvoorbeeld natriumdichro-maat, kaliumdichromaat), permangaanzuur, permanganaten (bijvoorbeeld natriumpermanganaat, kaliumpermanganaat) en dergelijke. Het oxydatiemiddel 20 wordt gewoonlijk toegepast in een hoeveelheid van 1 mol of meer, bij voorkeur 1 tot 3 mol per mol van de verbinding met formule 1. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot *Κ)°0, bij voorkeur omstreeks kamertemperatuur, gedurende ongeveer 6 tot 30 uren.

De nieuwe verbindingen met formule 9 zijn bruikbaar als ' 25 zachte steroidale ontstekingswerënde middelen en tevens voorlopers in vivo of in vitro van de overeenkomstige 11β-hydroxyverbindingen. Aldus kunnen de verbindingen met formule 9 in vitro gereduceerd worden onder vorming van de overeenkomstige verbindingen met formule 1 onder toepassing van een reductiemiddel, waarvan bekend is dat het in staat is de 11-oxogroep te 30 reduceren tot een 11 β -hydroxylgroep zonder wijziging van de rest van het steroidale uitgangsmateriaal. Bijvoorbeeld is een microbiologische reductie voordelig voor de uitvoering van de gewenste omzetting, hoewel een chemische reductie eveneens mogelijk is. Voorts kunnen de verbindingen met formule 9 in de gebruikelijke doseringsvormen gebracht worden, bijvoorbeeld retentie-33 enema's, voor de behandeling van aandoeningen zoals colitis ulcerosa. Bij dergelijke vormen wordt aangenomen, dat de verbindingen met formule 9 microbiologisch gereduceerd worden door bacteriën in het lichaam (bijvoorbeeld in de colon) tot de zeer aktieve 11-hydroxysteroiden, die het gewenste ontstekingswerende respons uitlokken.

4Ö De voorkeursverbindingen met formule 9 zijn de voorlopers

3QÖ386LC

8103315 ~ -19- van de voorkeursverbindingen met formule 1, waarin Z de (b -hydroxymethyleen-groep is, namelijk de overeenkomstige 11-ketoverbindingen met formule 9·

Een bijzondere voorkeursgroep van verbindingen met formule 9 zijn degene, waarin X, en Rg gedefinieerd zijn zoals met betrekking tot formule 1 en 5 de overige structurele veranderingen identiek zijn aan die van cortison (dat wil zeggen dat R^, R^ en Rj. elk een waterstofatoom zijn en de 1,2-binding verzadigd is), van prednison (dat wil zeggen, dat R^, R^ en R^ elk een waterstofatoom zijn en de 1,2-binding onverzadigd is) of van de 6c(-en/of 90( -fluor en de I6&- of 16 fb -methylverbindingen daarvan, in het bij-10 zonder wanneer R^ en Rg gedefinieerd zijn zoals met betrekking tot de eerste groep van voorkeursverbindingen van formule 1, zoals eerder uiteengezet· Van deze verbindingen verdienen bijzondere voorkeur de verbindingen, waarin X een zuurstofatoom is, R- een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen en ine'K ^ R^ een alkylgroep/1-6 koolstofatomen, een monohalogeenalkylgroep met 1-6 15 koolstofatomen, in het bijzonder chloormethyl, of een groep -CI^-Y-Cc.j-Cg alkyl), in het bijzonder -CH^-Y-CH^,voorstelt.

De resultaten van verschillende onderzoeken met betrekking tot de werkzaamheid van representatieve verbindingen volgens de uitvinding, die hierna nader besproken zullen worden, tonen duidelijk de aan-20 zienlijke ontstekingswerende werkzaamheid en de minimale systematische werkzaamheid/giftigheid van de zachte steroiden met formule 1· Met het oog op deze gewenste scheiding van plaatselijke en systematische werkzaamheden, kunnen de verbindingen volgens de uitvinding toegepast worden bij de behandeling van plaatselijke of andere gelokaliseerde ontstekingen zonder de 25 ernstige systematische neveneffecten te veroorzaken, die typisch optreden bij de bekende natuurlijke en synthetische glucocorticosteroiden zoals cortison, hydrocortison, hydrocortison 17o(-butyraat, p -methason 17-valeraat, triamcinolon, betamethasonrdipropionaat en dergelijke.

THYMUS-INVOLUTIEPROEF

30 De proefdieren waren vrouwelijke Sprague/Dauwley ratten met elk een gewicht van ongeveer b0-b5 gram. Eén zijde van elk oor van elke rat werd behandeld met een totaal van 25 microliter van een oplossing (ethanol/isopropylmyristaat of aceton/isopropylmyristaat, 90/10) met de hiemavermelde hoeveelheid onderzochte verbinding. Op dezelfde wijze behan-35 delde dieren, met uitzondering van het weglaten van de onderzochte verbinding, dienden als blanco proefdieren. Na 2b uren werden alle ratten gedood en gewogen en werden hun thymi verwijderd en gewogen. De resultaten zijn vermeld in de hiernavolgende tabel A, waarin de gewichten van de thymi uitgedrukt zijn als mg per 100 g rat. bo 8103315 · t k - ------ “20“ a 83 · 05 a Λ -Ρ Ρ 10 VO IN lf\ VO.

β +1 +1 +1 +1 φ ·Η O'- -4- ΟΝ ΓΛ «Ö > CM CM CM ΙΛ a 1 * > *HO i S « ρ Φ 'o-' Λ M <M ΙΛ Ο Ο

Ο Ρ Ό τ- τ- VD

•η Η nj ö - *· - " > β 5η P τ- «- CM Ο

© β W VO VO VO VO

60 -Ρ 5η Ο Φ •Ρ Ρ Ρ Φ

Λ ö -4- J· VO CN

ft ·Η -4- -4- Ο ΙΛ ο ο0 ** *· «* Φ 00 Ο οο ΙΛ β PQ -4- -4- .4· -4 Φ Ό •Η Ο 5η Φ •Ρ Ο (0 03 Φ +1 Ό β «ο -ρ Φ β Φ Λ! S Μ σ\ ΙΓ\ τ- J· τ^ £ W ί ΙΛ (Μ •Η Λ Μ +1 +1 J-I + » Η Η -4- -4 IN ΟΝ Φ Ο VO Ν 4 Ο 60 hC Ο (Λ (VI ΙΛ ΙΛ 5π S|f- ί> § «4 Η β (5 β © φ -ρ -Ρ •β β Ρ C0 00 00 Ν ι4 ·Η 3 β Ο < 5η

Η U

__ Φ W -ρ 01 <

Φ I

&Η Ρ I 5η ,β φ Φ Ο Ο > Η β ρ «η ο Ν Φ δ Ο Ο a ΙΛ ΙΓι ΙΛ © *Η 5η IN IN ^- Ό φ ftw I » *· *· β Λ I Ο Ο ο φ Π Φ 60 •Η Φ -Ρ β ΤΙ φ 83 ·Η Φ > β ΤΙ 60 Φ ft β Φ Ο Φ ·Η O W 60,0 -Ρ Λ! Τ3 •Η

φ III

ra b S 1 J +ί +> X O y b 10 .

Λ I O I -Ρ ο X O I

Φ 60 2? Η ΙΛ β ΝΟΙπςο Η β Ν Λ I Φ r Η Ό ft ·Η ^ β *“ β β Η X Ö Ν

Tl ο ΟΗΐΟΦ^.Ηββ'Τ §·β ο (Q >» >s φ X £>ο£>ι+ί β -Η β ·Η ^ H h I Ο ,β,ΠΧββ ρ φ ,α 3 ρ -ρ ο ¢4- ,α ρ β ο ο β Ρ h Η 5π Φ 5η Ο I 5η Φ β 5π I Η •βΡΦ ,ο ο HOb+,(ö εο'ρίΛΗ» φ β > ο 5π >> X 83 Ο 5π>»5?Ιθ Ο 5η «η ο ΟΛΟΟΙ οΧΛβΟ Η Φ β 5η OJ4hH> ΟΟΙ®ί > τη Ο Φ ΤΙ Η Ρ Ό Η Λ 'Q-Φ 5η β Ρ 5η Φ ^ 4 r φ βΝ 4ργ I ΚΙ Η,ΟΡη Ο W Ο Γ S «Γ Ο ®Γ4 Ο 810 3Τΐ~5 "

St)638eLC

, I

-21-

De verandering in het gewicht van de thymi is een maat voor de systematische werkzaamheid en dientengevolge voor de giftigheid. Des te lager het gewicht van de thymi, des te groter de systematische werkzaamheid. Zoals uit de gegevens in Tabel A blijkt, veroorzaakt zelfs 5 hydrocortison, het natuurlijke glucocorticoide, een aanzienlijke afname van het gewicht van de thymus in vergelijking tot de blanco proef. De afnamen, die veroorzaakt worden door gelijke doses van de verbindingen volgens de uitvinding zijn veel geringer, waaruit blijkt dat deze verbindingen een veel geringere systematische werkzaamheid bezitten dan hydrocortison.

10 BLEEKPROEVEN

Bleekproeven bij mensen van het McKenzie-type werden uitgevoerd om de blekende werking van een verbinding volgens de uitvinding, chloormethyl 17^-ethoxycarbonyloxy-11 (b-hydroxyandrost-4-een-3-00-17/5 -carboxylaat te onderzoeken* Gevonden is, dat het vermogen van een verbin-15 ding om bleking bij mensen te veroorzaken nauw verband houdt met de ont-stekingswerende werkzaamheid.

De proefverbinding werd opgelost in ethanol/isopropyl-myristaat (90/10 of 70/30) in concentraties van 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 en 0,0003 M. Hoeveelheden van 50 microliter van elke oplossing werden aan-20 gebracht op afzonderlijke gaasdelen van een verband van het type, dat gewoonlijk toegepast wordt voor allergie-onderzoek en het verband werd aangebracht op de voorarm* Na 6 uren afsluiting werd het verband verwijderd.

1 Tot 5 uren na verwijdering van het verband werd bleking waargenomen zelfs bij de laagste concentraties van de proefverbinding* 25 Bij onderzoek van hydrocortison volgens de bovenstaande methode en direkte vergelijking met de proefverbinding werd geen bleking waargenomen bij concentraties van hydrocortison beneden 0,03 M. Voorts werd opgemerkt, dat 0,03 M hydrocortison ongeveer dezelfde mate van bleking veroorzaakte als 0,001 M chloormethyl 17C(-ethoxycarbonyloxy-11 β -hydroxy-30 androst-*f-een-3-on-17β-carboxylaat.

OOR-QEDEEMPROEF

De proefdieren waren Sprague/Dawley ratten met elk een gewicht van ongeveer 150 g. Bij de behandelingsgroepen werden bepaalde hoeveelheden van de proefverbinding opgelost in 5# crotonoliebevattende aceton 35 en 50 microliter van de oplossing werd aangebracht op het binnenoppervlak van het rechter oor van de ratten* Een blanco groep werd op gelijke wijze behandeld met alleen de drager, dat wil zeggen 5& crotonolie in aceton* 6 ÏÏren na het aanbrengen van de crotonolie werd een bepaald gebied van elk oor onder verdoving door sectie verwijderd* **8 Uren na de steroide-behande-40 ~ling werden de dieren gedood en de thymi en bijnieren verwijderd en gewogen*

SCö;*3cwC

8103315 s t -22-

De proefresulaten, die de remmende werking van plaatselijk aangebrachte steroiden op de door crotonolie veroorzaakte zwelling van het oor tonen, zijn samengevat in Tabel B.

5 81ÖY3T5 - - „ f J UtlöfdOLL.

4 -23- u

I O

u ° o h u * ® s p o © fc g

•HO M

r—I O jj O φ o H -+ -+ O CM IA O Λ O Ό r «\l r* fA CU CU ft £ « +1+1 +1 +1 +» + « °

O 3 VO CO ^ VD O

rt rj · ·· » ^ - -¾ S « S >5£ | •HO δ) o § ft s 0 +> rt o - g Λ § 1 Is 1 O > O 5 .

c +> * * * *2

4J r! rf * * # * * öfH

«o o © m o vo «o ιλ n og * —J_M ·> f> # ^ ·* ·* · «r » e 3 0 J- 1Λ W Γ CM. r· M © ft

Ό © 4» +1 +1 +1 +1 + +1 β SS

cj Η O CM CM O >-0 O -+ *H CÖ +5 5 Ö IA CU IA OJ O £\ O c to o A- VO IA IA IA IA o HÖ mJ η η ή 3 ft O β · >3 o β © o

En l o *H o rr ό +> ό c 3 -η o © ra

§ O h O H

R μ O -P & 5 +i «3 © © ® β o - X Ό a s t s 3 Λ π « i

O —j »rt O *r4 O

J £ q IA lf\ ΙΛ IA ΙΛ IA IT\ .+» H

” © +> © β 3

H -g § g I h5 I

«”<a ► .§ g ^ ® MD# © ^5 Ö -Η Ό > *2 o I ra *

§ £0 « fi 1-S

« © *H

c ft S3 Ö H

E © © © β % O bo U ©

'g gj +> 3 -H

| || ^ g· gvo § © OM Οτ-tAr-r- _ S ? MOE *β O Jj § w β -y © · © © ? H ©O r- ® t, ra ra u o £ o ii +» J= « o o

S* £&> 1 S © δ 'h-p V

« β o o<. © o © ft ra si jz u ï>~ >»ï4 c s +j

4J r ·Ρ β Φ O

me © >5 1 3 h 'ö if ö ί 1 ,·? § ï i s g i ï K a StA ¢- A S °s *ü -S -8 t- c g . ® ~ ^

_) irj O Η I © OC{ 'Ö >ft, *H

ÜH ö o >,i,©+i ra o c BS? U\ ©©•Η β Λ X 1 «! τΙ 11 © ©Ο > 3 © -p Ο -+ « +> aJ Jrf Η M -

N ^ H ©i-IIH hX ©H O

Ό © & E ►»+> f*a O +* U \/ ©©> w ^ 0 ra x 0 © © 0 © 0+3 OOOO OE CPIAfiSft

HiX© C O +J β +S fj © >ΛΟ © ij IJ'S f) 'g ^ ......

μ N ft σ ο ο « o a « ra ·° * 8103315 * -2k- β /-ν φ 1Λ 4- ¢0 O'- <Τ\ 4) ^ »·>#>»>»* 43 Φ t“ CVJ r- Ο Ο. tr Ο -Η +1+1 +1 +1 +1 +ι +> ·η α (Λ ο in κν oj σ\ <f| Jj *γ“3 ·> »·***» ·* ^ Ο Φ ·Η ΙΛ VO eo Ο Ο 00 •HbOfp (\1 Ν r fti W r Φ Β 60 φ §Φ A Φ υ 60 ·Η β η : ° 60 «Η Φ Q •Η Ο +» τ-φ\ Η 60 * ΦΒΜ ΙΛΙΛν-ΓΓσ» S Γ Ν Ν (\Ι (\1 r · a +1+1 +ι +ι +ι w ο >» ΙΛ Ο ΙΛ Ο) (Ji ζ- Ο Λ ^ 0\ 0\ CO Ο J) β ÊH ΙΛ ΙΜ W (Μ Κ\ CM δ ^1 ,β Φ •β

PQ

+3 I 1 a * a 60 Λ C5 C ο ί3·Η r· (Μ Ο Ο (Μ Ρ > I Ν IN 4" νΟ (Μ Φ Ού φ kO Ν ON Ο CO > Ξ Ού χ- g Μ ·Γ5 •Η Η β Φ Ή * * * * Η "3?. * * * * * β ΟΝ Φ ΙΛ r ΙΓ\ Λ Φ

φ »- r f r r ^ <J

S GO IN VO 00 K\ VO

Φ +1 +1 +1 +1 +1 +1

fi -S- ff\ O IN vO ...ON

(D 0- ·*#>» 0- ^ r·

O r- ΙΛ -d" ΙΛ K\ Ο O

*« VO CJ ^ £ x- ' , 0 -P x, I σ φ ν ^ 1 +5 &- g ft f β Φ 4* Φ . *7 Φ Φ ;> H « I I Φ Η λ {« s' bj. & I t : 60 Ν Ο I O 1^5 !>- β r- Η +> ,β r·· •H ^ >> W β β I *r

•Ö ΟΗΒΟΦΟβ UN

β Ο^ΟβΟΦΟ Ο •Η - β ,β <β I ·Η η ·* 43 Φ +> β β «-) +> Φ Ο

β Η ί) « β Λ ι I

φ ,Ο Ε Ο Ο +> V

> W β S Γ Ο Φ «Η Ο >< Ο I Ο Ε ft Φ βοοβββφ Ο ΦΗΛ'ΟΟΌ+» ·· β Φ xt +> £> I >s Φ ft 8 ΟΙΙΛΙΛ κ η * 8 1 0 5 3 1 5

3Ö69861C

-25-

Zoals blijkt uit Tabel B remde de verbinding volgens de uitvinding, namelijk chloormethyl 17o(-ethoxycarbonyloxy-11 jb-hydroxyandrost- 4-een-3-on-17 β-carboxylaat de door crotonolie veroorzaakte zwelling (en dientengevolge de gewiektstoename) van het oor aanzienlijk, dat wil 5 zeggen dat de verbinding een aanzienlijke ontstekingswerende werkzaamheid toonde. Anderzijds verminderde de verbinding volgens de uitvinding in tegenstelling tot betamethason-17-valeraat het gewicht van de thymus in vergelijking met de blancoproef niet opmerkelijk, dat wil zeggen, dat de verbinding volgens de uitvinding geen opmerkelijke systematische werkzaam-10 heid toonde.

GRANULOMA-VOBMINGSPROEF.

De proefverbinding werd opgelost in aceton en hoeveelheden met verschilleAde concentraties werden geïnjecteerd in katoenbolle-tjes. De bolletjes werden gedroogd en vervolgens werd één bolletje geiffl-15 planteerd onder de huid van elke proefrat. Zes dagen later werden de dieren gedood en het granulatieweefsel (granuloma), dat in en rond het geïmplanteerde bolletje gevormd was, verwijderd, gedroogd en gewogen. Daarnaast werden de thymi en bijnieren verwijderd en gewogen. Het vermogen van een , verbinding om de granuloma-vorming bij deze proef te remmen is een direkte 20 aanwijzing voor de plaatselijke ontstekingswerende werkzaamheid en de ontstekingswerende werkzaamheid is derhalve des te beter, naarmate het gewicht van het granulatieweefsel lager is. Anderzijds is een aanzienlijke afname van het gewicht van de thymus een aanwijzing voor een aanzienlijke systematische werkzaamheid. Omgekeerd, wanneer een verbinding het gewicht van 25 de thymus niet opmerkelijk verminderd in vergelijking met de blanco, is dit een aanwijzing voor een jpbrek aan (of zeer minimale) systematische neveneffecten.

De resultaten zijn vermeld in de Tabellen C, D en E-1 en E-2.

30 81(J3315 sOc5:öi. - «. <- . V 'rf -26-

A

o

•H

φ bO ♦ d •p ® Φ +> *%

- P

-P

_a ·η O ·Η 60 ^ •H A · > w Φ M +> * 60 Φ ,d °3 CQ τι O , , a +> *ri +· <βΦ a #**# #*#***_ eg Η Φ ##*# ****** t> .

AH tO * * * * ****** Η co ta CO CO ΙΛ σ> 1Λ ΙΛ -4- J- Ο CT\ r- © .Η η ΦΒ — ·.·**>» » « · · « ·- * Ό I-Jd B (Ö O f\J Γ- ο r- r* r* r- r-r-OJ Ό

Φ § <8 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 Jjfl +1 -H

-μ ο ΒΛ ΙΓΝ Ο O CO O'- -d" 4 O' OV Ό O' Ο B

φ jj ψ u ψ> ^ ·· #* ·» ·» »>·*** *· » » φ Λώ 0·Η Ο Λ (Λ (Μ Ο ΙΛ ΙΛ ΙΛ 4· νο 4· Ν Ο Ü 6<Η 4 ΙΛΚΝΙΛ(^ Κ\ ΙΛ τ- t-r-v-w

Pt _ °-s d > φ d φ d * •Η ·Η φ ο -ρ Ρ ρ (β φ Φ -Ρ ·Η

Β) § ‘öj <Η ο CO 00 CO Ν C>- CO COCO CO COCO

Η -Ρ Φ r* φ ρ α ο Ό ε mh d Ή *3j Ρ) φ Μ h τ-3 ο a«

SS

U d O

Φ (β -Ρ , > Ν φ Ρ Η do Η t- ίΛ Ο β) Ο ο * ^ω,ο Ο Ο V Λ Τ- !Λ Ο r- ΓΛ Ο β Φ ·Η\ r- τ- Φ > US 0) ρι ό ο ε •Η Η Ο ^ Η ΟΦ Ρ ο pq φ <η ι +> φ ι -ρ <! CQ Φ Ρ Μ -Ρ .

St Λ Ο tó I -Ρ * ® j ££5 i? ij SS ΐ «s s s & |&&· t s

8¾ strs 1 I

§® Ο P X! a gf J.P «$ I fi? J if

«ο p 5¾ O <Ö_0 I IN I

β w bO Λ· >s 1 r ΐ ΙΛ r- IN

φ a r- A<L. r- h I I r- r-

•H d -H ^ as d d ^ Q

*i as Ό O HCL_r* H O O O d O

φ > d ο i è? fc> 9 if ® S '

bO »H d Λ C .d X I d *n Μ O

φ ti x> (3-pio -μ ο-t rt -ρ d \/ o d h Η © >> I ΦΛ I Η P A j- Ρ ·5 © 2 Β X ΙΛ 6 -P -P f>3 Ο -Ρ Pt Ε f» >^ροΐ Ρ © Μ X Ο Φ Λ Ρ Ή Ο Η d ospop Β •no® d ο hi φ Ρ Λ •η >· ο φ η ί ιι Ηύ -S ρ ·σ -ρ * Η Ρ Φ Λ Ο I Λ Ν Ö (ί >1 © * φ φ ρ» ο ο .0-4- ο f « ο a μ * • co Ιφ tó d η! φ Η Ρΐ (0 ιΙ > A Ρ Ό φ φ Ο Ό β & >

9^t’iJ3(jLC

8103315 β * -27- 6ο ο 2 . ***** ο * φ ν- VO Ο Κ\ <“ 'f -sf- CM <Μ ίΛ σ> Ον +> 6 © r- W/>r^T- Ο t-(<> ν -tf- r- Κ\ τ- J- r- t- r-νθ OVO 0°0 η S^i +1 +ld- + CO +1 » +1 * +1 * +1 -.+ 1 - +1 ' +1 * +1 * +1 '

OÖÖ & -CO HOcOvS ts r- 0% ^-^MfSOCOON IAJ-vOWVDvO

.. »-ίΛ -ΓΛ - »r- - r* - t- - fA - Ai -f°\ '-T - til? »Λ Λ) cj V σ' σ' in I vo vo in k\ aj «-» ©s5m Aj £!>-✓ Ajv^ AJw r-w r- w Ai'-'r-N^ T-w vwr-wtrw .

60 » §£ “ S3 *<

P ? -O

O « £

Mg * * . * * * * 3 ji I o oj νθΛθ^<·Λ if\ ^-n * * c:*3 ί Ö S AJ t-lf\vrvO^*NAIN r* r- ΙΛΌ K\VO KNAJ *· VO ΙΛ 1^-^ .0° ’p

Ti 3 S 4. t xt ·> XI «· J·! © +1 · 4-1 ·* +1 *- + I ·* +1 r OJ ^ +1 Τ’ T * § -j « vO oj K"\oO CO -3“ 'vO CO *d* CO K\ KYD*· C’'- Lf\ OJ O + fc£YCO CO VO Λ d .3 J? oj cOrONO Nr- r- ΚΛ IN IN-+00 O' ζ-00 fACO -+ CO 60 ,—{ gn ΓΛ AJ v-p AJ w ίΛν-* AJwAJw ' ''«P ' -d"v-^ ' 60 5 VO T- O AJ CN ΓΛ VO AJ Ο N O' ja ·»*·»*»* ·* ** Τ' ε— O AJ CO IN KV VO Ο ΓΑ\ O' N vo

1¾ S " § lt\ J- AlITVKVv-AJ

M —

O

S

E-l W2 ii pi* ^ g| s > < -P «Η § 1 ·§ i * * * * * , i-j“Sf <m ,λ in & k i OW-KN^VO 5 /3 Si Λ fie»·*·»·»·» *» · ^ ^ . · · ^ *3 Μ Λ mtt m+m * ΛΙ Λ] (\| lf^ f\J K"\ C^*· OJ OJ ft 0 3 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 + « +1 ±1 + » + «

0\Jj IN IN ΓΛ Ο IN VO AJ VO AJ -+ VO N

O hO Ο φ φ i φ φ - g S .η λ j· A 4· © -+ AJr-Ov ΙΛ r O * (¾ ,-) J- K\ AjT"t~AJ K\ AJ Al K"\ K\ J" * ·» LLt ktt I I οχ 5?<s. p p g v OOIN P K (N >3 P _ £ hr Ό O *- -P © P* ίρ ό I be* IS d

©>>c ·9δ?δ·? S

I K λ ICO I P

Ö'T I «ii- O I IN I * to NcA K\ r- & ΚΛ r- IN * C v-^-l τ~ h I r- •h /^n r- c roc c «S O Hl© HO© O Ö " c 0>s>a«-p h h ® -Ij o p u\ •h c λ x I ro IsRiroH ο o ro -p o-d- ro -p 2-=* ro -p ro -

U ΗΦΗΙΗ ©ΛΙΗΡ <ö O

<D 3 s t*a-P ►» S -P -P >; Ο +* N/ > w c c Μ H p « 2 B 2 2 O.

l·) OOOO ospop S P1 © co^jp^i o i. it jj fj ® O © ri htl h H 5 fj «Ο -p u ©jsrocro Λ n g J ^ ® .

ft, Oooroo o<-roow ffl * 81 03 3 1 5 f > 1 * It -28- •μ Λ o •Η s 4) · 60 Ö ή)

+> +> bO

φ +» Λ 3 ·* Λ +>τ-: Ο Λ Ή ·Η * * * * * ο ο a ******* •Η φ * ******** ϊ to 60 -4" INVO VO ΙΑ (Μ ΙΛ ΙΑ r IAr r4- A- r- ΙΑ A- A- C\J Al -4- ON C\J O -4· «φ (a » ·-· ·.·»»«· *-··-- ·"·♦" * * * - - *··»·* 60 ·η ΦΒ r· Ojr-OJOJ τ- r- r- τ-r-r-T-r- r- r- r* r- r- CU C\J r- r- rry BJ+3 s λ +i +I + I+I + I +I+I+I+I +I+I + I+I + I +K+I+I+I +ι+ι+ι+ι jt*dt*dt*

Β'Φ OS® -4 CNOO-d- -*·ΚΜΑ*-Κ\ O·} O® AlCMtSO ON tA IAnO

ctf Η Φ O jT -φ" fA-d-" λΓ (ΜΙΑΡΟΝ «\TlNJ^VO<- (Λο'ΐΛτ- NO NO NO CM 4· <νΓ ΙΑ NO

xj Ο Ο Ή ΙΑ Τα (Λ ΙΑ ΙΛ ΙΑ ΙΑ ΙΑ Al ΙΑ ΙΑ ΙΑ ΙΑ Κ\ Κ\ ΙΑ ΙΑ ΓΑ (Μ Al I Λ1(Μ ^ Ο JO ft Η .· •Η Ö Η Η Φ · Ο Μ Φ φ +« ο I ® Ö > Ό φ Φ ·ο Ό *Η Β •Η -Ρ ,® Ο Φ Ο

k ft C

<0 0 φ -μ 3 u 0 Η Φ Ρ ·Η

ΦΒ Η Ό Ο COCO 00 CO 00 A- CO 00 CO CO CO CO CO A-CO CO CO NO VO VO NO A-CO A-CO

•Ö ·Η 3ft V

fi ft ®

Φ k Ö O

Jki O 5 fn Ό O <3 ft

•Η Ό H

Φ -P

k ns φ φ

> N

ö ë Ο Φ p (η Ö Φ Φ > hQ Ό •γΙ Η W Ο Φ ^ k Ο Φ PQ Φ ft *ο -μ φ +> •β! IQ Φ Φ

ft Φ Φ Η Q

-Ρ ·Η Ο ΙΑ Ο •φφ-Η^ ΟΟΟΟ ΟΟΟΟ ©VfAOO r Κ\0 Ο ΟΟΟΟ Ο Ο Ο Ο θ' 05 Η Φ ώ ΟΟΟΟ ΙΑ Ο Ο Ο T-fA τ-fA OQQQ ΟΟΟΟ ν/ Ν Ο Ο 5!Γ r ΙΑ Ο Ο r- ΙΑ Ο ΙΑΟΟΟ r ΙΑΟ Ο ^ ö Q s_7 NT ΙΑ r- r* ΙΑ Ο r ΙΑ ft •§1 I ** % * Ó fi I £ £^* * •H ti (0 Φ H ‘ Ο t- * -Ö 3 ·Η Φ I +> r*i I ^ Αν I * Φ > Al I Φ Φ Öt-Ö 'Ö'SLö 60 A 4" -gi-POS o&o !>>vo o Φ 6£ A- I IN IQ H JO NO I Λ τ~ | - OÖ f -P T- Ο >> P^-IA I I ΓΑ r- 4-> -H « a I k Yi ctf 1 I <L_ I ft o S O >5 'S Ο O >5 β r-Xflrt -P - AS ^ K KÖJ3 Β>«® t-θφθ) Φ o •oo ΟΌ O 3 h ΚΟΦ ΙΗΦ k 3’ V» •H> ^ C -P h !»> 3 O Jj*d ft >a^ H tieSeS 'öRo ΛΌ·β OBTl-P © ft

ΦΦ fell® >? O I +»>?! 3 0 1 g H

* Β·β -9 fc"T< JÖ rl<Q_ 9 -9 g +> I M h» J 1/ I ft k - I > os 0 cc_0 k <LsSr- IN I * as Φ 60 r- H o r-OI N r- l-P Ο Ο I <- A- * H C T- >3 rO c ,o fl r-^-aJoj ON as r- ft IQ ·Η ^ « k. P Ο 1 -P (Ö X -P Ö Φ·Φ OHOffl rl H I rl Si IQ H HOB O Ö ·"

d B Ö O O >ïOfA fciOOfts >iftO+>m O tA

Q >: ·Η |3Λ^Ι ,Β >) I 59 ° > .C ,ο <ö -P aS^-o -PNC -p Η Ό O -pfcOaJ-P Φ -

+> u Η Φ ON- ΦΟΦ Φ ft 5 rQ Φ ft Η H k J3 O

tj φ ,Ο B SN B ft © B 1^,3 ^ SOSfjO -P N/

Φ Φ > C- k Kr k O ft k Tg H 3 h Β Η Η Ο Φ V

OOft OOI OfcO OA hO OiH>»Op Β P> Η Φ ÖOftÖ Oftl Ol Bi O X.A fi> jj ® > a Ο ΦΗΟΟ H Ο-d- H >>-P<i_ dlA-P b Έ ft h Φ Λ fe I Λ w ' ΛΧΦΙΝ ΛΙΝΦ ®>> ® H > ft a o ft ΙΑ ο ·Η v O O S r- O'· 6 O R PQ * — 81 0 3 3 1~5

d0693»3LC

•N ' -29- ïlR —s t—\ /—v .. INOO O tN CMA-INOO ^

Ji v #> r r r ^ ^ ·

§ ϊΟΟΛΙΙΛ H

2 CM C^-oOCO r-j-oooo · Λ ^ —/ww tg +» O W» •H rrt

£ H

® φ £{ ******2 ® ****** Ό

E O ONAOd· ΆΓΟΟ^) Ό CM NO LAND OOJA^O £S ^ A t>- £ ON IA A B

g ï, ’iflljW· 5l±m*l +' + 'itW s U S> KS5R SKSf» <8ê:*s R&&:# 33 fc® B 5 d--ddd- ia ia ia d- d-tnd-AA Ad-d-d- A acm

M

ü

'o 0OAAOCMd"'*“CMd"CM A CO O' CA ON CM LA IA IA IA 4- O '"O

H - r r r r — — — — y. fk *. #l fi ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ «so ιλ pv λ irv rs. cr\ fA Dk· O's ΙΑΌ CM ~f~ LAND CA tA 20 'O IA NO ON On CA A- £35 P?aRc3 Ad LAlS OJ KvO A-a. d NOVO IN IA IA MD MD -4- IA LAd +> O * * *** **** **** * * * * * * * * β fA oco A A COCOON-d" O -4" O' NO d^ d^d^AA A CM^ CVd^ ^Us vO NO CM CM*- CM A ACM ACM CM ACM. Ad^AC\T Ad CM CM CM Ad d MM +1 +I + I + I + ! +I+I+I+I + 1 + 1 + 1+ 1+1 +I + I + 1 + I +1 +I +I +1 +1+1+1+· O B CM O O'*- A O r r IA Ad d t~ d^ -d^ON On On O^fAO^CM^ ^ A Ó,

. Pw _T n'oVo* r-rrcocó INmT C'' (\T o" d NO ON O' d IA CO A- τ- K\CO IA

co RaInW Ad A <r- tA fA CM CM CM d- CM CM r- fA A CM CM d CA Ad

CO

O *P

« ^

tt bO

> ö ^ J3 s fA ON t“ d =0 CA co ON MD d- tA A-CO CAOOfA CM A θ' t- cAA-ONOn

H_S B —V « y, ^ «. «k » «S -0,- + + + + + + + + + + + * S T

ΐ S vp ^ |Λιλ oo K\ v*Ö _rf* cO O r“ r* ^ CO lf\CO V0 -ïj" <" lf\ t“ tf\ O^CO ΙΛ ΙΛ

« H«35 ?CMdd CM CM Ad rK\ddd CM A Ad- d- Add CM A A A

* 1

EH U -P

° ·§ ** ** *** *********** Ö £ *;***** *** *******???; s I CO no£>$>* ΑΪ-^ίΚο SnSn* Kl J;3;d* AA«A 5 a “U t, ?,¥,ï,tl tflitSi ΐι¥ιΐιίι+ι ti+i?i+i +I+I+I+I +·50|±> § I SSP $ ®R®8( iXt$® £Sg£ï>& ° gjw IA d*-d"ACM d'd ACM d" A A A CM d" A A A A A A A d" A A A \j I P· » ^ I ho -4- «»» >1 I I i Jl I * I I 1(0 ώ fi yr Ö *3 ti * /+) X+i « O ö O >iMD O * IS n ABH iNO 1 •ΐ'ΓΛ

τ-Ο r- Ο H N- A J, I A

I h IfcKrtll ri

ί^Ό-Ρ έϊΌΟ O^sfi t-XÖ O

Ns Νΐ & o s tss o «ϋί m: s&s 'i

>»o« i?°i/ ïb| 5SJ. A

ί,Ιΐ* w Ns ^-§7 g^-73 jf-iT*. : C t-^io T- & c v- *- as e! O' >? a a __ * •rl hl U O l+>H X -P 2 S _, _

Ό OH CB c2l H C8 I H tt 8 ^ H Q ® H 2 ,, S „ irT

C o >iOA >jOA >a O O X ^ M O h ® -p ο-P [A

-¾ η 7«κΓ δ·>.| xJShO j3OhX*H0S O

,S §HXI -PXtï -Pi-rei +5 b *2 o +* 2 25 rT

h H ® Q Ö ®Q® ®+iÖh SP’S'Pbh *S« ® ® xi b ft o Eft® blSö b O S h o >, v > C- S O I h OH NH o hOH«ü-P «H „ *_i o h A OhO OON>sl Ο*Η>ϊΟΟ0 E d P< ® β o ft I O ft I O I Λ/-ο O I___c L fji ® > O C HOC HOd" H ^+1 — H q ·** ff ·β I -P I ** 81 033 1 5 t.i » s 11 -30- +> a o

•H

Φ · 60 P Φ •P +> Φ >P ^

Λ tÖ M

P V^- #*

4Jr -P

Λ ·Η Λ o A o •Η ·Η > ra % * * * * φ φ φ ***** ÖJt-; Ö) ***** ra +> ο ο τ- σ\ κ\ r*- ο οο ον νο voocvi oj οο r- τ- ο ε φ φβ - » · * * «··> *· · > ·· *··*·*· «5Η Ηπ5 ν τ- Ο ν ν Ο ^ τ- ΐΛ r- r r Ν r r «Η See +1 +Ι + Ι + Ι + Ι +Ι + Ι + Ι + Ι +1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1 + ¾1 ·

,Ρ Ο β Α ΙΓ\ tf\ ίΛΟΟ ν νο OVc-r- 00 00 IN Ο ON Ο CO Ον W

Q Ö (DO ·* r> f> f> «· »· r f r ·* ·* #· r r r f ** ·

•i-l p Of! KV {\JVOK\r* tA r- -+ fA r Ο 1Λ ΙΛ-+ ΙΛ-+ IA W

ΗΦ EH Η ΙΛ ΙΆΚΜΑΙΆ ΚΜΛΙΛΙΛ fAlAOJ AW ftHVJr O +1

43 +J

Φ Π) *0

j* A H

ft g S

° S 5 a § φ φ φ ό ·η p & •Η -P Φ ^

O ttf P

P -P Φ ® p -π •p to 'd Μ Η «Η P φ

φ E Ο O 00 CO 00 00 CO CO £N CO VO VO VO CO (NcO 00 CO

Ö ·Η P r- P . ft

Φ P

MO H Ό O (Ö

•HO. -P

Φ +J S

bOM < P a$

Φ tö «- > N

I P

w so

Φ o P

, P Φ J © > Ό

W -Η H

0 Φ ^ m ρ » φ

Φ *H T-J

< +> Φ +> (0 φ φ

E-I > H

φ Φ H

+> ·Η O KV ΓΑ "Z.

Jn -P GO rO ·* ·* O

oce Ή \ o r AO ΟΓΙΛΟ OQO γΑΟΟΟ O

aS Η CO M r- r- r- K\ O r-KVO *·

H 3 O a» r- r- O

J t

Ifc

* s H . jA

•e S ^ I I &> I * φ > ö«cp«ö * to Ο ’«-Ο Ο Φ * Φ bt JDVC I ΡιΦ OP h r ΙΛ I O *H - -P -Η Φ I 1 vQ_ P rS v-

E o p ft l -P -P O

Μ P fc> X Φ t- φ>-+ aS aS ·

τ-j ο χ ο φ I <s~ <3 aS O

•H F» O P ·Η P C'» r* P P V

Η ΜΌΌΟϊ-ΙΦ O 'l Φ© +» >s I PlaS-PH *H ft m Ό Φ Λ -+ Η H +> a! W ft +> J^··* Ή >s B US > O. ··

as Ö 2S ccu^- +5 t Μ Ο H J P

asSbO SNt-|aS5+>P^A- ft * H Ö T-t-aSaJ σνφΌΜ r~ I * ft Μ -H l-PH B δ Ο A- 3 <n o HPtOftiH l-3 c «- , * pi ö o >, ο ο H σ h S , δί>ϊ·Η ΡΜΡΡΟΛνΟΧδκΐ Η ο J>,p,a as ΨΗΑί +3<“Οθ S O -

P U Η ΦΉ 2 ^ ΦΙΗΙ A 2 O

Ό Φ ^BljSaSS^i^-o-P as >J

φ φ > p Vh ο ^ h ö 5+- φ +> ^ O t) Ή OOV>»IOOOINB Φ ft

1-4 Φ Ö Ο I Μ ~o o Sjilr as A

>ÖO Φ Hh+>^- ΗΌΡΙ +> O

öas P φλχφινμ>>ρρφ h H ^ ft C300E<-O.POO{q o *

9Q69S6LC

8103315

? I

-31- va

AJCVJsO -d-KNOvCOO

μ » f> r> f* ^ ^ ^ ^ 4j r κ\ cm ia iacjv.+ -+ia 2 © <\j tAvoco ^

•H *M

* < CQ

© w f I

6C + ' ® Ό

fi * * H

C * * * © E * * * * Ό S VO σντ-AQ 00 τ- CM VO IA fA O CM r- CVI vO fA Ί3 ft ^,%¾.¾ ïïa.|ff. |.m Htt'i·.#' 1

» £ o5S8w »R3S ??K*3 S

s -+ lAlAtA-+ 1A-+IAIA -+-+fA -+ -+ fA v~ w

bO

β

*R COOOAVO CM-+Ov-+ ov tAOO VO CM A CM CM

*·»·»*> · » r < * * · ···* » ··

¢) >C CM 00 o VO τ- VO CM -+ r- CM CO A VO CM CO O

«w CM CM + IA fA-+ VO VO IA-+-+ 4·4· 1ΛΜ) N

+> O * * ********* •H * * * * * * * * * * * * * * s ***** **** *** *’**-* ^

« r* A CM O tA CM t~ CM CO CM -+ CM CO OVCO r-(A

¢/) ^ © © # © © © # © ^ ^ © © ^ © © -- ΙΓΝ Ifvvo IA lf\ ΙΛ ΓΑ CVl C^-d* tACO VO CM ΙΛ 7 Η M + 1 +I + I + I + I +I+I+I+I +1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1 + ½1 H © O^ T- CO O lAcO r- Ov A ΙΑ IA CM Ο O r O' ITVT' Η] Λ M ©> #»·»©* ^ ^ ^ ^ ** * I w 5 * « 15 -. J2 g OCOVOlfN ΙΑ O -+ A vO IA CM VO-+AO*- 3 8 Λ > r ·> r f r » · * * » » * * * *

cj S «vb lAVOOvOv fA t* r* K*\ 30 r O tAfAOGvcO

H 8«w ^ r- CM τ- CM fA A CM CM CM CM CM IA A A

U Ö S +3 §*o * *** * * * g .H * ********** V-

·» *** **** *** ***** O

C CT\ VO -+ CM T- ISO® tA Ov CM O OV O JA O CM O

bO r- fA CM IA CM CM Ar* r- r- -+ CM CM -+ (Μ t“ * V-n +1 +Ι + 1 + Ι + » +I + I + I + I +1 + 1 + 1 +½½½½1 9

+> M IA Ov A CM Ο +1AOO IA CM Ov CM -¾ O IA \I

©8 CM CMAW N tA r- VO IA A v“ r- O Q vO CM CM

*zj>5 IA -+ -+-+ tA -+ -+ ΙΑ fA tA-+ -+ -+ -+ IA fA IA ft

I I

I &S? * Η Ο O * b 1 1 h «£ , *' O C2-0 β -p ,Q VD I A O -

hr tA J i R JT

©11 v£— pc O

O h β r- © I -P -P *

fc,H© r O fi g « O

Xp© 1&9 p S N/ o ft*H a X I a β o.

Jfi Ό Ό O O fA © O ft

$ b I β ft I H -H

« Λ -+ H 0 fi 5 ft 1 I :- «Pt a « > p 0 c£Lr- +> Jp ft « 1 £{ * bO A-T- I © 2 Aft *

fi T- r- ¢0 © Ο δ fl v- I

-H ^-n I -P H A I A

Ό Ο H h ί ^ H i"+ β ,-T

fi O >» Ο Ο X >3 1 «*4J O IA

♦H fi ,ββ^Ο ί Hr « ffl Η O

Oi © -ΡΗΌΟ +1 h I fi « O -

H«Vifia©^3©HA 5 O

© 2 E>©© S+>-Pfe» +· Λ n/ > wfcOHOa©OX® -If 0i «Η OOVfe.IOEpoE © ft © fi ο I ο I jU «β rt -5 Ο « H ►s-P^2- Η XT3 β -P o

u © ,fi X © A Λ VO fi © © H

ft OOOE»“Ov“©OW O * 8103315 -32- 1 i 3¾ ·

o -P

•H ^

a 1+3 H

<0 · tQ Λ ftl j-r ΙΛ-d- V r- r· -d- 3 60 3 SO OJ ΝΙΛΙΛΛΙ -dOJlAOJ. 3

© EH +» +I + I + 1 + I +I+I+I+I A

+> 4-> >3 a in r- On INVO OVIN-d- m ©

®+> ,3 Φ b0 O -d-T-J*K\ inND J· NO bQ

Λ« eh ω E in -d-mimn -d- -4- m-a· ^ u · s - W o 1) Τ Η * Ό

Jh ·Η ® CO 3 o rQ raw + ι φ H «H 3 . I* a co φ ή ό φ © Φ S rlAOVfl N CVJ OJ NO H *" b0τι 3 φ. - * + r- ·> »> ** φ .r>

IQ +> ΦΦ^ξ. Ol no -d On IN KNcO Q *g M

εφ h w r (\i tvi m *“t\i tn-ï *o Φ Η +> ΐ Γ

£β H Cd E £N

Λ o H ® *" o & 3 * * * ÜJ , h s 3 #* * * w+i Η Φ 8 **# * * * * ,3

o £ -d COC'-OONO NO On ΝνΟ O

jj ,μ ^ ·» r «· r «· r r r e *H

© « en ιηκΜηκΝ oj u\4· en a Λ Λ bt +1 +I+I+I+1 +·+·+·+· & o oj r-j-r-vo ιηΝοιηο w

CL· p} Q #> r »» r *· ·> © ·* ^ CO

oio ί-4 6o n ο\ονγο ΐΛτ-κ-σν ε > ρ ε no tn-d tn-d mrn-drn § s <2

Φ φ A

Ό ·Η Ο •η -μ ο *Ί Ο td W * Η · 3 -Ρ |—- * ^ φ e to in r- ctnco on in λι in σ* ό ο

•Ρ® Φ8*Ρ ·* ·*·»···* 0> * m 9> rH fM

(0 Η Ε 3 Λ r- η Ο Ο Ο t-r-fUO Φ ρ cd φ ο +ι +Ι + Ι+Ι+Ι +1+1 + 1 + « s s φε e λ ή ο ONco-d-d η-no in m ό φ Η t-l a) Ο a ·· *··>··> »·'»··' ·γΙ Η ö ο ·η φ οο οο inco in m in no ο s φ φ 3 Eh Η M OJ (Μ Oj OJ OJ OJ OJ OJ CM « +

Cj O bO Ό •o o «-* ·3

H *3 kn S

H 3 Μ O

4) + Φ Λ fe 60Λ! 3 £> 1¾ 3 cd © 00

OJ Φ cd H *T H

1 > N ΗΌ I td W 3 td «3 o CO CO Nco IN00 00 CO OJ +> s o +9 φ t* in s φ o a ο δ 3 cs 3 id P 3 ® < ft 3 w φ > cd .- " Sh i I? w 2§ "· * 3 kn rf Φ <H ·Π O · μ Φ +> -Η o

Eh to Φ φ · a + 3 h r* ® r* .

Φ Φ Η Ο M -

+> ·Η O O _ O

A +> n · s m o id ·Η \ Ο Φ

ten ajt» r m ο ο γιλοο V ® S

Nsoï·» T- m r- m _ as c p vN ft +> a φ td ® ö S φ Φ I I * s -Π •H ö I H cd * Φ +> Ό a 1 H >s+> * +> Φ

Φ> 0*>sl «IQ -P H

bo to js fi oo td H

Φ b( ·Η +> O A jn · P o

OÖ I Φ ·Η PO r- A

+>·η qy s s tegi o c E IN I I O Sco *· Φ Φ Ü m t-_ Γ rJ>H o H o •ο ο 1 -V k >s n- sV a -p •Η > PNO - OJJr „ < g

H Or to Λ+»! ftPAJ

φ Φ 3 I I +> Φ 3 I

to -e r’&S ??9 **S^h +J tw«® . l. I, Ή 3¾ tdö J. Ο β + «23 * S3 cd ® to φ η ·η td 0s-no I * cd ö

H 3 ON^s'Oedr-Tr-T- feS

ft CO -H ^ 3 1 Η I r* ft>

3 tJ OH OPt· {>? H P ·“ *-cQ

3 B 3 O IbJJ t>i Ο ΙΛ -P in +5 S R -H 3 Λ in *-oi?3ltd ΟΦΛ ► co+stdipo PH 3 d r^jo +J p H ®OCd3 Φ+ΗΦΗ 0*Τ5·Η Ό Φ A E h+> Cd SK©S Ha ΦΦ > 3X00 3>SHX _ Η Φ

Ο Ό *h OOOI Oil'd O ft Φ bO

Η Φ 3 0ft Ο I I A V 3

>30 ©HO flffl- H b-3· 3 ·· 3 -P

3 cd 3 ΦΛ33ΙΝ 2 X - 3 e «

H>p ÖOftS^- OOr-O * 3GW

3C6^tiLC

8103315 , 1 -33-

De gegevens in Tabellen C, D en E-1 en E-2 tonen duidelijk, dat de verbindingen volgens de uitvinding een aanzienlijke ontste-kingswerende werkzaamheid uitoefenden in geringere doses dan de bekende steroiden hydrocortison 17-butyraat en betamethason 17-valeraat· Ander-5 zijds veroorzaakten de bekende steroiden een aanzienlijke afname van het gewicht van de thymi en toonden derhalve een zeer aanzienlijke systematische werkzaamheid, terwijl de verbindingen volgens de uitvinding geen opmerkelijke of minimale afname van het gewicht van de thymi veroorzaakten· Dientengevolge bezitten de onderhavige verbindingen een veel grotere thera-10 peutische index, dat wil zeggen scheiding van de plaatselijke ontstekings-werende werkzaamheid en de systematische werkzaamheid dan de bekende steroidale ontstekingswerende middelen·

De gegevens in Tabel E-2 tonen tevens, dat de verbindingen volgens de uitvinding een aanzienlijke plaatselijke ontstekings-15 werende werkzaamheid toonden· ïïit de resultaten in Tabellen D en E-2 werden de ED^, ED^q en EDgQ-waarden en de relatieve potenties van de verbindingen volgens de uitvinding berekend. Deze zijn vermeld in Tabel F. Aan één van de verbindingen volgens de uitvinding, namelijk chloormethyl 11-hydroxy-17 -20 isopropoxycarbonyloxyandrost-^-een-3-on-17 -carboxylaat, werd een potentie-waarde van 1 op elk ED-niveau gegeven, en de potenties van de andere verbindingen werden relatief ten opzichte daarvan uitgedrukt· De ED^, ED^ en EDgg-waarden zijn de doses, die nodig zijn om respektievelijk 40#, 50# en 60# vermindering van het gewicht van het granulatieweefsel te verkrijgen.

25 81 03 3 1 5 -3^-........ . .......... .. .

« > © ks _ 4) ·Η - £“ •Η 4> r- CM KS pf CO £-· ' 4> d 00 00 !Λ C*· Ο ei 4) CM ν <Μ Η +> Φ Ο .

« * g /—» *—« Η «/—» «—> /-n CO CM ^ d © φ ,-s /-s vO CO * fO\ VO Φ ετ-s ks co so XS so k 0 4> (M C"*- pf ·ΙΛ *· r- ON OS XS CO 60 H « O CM -3" CAIN tN O ΓΛ p}· r- VOO © 3 H r- so * . I - I — I - I ftlr ·Η S HO Ir- IC\jtiSK\ir\DOtNCMtNU>l\ ® 3 O ON (OO M sO CM r- ΓΛ r- -4· A Λ ti fi\ ,Q SD CM KS O'· · »· ·· »OCM tl S o\ ΙΛ r- r- r- SO r- r- IN © V0 bO N-^ W S-X s./ S/ W <0

1 8 3· I

ij . | £ > φ Φ O ©H OS ,£>

O H 4> *> I

P -P d r- ίΛ O -4- ξ“ ΙΛ I "feg

. g Λ* . S>- £ ^ ft I R

« « Ei « « ir; Λ _p ,—v i-N CO ^ φ φ O' r- lf\ ' ®0 ' w

H i-ï ts. r-\ IfS KS _ CO

H +» NS CM tN · O- - IA J- O - ^ •O Φ CM OO i- Os CM 4" X" CM CM ΓΛ -O Η \£) CM * I « I · I · I λ

d HO I Os I v* SO O CO 43 SO r- IN <\ HHH

φ OvDOvO SO O Os SO Φ © ©

β W J J· r U) · * * * KI IQ IQ

ψ Ο\ ίΛ ΟΟ CM O ΉΉΉ M US w5 w ^ w s-/ Φ Φ Φ

•“IJ

tl Φ φ Φ

Ö -HHH

O 4» 4» -P

>0 4) CÖ CO CO

> 9> Λ HHH

4> © ·Η ΙΛ 2 g 2

En E 4» d r- SO KS CO ΓΛ Os 333 © © ICSCMKSCM kit (ηΗ+> VO CM r- ΙΛ 60 té 60 © © O r* H O W Pi al λ ® t| © © © (¾ p <—· Λ Λ Λ so pQ © ® ^ co ^ ^ d d Β Ό *rj ITS OO OO r- © 3 © «a> 4» O-O-LfS · r- N"\ EO O > > > •Π Φ Rf 3" · CM Ο ίΛ * LCS *

EHH H O' m - Q - I - SO ·· r- -P 4> -P

X H IN (Λ CN 00 O 10-4- CM I Ο I .d .d Λ 0 0 14-1 KSO tN O O ö # dr- X KS 00 US CM Ο O CM ·Η ·Η ·Η φ O \ fc\ τ- * * - ? ϊ > •Ö Pt Μ CM O O r- Ο Φ. Φ © •Η C) ν w ^ 60 60,60 * , 8¾¾ 8 r«^ SI* Lt . g g 8

0 1 I ^ H O ^ r- H^S O Μ M W

© I -± V* r- dn·© >ι^— I >^ +» O ü Ö C C C

+> ^ I £ I O X fj r? SO « C © I ΐ ON -H -rt -H

X 0+> IN+> -P 8 I T- O O S ¢0 b -0 TT g g g

O CN ra r- O 4> t4,® O _Λ I I ^ I X ti I E B B

3 r- O l O tri ctf E l tien CS I 3 d © © © N I d +) >s £ Cö o J,C r- X I cd—c- cel. p O +J k t t

htl «I Χ·3η Sö o Ö OVOt r > I tó -P

d X C 3 O d^l X vS r- | H © frr- d r- X ΙΛ Cd Cd

3 O 8H S S X ΟΓ I t M X I 9 lol U 2 PgS

> d>»>,3hofdidodH o>»i ti ft d n d -d- ιλό •OKX^X^+i^iOdO'O Λ X f°i OO© +» o

ffl >»OO^Od©XlHXll H O I d d © 3 H -p -p H

Φ ΛΗί IH« I e| S Η Α·Η X A -¾ -¾ -¾ •Η Ι^Ρ^ηυ.ΡΙΙ©·' Ι,ΐ ί) <ηΙΌ I O cö ed cö +» cq_ d 3 I 2ί Ά ei »ct)r V>»© Ax'· e**- ti ©ded

d 60 c- o Or- rd H r- Pi HNH

© d r- X I r- — r- Λ © Cs X Ö r-|H OstN·· I k k k

+s H tien · P tN I -H 0 4» <L» · r- r· d O- O O O

O Ό H H Cfl r- H dL-O H Pi © Hr4 Hll O r- O O O

Pti >» O O* >» O I he l>»OG4>>ir-·· >, H © +> W PPP

Η Λ >»r-Ji PP ©Λ I r- rd >»-P © ·Η Η © ® Φ φ x 4> X | 4> X O 4> I · 4J Pi Ό © 4> p I 4> Λ ffl © H O >>> > p ©Qd©0l©Pr-©OdH©O©4»©-POHP 3

tt © B Pi O B ΡιΐΛ BOlBoShSd+’dBgPh.O © W«tQ

•H > t40IPOIP3«P*HHXpHfflÖPS>©XO -P ·Η ·Η ·Η 4> «h oPxsoPdoH+»oi>»ootHOHOidoo © ©a© © © ΟΡιΙΟΡιβΟ'ΗΟΟ yc'X X o IPhOs/δ^ίΡ ifl O o o H O HOdHO©HAOHÖ-PPH^"3XH“>sP'0 O Ό X3 Ό

© P X © ©X «^i!£ kiSN® 3430 d O Λ© X ©>» H

Pi Pi üH«0-H,eOO'OOr-EOOOs©,Por-OOixS O r- CM (Λ \

9069S6LC

i 8103315 -35- 1 3

ONDERZOEK VAN THTMÏÏS-REMMING

Verscheidene verdere proeven werden uitgevoerd om de effecten van bepaalde verbindingen volgens de uitvinding op het gewicht van de thymus bij ratten te bepalen, wanneer de verbindingen systematisch 5 werden toegediend. Bij elk van deze proeven werden mannelijke Sprague-Dawley ratten gebruikt (het gemiddeld gewicht van de ratten bij elke proef is vermeld in de navolgende Tabellen). De proef ver bindingen werden gesuspendeerd in 0,5# carboxymethylcellulose en eenmaal per dag gedurende drie dagen subcutaan geinjecteerd. Op de vijfde dag (*t8 uren na de laatste 10 behandeling) werden de dieren gedood en het gewicht van de thymus bepaald. De toename van het lichaamsgewicht werd 2b uren na de laatste behandeling gemeten. De proefresultaten zijn vermeld in de Tabellen 6, H en I. De TED^q, en TED^q waarden (thymolytische effectieve doses of doses, die nodig zijn om hO& en 50# remming van het gewicht van de thymus te verkrijgen) 15 en de relatieve potentie van de verbindingen volgens de uitvinding en de vergelijkende steroiden zijn vermeld in Tabel J. In Tabel J is aan de TED^ en TED^ voor het vergelijkende steroide betamethason 17-valeraat een waarde van 1 gegeven, en de potenties van de andere verbindingen zijn relatief ten opzichte daarvan uitgedrukt. Het is duidelijk, dat naarmate 20 de remming van de thymus-aktiviteit bij een bepaalde doses groter is, de verbinding des te giftiger is.

~ 8101315 A/ó3ac*. ? ' Λ -36-

•Ρ hO

φ fi co Ο (\Ι Ν Οοθ4·οθ r ΙΛΟ Ο -ί-ί 00 (Μ τ- 4- Α ΑΧ- ·Η · - - f - - - -·-·- >····-·· »*···· ε NOCOCOO ΟΜΙΛΙΑ ON CM 4" 00 NO r-4-NO A ν Α-4" ö E ^ r- ΑΝ0 CM A 4- NO r- r- A AVO OO (VI 4" ΙΛ A- ©4)^ P5 ^ +» ^ p · o pq •H * # * * * * **** *** · 5 ******* * ******* w φ ******* ** *** **** +1 60 «1 V- 30 A- (M A- NO K\j- on ΟΟγΙΛ A-NO NO r- 4" _ (O 3 CMr-r-CMr-r-CMCMr' CMCMCMr-CMr-AAr-T-r-A- 'e

S +1 +I + I + I + I +I + I+I + I +1 + I + I + 1 -M + l + l + l +· + « + · + « H

«5 S bO r- Ov NO r- IA A CM A- r- CO Λ1 IAW r· ΑΌ IA (MVOOA 4) 8 p B A- IA oo On 00 Α-τ-ΐΛΌ Al r- © On 4-CMOO no A- O r- Ό p EH - -4" 4* A CM r- ΙΛΙΛΙΊ r 4" 4· 4" CM 4" A r- IA(VJ f\l r Ό

O -H

•H S

H ê P w φ

Λ M

ft

O P

Λ ·

«o -P

Φ ·Η . »*

•ö > ******** ** *** *** *H

Ρ Φ ********* *** *** *** β O 60 ******* ******* ******* β

fn to A- kfl Ar co ON A· 4· NO 04 KN A COCO lAr ON ON τ- A P

Φ φ S - -····· ---- ·-·· ' ' - - - - Φ p fi cö O OOWr· OOrr r-r-r-o O O O r- O O t“ v- 60

« §8+1 +I+I+I+I +I+I+I+I +I+I+I+I +I+I+I+! +I+I+I+I

βΡ A A- CM 00 CO O CM OO A r· A- A-4- O 00 A O 1A4 O ON β φ 4)0 *» v> f* «> i> — — — — f f ·* f f f f- f f> * » » 4) -O O -rt CO 4" O NO CM ON NO 4- O A CM On 4- ΑγΝΙΛ lANAOv Ό β EH Η r- r- r- t-r- r- r- I r- t- τ- β 4) g P * T3 •H *

H W

Q) fl

ho Φ CO

β β VO

φ 4) *7

> ·Η I

Η Ό ΟΝ β 8 «η ΟνΟνΟΟΟΟΝΟνΟΟΟΟνΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ 4· φ ρ φ r- r* τ- r- τ- τ- r-r-r-r-r-r-r-r-r-r- r- β § β g Ö Φ <4 ft Ρ -Ö > •Η Ο Ü ι4 β -g Φ ο

El jj *Η (Q 60 ? 0Q CÖ 4)

φ -Ο Α Γ" A r- tO

^ p Μ AOOQAOOQr-AOOOr*AOOOr-A 8fi EH O CQ Ü r- A Ο T- A O «“A r* ·· © 8 ·Η \ r- r- 0 4) N CQ 60 -vj OS v* +» ©O'-* ft © -β s β φ · I * •Η β Ο I * Ö •Ö Φ I ffl I H * 4)

φ P 14* -H 4· >3 . I * P

60 Ρ χ' I t, - β Λ, β -P

Φ cö Op An- o ö O aS

Ο β A-CQ A- I P P NO I - β p r-O r- 8 8 βΓ A r- τ: I β Ρ I P CÖ (ΰ I I P 0>s Λ·Η *3 CÖ fe>®H Ofc»0 S If

op κββ «0rï'f?δS, S5 2 ο H

CQ o 8 H ο β X Χθ4) β rt v ϊ •Η» hhh ijfl® Ο β ·Η >J β cd Ρβ •ΟΧΧ’ρβΡΡ'β'βΡ 4) ftö

cti Β *>,00 Μ fj +> h I β Η I

Φ-ρ ι >5 β ι X ο iff - I >. β Ρ Ρ <*Ν_β 8 Λ Ο I Α- I * Μ CQ 60 τ- Ο Ο ^"Ηρο Α- Τ- I Ρ Γ" Α- * JÖ >3 4) β Τ- ρ I r- >3^~ r- r- Λ Λ r- β IQ -Ö ·Η ^>β_ β A· I Ρ 8 β _ Λ

-Ο Ο Η ec^-» Η Ο τ- Η β Ο Η Ο β - W

β β β Ο >3 Ο A- SO I SO Ο S 4 Ο Α S 8 ·Η βΡ>3-τ Ρ β β Ρ β β X ·Η α ΟΦ >>ρ 8ΡΧΙ Ρ80 Ρ Η Ό Ο Ρ 8 -Ρ β Η Φ Ο β ΦΟΙ Φ *Η β Ρ β Ρ 0« -ο ρ φ ρ ε ft ο β sa ε ι 8 β ο ρ μ*η Φ ρ > ν-/βθΙ βΧΙ β ÏS Η 8 Ο Φ 'J Η ο ο 'η ο β α οοβ oaso ο ε ft© Η·ΗΦ β Ο ft I Oft® ΟΐΡΙβ 8 β >SO Φ Η Ο β Η Ο Φ Η >3Ρ «Q. -Ö Ρ ”§ βφβ φ ρω® Ρ β ρ ρ X φ Α^ >3 φ 8

H«jft C50-H® Ο ft Ό oOBr-p W ' *S

2G6tiööL.C

8103315 -37-

® bO

λ ö - *g τ- ιΛ Ο- <Ω <Ω 4- 1ΛΟ ΟΜΛ S |g * £ κ r ί -Ρ Λ ο »**# * * *

% ϊ * * * * * * ^ J

ί * * # * ***^>-Ρ S) to j. r— r~ Ο ΙΑ 00 ΙΓν W σ\ «Λ · Jd 5 $, ft ?, ΐι % +1 +1+1+1+^1 ^ g g |Ί ° ^ A & to κ\σ>νο-3"5> +ι w J| ΙΑ ΙΑ ft? w w Λ] -δ 2 Η •Η Φ Ö Η fö φ ,, 'Ö Ό ji Ή h ® 'Ζ 8 © Λ « Φ ? ο w Ο

Pt ^ Ο -Η λ

Λ tO

Ö U

•Ο» * * * * * * £ "ο S * * ϊ * * * * * fvi SëvOON ΟΝ * » ^ (ί, ® |§ *- τ” Or-r-t-τ- νθ ° Η l'iï ét' Α1 Ρ ct’ AWA!iW 3 •8 S-S «Γ * cvT IA w w »“>™9-£ 60

fiïHHr-v- ^1 IA

β) 00 X ^ n S g SS ► PP -p Ρ ® Λ

^H-OOIN C- «N A- IN XD OO CO CO CO O

Ö tö «Η τ- $ Φ +> « © W · g J | 60 © «3 P >ö

2 H

Ή φ (4 0 >β B S 5 •p « WOK (Λ ® . Λ oj ηV ΙΛ r til

OOCir^ O

_. tJ ·»*··· O Ö o o o o o ooooo - · tó H > t- r- T-r-r- y.

Μ O taC Ni +3 L· lil I i I i I,.I ||| ·’ g •Ö © Η Η P O . t- O T- Η Η P 0°¾ ï 2 Φ +ï ρ ρ J/ I pil b b — .¾ τ! 5? * Ί» boJj Ö j? δ -3 A ö ·3^ρ,β Ö A V f & ? ~rt Φ<β O 4> O o >,CoO O -PI N Öi £

S ε o φ I jjr- I x! r* I W ®J5 OU. - P

•P P B Tl A ,1 m P £N IWIN £ ^ τ- (ö 1 <31_ Ώ>>1 ï.ii I Λ Ir <CL. P r- °S? Λ Ή r2"* Ö r- 5? Ö O NL.1 Γ |ί · ΐ f-Γ Jj O «fi t>a\0 r* t“ O Φ t- O S *7 £? Ö 5 3 ^ I" S^i i*5 itt5 S7f i&Ï g I ! ïi ss?fsgTig5 5t?,i'is.v|i ^ II fg? öï^ öïA ts| dgs t ; | jj 13 o tS ΰ i 3 r I^Cr- ΧόΦ ΙΡΦ Ρ * w

O^M A->i« 5Γ°* 2Ti?i 'A b-Zj 1?Γ·>^ϊί 94 P

b,2 5 Λ ^ -f ® ^ b« & ^R·^ IN ρ “ O nifl H O O HO® H^U η r- -4- r- * w C S3 β O >»r- I >,PO+»f>»Ptp+ibr"'‘ >? < - , oai aSTj öX!t-J- SOPtfÜOkliilrr ί) H r Η O Φ > > ,α ί +i I » +>Ρ'ΟΛ-ρΡ'ΟΛ-^ι · -jj b 1 2 rT^ ό·ρφ ^sBoi sob^so(3^so4j ε -p -p λ 'iüj ®5 > Cpses P OH XPOHWPPO p ® O 4* ^,«3

o O OH-P OH^OO-H^OOHp OBp ® ftS

hh © ö ο«ηοψ>ορλ^ο i Λ γΟ o «ρ p -p o r ρ -ρ ^ „ S

S j ο φ Η ljO®Hn'PPH^+JPr| Ι,ΌιίΗΧΑβΟ ·· S

iisU S é$%S3?è$8rêt§$5S§'? §Λ0 · ί 8103315 *' "38“ © +> +> © •p; ©

•H B

© o σ% co M) cvj ia cm -+ · Ö v· »· * ·" ^ ^ *» ·» Ph BJ «h OM)fAc- <J\00 vo r- ·

© <i w r- IA IA T- r- OJ tQ

i +i

Ji 2

+> # * H

# * # * ·* © © p-> *## # # * Ό Ό DUN (J\ r- A CA IA CM IN Ό

© w r- r CO r r (M r O] r H

§a ♦ +i +I+I+I+I +i+i+i+i s S, 3t <D MJ-+CMM) C^-ΜΜΛ © f» Λ © CM CM A 00 O OOJ+IAIA α §H 6( -+ -+IACMCU IA IA IA IA w +i A o

•H

* © 6£ +*

M

© · © » * * * +» * * * * * ü +J * * * *** ·Η ,© σ\ -+ M3 co IA ΙΛΙΑΙΛΟ © O φ *» ** f* r r i* © © £4 •H S o t- O r- r*p-r-r- & 5 © +1 +1+1+1+I +I+I+I+I © © © CM CO CO O CO O M3 -+ IA 60 fc( φ /*N © © » © ^ © © © © raobCr· CO ΓΑ CM CA CO UMNIA Ö HEH'-'CM tr· r* r* t- τ- r- r- © © v *β

© P

A © o £

•H

H Ö M

©

+> P <M

© © r-

Λ r|« O A-tNIS-IN Cm O- C>- O- T

P © *H v v

H O +> © CA

s I 2 © © < Cl co tA V >

•H

WO -£

P A

m © o

43 *H

<J w te > © © E-l © /0 T- 60 P N. IAOOO t- IA O O Q _ Λ 6ί r IAO v fA O fi t> ©2d r- - © d ή\ o ©

NOK SJ

© R w Pi ©

Ό B

fi . ** •rl © * fi Ό II © * © « SfA I « *= +» 6C X I H *H +> © O © >iO ©

O Η © +» I - P

+» I ^ © I ©-+ T- cCLö-w <31© - O ^ ,© roti v^Pt r- - ©

O v- R I r* P I OH

© I P -+ I X © N/ 5 •H © © - P C<- +> 2*©

+> oor- Or-ra+> Pt Q

© β ^ I + ©10© I

B ΗκΛΛΗΗΡ© ·· © © «HO-Prt<+i>a,3H δ * +» ^ LiÖ M iH J,A © fe» * §> >!© CA©PX£A©K>0 © ©•H PM S Ό O 6 X .P Pt

Ό O Η l, © A H \y O P - W

©•H Ö ΛΝΗ 3 ΛΦ >)ü O © > A © -Pr->aO -PT- © I - ü U Η © I A I © I OMÏ_ O f-s

Ό © ^3 Β>?+3_λ S>»^IIN s/ H

©> ©X©'^- pXpr- 'l H

0<h OOBtNOO©! Pt © > H © © O J-i ΙΓ ΟΡΟ© © ► O © γΙΌ V I Η Ό >i O ·· © © P © A fi A £. X I © HPt ks oir o oJcorA * s 8Το"3"3Τ5

9Q6386LC

-39-

G

©

•O

G

§ -p Λ > © £ « η _ £ mJ C 5 4* β « w *τ σ> Λ1 ·° G ® Ο Ο Ο Λ1 ‘M.jj __l JJ *» ·* m ·* *^T? «ft0 ° °

g ON H

S ? U> ^ CN O ®

0 - - KN NO - W

f\ ps. C·. » - Q β « oo ir\ « 9 ftil 3 7j I I I I CO NO S3 to O c VO G ^ CO ON r* lïV-' ΙΛ - ΓΛ - tT\ O - IT\ J- O O Λ «Q M - K\ - pf - - - - - - +»

+>HEoO-d-tT\CVi*- « O O O O

^U'-'lTvwtA^tfN ^ ^ φ 1 a Ό ^ S Λ to ® © Η > © _ 5 •β ® Η 00 Τ 6C -Ρ G *” CU © ff) ,-,5 ® G © Ο Ο ο « μι ° «Ο Ο ς» ο OT-CO Η «ft Ε Η S s η £ — « g ~-"θ ~ ! * Ö ^ °ί· Ο « ^ ί

3 τ- Κ\ ΟΝ ΙΛ - ο G

Λ Ί" 7 7 ° ^ § ο « 7. ΙΑ ^ ΚΝ 'Τ' ° « Ο Ο 60 (SQ60 - ΚΝ - ν - VO - - - - _Γ _Γ β -P&QHfCVJNOHr-CV f t- Ο Ο Ο Ο G Η Κ\ >— t-w ΙΛ '-o ^ ^ ^ \ 1 . | ö i i «p >5 I - 3 χ- I I. G G G X G o

[> ^-PÖ-PGOOO O

NO^J KOH iVOl ^ •O r O tj r- O 5¾ G t“ K\ t A..S3 ys sy 1 1 f ?Si? g§| &?ï s * 1 £!?.§ 35?8 5£3 t |

5 5,3 S 53Λ. ®5i I I

f l&ï <A.&r *iv- ci *

S c- O Γ) r- O I pit- I r- G

r r ja ö T-t-cd-P ® « G P- GO I +> G G H ©

Xt HG*-HGIHG#SGO G g O >3 O I ►jOKN^sOOHO O -P g "f?

>3 ö jj b) | i 3 G fi MG HG H

•HG Η X O -Ρ X G -p H *S X +» gg oo cO

•PH c Q I ®0« ® *h C O G Λ G 2*H

5:¾ Bftt^ Eft® B J, 3 ,Ο O -P ® gft O

HG GOI GOH GOHG ® ®H jfO H

OH OGG OGTS OOn5ïÖ O S G Φ G H

S X Oft® Oftl O I Λ ü G G5· .Oft ®

s. g HO® H O -G" H 5¾ -P ^3. 'O -Ρ I O I N

Ui gii g-ï*-' gss? 5 Ö? « 8103315 ' t - si J«D-

GRANOLOMA-PBOEF MET ZUIVERE KATOENBOLLETJES

Een verdere proef werd uitgevoerd om de thymolitische aktiviteit van een verbinding volgens de uitvinding in vergelijking met betamethason 17-valeraat te bepalen. Bij deze proef werden de geneesmidde-5 len intraveneus toegediend aan de ratten, terwijl gebruik gemaakt «rd van een door zuivere katoenbolletjes veroorzaakt granuloma. Mannelijke Sprague-Dawley ratten met elk een gewicht van ongeveer 185 gram (166-196 gram) werden gebruikt. Twee katoenbolletjes met elk een gewicht van 30 mg zonder proefverbindingen werden gesteriliseerd en subcutaan in de rug van elk 10 proefdier geïmplanteerd. Deze dag werd beschouwd als dag 0 van de implan-, tatie. In 0,8# polysorbaat 80 gesuspendeerde proefverbindingen werden eenmaal per dag gedurende 3 opeenvolgende dagen beginnende met dag 1 intraveneus toegediend. Op de vijfde dag werden de dieren gedood en de twee bolletjes met hün respektievelijke granuloma's verwijderd, een nacht ge-15 droogd in een oven bij 50°C en gewogen,(droog granuloma gewicht). De ge·» wichten van de thymus en de uiteindelijke lichaamsgewichten werden eveneens geregistreerd. De resultaten zijn vermeld in Tabel K.

Bij de voorgaande proeven werd de deaktivering van de intraveneus aan ratten toegediende zachte steroiden bepaald. De verhouding 20 tussen de potenties van de onderzochte steroiden en betamethason 17-valeraat bij plaatselijke ontstekingswerende werking bedroeg 283:0,7* zoals blijkt uit Tabel F. Dit betekent, dat de proefverbindingen een plaatselijke ontstekingswerende werkzaamheid bezitten, die ongeveer viermaal zo hoog is als de werkzaamheid van betamethason 17-valeraat. De proefverbindingen 25 werden intraveneus toegediend aan de ratten om ze tevens te onderzoeken op hun systematische ontstekingswerende werking in vergelijking met betamethason 17-valeraat. Gevonden werd, dat de proefverbindingen minder werkzaam warén met betrekking tot de remming van de granulatieweefselvorming en tevens bij de thymus-involutiewerkzaaraheid dan betamethason-17-valeraat. 30 Op grond van de proefresultaten wordt aangenomen, dat de verbindingen, die niet gemakkelijk onderworpen worden aan metabolisme (deaktivering) en systematische ontstekingswerende werkzaamheid bezitten, zoals in het geval van betamethason 17-valeraat.

35 » 4

9C6a86LC

8103315

I T

-Λι- c h Φ .¾ β \OONIX\CM [NCOcO-4 w S ©· ©» ^ ©* ^ ^ ^ Η c ^ r^Ot^i INri O ·

¢5¾¾ r- T- Lf\oo <y.fA-4vO W

-P < ^ £ I ? in * *ö

® » * * * * H

0 © ** * * * * © Ο, B N nor -4 IN LA CM *3 1 ^ CM CM CM fA-4 r- CM f CM ·Η l 1 to +» +I+I+1+I +1+1+1,+1 f S bL a cm K\0Q ON r· LA CO CO IN © Ο CM ΜΛΟΙΝ 003 CO Ο 60 ,¾ |3 la γα cm kS cm cm ^ 3

S M

fe 5 V- <(- -4- r- CO -4 CM IAnO

g/"V #> © © ® ® ψ* ψ> ψ> Ψ* m g>D Ο O *“ ININ τ“ ONM3 -4

§ §w CM CM CM CM -4- CM CM CM CM

« T3

•H

_Q .

b 60 ® «©vB * * * tS I g t* On T- NO O On co IA C*- ,.—I B) o 4J ' ·» © © © © ^^**·*

ο H A VO m3 LA-4 K\ tACM-d-CM

U ÖJ3 O +1 +1+1+1+I +I+I+I+I

® o Ö *H S rKNNN tA-4 r- LA

LJ qS^ ·» · © © © ·*·*** *> o L h φ CM o ON li\ CM ONJ-Νθζ» ° ο Μ δ NO LA-4-4- tA -4-4-4-4 m * * * * »e * * * * *»* S * * * * * * * * S · tA j-fAINfA vOrrlf\ , _i % #» © © © © © ^ ^ ^

irj © © r" r r r N r- r· v CM

© S δ +1 +I+I+1+I +

§} ©· -4 r- CM tA LA -4 CM ON O

at a si r. ψ- f + r- I· ' * '

0 © © λ v -4 -4 O CO -4 CM CM fA

« +ί O *ri 60 CM r- V χ- x-v-r~ r-

H'-' I

3 © 1-3 +> « 4« Vi

H S I

* 3 & < i h g ^ m ^ ® A- D-nO no no nunnn o

% 35 I

Ö < Ό °,

« V

-P © * w ; § 00^ > os - •d Q n/ x

•P O

jj 1 © o“ 1 v & s £ «VO O © P· ^ I j t J- Ί *3 . ^ifr Ï *

StQ M IN O O I I N * C 3 r- Η P ©«_ «”

© T-. Ή -JJ Cn. I

Jd +> Ό Ο H fi >3 © N- © ~

ΟΦ 3 O >, O 43 Ο I Ο IA

© Η -H 3rfS^»J|ij3 © °

•H H £> © -je bS-'S ? 2 O

+>0 fn H « Λ r fi J -3 O

b- o S ,Ο S Or 8κ\ -P V

3 s δ “ δ&λΆβ I o.

R5 S S^J§3S?5 2 gj h « -P Η © *H © © p jc Ρϊ ο 0©VBOH pq * 8103315 “ 1 » -Λ2-

De ED^ waarden berekend voor de plaatselijke granuloma-proef met katoenbolletjes (zoals bijvoorbeeld vermeld in Tabel F) en de TED^q waarden berekend op basis van het onderzoek van de thyrausreraming (zoals bijvoorbeeld vermeld in Tabel J) werden gebruikt voor de berekening 5 van de relatieve potentie en de therapeutische index voor verbindingen volgens de uitvinding in vergelijking met bekende steroiden# Deze gegevens zijn vermeld in Tabel L, waaruit duidelijk de aanzienlijke ontstekings-werende werkzaamheid en minimale systematische giftigheid van de verbindingen volgens de uitvinding blijkt· 10 *

SG6336LC

8103315 " ; ' -43- «

A

O

η Ρ J- 00 Q O r- r- 0 <M ·4- O £r

Φ O (V

po co 0s- «X t- P © Φ 'ö Λ 0 • t5 *H 0 O Ό

•H

2 9 P > © » “ 433 -* tv O VO * c -g g \ \ O © « Ji Φ \ N N _^· _ J. rti 0 H P t- *- ^ ^ © © O ^ c,

* « P *o O

o P O

jj · H

β Η Φ B - - o " 3 Jï*

3 °i w. o " - K >JP I

5 r* rA ON CM tf\ -O ΐ ** ? *y ‘v *? r' ^ Sla

h S o N lf\ ^ O *“* Κλ^· ^ itoS

§P CM VO £ r- CM M3 IA r- IA O O 0 ©

p jp ia^^-wIA'-' J-w w w Η -Η -H

“ SM

S 6 * i •Η | φ w O *Ö Φ 2 φ 0 Ό ê •Η > © £ § .p g 0 · i O > ^ > *® * g, CM r- O ï O ©

S ίο a> O ^01AM

, 0 « p ** g § @ <- H *§ ΐ g « 2 ^ - * p p * - g mco η o O Φ il ^ ~ “i ^ s 3 S s |

° <o O C" 'T Λ V <50 ·0 'O ® S

0 1 Q è> Tf °. ig ^ 8 A o 1 | ? c

©inOvoONÖf- - CM * O v" Q •ë ^ 5 S

§QVDtAv-Co O <" 00 KN O Μ Λ 4J Φ fi H ^ ^ ^ w ^-w r- e © ρ Φ

2 I |L || N > ft O

1 JV è ?. I ! ; 1 I is |?jf &o * « ® g > 4, ^ v o -p s e i i 'S, i t

Hpt· o- i -¾ -p ©«_ -g Jffi- ^ ^ ^

Sr- I r- e tó f< B IS ·$ *> « jj ^ ï

kü έ··8“ a I 1 s I

. °2 |J£ &? § i&f i ! 5 έ φ 0 Ό p Ό O Oil P X < I u§ -RSf 1ST | g § g % -ffrl tee d|| 5 3*3 h <£Lo ώ cc_o I 25 ·0 φ IUO ® ® ti ω i

i - sis I

g liii Ïi,i7 £1=·^-* Ïi, 8*. 8¾ o S 5 8

•PU (j L L r* p 0 43r“r“0 Ai ifr || *H0 Otó O U

4J0 +>00 +>0O 4» I I 0 -P O I 0 +*0 S? « J ii 'O

0 5 ©OO ΦΟΙ CPÖH ® Λ Λ H ^ ^ ^ b* φ <0 g bs I S *>3 tA BO-PS 8 45 4» fj 0>s -p φ , , ® Λ 0 0 P xco PXI P0OX MJ 5 OP ΦΗ 5 P O O P=~ O Q 0 O H O O OSOO O 0 È0 o O g

p^5 O ftr Ο&φ 0<Hp.O 0*,P·? ij-? S2^S

Φ tl HOI HOC H p Hi'S fj *01 -g J > > Ό 0 x!C XSP0 Λ P P Λ $ 00 fiPfi Λ tN © A-

S > U ft O ü ft Ό OON0O O *- ® O W T- fQt- 0^ O

8103315 \ ï -bk-

De verbindingen met formule 1 kunnen gecombineerd worden met geschikte niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare dragers ter bereiding van farmaceutische preparaten voor toepassing bij de behandeling van plaatselijke of anders gelokaliseerde ontstekingen· Vanzelfsprekend zijn 5 de verbindingen volgens de uitvinding in verband met hun gebrek aan systematische werkzaamheid niet bedoeld voor de behandeling van toestanden, waarvoor systematische adrenocorticale therapie voorgeschreven wordt, bijvoorbeeld adrenocortical insufficientie· Als voorbeelden van ontstekings-verschijnselen, die behandeld kunnen worden met farmaceutische preparaten, 10 die tenminste één verbinding volgens de uitvinding en één of meer farmaceutische dragers bevatten, kunnen genoemd worden dermatologische aandoeningen zoals atopische dermatitis, acne, psoriasis of contact-dermatitis, allergische toestanden zoals bronchiale asthma, ofthalmische en otische aandoeningen met inbegrip van acute en chronische allergische en ontste-15 kingsreacties, ademhalingsaandoeningen, met zweervorming gepaard gaande colitis en anorectale ontsteking, pruritus en pijn gepaard gaande met hemoroiden, proctitis, cryptitis, kloven, postoperatieve pijn en pruritus ani. Dergelijke preparaten kunnen tevens plaatselijk toegepast worden als profylactische maatregel tegen de ontsteking en weefselafstoting, die op-20 treden bij transplantaties.

Vanzelfsprekend zal de keuze van de drager (s) en de doseringsvormen afhangen van de omstandigheden, waarin het preparaat toegediend moet worden.

Voorbeelden van verschillende typen van preparaten voor 25 plaatselijke toediening zijn zalven, lotions, crèmes, poeders, druppels (bijvoorbeeld oog- of oor&ruppels), spray's, (bijvoorbeeld voor de neus of keel), suppositoria, retentie-enemas, kauwbare of zuigtabletten of pillen (bijvoorbeeld voor de behandeling van aphtheuze zweren) en aerosolen.

Zalven en crèmes kunnen bijvoorbeeld bereid worden met een waterige of 30 olieachtige basis met toevoeging van geschikte verdikkings- en/of gelerings-middelen en/of glycolen. Een dergelijke basis kan derhalve bijvoorbeeld water en/of een olie zoals vloeibare paraffine of een plantaardige olie zoals aardnotenolie of ricinusolie of een glycol-oplosmiddel zoals propy-leenglycol of 1,3-butaandiol bevatten. Verdikkingsmiddelen, die afhanke-35 lijk van de aard van de basis toegepast kunnen worden, zijn zachte paraf-finen, aluminiumstearaat, ketostearylalcohol, polyethyleengLycolen, wolvet, gehydrogeneerde lanoline en bijenwas en/of gLycerylmonostearaat en/of niet-ionische emulgatoren.

De oplosbaarheid van het steroide in de zalf of crème ¢0 kan verhoogd worden door opname van een aromatische alcohol, zoals benzyl-8i 0 3 3 1 5 -

«G6386LC

« -45- alcohol, fenylethylalcohol of fenoxyethylalcoBbl·

Lotions kannen bereid worden net een waterige of die-achtige basis en zullen in het algemeen tevens één of meer emulgatoren, dispergeermiddelen, suspendeermiddelen, verdikkingsmiddelen, oplosmiddelen, 5 kleurstoffen en parfums bevatten. Poeders kunnen gevormd worden met behulp van elke geschikte poederbasie, bijvoorbeeld talk, lactose of zetmeel. Druppels kunnen bereid worden met een waterige basis, die tevens één of meer dispergeermiddelen, suspendeermiddelen of oplossende middelen, enzovoorts bevat. Spray-saaenstellingen kunnen bijvoorbeeld bereid worden als 10 aerosolen met behulp van een geschikte drijfstof, bijvoorbeeld dichloordi-fluormethaan of trichloorfluormethaan.

De hoeveelheid werkzaam bestanddeel in de preparaten volgens de uitvinding zal afhangen van de toegepaste verbinding, het type preparaat en de aandoening, waarvoor het preparaat toegediend wordt. Het 15 preparaat zal gewoonlijk ongeveer 0,0001 tot ongeveer 5,0 gew.$ van de verbinding met formule 1 bevatten. Plaatselijk aan te brengen preparaten zullen in het algemeen 0,0001 tot 2,5 gew.$, bij voorkeur 0,01 tot 0,5$ bevatten en eenmaal per dag of naar behoefte toegediend worden. Tevens kunnen de verbindingen volgens de uitvinding in het algemeen opgenomen 20 worden in plaatselijke en andere lokale preparaten, die in hoofdzaak bereid worden als dergelijke verkrijgbare types van preparaten, die bekende gluco-corticosteroiden bevatten, met ongeveer dezelfde (of bij de meest aktieve verbindingen volgens de uitvinding in verhoudingsgewijs geringere) doseringen als bekende zeer aktieve middelen, zoals methylprednisolon-acetaat 25 en beclomethason-dipropionaat of in aanzienlijk lagere doseringen in vergelijking met minder aktieve bekende middelen zoals hydrocortison.

Bijvoorbeeld kan een inhaleringspreparaat voor toepassing bij de behandeling van asthma bereid worden in de vorm van een aerosool-eenheid, die afgemeten doses levert en een verbinding volgens de uitvinding 30 zoals chloormethyl 17c^ethoxycarbonyloxy-11^-hydroxyandrost*4-een-3-on-17^-carboxylaat.bevat, volgens bekende farmaceutische methoden. Een dergelijke aerosool-eenheid kan een microkristallijne suspensie van de genoemde verbinding in geschikte drijfmiddelen, bijvoorbeeld trichloorfluormethaan en dichloordifluormethaan met oliezuur of een ander geschikt dispergeer-55 middel bevatten. Elke eenheid bevat bijvoorbeeld 10 mg van het werkzame bestanddeel, waarvan ongeveer 50 microgram per keer wordt afgegeven· Bij toepassing van één van de meer aktieve verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld chloormethyl 17Frethoxycarbonyloxy-9^-fluor-11f>-hyclroxy-l6o(-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17^-carboxylaat, bevat elke eenheid bijvoor-kO beeld 1 mg van het werkzame bestanddeel en wordt per keer ongeveer 5 «icro- 8103315 » ,* -46- » gram afgegeven.

Een ander voorbeeld van een farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding is een schuim, dat geschikt is voor de behandeling van een groot aantal anorectale ontstekingen en anaal of perianaal kan 5 worden aangebracht, en dat 0,1# van een verbinding met formule 1 zoals chloorme thyl-17o(-ethoxycarbonyloxy-11 (¾ -hydroxyan drost-Ween-3-on-l 7β-carboxylaat en 1# van een plaatselijk pijnverdovend middel zoals pramoxine hydrochloride in een slijmachtig hechtende schuimbasis van propyleenglycol, geëthóxyleerde stearylalcohol, polyoxyethyleen-10-stearylether, cetylalco-10 hol, methylparabeen, propylparabeen, triethanolamine en water met inerte drijfstoffen bevat. Bij toepassing van een meer aktieve verbinding volgens de uitvinding wordt in het algemeen minder werkzaam bestanddeel toe-gepast, bijvoorbeeld 0,05# chloormethyl 9c(-fluor-11|i-hydroxy-170(-methoxy-carbonyloxy-l60^methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17 β-carboxylaat.

15 Een nog ander farmaceutisch preparaat volgens de uitvin ding is een oplossing of suspensie, die geschikt is voor toepassing als retentie-enema, waarvan een enkele dosis bijvoorbeeld 40 mg van een verbinding volgens de uitvinding zoals chloormethyl 17&S4ethoxycarbonyloxy-1ljS-hydroxyandrost-4-een-3-on-17/£*carboxylaat of 20 mg van een meer 20 aktieve verbinding volgens de uitvinding zoals chloormethyl 90^»fluor-11j$-hydroxy-17X-isopropoxycarbonyloxy-l6^-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17 p> -carboxylaat of chloormethyl 9^fluor-1l/Uhydroxy-l6ty-methyl-17ö(-propoxy-/ carbonyloxyandrosta-1,4-dieen-3-on-1^3-carboxylaat, tesamen met natrium- chloride, polysorbaat 80 en 3O-I8O cm3 water (dat kort voor het gebruik 25 wordt toegevoegd) bevat. De suspensie kan toegediend worden als een retentie-enema of door continue druppelen verscheidene malen per week bij de behandeling van met zweervorming gepaard gaande colitis.

Andere farmaceutische preparaten volgens de uitvinding worden toegelicht in de hierna volgende voorbeelden.

30 Zonder verdere uitwerking wordt aangenomen, dat een des kundige met behulp van de voorafgaande beschrijving de onderhavige uitvinding volledig kan benutten. Dientengevolge zijn de hierna volgende voorbeelden zuiver illustratief en niet beperkend voor de uitvinding.

VOORBEELD I

35 Aan een oplossing van hydrocortison (15 g, 0,04 mol) in 120 ml tetrahydrofuran en 30 ml methanol bij kamertemperatuur voegt men een warme (ongeveer 50°C) oplossing van natriummetaperiodaat (25,7 g, 0,12 mol) in 100 ml water toe. Men roert het reactiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur en concentreert dan onder verminderde druk om de tetra-40 hydrofuran en methanol te verwijderen. Men wrijft de vaste stof fijn met 81 03 3 1 5 -47- met 50 ml water, scheidt door filtratie, wast net water en droogt 3 uren in vacuo bij 50°C. Men verkrijgt het produkt, 11 β, 1 T^-dÏhydroxyandrost-Λ-een-3-on-17^-carbonzuur (dat wil zeggen cortieenzuur) met een smeltpunt van 231-23^°C in een opbrengst van ongeveer 96% (13,76 g). Het produkt 5 bezit de formule 32 van het formuleblad·

VOORBEELD II

Aan een koude oplossing van 11|9,17Xrdihydroxyandrost-4-een-3-on-1/|3-carbonzuur (9% gew./vol·, 1 mol) en triethylamine (4 mol) in dichlooroethaan voegt men een 50^'e (gew/vol) oplossing van methylchloor-10 formiaat (3,9 mol) in dichloormethaan toe· Men laat het reactiemengsel gedurende 2 uren opwarmen tot kamertemperatuur. Men verwijdert het gevormde neerslag van triethylamine-hydrochloride door filtreren en wast het filtraat achtereenvolgens met 3#'s natriumbicarbonaat, verdunt (ongeveer 1%) zoutzuur en water· Men scheidt de organische laag af, droogt met be-15 hulp van magnesiumsulfaat en filtreert· Men concentreert het filtraat onder vacuum tot een schuim. Men gebruikt het schuim in de volgende trap (bijvoorbeeld het hiernavolgende voorbeeld III) of onderwerpt het aan chromatografie en kristallisatie voor analyse· Het produkt ll^-hydroxy-lTb(-methoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17|5-carbonzuur smelt bij 198-20 204°C na chromatografie en kristallisatie. IR (KBr) 3000-2800 (CMï), 1750» 1735, 1720 (0=0), 1650, 1640 (C=C-C=0) cm“1. Het produkt kan weergegeven worden door formule 33 van het formuleblad.

Bij vervanging van het toegepaste methylchloorformiaat door een equivalente hoeveelheid ethylchloorformiaat en herhaling van de 25 bovengenoemde werkwijze verkrijgt men 17>(~ethoxycarbonyloxy-1 lf!>-hydroxy-androet-4-een-3-on-17P-«arbonzuur met een smeltpunt van 192-195¾ na chromatografie en kristallisatie. IR (KBr) 3500 (11^-0-H), 3000-2800 (C-H), 1740(0=0), 1630 (C=C-C=p)cm“1ï nar (0)01^)5)6,4 (l, b, C00H), 5,67 (l»s, C=CH), 4,43 (l,b, CHOH), 4,13 (2, q, J=7,5Hz, OCHgCHj); Analyse 30 berekend voor 0 , 65,69; H, 7,67* Gevonden ï C, 65,76; H, 7*74.

Op soortgelijke wijze verkrijgt men bij vervanging van het methylchloorformiaat door een equivalente hoeveelheid butylchloor-formiaat en herhaling van de beschreven werkwijze 17^-butoxycarbonyloxy-11^-hydroxyandrost-4-een-3_on-1τβ-carbonzuur. Het eindprodukt bezit na 35 kristallisatie uit tetrahydrofuran-hexaan een smeltpunt van 164-166 C.

θρ soortgelijke wijze verkrijgt men door vervanging van het methylchloorformiaat door een equivalente hoeveelheid isopropylchloor-formiaat en herhaling van de beschreven werkwijze 1^-hydroxy-17ö(-iso-propoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17/^-oarbonzuur. Het uiteindelijke 40 produkt bezit na kristallisatie uit tetrahydrofuran-hexaan een smeltpunt 8103315 -48- van 144,5-146,5°C.

VOORBEELD III

Men combineert 1 lP-hydroxy-17<\-niethoxycarbonyloxyancLrost- 4-een-3-on-17p -carbonzuur met een equivalente hoeveelheid 1N natrium-5 hydroxyde in methanol en verdunt de oplossing met ethylether tot 100 maal het oorspronkelijk volume· Men koelt de verkregen suspensie 1 uur· Vervolgens verwijdert men de gevormde kristallen door filtreren, droogt in een exsiccator onder verminderde druk en lost op in hexamethylfosforamide (1C# gew/vol). Men combineert een gedeelte van de verkregen oplossing, die 10 1 mol van het zout, dat vil zeggen natrium 11β-hydroxy-l7<^-me thoxyearbo-nyloxyandroat-4-een-3-on-17jJ-carboxylaat bevat, met 4 mol chloormethyl-iodide. Men houdt het reactiemengsel 3 uren op kamertemperatuur en verdunt vervolgens met ethylacetaat tot 10 maal het oorspronkelijke volume· Men wast het verdunde reactiemengsel achtereenvolgens met 5#'s natrium-15 thiosulfaat, 3$’* natriumbicarbonaat en water. Men scheidt de organische laag af, droogt met magnesiumsulfaat en filtreert. Men concentreert het filtraat in vacuo tot een schuim· Men zuivert het schuim door kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel (ethylether of tetrahydrofuran/hexaan). Men verkrijgt aldus chloormethyl-11 j^-hydroxy-17^-sethoxycarbonyloxyan-20 drost-4-een-3-on-1^-carboxylaat met een smeltpunt van 1?1-173°C na kristallisatie. IR(KBr) 3ΟΟΟ-28ΟΟ (C-H), 1760, 1748 (C=0), l650(C=C-C=0)cm"1; NMR (CDClj) 6 5,67 (s, 1, C=CH), 5,82, 5,62 (ABq, J=5Hz, 2, OCHgGl), 4,47 . (b, 1, CHOH); Analyse: berekend voor C^^H^CIO : 0 , 60,72; H, 6,87;

Cl, 7,79. Gevonden : C, 60,50; H, 7,06; Cl, 7,50. Het produkt wordt weer-25 gegeven door formule 34 van het formuleblad.

Door vervanging van het toegepaste steroidale zuur door een equivalente hoeveelheid 1 'W-ethoxycarbonyloxy-11 β-hydroxyandrost-4-een-3-on-17§>-carbonzuur en herhaling van de beschreven werkwijze verkrijgt men als tussenprodukt natrium 17b(-ethoxycarbonyloxy-11 β-hydroxyandrost-30 4-een-3-on-17^-carbonxylaat, en als eindprodukt, chloormethyl 17°(-ethoxy-carbonyloxy-11 (3-hydroxyandrost-4-een-3-on-17^-carboxylaat met een smeltpunt van 197-200°C na kristallisatie; IR (KBr) 3600-3200 (0-H), 3000-2800 (C-H), 1763, 1740(C=0), 1650 (C=C-C=0)cnf1; NMR (CDCl^) £5,7 (s, 1,C=CH), 5,81, 5,62 (ABq, J=5Hz, 2, -0CH_,Cl); Analyse: Berekend voor W 35 C, 61,46; H, 7,09· Gevonden : C, 61,58; H, 7,08.

Op soortgelijke wijze verkrijgt men bij vervanging van het toegepaste steroidale zuur door een equivalente hoeveelheid 17Q(- butoxycarbonyloxy-11|2-hydroxyandroet-4-een-3-on-17^-carbonzuur en herhaling van de beschreven werkwijze als tussenprodukt natrium 17^-butoxy-40 carbonyloxy-1 l|^-hydroxyandrost-4-een-3-on-17/^-carboxylaat en als eind- 8103315 .1 ^ -49- pro dukt chloormethyl 1 7^-butoxycarbonyloxy-11^-hydroxyandrost-4-een-3-on-17(3-carboxylaat met een smeltpunt van 98-100°C na kristallisatie; IR(KBr) 3600-3300 (0-H), 3000-2800 (C-H), 1765 (02C=0), 1735 (00=0),1650 (C=C-C=0)cm“1; HMR (CDCl^ $5,80, $5,60 (2,ABq, J=4Hz, -OC^Cl), 5,67 5 (1, s, C=CH), 4,45 (1, b, CHOH), 4,08 (2, t, J=6Hz, 0^001^-0¾); Analyse: berekend voor C^H^CIO^: C, 62,77; H, 7,44; Cl, 7,14. Gevonden : C, 62,88, H, 7,23; Cl, 7.30.

Op soortgelijke wijze verkrijgt men bij vervanging van het toegepaste steroidale zuur door een equivalente hoeveelheid 11(¼ -10 hydroxy-17c^-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17(3-carbonzuur en herhaling van de beschreven werkwijze als tussenprodukt natrium 11β-bydroxy-1T^-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17^)-carboxylaat, en als eindprodukt, chloormethyl 11 (2r-hydroxy-1T^-isopropoxycarbanyloxyan-drost-4-een-3-on-17(b-carboxylaat, met een smeltpunt van 183,5“184,5°C na 15 herkristallisatie in tetrahydrofüran-hexaan.

Op soortgelijke wijze verkrijgt men bij vervanging van het steroidale zuur door een equivalente hoeveelheid 170^-ethoxycarbonyl-oxy-1l(b-hydroxyandrost-4-een-3-on-17 ^-carbonzuur en vervanging van het toegepaste chloorsethyliodide door een equivalente hoeveelheid butyl-20 chloride en herhaling van de beschreven werkwijze met uitzondering van het weglaten van het wassen met 5^ natriumthiosulfaat, als tussenprodukt natrium 17t\-ethoxycarbonyloxy-11 (V-hydroxyandrost-4-een-3-on-17 f’-car-boxylaat, en als eindprodukt butyl 17 -ethoxycarbonyloxy-11 P-hydroxy-androst-4-een-3-on-17(^-carboxylaat* Het eindprodukt bezit na kristalli-25 satie uit acéton een smeltpunt van 148-149°C; na chromatografie en kristallisatie, IR (KBr) 3600-3200 (0-H), 3000-2800 (C/K), 1750 (2 0=0), 1670 (C=C-C=p)cm“1; NMR (0001^)95,64 (s, 1, -C=CH), 4,46 (b, 1, CHOH), 4,32- 4,95 (m, 4, COOCHgCH^, COOCHgC^-); Analyse: berekend voor ^7^40^7* C, 67,99; H, 8,39. Gevonden : C, 67,76; H, 7,74.

30 VOORBEET.n iv

Hen behandelt 17>(-ethoxycarbonyloxy-11 jb-hydroxyandrost- 4-een-3-on-17^-carbonzuur (3 g* 7,13 mmol) met 7,13 »1 1M natriumhydroxyde-oplossing in methanol en voegt dan 500 ml ethylether toe om een neerslag te verkrijgen. Men scheidt het neerslag af door filtreren en droogt een 35 nacht in een exssicator onder vacuum, waarbij men 2,71 g (6,12 mmol) van het gewenste zout, dat wil zeggen natrium 17#rethoxycarbonyloxy-1 l(ï>— hydroxyandrost-4-een-3-on-17^-carboxylaat in de vorm vmeen geel poeder verkrijgt. Men lost het zout op in 40 ml hexamethylfosforamide en voegt langzaam chloormethyl-methylsulfide (2,36 g, 24,5 mmol) toe. Binnen 1 40 minuut vormt zich een neerslag van natriumchloride in het reactiemengsel.

8103315

J '-.V

-50-

Hen roert het reactiemengsel 1 uur bij kamertemperatuur, verdunt met ethylacetaat tot een totaal volume van 200 ml en wast achtereenvolgens met #'s natriumbicarbonaat en water. Men scheidt de organische laag af, droogt met magnesiumsulfaat en filtreert. Hen concentreert het filtraat 5 in vacuo tot een olie en onderwerpt de olie aan chromatografie op silicium-dioxydegel onder toepassing van ethylacetaat, chloroform en azijnzuur als elutieraiddelen. Men kristalliseert het aan chromatografie onderworpen pro-dukt uit een mengsel van ethylether en hexaan, waarbij men witte poedervormige kristallen van methylthiomethyl 1^-ethoxycarbonyloxy-11^-hydroxy-10 androst-4-een-3-on-17ji-carboxylaat met een smeltpunt van 133-13>6°C verkrijgt · Het produkt bezit formule 33 van het formuleblad.

Aan een oplossing van methylthiomethyl 17o(-ethoxy carbo-nyloxy-11j!)-hydroxyandrost-4-een-3-on-17^-carboxylaat (0,48 g, 1mmol) in 2 ml dichloormethaan voegt men m-chloorperoxybenzoezuur. (0,4 g = 0,34 g 15 perzuur, 2 mmol) toe. Er vindt een exotherme reactie plaats, die snel afneemt. Men roert het reactiemengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Men ver-

N

wijdert het gevormde neerslag door filtreren en concentreert het filtraat in vacuo, waarbij men methylsulfonylmethyl 17s(-ethoxycarbonyloxy-11^-hydroxyandrost-4-een-3-on-17ct-carboxylaat in de vorm van een wit schuim 20 verkrijgt. Het produkt bezit formule 36 van het formuleblad.

NMR (CDC13): & 5,07 (s, 2, OCHgSO^, 2,97 (s, 3, SOgC^)·

Door herhaling van de beschreven werkwijze, doch onder i toepassing van slechts 1 mmol m-chloorperoxybenzoëzuur verkrijgt men methylsulfinylmethyl 17\-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-een-3-on-25 17o<rcarboxylaat.

VOORBEELD V-A

Door vervanging van het in Voorbeeld I toegepaste hydro-cortison door een equivalente hoeveelheid van de hierna volgende uitgangsmaterialen en herhaling van de werkwijze verkrijgt men de vermelde pro-30 dukten:

UITGANGSMATERIAAL PRODUKT

fludrocortison 9«rfluor-11 17o(-dihydroxyandrost-4-

een-3-on-17[3-carbonzuur, smeltpunt 250-253°C

35 Betamethason 90(-fluor-11 β, 17^-dihydroxy-l 6j5-me thyl-

androsta-1,4-dieen-3-on-1-carbonzuur, smeltpunt 248-249°C

dexamethason 9C*rfluor-1 1 §, 17o^dihydroxy-1 éc^-methyl- androsta-1,4-dieen-3-on-1^-carbonzuur,

40 smeltpunt 275-278,5°C

8103315 -51- »

VOORBEEED V-B

Door vervanging van het in Voorbeeld X toegepaste hydro— cortison door een equivalente hoeveelheid van één van de hiernavolgende uitgangsmaterialen en herhaling van de beschreven werkwijze verkrijgt men 5 de vermelde produkten:

UITGANGSMATERIAAL PSODUKT

cortison 17c<-hydroxyandrost-4-een-3,11-dion-1- carbonzuur chloorprednison 6d-chloor-17^-hydroxyandrosta-1, 4-dieen- 10 3,11-dion-17(b-carbonzuur

flumethason 6d, 9t<rdifluor-1, 17d-dihydroxy-1 &V

methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17^ -carbonzuur fluprednisolon 6(fc-fluor-11 , 17^-dihydroxyandrosta-1,4- 15 dieen-3-on-17^-carbonzuur meprednison 17Ά—hydroxy—l6Ji)—methylandrosta—1 ,4—dieen— 3,11 -dion-1 ^-carbonzuur me thylprednisolon 11|i»,17c\-dihydroxy-6c^-methylandrosta-1,4- di een-3-on-1 ^b-carbonzuur 20 paramethason 6K-fluor-11(bf1?Vdihydroxy-l6c^-methyl- androsta-1,4-dieen-3~on-1^-carbonzuur prednisolon 1ΐβ,17c4-dihydroxyandrosta-1,4-dieen-3- on-17 ft -carbonzuur prednison 17^“hydroxyandrosta-1,4-dieen-3*11-dion- 25 17 ^-carbonzuur triamcinolon 9t^fluor-11jb, 16öU 1T^trihydroxyandrosta- 1,4-dieen-3-on-17(b -carbonzuur VOORBEELD vi-a

Volgens de in Voorbeeld II beschreven werkwijze verkrijgt 30 men onder toepassing van de geschikte reagentia de nieuwe tussenprodukten met formule 37 van het formuleblad volgens de onderhavige uitvinding· 35 8103315 X I ' -52- o s -¾ u

<-> /*\ * /-n O ^ Cg Cg O

§ So° So° S S “iS § S ouS js £§

1 »° 3o° So° S 1 Π So“S RS o“S o°S o“8 RSS

3 ^-ΟΝΦΟνΦΐΦ^ΦΌΦ t- φ IN Φ 00 O N\ OJ CÖ r- φ

Ά 00 fl m ί N Λ 4- ί I JS OJJS IJS ΙΛ JS IAJS m U »H IJS

+> r- 8τ\γ\γ\ΙΓ\\γ\ ΙΛ\ r-\ r~ Ns. r ® r“ 2» Η iJtlhlfolfa > t, I la I fa I ptj I JS I JS -fc

φ ιλ+>οΕοοΕιλΗ.4·Η inS t- Η vo E in E vo +> o +> co E

a CO OCOfcHOJEH-4-fcHlAbHOJH IN EH ΙΛΗ ΙΛΗ ΙΛ Φ 00 Φ ΙΛΗ

Oj V” w r r r- ^ r •w' r ν r'w· r ·»/ rv r'»' v —s f s-' -4· -4" -4- -4· -4" -4" -4· f ·« r *· ** ·· ^ <1 -4· -4· t- t- r- -4- t- -4- r- -4- r- *- § w§ wB mB wB wB wB «B wB wB « ÊB wB W \/ \/ \/ \/ \/ \/ \-' \/ N/· \ ,y tSSOOOOOÜO ÜOOOÜ

/\ /\ /\ /\ /\ /\ /\ /\ /\ /\ /V

pT S3WWWWWWWWWWW

*r tT &p up up öp p pTww'ïCi,ïwï?WCiMC?C? 4. Ti t5 *CL & d'

IN ON C*» K

ΙΛ tri tri W φ v w; ΙΛ -4· ΓΛ JN IN Λ r-

VO Q Q Q K W o M

O ΙΛ ΙΛ ΙΛ 1 I 1 ΓΛΙΛΗ ΙΛ

OJ {rJUSilJOOOQüO ΙΛ Q

(\J W OJ OJ OJ O 03 031 1 >» W 1 '

Ρ4θΟΟΟ·Η·Η·Η ES C OO ES

•

O

a 60

ES

T-j O r- OJ

Cr- OJ ΓΛ-4- ΙΛ VO IN CO q\ r- r- r- •h i i i i i i i i 1 1 1 1 ΦΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ >>>>>>>>> !> >> > 81 03 3 1 5

2063S6LC

-53- » Λ μ ö

•H

t3 ®

H

+> Ο λ ^

~ § § I

ί ο“ί (PS s 3 OO ® CO « Ü ®

ft ΙΛ 4 -4-Λ O A

41 \ CM \ -4 \

Ic ι>- Η vo Ξ I s B IAË3 4- ÉR l£\& m r- —' (\ι^ σ\ν^ 4- 4- <] ^ r-' 4- jij w w

N Ο Ο O

/\ •'N

pp ft W W

4· , .

PS !*i f*c K\ ΓΛ ΓΛ

WWW

l· l· f—ί βΤ βΓ 8λ.

CM OJ VD W

PS Ο Ο O

o w 60 Ö Ό K\ 4· IT\ C v- v- v-

H I I I

& «i < <

® Μ Μ H

> > > > 81 033 1 5 ' .

-5k-

De verbindingen VI A-1 tot en met VI A-I5 kunnen als volgt genoemd worden: VI A- 1: ^ö^-benzyloxycarbonyloxy-Hp-hydroxyandrost-^-een^-on-l'ip-carbonzuur, 5 VI A- 2: 17o^-ethoxycarbonyloxy-9ö^-fluor-1 Ip’-hydroxyandrost-^-een-3-on-17p>-carbonzuur, VI A- 3: 17\**ethoxycarbonyloxy-9c^-f luor-1-hydroxy-16/5-methylandrosta-1,^-dieen^-on-l7P~carbonzuur, VI A- ki 17Krethoxycarbonyloxy-9(\-fluor-1l(i)-hydroxy-l6£>{-methylandrosta-10 1,*l~dieen-3-on-17^-carbonzuur, VI A- 3· 9^-fluor-1l[i-hydroxy-170<risopropoxycarbonyloxy-l60Hne^y^an(lros" ta-1,4-dieen-3-on-17/3-carbonzuur, VI A- 6: 1 f -hydroxy-17c(-isobutoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17P“ carbonzuur, 15 VI A- 7: 9ö(-fluor-11|2>-hydroxy-17?(risopropoxycarbonyloxy-l6P-methylandros-ta-1, ^f-dieen-3-on-l 7^-carbonzuur, VI A- 8: ll^-hydroxy-ITXypropoxycarbonyloxyandrost-^-een^-on-l/p-carbonzuur, VI A- 9: 90^-fluor-11 |3-hydroxy-16ö(-methyl-17^-propoxycarbonyloxyandrosta-20 1,4-dieen-3-on-17$ -carbonzuur, VI A-10: 17ö(-cyclohexyloxycarbonyloxy-11 ^-hydroxyandrost-A-eeh-3-on-l7P— carbonzuur, VI A-11: 90^-fluor-11[3-hydroxy-17>{-methoxycarbonyloxy-l6^-methylandrosta-1,^-dieen-3-on-17β -carbonzuur, 25 VI A-12: 17^~n-pentyloxycarbonyloxy-90^fluor-1iP-hydroxy-l6ö^*methylandros-ta-1,4-dieen-3-on-17^-carbonzuur, VI A-13: 17^ethoxycarbonyloxy-60(, 9^di fluor-11 ^-hydroxy-16o^methylandros-ta-1, *f-dieen-3-on-1 7β -carbonzuur, VI A-1 17^-fenoxycarbonyloxy-9G^-fluor-11 |3-hydroxy-16c^-methylandr osta- 30 1,4-dieen-3-on-17/3-carbonzuur, VI A-15: 1 T^-(2-chloorethoxycarbonyloxy)-9<^fluor-11^-hydroxy-16o(-methyl-androsta-1,*f-dieen-3-on-17^*carbonzuur.

VOORBEELD VI-B

Volgens de in Voorbeeld II beschreven wérkwijze verkrijgt 35 men onder toepassing van de geschikte reagentia de volgende nieuwe tussen- produkten met formule 38 volgens de uitvinding:

W

8ÏT33T5 30698S.C . _____________ -55-

Verbinding No. E2 B^ Z. Δ vi B-1 c2h5 H H H >C = 0 4 VI B-2 CH, Η Η H )C = 0 4 ✓ ΛΤΤ VI B-5 CH_ H F S 4 5 /° \

H

OH

VI B-4 C^5 0fCH3 F F 1Λ

' 'H OTT

VI B-5 C2H5 Η H F nc/ 1,4

7 V^H

VI B-6 C2ÏÏ5 p-CHj Η H >0 = 0 1,4 VI B-7 CH_CC1_ Η Η H _ /°H k £ 5 A* \ Ή

OH

VI B-8 (^-°¾ H F \c/ 1,¾ 7 νέ

OFT

VI B-9 C_H_ Η Η H \f,/' 1,4 d. Ο /ν\

/ >H

VI B-10 C_Hc Η Η H >C = 0 1,4

2 5 / OH

VI B-11 C2H5 o(-OCOOC^ F I 1,4

7 ''H OTT

VI B-12 CH2C1 0(-0^ F H 1Λ

7 ''H

vi B-13 cïï2ch2ci (^ce3 f h >c/oh 1,4

7 ''H

VI B-14 H H Cl = 0 1,4 vi B-15 c6h5 H EE Sc/H 4 7 \h

OH

VI B-16 cyclo- Η Η E v R/ 4 pentyl 7 \h

OH

VI B-17 cyclopentyl Η Η Η 4

2-enyl /C\H

VI B-18 CH=CH_ Η Η H \ „ A1 4 2 /0(

\E

OH

VI B-19 CHo0CH, Η Η H -v _/ 4

2 3 /0\H

VI B-20 CH,.SCH, Η Η Ξ v „ AE 4 2 5 / c\

\H

VI B-21 CH-CH-NHCOCH, Η Η H

c* d> j * w N

/ 'Ή OH

VI B-22 CHoCHo0C0CH, Η 1 H . 4 -----------------------2 2 3 ----------------------------------/°'Ή----------------------------- 8103315 _ * -56- r

Verbinding No. E^ E^ Z Δ VI B-23 C0HK Η H CH, V-/°H 1,4 2 5 5 /^\

' \E

na 5 VI B-24 CHoS0_CH * Η Η H •n-/' 4 2 é 5 Ή VI B-25 CH2S0CH3* h h H )c^0H 4

VH

* Bereid uit VI B-20 door reactie met m-chloorperbenzoêzuur.

10 VOOBBBELD VII A

Volgens de in Voorbeeld III beschreven werkwijze en onder toepassing van de geschikte reagentia verkrijgt men de volgende verbindingen met formule 39 van het formuleblad.

15 90698610 8103315 -57-

Verbandincjj ~^T ”| ^ | ‘ 'R, ‘ R, R.) Z' Δ ' m.D.

--—* * — ‘-UV.T-s-'— , --111 -i-p =rj---- .... — .·— —

XH

Vlft-l CS-Cl CJL H F H "cC 4 228-229 eC

-¾ ·· (THF/fiexaan) !

VII £-2 CH-d C-H,. 8-OL, F H 4 220-221eC

__^ ' · ‘ 3 ‘___Ή 1 (gg/hftynnn) ‘ CHj

VIIA-3 CH-d C-H- crCB, F H 1,4 230-235 eC

_____\___*H 1 ftHF/ftexoon)

Oi

VIIA-4 OLd C L Η Η H 1*4 220.5-223-5eC

__ά λ 3_____Ji___(ÏBF/bexaan)

CH

VILA-5 OL,Cl iso-CJLj Η Η H 1,4 197-198eC

__" · } (___'H (TBF/hexaan) . - Qg

VII ftr-6 OLd CJH. H . F H ;C^* 1.4 245-248eC

^ * Ή (W/hexaan) --:-- -τη]--: VIIA-7 CH-Cl iso-CJL, crCB, ï* H ^Cx M 184.5-186°C ! ____~ ·· 3___"H (THF/. hexoart) j

VIIA-8 CH-Cl iso-C-H- &-CH, F H 'd 1,4 174-175:5°C

_____S!_______(IHr) ! m A-9 CH-d iso-C.H. Η Η H 4 140-141°C ] 4 y "H (THF/iscprcpyl

..... ether) ' I

CH

/II.'A-IO -ca_a cyclo- Η η H 4 143-150eC

• " hexyl · Ή (iscprppyl __' ________ether/k,>xoai>l CH !

/IIΆ-11 CH-Cl. .n-C H_ .& .. -Η K . · -4 181-182°C

J''· 'fi- OHF/hexaa^ ( /11 V12 · -CH-Cl · n-dE, arcs- F H 1,4 -176-176.5eC · -1 • · ' ·_ . - __‘ ‘ J......."H.....ClKF/hexaatV ; VIIa-13 CH . iso-C-k, · Η Η H -4 - 211.5-213,5°C ! •3 · ..... 'ïï' ‘ GCHF/hexaart

Γ CH

YIIfr-14 ' GLCC-H- iso-C-E- H 2 E X 4 137-138°C, '· " ·.; -y ; v /-..:¾- : :-cn3F/7iexdari

.CH

VIIft-15 CH-d benzyl - Η Η H 'c; - - 4 . -182-183°e:" •_····' 1 ’ · . - . ~ '¾ ' ' (ethanol)_ 8103315 -58- Y$rbin-. I ----—...........--, _:¾ -¾ K Z i Δ rp.p, vrïa-w* I fV Η Η H >^! 4 lil-.182.5-c .

C3-*· 'H (THF/bexacm)

CH . .CS

|3 iso-C^· ·Β B B. X ... 4 199-200*0 ' — --fflr?.,.. ---!__j ' *S' _ (THF/bexa an) Ί3Γ ---

/IlA-17 isΗ η Η X 4 73-74°C

^ (isopropyl·' -—;____' _____ether)

VHjR-18* | 3 iso-CJL 0O- P H 'c' 1*4 167.5-169eC

' 0201 Ή (THP/hexaan)

jj, F. H 'fC. M 1Ö-164*C

......... ' -—Ei------£___(THF/he3C9on)

Vl^ftrlS cl^Cl iso-C^ F H )X) 1,4 200-201’C

(ÏHF/JLso- --.-:-1-------—_;—.PCTpy^ffcber;

VIIAr20 CS2a C.H o-CH F H >« 1,4 138-140°C

OHF/iso- ‘ ---____________prgpvl^etherl

VIL^r2l C^a CH3 CK2L· F H 'jj* 1,4 260-263eC

—-.....—---:......... 'H (THF/hexaani OH ’ "—

VIIA-22 Gy iso-C^ Η ' Η Η X 4 207.&-210oC

__ *H (IHF/hexagra) .

VH A-23 CELjCl n-OL. o-CH. F η μ 1,4 176-177°C

------!_________^___(THF/hexaan) VII.A-24 aip. CJL 9 H F c/31 1,4 153-154 a“°C' * (THF/hex^on) ____«ft.___

VI1A-25 ay CLH. <KiL F H 1,4 233-240.5eC

- Ti ' (IHF/hexaan) VIIAr26 ' 0^00X83 CjBg Η Η H y 4 NMRfOCl,) „ 'jS |S5.76(fi,2, OCH#), 2.01 ___ (573, COCH^) *~DÏA5T£R0IS0M£^ËN -—---;-“— 8103315 # -59- dinlT' RI r2 r3 r4r5 z Δ

\ /0H

VIIA-27 CH-Cl C9H_ α-CH, F F C 1,4 195-197eC

_ ^ 5 J / ‘ή (THF/hexaan‘) —' *— .-.-..11 I ...——I | I I .... I 1 1 » ......

\ /OH

VHA-28 CH9CH,C1 C-H- a-CH* F H C 1,4 243-245eC

____________/ *Ή___(THF/hexaqn)

\ /0H

VIiA-29 CH^ C0H. α-CH, F H C 1,4 258.5-262,5eC

__ _________/ \H___(THF/hexagn·)

\ /OH

VIIA-30 CH-CH-Cl iso-C.H_ Η Η H C 4 188.5-189.,5°C · ______]__ |/ 1 ‘ (THF/hexaan) « 81 0 3 3 1 5 f #

De voorafgaande verbindingen kannen als volgt genoemd worden: VII A-1: chloormethyl 17CVethoxycarbonyloxy-9(\-fluor-11|3-hydroxyandrost-*f-een-3-on-1 ^carboxylaat, 5 VII A- 2: chloormethyl 1 ^-ethoxycarbonyloxy-90^-fluor-11^hydroxy-l6£»-methylandrosta-1, Jf-di een-3-on-17p*-carboxylaat, VII A- 3: chloormethyl 1 Tb^-ethoxycarbonyloxy-SO^fluor-1^-hydroxy-16o(- methylandrosta-1, ^-άΐββη-3-οη-1 7^-carboxylaat, VII A- k: chloormethyl 1 ^-ethoxycarbonyloxy-11 ^-hydroxyandrosta-1 ,*f-10 dieen-e-on-17j5-carboxylaat, VII A- 5' chloormethyl 11^3-hydroxy-17<>cisopropoxycarbonyloxyandrosta-1 dieen-3-on-17(3-carboxylaat, VII A- 6: chloormethyl 17ö(rethoxycarbonyloxy-90{-fluor-11^-hydroxyandrosta-1,*t-dieen-3-on-17^-carboxylaat, 15 VII A- 7: chloormethyl 90(l-fluor-1l(i>-hydroxy-17(^,isopropoxycarbonyloxy-l60(-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17^-carboxylaat, VII A- 8: chloormethyl 9X.-fluor-11^-hydroxy-17K-isopropoxycarbonyloxy-16 (3-methylandrosta-1, *f-dieen-3-on-1 7^-carboxylaat, VII A- 9: chloormethyl 11 ^-hydroxy-170(-isobutoxycarbonyloxyandrost-4-een-20 3-on-17j3-carboxylaati VII A-10: chloormethyl 17<^-cyclohexyloxycarbonyloxy-1lö-hydro3qrandrost-lf-een-3-on-17/3-carboxylaat, VII A-11: chloormethyl 11^-hydroxy-17)(-propoxycarbonyloxyandrost-4-een- 3-on-17/3-carboxylaat, 25 VII A-12: chloormethyl 9C^fluor-11|3-hydroxy-16 C^methyl-17X-propoxycarbonyl-oxyandrosta-1,*»-dieen-3-on-17/^carboxylaat, VII A-13ï methyl 11/&-hydroxy-17c(-isopropoxycarbonyloxyandrost-1f-een-3-on-17^-carboxylaat, VII A-14: ethoxymethyl 11 [3-hydroxy-170(-isopropoxycarbonyloxyandrost-^-een-30 3-on-17(3-carboxylaat, VII A-15: chloormethyl ^^-benzyloxycarbonylo^-llP-hydroxyandrost-^-een-3-on-17|5 -carboxylaat, VII A-16: 1-chloorethyl 11^3-hydroxy-17o(-isopropoxycarbonyloxyandrost-if-een-3-on-17(3-carboxylaat, 35 VII A-17: ethoxycarbonylmethyl 11^-hydroxy-17C(-isopropoxycarbonyloxyan-drost-4-een-3-on-17(^-carboxylaat, VII A-18: 1-chloorethyl 9C(-fluor-1 l(b-hydroxy-17^-isopropoxycarbonyloxy-16|!i-methylandrosta-1,4-άίββη-3-οη-1 ^-carboxylaat, VII A-19: chloormethyl 9^-fluor-17o^-isopropoxycarbonyloxy-1é^-methylan-^0_drosta-1, ^-dieen-3,11 -dion-17~carboxylaat,__ 906986LC 8 1 0 3 3 1 5 4 -61- VII A-20: chloormethyl 9?(-fluor-1 7^-isopropoxycarbonyloxy-160(-methyl-androsta-1 ,4-dieen-3,11 -dion-17(3-carboxylaat, VII A-21: chloormethyl 95Vfluor-1 l(^-hydroxy-1 T^-methoxycarbonyloxy-l methylandrosta-1,*f-dieen-3-on-1 ^3-carboxylaat, 5 VII A-22: fluormethyl H^-hydroxy-IT^-isopropoxycarbonyloxyandrost-^-een-3-on-17/3-carboxylaat, VII A-23: chloormethyl 9C(-fluor-11 £>-hydr oxy-16o^-methyl-17<^-pentyloxycar-bonyloxyandrosta-1 ^-dieen^-on-l7/3-carboxylaat, VII A-24: chloormethyl 160{ 17^cti (ethoxycarbonyloxy) -60(-fluor-11 (3-hydroxy-10 androsta-1,4-dieen-3-on-1?β~carboxylaat, VII k-23- fluormethyl 17^-ethoxycarbonyloxy-9&rfluor-11 /2-hydroxy-l6 -methylandrosta-1,4-dieen-3-on-1 /^-carboxylaat, VII A-26: acetoaqjrmethyl 17>(-ethoxycarbonyloxy-1 IjS-hydroxyandrost-^-een-3-on-1 ^-carboxylaat, 15 VII A-27J chloormethyl 1 7>^-cthoxycarbonyloxy- 6 % 9°^difluor-1iP-hydro^jr-l6/\-methylandrosta-1 ,^Ηϋββη-3-οη-1 ^-carboxylaat, VII A-28: 2-chloorethyl 17K-ethoxycarbonyloxy-9o^fluor-1 l^-hydroxy-IÓ^-me thylandrosta-1, ^-dieen-3-on-17/^-carboxylaat, VU A-29: methyl 17c<^ethoxycarbonyloxy-9>!v-fluor-11{3-hydroxy-l6i>(-methyl-20 · androsta-1 dieen-3-oa-17(S-carboxylaat, VII A-30: 2-chloorethyl 1TV£sopropoxycarbonyloxy-11^-hydroxyandrost-4-een-3-on-17β -carboxylaat·

VOOBBKKT.D VII-B

Volgans de in Voorbeelden III of IV beschreven methode 25 verkrijgt men onder toepassing van de geschikte reagentia de volgende verbindingen met formule hO van het formuleblad.

30 ----0:..2 8103315 k * *> -62-

Vej-binding ^ | ^ ^ --.R, p. Z I A

Λ23 VII B-l C2H5 C2H5 Η Η H ^Cs 4 : ; ‘ YII3-2 C4Hg CE^CgHg H H H 4 —j- VII3-3 CH2CXXX:2H5 C2H5 h h H 4 VIIB-4 C&jOOOCHj C2Hs h η H ;c^H 4 . — VII 4®-5 CH2C1 CgH5 Η Η H >c' 4

-- -j = - ”CH

VII3-6 OLC1 cyclo- Η H . H "c( 4 ___pentyl___;___3__ ‘ /3k /11.3-7 CH2C1 G^SCH^ Η Η H 'f.' 4 /Ιί B-8 C4H9 °2Η5 H H H >C = 0 4 VII ^.9 O^Cl CH3 H . H H )C = O 4 4» VIIB-10 CE^Cl C2H5 h h h x = 0 4

Vl£-n G^SCH^ h h h X = o 4 /1X3-12 CH2S02CH3 C2H5 Η η H 'C = O 4 VIB-13 · 0^500¾ C2H5 Η Η Η X * O 4 i - * ; 1 “ch vi^-i4 . a^ci ch3 h f h 4 • ' · ' Q __ .

VIÏB-15.....G^SCH-j CjHg· a · -F· H >C^ · 4 8103315 > -63- 'VerbTriding.f F FL R_ R- rJ"J rZ Δ no<--i--~j—*--1--5--aa-- '/IlB-ló CH2S02CH3 h F H 4 _:__:______I_____i'_

OH

i/IlB-17 è~ai3 F H 1,4 _ /IÏB-18 CH0SO,CH_ C-H_ 6-CH0 F H "jzf 1,4

^ a j & O

/IÏB-19 CH2C1 C2H5 Η H Cl = O 1,4 /XlB-20 O^SCH^ C2H5 H H Cl )c = O .1,4 VHB-21 CE^SC^O^ C£is Η H Cl ^C = O 1,4

Vn.3-22 a^sa^ C2H5 a-OH3 F H 1,4

, ‘ QH

/EB-23 CH2S02CH3 C2iL 0-CH3 F E ^C^ 1,4

VÏÏB-24 CH.Cl C_Hc a-CH- F TT^T IA

* JL O -1 Kjj , - rfi YIEp-25 CH2SCH3 C2Hs a-CH3 F F 1,4

H

JEp-2S CH2S02CH3 C^ a-CH3 F F /1,4 _g /Hb-27 CEjCl C2i^ Η H F ^Cf 1,4

___H

; w« tEBr-22 CHLjSCHs C^ Η H F 1,4 . αΓ~ "/ÏIB-29 Ο^Ε020Η3 C2H5 Η H F ^C^ 1,4 /icb-30 a^ci cy*s g-cïï3 η h 'c = o 1,4 VIfe-31 · C2H5 ïï H /c * p · -1/4 73IB-32 O^SO-jO^ C2H5 β-ΟΗ3 Η B £ ~ O 1,4 8103315 t -64- • , t |Vërblffditign t R, I ' Hj' I RJ 1¾ I Z Δ ~ VI^-33 CH2C1 H h · CH3 1,4 . : - —ai VIEp-34 C2H5 H H ,ai3 1/4 *Ti VITjB-35 CH2S02CH3 H h CH3 1,4

H

. ; ~QH

VÏÏB-36 OLCl C_Hc a-GB, H F ^Gf 1,4 __ 2 2 5 ' 3__Ή I ^ ✓H 3-37 0!2SCH3 C2H5 cu<H3 H F 1,4 . : ~m /ÏÏB-38 CH-SCLCH, CnH_ a-CH, H F 'cf 1,4 2 i 3 2 b 3 ^ — /Up-39 a^SCH-j C2H5. η h η )(Χ;β· 1,4 /11 B-40 a^SO^ C2H5 Η 'h . H 1/4 VHb-41 CH2C1 C2H5 Η Η H )C * O 1,4 VICB-42 CH2SCH3 Η Η H = O 1,4 VÏÏB-43 CH2S02CH3 C2H_ Η Η Ιί 'c « O 1,4 ' VH'B-44 C3i2a C2H5 a-OCCOC2H5 F H 1,4 VHb-45 C0^CB3 .¾¾ a-COXC^ F H u

• . 'H

. oh VÏÏB-46 ' CH_SO„CH- CnHc a-OOOOCLHc F H 1,4 223 2b 2b

..... " ——————————— jt · jr\jjF

VIlB-47 CH^Cl CJi5 a~OB H F 14.

' · ’ * '*fc 1 · 1 ————— m ^11^5-48 a^Cl benzyl a-CH3 F H 1 4

_______,______ ^ N

/II|Br-49 a^a CH2CH2C1 a-Οί. F H SC>CH 1,4

•__ ____· ^ "H

/iib-50 aij a^ci .o~ch- f h v-^50 i 4 1 I 1 I -1 >nh 8103315 -65- f

VerbindingJ £ ^ rJ R.| R_ Z | Δ

ö aJ - a- OH

VIÏB-51 Gi^CCl^ Η Η H 4

H

_ _ VIlB-52 0^0^1(0^)2 C2H5 Η Η H yf 4

H

T Π s /OH

-VIlB-53 CH-CCN O CH- Η Η H .Cf 4 __2 \_f__l_____"H__

CH

VIIB-54 Cg^ C2E5 Η Η H 4 'ή

OH

VIl B-55 . O^Cg^ CH3 Η Η H 4 "<SnI ' ' .oh 7113-56 · 1_1 C2H5 Η · Η H 4 ΊΚ , 7113-57' CE^Cl 2yenyïent" H H H 4 ~ ^ ^ ' ci • /11 B-58 CH2C1 CHNO^ Η Η H 4 ___‘______

OH

/113-59 OLjCl 0^00^ Η Η H ‘4

.OH

/II s-βο ce^ci ch2ch2nhgoch3 η η h 4 ______ ____ *H _

OH

VIlE-ol OLjCl CH2CH2OCOCH3 Η Η H 4 ____H _____

/— /OH

VIIB-62 · ' CH-CON ‘ C-H- Η Η Η "ζζ ' 4 1 I 2 \ I 25 111^^1 8103315 * ν α -66-

Verbinding R* R_ B_ R. R_ Z £

No. ' ^ H 5 vii B-63 ch2ci ch2so2ch3* H H H \ c /0H k _;_______7 __ <5 VII b-6^ ch0ci ch_soch* h H H \ z*02 k

__L_ i n h I

* bereid uit voorbeeld VI B-2b en VII B-25 respektievelijk door reactie met CICH.,1 of uit Voorbeeld VII B-7 door reactie met m-chloorperbenzoe-zuur.

10 VOORBEELD VIII

' Men vervangt het als uitgangsmateriaal in Voorbeeld III toegepaste 11(¾-hydroxy-17o(7methoxycarbonyloxyandrost-if-een-3-on-17 β -carbonzuur door een equivalente hoeveelheid 11(3» 17ö(rdihydroxyandrost-4— een-3-on-17p> -carbonzuur en herhaalt de in de eerste alinea van dat voor-15 beeld beschreven werkwijze. Men verkrijgt aldus als tussenprodukt natrium 1Ί 7(js-dihydroxyandrost-if-een-3“on-17p-carboxylaat en als eindprodukt chloormethyl 11(¾, IT^rdihydroxyandrost-4-een-3-on-17(¾ -carboxylaat met een smeltpunt van 184-186°C (herkristallisatie uit tetrahydrofuran-ether-hexaan)·

20 VOORBEELD IX

Men vervangt het in Voorbeeld IV als uitgangsmateriaal toegepaste 17b(-ethoxycarbonyloxy-11 ^-hydroxyandrost-^-een^-on-l 7 β-carbonzuur door een equivalente hoeveelheid 11jS, 17>(-dihydroxyandrost-*f-een-3-on-17|^ -carbonzuur en herhaalt de in de eerste alinea van dat voor-25 beeld beschreven werkwijze. Men verkrijg aldus als tussenprodukt natrium 11P117o<i-dihydroxyandrost-4-een-3-on-17^-carboxylaat en als eindprodukt methylthiomethyl 11^,17c^-dihydroxyandrost-*f-een-3-on-17(3-carboxylaat ·

Door vervanging van het in de tweede alinea van Voorbeeld IV toegepaste methylthiomethyl 17o(rethoxycarbonyloxy-11|3-hydroxy-30 androst-if-een-3-on-17p-carboxylaat door een equivalente hoeveelheid methylthiomethyl 11^,17>^-dihydroxyandrost-if-een-3-on-17(3-carboxylaat en herhaling van de daar beschreven werkwijze verkrijgt men methylsulfonyl-me thyl 11(3,17>^-dihydroxyandrost-4-een-3-on-17P-carboxylaat.

VOORBEELD X A

55 Men herhaalt de werkwijze van elke alinea van Voorbeeld II, waarbij men de toegepaste steroiden vervangt door een equivalente hoeveelheid van elk der volpide uitgangsmaterialen: chloormethyl 1ΐβ,17θ\- dihydroxyandrost-if-een-3-on-17p-carboxylaat; en methylthiomethyl 11(3,17c<- dihydroxyandrost-4-een-3-on-17/i-carboxylaat. Men verkrijgt de onderstaande -------- zacnte . _ , „ , fyO /ontstekingswerende middelen met formule 41 van het formuleblad.______________

-·. ‘UiicLC

81 0 3 3 1 5 * -67-

Verbinding No, R^ Smeltpunt

X A-1 CH0C1 CH_ 171-173°C

--ύ__2__

5 X A-2 CH2C1 G^3 197-200°C

(TÜF/ffexaan)

x a-3 ch2sch3 c2h5 137,5-138°C

(ether/hexaan)

X A-if CH2C1 C^Hg 99,5-102°C

10____(THF/hexaan)_

X A-5 CH Cl iso-C Η 183,5-184·,5°C

·> f (THF/hexaan)

X A-6* CH2C1 iso-C. 1 1*K)-1*H0C

* (THF/isopropylether)

15 * Onder toepassing van isobutylchloorformiaat als het alkylchloorforoiaat. VOORBEELD X B

Men herhaalt de werkwijze van elke alina van Voorbeeld II, waarbij men de toegepaste steroiden vervangt door een equivalente hoeveelheid van elk van de volgende uitgangsmaterialen: methylthiomethyl 20 11|3,17 o(-dihydroxyandrost-4-een-3-on-17^-carboxylaat j en methylsulfonyl- methyl 11jö,170(-dihydroxyandrost-if-een-3-on-17|3 -carboxylaat. Men verkrijgt de onderstaande zachte ontstekingswerende middelen met formule 4-2 van het formuleblad.

Verbinding No. R^ R2 X B-1 CH_SCH CH_ - _2 A__2- X B-2 CH2SCH3 X B-3 CH2SCH3 i-C3H7_ 30 XB4 CHoS0_CH_ ch_ __1__2_ X B-5 _ch2sq2ch3__c^._ X B-6 CH2S02CH3 C^Hg 'X B-7 CH2S02CH3 i-C^7 35 ---

Andere verbindingen, bijvoorbeeld de verbindingen van voorbeelden VII A en VII B kunnen op soortgelijke wijze bereid worden volgens de werkwijzen van de voorbeelden VIII tot en met X.

VOORBEELD XI

40 Men laat de produkten van Voorbeeld II en Voorbeeld 81 03 3 1 5 > -68- VI A-*f eerst reageren met diethylchloorfosfaat en vervolgens met CHySNa in chloroform gedurende ongeveer 6 uren. Men verkrijgt de onderstaande tussenprodukten met formule b3 in de eerste trap: 5 h__jg____Δ CH Η H b C_H_ Η H 4 -2J_____ C4H9 H__H__b 10 i-C_H0 Η H b j ( C2H 3 (^-0H3 F 1,* en de volgende verbindingen met formule Vt van het formuleblad in de tweede trap: 15 ____ \____\___ CH5 h h b C2H5 h h 4 20 Vs Η ~ H » i-C_H7 Η H % C2HS f__l.»

Wanneer men de andere produkten van Voorbeeld VI A en 25 die van Voorbeeld VI B volgens de bovenstaande methode behandelt, verkrijgt men de overeenkomstige verbindingen met formule b5 van het formuleblad, waarin de verschillende groepen fi2, B^, B^, B,., Z en de stippellijn identiek zijn aan die van de verbindingen VI A-1 - VI A-3, VI A-5 - VI A-11 en VI B-1-VI B-25 van de voorbeelden VI A en VI B.

30 VOORBEELD XII

Men lost chloormethyl 11^,1 ^(-dihydroxyandrost-4-een-3-οη-17β -carboxylaat (0,01 mol) op in tolueen (100 ml) en koelt de oplossing tot ongeveer 0°C. Men blaast fosgeen in de oplossing,.terwijl men het reactiemengsel op lage temperatuur houdt tot de reactie voltooid is 35 (ongeveer 2 uren). Men verwijdert het oplosmiddel en de overmaat fosgeen door af dampen, waarbij men de ruwe 17C\-chloor carbonyloxyverbinding met de formule b6 van het formuleblad verkrijgt.

Men combineert 0,01 mol van het verkregen tussenprodukt met 0,02 mol ethanol, dat 0,01 mol 2,6-dimethylpyridine bevat en laat 6 bO uren bij kamertemperatuur reageren. Hierna scheidt men het gewenste _ SJ6986LC 81 0 3 3 1 5 -69- chloormethyl 17^( -eth.oxycarbonyloxy-11 (¾ -hydroxyandrost-^—een-3*-on-1 7 - carboxylaat uit het reactiemengsel af. De verbinding bezit na kristallisatie een smeltpunt van 197-200°C.

Op dezelfde wijze verkrijgt men bij vervanging van het 5 chloormethyl 1ΐ|ϊ-,17<λ -dihydroxyandrost-A—een-3-on-17(3 -carboxylaat door een equivalente hoeveelheid methylthiomethyl 11 , 17<X -dihydroxyandrost-*f-een-3-on-1 7d\-carboxylaé.t het methylthiome thyl 17v^"ethoxycarbonylo3qr-11 -hydroxy androst-4-een-3-on-17 -carboxylaat met een smeltpunt van 133-136¾ na kristallisatie* Deze verbinding kan desgewenst vervolgens 10 omgezet worden in de overeenkomstige sulfonyl- of sulfinylverbinding, zoals beschreven in Voorbeeld IV,

Andere verbindingen, bijvoorbeeld de verbindingen van Voorbeeld III, eerste, derde, vierde en vijfde alinea, en de verbindingen van Voorbeelden VII A en VII B kunnen op soortgelijke wijze bereid worden 15 door reactie van de overeenkomstige 17 -hydroxy 17(¾ -carboxylaten met de geschikte alkohaLen met eventuele daaropvolgende behandeling met m-chloor-peroxybenzoëzuur zoals in Voorbeeld IV.

VOORBEELD XIII

Men herhaalt de in de eerste alinea van Voorbeeld XII 20 beschreven werkwijze, waarbij men in plaats van het chloormethyl 1113, 170^-dihydroxyandrost~*t-een-5-on-17$-carboxylaat een equivalente hoeveelheid 11^,170(-dihydroxyandrost-4-een-3-on-17^-carbonzuur toepast* Het aldus verkregen ruwe tussenprodukt bezit de formule kj van het formuleblad.

Men onderwerpt dit tussenprodukt dan aan de in de tweede 25 alinea van Voorbeeld XII beschreven werkwijze, waarbij men 17Q(-ethoxy-carbonyloxy-11 ^S-hydroxyandrost-4-een-3-on-17|3-carbonzuur verkrijgt, dat identiek is aan het in de tweede alinea van Voorbeeld II verkregen produkt*

De andere verbindingen van de Voorbeelden II, VI A en VI B kunnen op dezelfde wijze bereid worden.

30 VOORBEELD XIV

Men combineert 0,02 mol chloormethyl 1117¢(-dihydroxy-androst-4-een-3-on-17ƒ3-carboxylaat met 0,2 mol diethylcarbonaat, dat 20 mg p-tolueensulfonzuur bevat. Men houdt het reactiemengsel k uren op kamertemperatuur en verwarmt vervolgens op ongeveer 80 tot 85¾ en verwijdert 35 de gevormde ethanol door destillatie onder verminderde druk. Men verkrijgt als residu het ruwe chloormethyl 17 C\-ethoxycarbonyloxy-11 [3 -hydroxy-androst-^-een-3-on-17|3 -carboxylaat met eensneltpunt van 197-200°C na kristallisatie.

Op dezelfde wijze krijgt men bij vervanging van het kO chloormethyl 11 [3 ,17 t^-dihydroxyandrost-4-een-3-on-17 ƒ3 -carboxylaat door 81 033 1 5 — r -70- » een equivalente hoeveelheid methylthiomethyl 11 [3,17 0(-dihydroxyandrost- 4-een-3-on-17 β-carboxylaat het methylthiomethyl 17°(-ethoxycarbonyioxy-11()-hydroxyandrost-4-een-3-on-17(i-carboxylaat met een smeltpunt van 133-136°C. Deze verbinding kan dan desgewenst omgezet worden in de over-5 eenkomstige sulfonyl- of sulfinylverbinding, zoals beschreven in Voorbeeld IV.

Andere verbindingen, bijvoorbeeld de verbindingen van de eerste, derde, vierde en vijfde alinea van Voorbeeld III en de verbindingen van Voorbeelden VII A en VII B kunnen op soortgelijke wijze bereid 10 worden door reactie van de overeenkomstige 17ö(-hydroxy-17f2> -carboxylaten met de geschikte carbonaten van het type R_0C0S_ (eventueel met daarop- d tt d 0 volgende behandeling met m-chloorperoxybenzoëzuur zoals in Voorbeeld IV).

VOORBEELD XV

15 Aan een oplossing van 8,7 g 11β,170(-dihydroxyandrost- 4-een-3-on-17|3 -carbonzuur en 9,6 ml triethylamine in 100 ml droge di-chloormethaan voegt men druppelsgewijs bij 0 tot 5°C 10 g ethylchloor-formiaat toe. Men laat de temperatuur van het reactiemengsel geleidelijk stijgen tot kamertempeatuur en verwijdert het onoplosbare materiaal door 20 filtreren. Men wast het filtraat achtereenvolgens met 3#'s waterige natriumbicarbonaat, 1$’s zoutzuur en water en droogt boven watervrij magnesiura-sulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af en kristalliseert het residu, waarbij men 10,5 g ethoxycarbonyl 17 C(-ethoxycarbonyl-oxy-ΐΐβ -hydroxyandrost-Jf—een-3-on-17(^ -carboxylaat met een. smeltpunt van 25 158-159°C verkrijgt.

VOORBEELD XVI

Volgens de algemene methode zoals beschreven in Voorbeeld XV verkrijgt men onder toepassing van de geschikte reagentia de volgende verbindingen met formule 48 30 .. ........

Verbinding fi- R-, S, R_ Smeltpunt

Ho. 2 3 k 5 & XVI-A -CH-CH, H F H k 110-111¾ (THF/ 2 ^ isopropylether)

XVI-B iso-C^H^ Η Η H 4 200-203°C

XVI-C -CH-CH-CE, Η Η H 4 142-143°C (THF) d d p

.yOOBBEELD XVII

Aan een oplossing van 9,8 g ethoxycarbonyl 17^-ethoxy-~4o carbonyloxy-11 β -hydroxyandrost-4-een-3-on-17 -carboxylaat in 100 ml 8T0T3 T5 "

9069cSt.C

-71- tetrahydrofuran en 120 ml ethanol voegt men k2 ml van een 5%'s waterige natriumbicarbonaatoplossing toe· Men roert het mengsel ongeveer 30 uren bij kamertemperatuur en brengt de pH op een waarde 2-3 door toevoeging van 1N zoutzuur· Men scheidt het onoplosbare materiaal door filtreren af· Her-5 kristallisatie uit een mengsel van tetrahydrofuran en n-hexaan levert 6 g 170^-ethoxycarbonyloxy-11 (i-hydroxyandrost-4-een-3-on-17^-carbonzuur met een smeltpunt van 192-195°C·

Op dezelfde wijze kan men onder toepassing van de geschikte reagentia de in de eerste alinea van Voorbeeld II verkregen verbinding 10 en de verbindingen van Voorbeeld VI-A bereiden.

VOORBEELD XVIII

Op de in Voorbeeld XVII beschreven wijze verkrijgt men onder toepassing van de geschikte reagentia de volgende verbindingen met formule 15 ____

Verbinding No· R Smeltpunt

XVIII-A >CH_ l¥f,5-146,5°C

nvt* y .

\m (THF/hexaan) __^2__

20 XVIII-B -(ÖH ) CL 164-166°C

* * (THF/hexaan)

VOORBEELD XIX

Aan een oplossing van 8,7 g 11^ ,17t(,-dihydroxyandrost- 4-een-3-on-17|3-carbonzuur en 10 g triethylamine in 100 ml dichloormethaan 25 voegt men druppelsgewijs gedurende 1-1,5 uur onder koelen met ijs een oplossing van 13*2 g n-propylchloorformiaat in 20 ml dichloormethaan toe· Men laat de temperatuur van het reactiemengsel gedurende 2 uren stijgen tot kamertemperatuur en wast vervolgens met 3$’s waterige natriumbicarbo-naatoplossing, 1N zoutzuur en water en droogt boven watervrij natrium-30 sulfaat· Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af. Kristallisatie uit een mengsel van ether en n-hexaan levert 10,5 g propoxycarbonyl 11 β -hydroxy-170^-propoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-1 7p* -carboxylaat, dat men oplost in 40 ml pyridine. Aan deze oplossing voegt men druppelsgewijs gedurende 1-1,5 uur 300 ml water toe· Men roert het mengsel 1 uur 35 en brengt de pH op 2-2,5 door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur onder koelen met ijs. Men extraheert het mengsel met chloroform, wast achtereenvolgens met 1N zoutzuur en water en droogt boven natriumsulfaat· Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af en herkristalliseert het residu - uit een mengsel van aceton en tetrahydrofuran, waarbij men 7,7 g 11 |3-ZfO hydroxy-170^-pï‘opoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17β-carbonzuur met èen 81 0 3 3 1 5 _____ -72- smeltpunt van 156-157°C verkrijgt.

VOORBEELD XX

Op de in Voorbeeld XIX beschreven wijze doch onder toepassing van de geschikte uitgangsmaterialen en reactieomstandigheden ver-5 krijgt men de andere verbindingen van Voorbeeld VI-A.

VOORBEELD XXI

Men lost 2 g chloormethyl 17 ^-ethoxycarbonyloxy-9 <Λ-fluor-11 β -hydroxy-16 & -methylandrosta-1, if-dieen^-on-^f3 -carboxylaat op in 200 ml watervrij dichloormethaan en voegt onder roeren bij kamertempe-10 ratuur 3,5 g pyridiniumchloorchromaat toe. Men roert het verkregen mengsel 2k uren en dampt het oplosmiddel vervolgens onder verminderde druk bij ongeveer 10 tot 20°C af. Men onderwerpt het residu aan kolomchromato-grafie op siliciumdioxydegel (Kiesel gel 6θ) onder toepassing van chloroform als elutiemiddel, gevolgd door herkristallisatie uit een mengsel van 15 tetrahydrofuran en isopropylether, waarbij men 1,7 g chloormethyl 17 ethoxycarbonyloxy-9<^ -fluor-16c*rmethylandrosta-1,4-dieen-3,11 -dion-17^ -carboxylaat met een smeltpunt van 138-1^0°C verkrijgt.

VOORBEELD XXII

Op soortgelijke wijze als beschreven in Voorbeeld XXI 20 verkrijgt men chloormethyl 9(X-fluor-17c\-isopropoxycarbonyloxy-16 p- methylandrosta-1,*i—dieen-3,11-dion-17(!) -carboxylaat met een smeltpunt van 200-201°C.

VOORBEELD XXIII

Op de in Voorbeeld III beschreven wijze verkrijgt men 25 onder toepassing van de geschikte reagentia methyl 17^-(2-chloorethoxy) carbonyloxy-9 0\ -fluor-11 p -hydroxy-16 (k -methylandrosta-1, dieen-3-on-17(^ -carboxylaat. Het produkt bezit na herkristallisatie uit isopropanol een smeltpunt van 223-227°C.

VOORBEELD XXIV

30 Op dezelfde wijze als in Voorbeeld III verkrijgt men 2-chloorethyl 17 (Λ-ethoxycarbonyloxy-9 ‘^-fluor-11 β -hydroxy-169v-methyl-androsta-l^-dieen^-on-l 7(¾-carboxylaat. Het produkt bezit na herkristallisatie uit tetrahydrofuran-hexaan een smeltpunt van 2k3“2k5°0·

VOORBEELD XXV

35 Men lost 0,01 mol chloormethyl 17-ethoxycarbonyloxy- 11p -hydroxyandrost-4-een-3-on-17p -carboxylaat en 0,01 mol 1,2-dimethyl-pyrrolidine op in δθ milliliter acetonitril en verhit tot koken onder terugvloeikoeling. Men houdt het reactiemengsel onder roeren ongeveer b uren op deze temperatuur. Ongeveer 65 ml acetonitril wordt verwijderd. bO. Vervolgens koelt men het mengsel tot kamertemperatuur en voegt een over- 81 033 1 5 _ -73- maat ethylether toe om een neerslag te vormen. Men scheidt het neerslag door filtreren af, wast en droogt in vacuo, waardoor men het gewenste quaternaire ammoniumzout met formule 50 van het formuleblad verkrijgt.

Op analoge wijze verkrijgt men onder toepassing van de 5 geschikte steroidale en amine-uitgangsmaterialen de volgende quaternaire ammoniumzouten met formule 51 van het formuleblad: h CH^ formule 52 10 i-C3H? N(C2H5)3 C^ffg formule 53 C-IL formule 53 ^ 5 C2H3 formule 5½ «Λ b<02V3 15 C2H3 formule 5^ VOORBEELD XXVI Zalf

Verbinding met formule 1, bijvoorbeeld: chloormethyl 170(-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxy-20 androst-4-een-3-on-17β-carboxylaat of chloormethyl-11(¾ -hydroxy-17£\ -isopropoxycarbonyloxyandrost-^- een—3—on—17 β —carboxylaat 0,2# gew/gew

Vloeibare paraffine · 10,056 gew/gew

Vitte zachte paraffine 89,856 gew/gew 25 Pil tegen auhteuze zweren

Verbinding met formule (1), als boven 0,25 mg

Lactose 69,90 mg

Acacia 3,00 mg

Magnesiumstearaat 0,75 mg 30 Retentie-enema

Verbinding met formule (1), als boven 0,001# gew/vol.

Tween 80 0,05# gew/vol.

Ethanol 0,015# gew/vol.

Propylparabeen 0,02# gew/vol.

35 Methylparabeen 0,08# gew/vol.

Gedestilleerd water q.s. 100 volumedelen.

Oogdrunpels

Verbinding met formule (1), als boven 0,1# gew/vol.

Tween 80 2,5# gew/vol.

ifO Ethanol 0,7^6 gew/vol, 8103315 -74- t

Benzalkoniumchloride 0,25# gew/vol.

Fenylethanol 0,25# gew/vol.

Natriumchloride 0,60# ge’w/vol.

Water voor injectie ' q.s. 100 volumedelen.

5 VOORBEELD XXVII Zalf

Verbinding met formule (1), bijvoorbeeld: chloormethyl 170(-ethoxycarbonyloxy-9^ -fluor-11 β -hydroxy-16(\-methylandrosta-1,4-dieen-3-10 on-17|3 -carboxylaat of chloormethyl 90( -fluor- 11β -hydroxy-17CX, -me thoxycarbonyloxy-16 ^-methyl- androsta-1, 4-dieen-3-on-17 -carboxylaat 0,025% gew/gew*.

Vloeibare paraffine 10,17550 gew/gew.

Zachte witte paraffine 89,850 gew/gew.

15 Pil tegen aphteuze zweren

Verbinding met formule (1), bijvoorbeeld: chloormethyl 90\-fluor-11β-hydroxy-17C\-isopropoxycarbonyloxy-16 β-methylandrosta- 1.4- dieen-3-on-17p-carboxylaat of 20 chloormethyl 17ö^-ethoxycarbonyloxy-9^- fluor-11p-hydroxy-16 O'-me thylandrosta- 1.4- dieen-3-on-17 β-carboxylaat 0,1 mg

Lactose 69,90 mg

Acacia 3,00 rag 25 Magnesiumstearaat 0,75 mg

Retentie-enema

Verbinding met formule (1), bijvoorbeeld chloormethyl 11^-hydroxy-170(-isopropoxy-carbonyloxyandrosta-1,4-dieen-3-on-17p -30 carboxylaat of . .

chloormethyl 9^“fluor-11 ^-hydroxy-170C— isopropoxycarbonyloxy-16p -methylandrosta- 1.4- dieen-3-on-1?β -carboxylaat 0,001# gew/vol.

Tween 80 0,05$» gew/vol.

35 Ethanol 0,015$> gew/vol#

Propylparabeen 0,02% gew/vol.

Methylparabeen 0,08# gew/vol.

Gedestilleerd water q.s. 100 volumedelen "40

S06986LC

8103315 -75-

Oogdruppels

Verbinding met formule (1), bijvoorbeeld: chloormethyl 9o(-fluor-11 (3-hydroxy-l6c^ -methyl-17°(-propoxycarbonyloxyandrosta-1 5 dieen-3~on-17(^ -carboxylaat of chloormethyl 9 b(-fluor-11 β -hydroxy-17ö(-methoxycarbonyloxy-16 O^-methylandrosta-1, dieen-3-on-17$-carboxylaat 0,023# gew/vol.

Tween 80 2,5# gew/vol· 10 Ethanol 0,75# gew/vol.

Benzalkoniumchloride 0,02$ gew/vol.

Fenylethanol 0,25& gew/vol,

Natriumchloride 0,6C# gew/vol.

Water voor injecties q,s, 100 volumedelen.

15 Uit de voorafgaande beschrijving kan een deskundige ge makkelijk de essentiële kenmerken van de uitvinding vaststellen en zonder buiten het kader der uitvinding te treden verschillende veranderingen en/of wijzigingen aanbrengen voor verschillende gebruiksdoeleinden en aandoeningen.

20 8103315

Claims (3)

1. Een verbinding uit de groep van (a) de verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin

5 R,j een alkylgroep met 1-10 koolstof atomen, een mono- hydroxy- of polyhydroxyalkylgroep met 2-10 koolstofatomen, een monohalo- geen- of polyhalogeenalkylgroep met 1-10 koolstofatomen of de groep -Ci^COORg voorstelt, waarin Rg een al dan niet gesubstitueerde alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, een 10 c;yc loalkenylgroep met 3-8 koolstofatomen of een alkenylgroep met 2-10 koolstofatomen voorstelt, waarbij de substituenten gekozen worden uit de groep van halogenen, lagere alkoxygroepen, lagere alkylthiogroepen, lagere alkylsulfinylgroepen, lagere alkylsulfonylgroepen, 0 0 II II

15 -NHC-(G^-C^q alkyl)groepen en -OC-CC^-C^alkyl) groepen, of Rg een al dan niet gesubstitueerde fenyl- of benzylgroep voorstelt, waarbij de substituenten gekozen worden uit de groep van lagere alkylgroepen, lagere alkoxygroepen, halogenen, carbamoylgroepen, lagere alkoxycarbonylgroepen, lagere alkanoyloxygroepen, lagere halogeenalkylgroepen, mono(lager’alkyl) 20 aminogroepen, di(lager alkyl)aminogroepen, mono(lager alkyl)carbamoylgroepen,' di(lager alkyl)carbamoylgroepen, lagere alkylthiogroepen, lagere alkylsulfinylgroepen en lagere alkylsulfonylgroepen, of R^ de groep -CE^CONRrjRg voorstelt, waarin R^ en Rg al dan niet gelijk zijn en elk een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een cycloalkylgroep met 3-8 kool-25 stofatomen, een fenylgroep of benzylgroep voorstellen of R^ en Rg gecombineerd zijn, zodat -NR^Rg het residu van een verzadigd monocyclisch secundair amine voorstelt, of R^ een al dan niet gesubstitueerde fenyl-of benzylgroep voorstelt, waarbij de substituenten gekozen worden uit de groep van de eerder met betrekking tot Rg vermelde fenyl- en benzylsub-30 stituenten, of R». de groep -CH-Y-(lager alkyl) voorstelt, waarin Y gelijk ' I E9 is aan -S-, -S0-, -SO^- of -0- en R^ een waterstofatoom, een lagere alkyΙοί fenylgroep voorstelt, of R^ en de aan Y gebonden lagere alkylgroep gecombineerd zijn, zodat R^ een cyclisch systeem van het type -CH—— Y 35 vormt, waarin Y de eerdergenoemde betekenissen bezit alkyleen en de alkyleengroep 3-10 koolstofatomen bevat, waarvan tenminste 3 en niet meer dan 6 ringatomen zijn, of R* een groep 0 voorstelt, H waarin Rg de eerdergenoemde betekenissen -CH-OCRg bezit en R^Q een waterstofatoom, een R^q ^0 lagere alkylgroep, .fenylgroep of halogeenfenylgroep voorstelt, 81 03 3 1 5 * -77- 1*2 een al dan niet gesubstitueerde alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, cycloalkylgroep met 3-8 koolstof atomen, cycloalkenylgroep met 3-8 koolstofatomen of alkenylgroep met 2-10 koolstofatomen voorstelt, waarbij de substituenten gekozen worden uit de groep van halogenen, lagere 5 alkoxygroepen, lagere alkylthiogroepen, lagere alkylsulfinylgroepen, rl>- X lagere alkylsulfonylgroepen,. groepen 0 0' II II -HHC-CC^-C^q alkyl) en -QC-CC^-C^ alkyl), of Eg een al dan niet gesubstitueerde fenyl- of benzylgroep voorstelt, waarbij de substituenten ge-10 kozen worden uit de groep van lagere alkylgroepen, lagere alkoxygroepen, halogenen, carbamoylgroepen, lagere alkoxycarbonylgroepen, lagere alkanoyl-oxygroepen, lagere halogeenalkylgroepen, monoClager alkyl)aminogroepen, di(lager alkyl)aminogroepen, mono(lagere alkyl)carbamoylgroepen, di(lager alkyl)carbamoylgroepen, lagere alkylthiogroepen, lagere alkylsulfinyl-15 groepen en lagere alkylsulfonylgroepen, R^ een waterstofatoom, een -hydroxy, (!) -hydroxy, &-methyl*, 0 II f? -methyl-, =CHg, of Ok- of ji-OCORg-groep voorstelt, waarin Rg gelijk is aan de eerder gedefinieerde groep Rg,

20 R^ een waterstof-, fluor- of chlooratoom en R_ een waterstof-, fluor- of chlooratoom of een methyl- groep voorstelt, X gelijk is aan -0- of -S-, Z een carbonylgroep of P-hydroxymethyleengroep is 25 en de stippellijn in ring A aangeeft dat de 1,2-binding verzadigd of onverzadigd is, en quaternaire ammoniumzouten van de verbindingen met formule 1, waarin tenminste één van de groepen R^ en Sg een halogeen-ge-substitueerde alkylgroep is, en 30 (b) verbindingen met de formule 1* van het formuleblad, waarin Rg, R^, R^, Z en de stippellijn in ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, R een hydroxylgroep, chlooratoom, OM, waarin M een alkali-metaal, aardalkalimetaal/2, thallium of NH^ is, of OR^, waarin R^ de 35 eerdergenoemde betekenissen bezit, voorstelt, R' gelijk is aan Ry of Ry", waarbij Ry een waterstofatoom, een 0^-methyl-, fi -methyl-, =CHg, 0 of 0 groep O^-OCORg /3-OCORg voorstelt, waarbij Rg de eerdergenoemde betekenissen bezit, en Ry" een bO waterstofatoom, (^-methyl-, p-methyl-, =CHg-, o^-OCOCl of /3-OCOCl-groep 8103315 —78— 't voorstelt, terwijl wanneer R' gelijk is aan Ry, R een hydroxylgroep, chlooratoom of OM voorstelt en wanneer R' gelijk is aan Ry, R gelijk is aan OR^.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met formule 1 zoals be- 5 schreven in (a)·

3· Verbinding volgens conclusie 2,met het ken-. merk, dat R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een monohalogeen- of polyhalogeenalkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een -CHgCOORg' groep, waarin Rg' een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, een

10 -CËLj-Y-CC^-Cg alkyl)groep, waarin Y gelijk is aan -S-, -S0-, -SO^- of -0-, .0 II of een -CH^-OCRg" voorstelt, waarin Rg" een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een fenylgroep voorstëlt, R£ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, een fenylgroep, 15 benzylgroep of een monohalogeen of polyhalogeenalkylgroep met 1-6 koolstofatomen, R^ een waterstofatoom, een -hydroxygroep,ζ^-methylgroep, (^-methyl- 0 w groep of o^-0C0R2 groep, waarin R2 de eerdergenoemde betekenissen bezit, R^ een waterstof- of fluoratoom en R,. een waterstof- of fluoratoom voor-20 stelt#

4. Verbinding volgens conclusie 3» met het ken merk, dat Z de -hydroxymethyleengroep voorstelt· 5# Verbinding volgens conclusie 4,met het ken merk, dat R^ een monohalogeen- of polyhalogeenalkylgroep met 1-6 kool-25 stofatomen voorstelt·

6. Verbinding volgens conclusie 5» waarin R2 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt·

7· Verbinding volgens conclusie 5» met het ken- * merk, dat R2 een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, fenylgroep, 30 benzylgroep of monohalogeen- of polyhalogeenalkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt·

8· Verbinding volgens conclusie 6 of 7» met het kenmerk, dat X gelijk is aan -0-.

9· Verbinding volgens conclusie 8, met het ken- 35 merk, dat R^ en R^ waterstofatomen zijn·

10. Verbinding volgens conclusie 8, m e t het ken merk, dat R^ een fluoratoom en R^ een waterstofatoom is·

11. Verbinding volgens conclusie 10,met het kenmerk, dat R^ een -methyl of -methylgroep is. 4Ö 12. Verbinding volgens conclusie 3, met het ken- 81 ÖT 315 ~ S063E6LC i -79- m e r k, dat Z een carbonylgroep is·

13. Verbinding volgens conclusie 4, gekozen uit de groep van p chloormethyl 11(¾ -hydroxy-17oirmethoxycarbonyloxyandrost-if-een-3-on-17p -carboxylaat, chloormethyl 17o^-ethoxycarbonyloxy-11 (¾ -hydroxyandrost-1*-5 een-3-on-17[b-carboxylaat, chloormethyl 17<X.-butoxycarbonyloxy-1l(3 -hydroxyandrost—4—een—3-on-17üC-carboxylaat, chloormethyl 11(¾ —hydroxy— 170k-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17^ -carboxylaat, 1-chloor-ethyl 1l(b-hydroxy-17 {^-isopropoxycarbonyloxyandrost-^-een-3-on-1:7(^ -carboxylaat, chloormethyl 17o(-ethoxycarbonyloxy-11 £?-hydroxyandrosta-10 1,^-dieen-3-on-17p)-carboxylaat, en chloormethyl 11 (¾-hydroxy-17 propoxycarbonyloxyandrosta-1 ,^-dieen-3-on-17fi -carboxylaat· lif. Verbinding volgens conclusie 4, gekozen uit de groep van chloormethyl 17,^-ethoxycarbonyloxy-9 c^-fluor-11 (¾-hydroxy-16 p-methyl-androsta-1,A-dieen-3-on-17-carboxylaat, chloormethyl 9v\-fluor-11p -15 hydroxy-l6o^-methyl-17^-propoxycarbonylo^yandrosta-1,if-dieen-3-on-17p7 -carboxylaat, 1-chloorethyl 9 7\-fluor-11 (¾ -hydroxy-17^-isopropoxycarbonyl-oxy-16 (b-methylandrosta-1,^-dieen-3-on-17p-carboxylaat, chloormethyl 17 (X-ethoxycarbonyloxy-9 öv-fluor-11 p -hydroxyandrosta-1,^-άΐββη-3-οη-17 £>-carboxylaat, chloormethyl 17c\-ethoxycarbonyloxy-9tf -fluor-11p -20 hydroxy-16 c^-methylandrosta-l,^-dieen-3-on-17 (b-carboxylaat, chloormethyl 9 ^-fluor-11 fj -hydroxy-17 C\ -isopropoxycarbonyloxy-16 o( -methylandrosta- 1,4-dieen-3-on-17fi -carboxylaat, chloormethyl 9 0\-fluor-11p -hydroxy-17i^-isopropoxycarbonyloxy-l6 (b -methylandrosta—1, dieen—3-on—17 (¾ —car— boxylaat, chloormethyl 9-fluor-11p-hydroxy-17 ^-methoxycarbonyloxy-25 16^-methylandrosta-l ,4—dieen-3-on-17 (b-carboxylaat, chloormethyl 9o(-fluor-1l(b -hydroxy-16 0^ -methyl-17 d-pentyloxycarbonyloxyandrosta-1,**-dieen-3-on-17^ -carboxylaat, fluormethyl 17i\-ethoxycarbonyloxy-9Ql-fluor-11 (2> -hydroxy-16^ -methylandrosta-1,^-dieen^-on-l7p -carboxylaat, en methyl 17dv -( 2-chloore thoxy) carbonyloxy-9 'X -fluor-11 f) -hydroxy-1 é,^-30 methylandrosta-1,^-dieen-3-on-17(l carboxylaat·

15. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met for mule 1 · van het formuleblad, waarin R gelijk is aan 0R^ en Rf gelijk is aan R^" en B^, R2, R^”, R^, R^, Z en de stippellijn in ring A de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, onder voorbehoud dat R^ en R2 35 geen sulfinyl- of sulfonylbevattende groepen zijn, en quaternaire ammonium-zouten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1' van het formuleblad, waarin R gelijk is aan OM en R' gelijk is aan R^", en R2, R^", R^, R^, Z en de stippellijn in ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, en M een alkalimetaal, aardalkalimetaal/2, 40 thallium of NH^ is, laat reageren met een verbinding met de formule R^W, 8103315 t’ -80- waarin de eerdergenoemde betekenissen bezit en W halogeen is en desgewenst de verkregen verbinding, waarin tenminste één van de groepen R^ en Rg een halogeen-gesubstitueerde alkylgroep is, laat reageren met een tertiair of onverzadigd amine.

16. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met for mule 1, waarin R^ gelijk is aan Ry en R^, R*,, Ry,^, Rj., Z en de stippellijn in ring A de in conclusie 15 genoemde betekenissen bezitten en X gelijk is aan -0-, of -S-, en quaternaire ammoniumzouten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1’, waarin 10 R' gelijk is aan Ry en R gelijk is aan Cl en R2, Ry, R^, R^, Z en de stippellijn in ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, laat reageren met een verbinding met de formule R^XM' , waarin R^ en X de eerdergenoemde betekenissen bezitten en M' een waterstofatoom of de in conclusie 1 gedefinieerde groep M voorstelt, en desgewenst de verkregen verbinding, 15 waarin tenminste één van de groepen R^ en R2 een halogeen-gesubstitueerde alkylgroep is, laat reageren met een tertiair of onverzadigd amine.

17· Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin R^ gelijk is aan R* en R^, R2, R^, R^, Z en de stippellijn in ring A de in conclusie 15 genoemde betekenissen bezitten 20 en X en R' de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten en quaternaire ammoniumzouten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1' van het formuleblad, waarin R gelijk is aan 0R^ en R’ gelijk is aan Ry·, en R^, R^, R^, Z en de stippellijn in ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten en Ry de in conclusie 1 genoemde beteke-25 nissen bezit, laat reageren met een verbinding met de formule RgOM·, waar~ in R2 de eerdergenoemde betekenissen bezit en M' gedefinieerd is als in conclusie 16 en desgewenst de verkregen verbinding, waarin tenminste één van de groepen R^ en R2 een halogeen-gesubstitueerde alkylgroep is, laat reageren met een tertiair of onverzadigd amine.

18. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin X een zuurstofatoom is en R^, R2, R^, R,_, Z en de stippellijn in ring A de in conclusie 15 genoemde betekenissen bezitten en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezit, en quaternaire ammoniumzouten daarvan, met het kenmerk, dat men een overeenkomstige 17^-35 hydroxyverbinding, waarin R^, R^, R^, Z en de stippellijn in ring A dezelfde betekenissen bezitten en R^ een waterstofatoom, C^-methyl-, -methyl-, =CH2-, C^-OH of [7-OH groep is, laat reageren met een verbinding met de formule . 0 r2ocox* of r2ocor2 40 waarin R2 de eerdergenoemde betekenissen bezit en X' een chloor- of broom- i)i.6-?S6LC 8103315 -81- atoom ist en desgewenst de verkregen verbinding, waarin tenminste één van de groepen en R^ een halogeen-gesubstitueerde alkylgroep is, laat reageren met een tertiair of onverzadigd amine.'

19· Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 5 1» waarin R^, R2, R^» R^, R^, X, Z en de stippellijn in ring A de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, waarbij tenminste één vsnde groepen R^ en een sulfinyl- of sulfohyl-bevattende groep,is, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin Ry R^, R(-, X, Z en de stippellijn in ring A de eerdergenoemde betekenissen 10 bezitten en R^ en R2 de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, waarbij tenminste één van de groepen R^ en R2 een zwavel-bevattende groep is, oxydeert.

20. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin Z de ^ -hydroxymethyleengroep is en R^, R2, Ry R^, Ry X en de 15 stippellijn in ring A de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten en quatemaire ammoniumzouten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin Z de carbonylgroep voorstelt en R^, R2, Ry R^, Ry X en de stippellijn in ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, reduceert en desgewenst de verkregen verbinding, waarin ten-20 minste één van de groepen R^ ven R2 een halogeen-gesubstitueerde alkylgroep is, laat reageren met een tertiair of onverzadigd amine.

21. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin Z een carbonylgroep is en Ry R2» Ry Ry Ry X en de stippellijn in ring A de in conclusie 1 genoemde betekenissen 25 bezitten, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin Z een β-hydroxymethyleengroep is en Ry R2, Ry Ry Ry X en de stippellijn in ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, oxydeert.

22. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een voor ontstekingswerende werking doelmatige hoeveelheid van een 30 verbinding met formule 1, waarin Ry R2* Ry Ry Ry X, Z en de stippellijn in ring A de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten in combinatie met een niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare drager die geschikt is voor plaatselijke of andere lokale toediening, bevat. 35 8103315 1 ·* X-R-, R L i, ^5ίΛτ Λί1~ io,a K3C I \ f P- — 3 Γ L_J R *4 Re 0) I (1’) 5 '.*5 ch2oh H3C nu H-C 9^° HO A- - “0H 3 >-\ HO^ yN. Ar--OH i5 (2) o/ X ; (2a) Es OH OM co H,C _ n 9=0

3 H,C EOn^ J^·--0CQ0R., 3 ΓΎ ^ HOv. A--OCOOR2 H*}C 'V II ^ ^ - K3 S3C T - J_pR π Λ^Ψ jYtj - :s (3) «> T . C*0 E3? HOv^ ”0H H c j jh J · I | ^ f 8103315 σ I (5) Bs ..... -. OR, 1 0R1 c=0 c=o H-c a° ^Ar - 0E HO \ AAr" 0C0C:L B3( ί^-31 Η3οΤ |\r ηχ χ' é J ^ é w 'T^jy (7) B5 r5 Γ «, c=o E0 v. --OCQOR, H-C j {i h pY^'i-x - OCOR2 .— ' 3 *3 L (8) 0 : (9) o Bj 0 |H OCOR2 C=0 H C I C=0 __ H3c H.C ” OCOC1 H0 --OCOOR2 E3? I_U -. H3? I |\ ^/V K3 --R3- L JAJ l CT ' f3 P3 yyyy yy^y \ · ✓k / : no) * . (id ^ \J K5 Rs (12) (13) o (5 Φ ® o. 0 CO- (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) 81 03 3 1 5 'CO 00 03 DO 03 (21) (22) (23) (24) (25) 00 coo 0 rrD c (26) (27) (28) (30) OH ' (29) I OH ' -V - Lo I \} . . »39 · E3C f HO Λ- -°H HO -0C°CE3 (31) »39! I H,cl I ΰ· ' Ml V (32) (33) 0CH2C1 OCH2SCH3 c*o c=o H r - · η3οΥχΛ Ü 3 »3>fTJ B 25 (34) I (35) OH 0CH2S02CH3 c=o .3,“" ao Os- °ij0C2»5 ^ 3 ji J ! R3 f Jl \ (36) , (37) Or R5 8103315 • OH ï 'p OR-j « ' i --OCOOR2 ΐΛνΤ 0C00R2 H3C ? L· ^ 0 !, (38) m (39) I \ RS s5 0Ra b3c i:=° 1¾ Λ L--OCOORt, 0=0 Λ -γ^Λτ-Τι H-C J_I fJ$ ™ XXj^»> R5 • OR , 1 C=0 c=0 ho'v'54'as " °“R2 H-C 0 H C T ° fiï^ 3 QJ(42) (43) SCH-, SCH^ I 3 i i I c=o H C f-° H3C “”°S0R2 ^^/k"-"0C00R2 V r Π, ö » H-C ? n 3ί j—IR3 1 1.____1 r3 (44) (45) *5 ' 8103315 OH * ~ OCH_Cl I I 2 I 0=0 H3C 9=0 H C I H° \ Jr--OCC1 HO. 3 Ά V Jrr--OCC1 h.c [ f 0 ii \_I h3c \. .. 0 (46) Jvsi^iNJ (47) .o.< . : o-l-or2 ' '...... | H C ςΟΟΗ · 0=0 0 HO. JL--OCOR h3c h h cΥ^Λ 8 HOv^A: - 0C0R2 "3C ί I_ i4 ‘ o (48) (49) + ~ V · l4ö; OCH-H·^ Cl- *5 _ c=o «=2*0 ΕΟ^^^φΛ--^ · C=0 “3 ,B3C I _j 0 . ei · Λγ-^λ rrr T l 0 y<JL· J (51) BrtC _[ ® (50) =3^0 B^a N5t°cocH3 h3C^i=j - *H3 (52) (53) (54) (55) 8103315