PL186071B1

PL186071B1 - Estry kwasu 17-dezoksy-kortykosteroido-21-/O/-karboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze

Info

Publication number: PL186071B1
Application number: PL95310544A
Authority: PL
Inventors: Ulrich Stache; Hans-Georg Alpermann; Manfred Bohn
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1994-09-20
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2003-10-31
Also published as: TW424094B; DE59507565D1; SI9500295A; EP0708111B1; HUT72969A; ATE188480T1; DE4433374A1; AU3172895A; IL115331A0; KR100406627B1; IL115331A; HU9502735D0; KR960010681A; FI114708B; FI954394A0; JP3902255B2; RU2161624C2; CN1124250A; CZ242595A3; SI9500295B

Abstract

1. Estry kwasu 17-dezoksy-kortykosteroido- 21 -(O)-karboksylowego o wzorze 1, w którym A oznacza grupe P-CHOH lub grupe -CH2 -, Y ozna- cza atom wodoru, fluoru albo chloru; Z oznacza atom wodoru lub fluoru; R (l) oznacza fenyl, feno- ksyl, p-metylofenyl, p-metoksyfenyl, dimetóksy- fenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 2-difenylil, 2-naf- tyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-indoliI, 3- pirydyl, 3-(2-metylo)indolil, 3-(5-metoksy) indo- lil; grupa [(Ci-C4 )-alkilowa] oznacza grupe -CH2 -, -CH,-CH,-CH,- , -CH=CH-, -C(CH3 )=CH-, -CH= =CH-CH=CH-, -C=C-, -CHr CH2 -CHN(CH2 -CHr -C1),-; przy czym wiazanie w pozycji I, 2 oznacza wiazanie pojedyncze lub wiazanie podwójne, a R(2) oznacza atom wodoru albo grupe a-metylowa. W ZÓR 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są estry kwasu 17-dezoksy-k.ortykosteroido-2ł-(O)-karboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze.

Wynalazek dotyczy estrów kwasu 17-dezo ksy-kortykosteroido-21--O)-karboksyk>wego o wzorze ł, w którym A oznacza grupę P-CHOH lub grupę -CH₂-, Y oznacza atom wodoru, fluoru albo chloru; Z oznacza atom wodoru lub fluoru; R(l) oznacza fenyl, fenoksyl, p-metylofenyl, p-metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 2-difenylil, 2-naftyl, 2furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-indolil, 3-pirydyl, 3-(2-metylo)indolil, 3-(5-metoksy) indolil; grupa [(C,-C₄)-alkilowa] oznacza grupę -CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CHN(cH2-CH₂-C1)2-; przy czym wiązanie w pozycji ł, 2 oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, a R(2) oznacza atom wodoru albo grupę a-metylową

Korzystne są estry kwasu 17-dezoksy-kortykosteroido-21-(O)-karboksylowego o wzorze 1, w którym R(l) ma znaczenie wyżej podane, A oznacza grupę β-CHOH; Y oznacza atom fluoru, Z oznacza atom wodoru, a R(2) oznacza grupę a-metylową.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związku o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia, który polega na tym, że a) związek o wzorze 2, w którym R(4) oznacza grupę OH, a pozostałe podstawniki mają znaczenie wyżej podane, al) poddaje się reakcji z aktywowanym kwasem karboksylowym o wzorze 3, korzystnie z halogenkiem albo bezwodnikiem albo azolidem, przy czym grupa (C,-C₄)-alkilowa i R(l) mają znaczenie wyżej podane, a R(5) oznacza Cl, Br, grupę -O-[-CO-[(C_i-C₄)-alkilo]-R(l)], O-C(O)CIy albo inną aktywowaną grupę kwasową, albo a2) poddaje się reakcji z samym kwasem karboksylowym o wzorze 3, w którym R(5) oznacza OH, a dalsze podstawniki mają znaczenie podane dla wzoru 3 w obecności reagentów odszczepiających wodę, korzystnie N,N'-dfcyklohektylokarbodfimidu (DCCI), albo b) związki o wzorze 2, w którym R(4) oznacza Br, J, grupę estru arylowego lub alkilowego kwasu sulfonowego, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla wzoru 1, poddaje się reakcji z solą, korzystnie solą K albo Na albo solą trialkiloamoniową, kwasu karboksylowego o wzorze 3, w którym R(5) oznacza grupę -[0' Me⁺], a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla wzoru 3, przy czym Me' korzystnie oznacza kation soli metalu alkalicznego albo soli trialkiloamomowej.

Linia przerywana pomiędzy atomami węgla w pozycji 1 i 2 oznacza wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne.

Stosowane jako substancje wyjściowe 17-dezoksy-steroidy z wolną grupą 21hydroksylowąo wzorze 2 [R(4)=OH] są z reguły znane z literatury.

17^^^^<^^^y-steroidy o wzorze 2, w których R(4) oznacza Br, J, grupę -OSO₂-arylową -OSO2-alkilową wytwarza się analogicznie do opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 377 575 (HOE 78/F 082).

Bierze się tu pod uwagę na przykład następujące 17-dezoksy-kortykosteroidy: kortykosteron (11 P,21-dihydroktypregn-4-ono-3,20-dion) dezoksykortykosteron (11-dezoksykortykosteron)

16a-metylo-1 (2)dehydro-kortykosteron

6a-fluoro-16a-metylo-l(2--dehydiO-kortykosteron (= Fluo-kortolon)

9a-iiuorO-16(x-metylo-l(2--dehydro-kortykosteron (= Dezoksymetason)

Diflukortolon

Clokortolon

16a-metylo-1 (2),9( 11 )-di-dehydro-kortykosteron

6oc9a-diffuoro-kortykosteron

9a,-tluoro-kortykosteron

6a-metylo-kortykosteron

6a-fluoro-kortykosteron a-hydroksy-1 (2)-dehydro-1 ł-dezokty-kortykotteron

6a, 16a-dimetylo-kortykosteron

-dehydro-dezoksymetason

Stosowane w reakcjach kwasy karboksylowe o wzorze 3, w których R(5) oznacza OH względnie ich aktywowane pochodne, takie jak halogenki, w których R(5) oznacza Cl, Br, J,

186 071 albo ich bezwodniki, albo ich azolidy, w których R(5) oznacza imidazolid, triazolid, albo ich sole, w których R(5) oznacza (Me⁺O')-, korzystnie (KO')-, (NaO')-, są na ogół znane i wytwarza się według ogólnych metod preparatyki. Przykłady stosowanych zgodnie z wynalazkiem kwasów karboksylowych o wzorze 3, w których R(5) oznacza OH, znajdują się w postaci listy na końcu tekstu przed zastrzeżeniami.

Wszystkie podpadające tu kwasy karboksylowe zawierają w swej reszcie kwasowej ewentualnie podstawioną przez chlorowiec, alkil, alkoksyl, acyl, tioalkil albo -acyl, nitro, amino, aminoalkil, amido, cyjano, oksyacyl, oksyaryl itp. albo też skondensowaną grupę arylową. albo heteroarylową. Te ostatnie są istotnym składnikiem wynalazku.

Jak przedstawiono w części farmakologicznej, estry kwasu 17-dezoksy-kortykosteroido21-(O)-karboksylowego tego typu (= typ estru 21-arylowego względnie -heteroarylowego) wykazują zwłaszcza w porównaniu z pokrewnymi strukturalnie estrami kwasu kortykoido-21karboksylowymi, nie zawierającymi grupy arylowej względnie heteroarylowej w21-resz.cie kwasowej, względnie w porównaniu z l7-dezoksy-kortykoidami z nie zestryfikowaną wolną grupą 21-hydroksylową wyraźnie lepsze działania pod kątem stosunku miejscowo/systemicznego działania przeciwzapalnego.

Poniżej podaje się szczegółowy opis poszczególnych reakcji sposobu wytwarzania związków według wynalazku o wzorze 1.

Do wariantu a):

Do wytwarzania estrów kwasu 21-karboksylowego wyżej omówionego typu stosuje się korzystnie halogenki albo azolidy kwasu karboksylowego o wzorze 4, w którym R(5) oznacza Cl, Br, J, grupę o wzorze 6 albo 7, a R(l) oraz grupa (^-CJ-alkilcwa mają znaczenie podane dla wzoru 3, albo bezwodniki kwasu karboksylowego o wzorze 5, w którym R(l) oraz grupa (C,-C,,)-alkiiowa mają znaczenie podane dla wzoru 3. W obydwu przypadkach można zastosować stanowiące ich podstawę, podane na liście kwasy karboksylowe, korzystnie ich chlorki, bezwodniki i imidazolidy względnie triazolidy kwasów karboksylowych.

Podstawniki R(5) we wzorze 4 mogą też zawierać inne grupy aktywujące grupy karboksylowe w kwasach karboksylowych do estryfikacji, jak na przykład -0-C0-CF₃ albo kwasy karboksylowe aktywowane grupami wytwarzanymi z bezwodników kwasu fosfonowego lub fosfinowego (np. bezwodnik kwasu propanofosfonowego) albo bezwodnik kwasu polifosforowego (PPA).

Inne reagenty fosforowe, które mogą powodować oszczędzającą estryfikację organicznych kwasów karboksylowych z grupą 21-alkoholową kortykoido-17-alkilowęglanów, podane są, względnie opisane w literaturze: Synth. Commun. 13, 471 i następne (1983) i Synth. Commun. 14, 515 i następne (1984).

Dla przeprowadzenia estryfikacji za pomocą halogenku lub bezwodnika kwasu karboksylowego związek steroidowy rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład w eterze takim jak: dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu dietylenowego (diglym), ewentualnie w chlorowcowanych węglowodorach, takich jak: benzen, toluen, cykloheksan, chlorek metylenu, chloroform albo w acetonie lub w mieszaninie tych rozpuszczalników. W celu usunięcia powstającego podczas reakcji kwasu chlorowcowodorowego dodaje się 1-1000 równoważników molowych trzeciorzędowej zasady, takiej jak: pirydyna, chinolina, trietyloamina, dimetyloanilina, dimetyloaminopirydyna itp. Można też dla usunięcia kwasu stosować zasadę nieorganiczną, taką jak wodorowęglan sodu albo węglan wapnia. Następnie wkrapla się 1-200 równoważników molowych, korzystnie 1-3 równoważników molowych jednego z wyżej podanych środków acylujących, ewentualnie rozpuszczonych w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, w temperaturze od -40°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, korzystnie 0-25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się na 120 godzin w temperaturze od -40C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie 0-25°C.

W przypadku stosowania bezwodników kwasów karboksylowych jako środków acylujących reakcję prowadzi się korzystnie bez dodatku rozpuszczalników. Na ogół wystarcza dodawanie tylko zasady organicznej, korzystnie pirydyny, do znajdującego się ewentualnie w nadmiarze bezwodnika kwasowego.

186 071

Ze względów preparatywnych i selektywności reakcji w przypadku wrażliwych (i niekiedy nietrwałych) pochodnych kwasów karboksylowych wyżej podanego typu, zwłaszcza w przypadku stosowania chlorku fenyloacetylu, bezwodnika fenyloacetylu, chlorków i bezwodników heteroaryloacetylowych, bardzo korzystne jest prowadzenie reakcji 17dezoksy-kortykoidów mających wolną grupę 21-hydroksylową z 1 -4 równoważnikami molowymi chlorku względnie bezwodnika w temperaturze od -10°C do +6°C (najwyżej 20°C) w chlorowanych węglowodorach, takich jak korzystnie dichlorometan, oraz z 1 -4 równoważnikami molowymi zasady pirydynowej, korzystnie dimetyloaminopirydyny.

W tym przypadku otrzymuje się związki o wzorze 1 z wysoką czystością bez znaczących ilości produktów ubocznych, zwłaszcza 11-acylowanych produktów (przebieg reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej DC). Przebieg reakcji pod względem reakcji grupy 21-hydroksylowej jest wysoko regioselektywny.

W przypadku reakcji z chlorkami kwasu karboksylowego do mieszaniny reakcyjnej często dodaje się bezwodny dioksan albo tetrahydrofuran w korzystny sposób, np. w przypadku chlorku benzoilu, przy czym stosunek dioksan/pirydyna wynosi około 1:1. Często w celu przyspieszenia reakcji, zwłaszcza w przypadku chlorków albo bezwodników kwasów karboksylowych z przeszkodą przestrzenną albo mniej reaktywnych, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 60°C (przebieg reakcji śledzi się za pomocą DC).

Charakterystykę produktów reakcji można prowadzić za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (DC). Produkty reakcji wykazują tu wartości R_F około 0,6-0,8. Na ogół produkty reakcji charakteryzuje się za pomocą widm masowych z MS - m/z = .... (M+H⁺) (z reguły widma FAB). Każdorazowo uchwycone są monoizotopowe masy molowe, a wartości M+H⁺ każdorazowo zaokrągla się. Do charakterystyki mogą być również powołane widma IR, Ή-NMR i UV.

W celu wyodrębnienia produktu reakcji mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, do której ewentualnie dodaje się chlorek sodu i wodorowęglan sodu. Na ogół produkty reakcji, często dopiero po dłuższym staniu, wydzielają się w postaci krystalicznej. Oleiste lub woskowate produkty reakcji wzbogaca się drogą wytrząsania z odpowiednim środkiem ekstrakcyjnym i odparowuje się. Produkty reakcji, jeśli to pożądane, można rozdzielać albo oczyszczać za pomocą przekrystalizowania albo drogą chromatografii. Często wystarcza również intensywne ługowanie za pomocą organicznego rozpuszczalnika rozpuszczającego produkt reakcji w możliwie małym stopniu albo nie rozpuszczającego go, takiego jak eter dietylowy lub cykloheksan, albo mieszanina takich składników w celu dalszego oczyszczania produktów reakcji.

W przypadku stosowania azolidów kwasu karboksylowego, estryfikację korzystnie prowadzi się jako proces jednoreaktorowy. W tym przypadku rozpuszcza się nd przykład kwas arylo- albo heteroarylooctowy albo inny kwas karboksylowy o wzorze 3 (R(5) oznacza OH) w bezwodnej pirydynie i dodaje się korzystnie równomolową ilość N,N-karbonylodiimidazolu albo -(lH-l,2,4-triazolu), przy czym w temperaturze 0-20°C powstają odpowiednie azolidy kwasowe. Po dodaniu około równomolowej ilości kortykoido-17-alkilowęglanu o wzorze 2 (R(5) OH) i katalitycznej ilości zasady, korzystnie wodorku sodu albo imidazolidu sodu miesza się w pirydynie w temperaturze 0-40°C, korzystnie 20°C i poddaje zwykłej obróbce.

Można też uprzednio za pomocą równomolowych ilości Ν,Ν'-karbonyJoazołidu i kwasu karboksylowego w bezwodnym tetrahydrofuranie wytworzony i wyodrębniony azolid kwasu karboksylowego w rozpuszczalnikach, takich jak: pirydyna, dimetyloformamid, tetrahydrofuran dodawać do rozpuszczonego steroidu i dalej postępować w sposób wyżej opisany (patrz też Chem. Ber. 95, str. 1284 i następne (1962)).

W przypadku estryfikacji za pomocą bezwodników kwasu fosfonowego względnie fosfinowego wprowadza się korzystnie równomolowe ilości kwasu karboksylowego i kortykoido-21-alkoholu w bezwodnej pirydynie z 50% bezwodnikiem kwasu propanofosforowego w chlorku metylenu w temperaturze 20-60°C z dodatkiem 4-dimetyloaminopirydyny jako środka wiążącego kwas i poddaje się zwykłej obróbce (wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje octanem etylu, przemywa 5% KHSO₄, oddestylowuje, krystalizuje). Zamiast bezwodników kwasu fosfonowego można też stosować bezwodnik kwasu polifosforowego (PPA).

186 071

Innym korzystnym sposobem estryfikacji, który można stosować wobec kwasów karboksylowych o wzorze 3 (R(5) oznacza OH) albo podanych na liście, jest bezpośrednia reakcja 17-dezoksy-kortykoidów o wzorze 2 (R(4) oznacza OH) za pomocą środków odciągających wodę, takich jak karbodiimidy, korzystnie N,N'-dicykloheksyIokarbodiimid (DCCI). Zamiast dCcI w niektórych przypadkach można też zastosować „sita molekularne” jako środki odciągające wodę.

Przez dodatek kwasu, np. kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu chlorowodorowego, kwasu difenylofosforowego, kwasu p-toluenosulfonowego względnie ich soli pirydyniowych albo zasady organicznej, takiej jak np. dimetyloaminopirydyna (= szczególnie korzystnie w przypadku chlorowcowanych rozpuszczalnikach, jak np. chlorku metylenu albo dimetyloformamidzie) można estryfikację katalitycznie przyspieszać względnie optymalizować, co jest szczególnie korzystne w przypadku trudno reagujących względnie wrażliwych kwasów karboksylowych np. typu kwasu indolilooctowego, kwasu pirolokarboksylowego, kwasu arylo- i heteroarylooctowego itp. Niespodziewane jest to, że drugorzędowa grupa 11hydroksylowa w stosowanych 17-dezoksy-kortykoidach praktycznie z reguły nie ulega równocześnie estryfikacji, co często obserwuje się podczas estryfikacji za pomocą odpowiednich halogenków kwasowych.

W szczególnym wariancie sposobu do roztworu 1 równoważnika molowego 17dezoksy-kortykoido-21-alkoholu (wzór 2, R(4), oznacza OH) i 1-4 równoważników molowych kwasu karboksylowego o wzorze 3 (R(5) oznacza OH), korzystnie 2 równoważniki, w bezwodnej pirydynie dodaje się katalityczną ilość soli pirydyniowej kwasu siarkowego. Po upływie około 20 minut dodaje się 1-4 równoważników molowych dicykloheksylokarbodiimidu (DCCI), korzystnie 1-2 równoważników molowych. Miesza się następnie w temperaturze 0-50°C, korzystnie 20°C aż próba DC nie wykazuje obecności wyjściowego kwasu karboksylowego, lecz tylko żądany ester kwasu 17-dezoksy-kortykoido-21-karboksylowego 0 wzorze 1. Odsącza się powstały dicykloheksylomocznik, przesącz wylewa się korzystnie do wody, odsącza (przy tworzeniu się kryształów) albo dekantuje (przy produktach oleistych względnie woskowatych), przemywa się wodą (ewentualnie ekstrahuje się też za pomocą środków ekstrakcyjnych, zwłaszcza dichlorometanu), suszy się, krystalizuje jak zwykle albo, jeśli jest to pożądane, produkty reakcji oczyszcza się za pomocą zwykłej chromatografii, korzystnie na żelu krzemionkowym.

Zamiast pirydyny można w niektórych przypadkach stosować także inne obojętne rozpuszczalniki, takie jak np. tetrahydrofuran, dioksan, chlorek metylenu, dimetyloformamid, korzystnie z dodatkiem trzeciorzędowych zasad, na przykład pirydyny, 4-dimetyloaminopirydyny. Przy stosowaniu sit molekularnych jako środków odciągających wodę korzystne są ostatnio wymienione rozpuszczalniki.

W przypadku estryfikacji przy zastosowaniu wrażliwych kwasów arylo- i heteroarylooctowych korzystny okazał się następujący wariant 1 równoważnik kwasu karboksylowego rozpuszcza się w temperaturze 0°C w bezwodnym dichlorometanie i kolejno traktuje się 1 równoważnikiem DCCI, 0,2 równoważnika 4-N,N'-dimetyloaminopirydyny i roztworem 1 równoważnika 17-dezoksy-kortylosterido-21-alkoholu w bezwodnym dichlorometanie i miesza się w ciągu 18-48 godzin u temperaturze 20°C. Po zwykłej obróbce żądany ester o wzorze 1 można otrzymać w postaci czystej. Zamiast DCCI można też stosować sita molekularne.

Według dalszej metody estryfikacji 21-(0)-eter Ill-rz. butylodimetylosililowy 21dezoksy-kortykoidu w bezwodnym tetrahydrofuranie traktuje się 1 równoważnikiem molowym kwasu karboksylowego i bezwodnikiem kwasu trifluorooctowego. Po upływie około 1-6 godzin mieszania w temperaturze 20°C poddaje się zwykłej obróbce.

Można jednak też bezpośrednio kwas karboksylowy oraz 17^<^^:z<ji^^^-kortykoido-21alkohol (w wolnej postaci) poddawać reakcji z bezwodnikiem kwasu trifluorooctowego do żądanego 21-estru kwasu karboksylowego (= tworzenie mieszanego bezwodnika z kwasu karboksylowego i kwasu trifluorooctowego, który następnie poddaje się reakcji z 21alkoholem do 21-estru).

186 071

Do wariantu sposobu b:

Dalszy korzystny wariant sposobu prowadzący do kortykoidów według wynalazku polega na tym, że 17-dezoksy-kortykoido-21 -halogenek, korzystnie 21-jodek albo 21-bromek albo 21-sulfonian, korzystnie 21-ester kwasu p-chlorobenzenosulfonowego albo 21-ester kwasu metanosulfonowego ogrzewa się z solami metalu, korzystnie z solami metalu alkalicznego albo solami trialkiloamoniowymi kwasów karboksylowych podanych na liście w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie takich jak sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, butanon-(2), aceton, acetonitryl, wciągu 1-16 godzin, korzystnie 1-10 godzin, w temperaturze 20°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze około 50°C, i po zwykłej obróbce, korzystnie przez wylanie do wody, odsączenie albo oddekantowanie osadu, wyodrębnia się i oczyszcza.

Otrzymanych według wariantów a) i b) związków o wzorze 1 dotyczy to, że grupę hydroksylową w położeniu 11 można ewentualnie według znanych metod utleniać do grupy ketonowej. Korzystnie utlenianie to prowadzi się za pomocą trójtlenku chromu w środowisku kwaśnym i w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Występujące w części kortykoidowej podwójne wiązanie 9(11) można ewentualnie drogą addycji kwasu chlorowcowodorowego albo za pomocą chloru według znanych metod przeprowadzać w odpowiednie zgodne z wynalazkiem 21-estry 17-dezoksy-kortykoidowe z grupą 11 (i-hydrrksy-9a-halogenkową (9a,F,Cl) albo grupą 11 P,9a-dichlorową.

Związki o wzorze 1 wg. wynalazku posiadają cenne właściwości farmakologiczne. Działają one zwłaszcza lokalnie i miejscowo bardzo silnie przeciwzapalnie i wykazują po części niespodziewanie dobry stosunek miejscowego do systemicznego działania przeciwzapalnego, które w porównaniu z pokrewnymi strukturalnie 21-estrami kortykosteroidowymi, które wreszcie' 21-estrowej nie zawierają grupy arylowej albo heteroarylowej, tak np. grupy 21-estrowe z grupą 21-alkilową względnie w porównaniu z analogicznymi n-dezoksykortykoidami z nie zestryfikowaną, a więc wolną grupą 21-hddrokydlową, często je wyraźnie przewyższają, jak wynika z farmakologicznych testów standardowych (patrz część dotycząca testów farmakologicznych). W związku z tym przedmiotem wynalazku jest również środek do leczenia zapalnych dermatoz zawierający związek o wzorze 1, jako substancję czynną i ewentualnie znane substancje pomocnicze.

Związki o wzorze 1 według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie w weterynarii i medycynie do leczenia zapalnych dermatoz różnego pochodzenia w postaci zawiesin, maści, kremów, cieczy do rozpylania itp. Jest przy tym szczególnie korzystne w terapii lokalnej i miejscowej, że związki wg. wynalazku ze względu na swój nadzwyczaj korzystny stosunek lokalnego do ydytemicznego działania przeciwzapalnego, również przy wysokich dawkach i długotrwałej terapii praktycznie, wywołują tylko nieznaczne systemiczne działania uboczne. Do leczenia zewnętrznego stosuje się maści, kremy, zawiesiny itp. o stężeniu 0,01 do 2% wagowych. W szczególności związki według wynalazku wykazują w testach farmakologicznych po części zasadniczo lepszy split (stosunek) miejscowego/systemic-znego działania przeciwzapalnego niż odpowiednie preparaty z wolną grupą 21-yydroksylową względnie z grupą 21estrową, które w części estrowej nie zawierają składników arylowych względnie heteroarylowych, jak to jest w przypadku związków według wynalazku. Ponadto związki o wzorze 1 wg. wynalazku wykazują po części też silniejsze lokalne działanie przeciwzapalne niż ostatnio wymienione analogiczne preparaty. Ponadto 21-estry 17-dezoksy-kortykoidowe według wynalazku w porównaniu z analogicznymi ostatnio wymienionymi pochodnymi kortykoidowymi wykazują często jeszcze mniejsze skłonności do zaniku skóry, co stanowi dalszą korzyść w leczeniu dermatoterapeutdczndm.

17-Dezoksy-kortykoidowe 21-estry kwasu cynamonowego, zwłaszcza podstawione w pozycji 4 grupy aromatycznej przez grupę metoksylową, metylenodioksy albo etoksylową, oraz 21-[4-(dimetyloamino)-benzoesan] 17^<^^^^^l^^^y^^Γ-k<^^;dkoidowd poza działaniem przeciwzapalnym wykazują dodatkowo działanie ochronne przed światłem wobec promieniowania słonecznego, szczególnie UV-B i UV-A.

Ponadto związki według wynalazku można w znany sposób zestawiać z różnymi dobrze tolerowanymi przez skórę miejscowo działającymi antybiotykami, np. typu gentamycdnd,

186 071 neomycyny, erytromycyny, tetracykliny albo kwasu fuzydynowego i innymi, w postaci preparatów galenowych. Zestawienia takie ze związkami wedłUg wynalazku i miejscowo działających antybiotyków można stosować do leczenia pierwotnych bakteryjnych albo bakteryjnie nadkażonych zapalnych dermatoz.

Doświadczalna część farmakologiczna

21-Ester kwasu cynamonowego dezoksymetasonu (związek o wzorze 1 z przykładu V) wykazuje np. silne miejscowe działanie przeciwzapalne przy wyraźnie zmniejszonym działaniu systemicznym w porównaniu z dezoksymetasonem, jak wynika z niżej podanych przykładów działania farmakologicznego.

1. Miejscowe działanie przeciwzapalne w przypadku oksazolonowego obrzęku ucha u myszy po podaniu naskórkowym.

Stosuje się metodę opisaną przez D.P. Evans i inni, Br, J. Pharmacol, 43,403 (1971). 4Etoksymetyleno-2-fenylo-2-oksazolina (oksazolon) powoduje u myszy alergiczne zapalenie typu opóźnionego, które daje się hamować za pomocą kortykosteroidów. Zwierzętami doświadczalnymi są samce myszy NMRI o wadze 25 g wagi ciała w grupach po 10 zwierząt. Zwierzęta uczula się przez naniesienie 0,1 ml 2% roztworu oksazolonu w acetonie na wygoloną skórę brzucha. W 9 dniu po tym uczuleniu powstaje alergiczny stan zapalny, przy czym 10 p1 2% roztworu oksazolon-aceton nanosi się na wewnętrzną stronę prawej małżowiny usznej (grupa kontrolna). W przypadku grup traktowanych badane preparaty są zawarte w wyżej opisanym roztworze. Po upływie 24 godzin po aplikowaniu roztworów zwierzęta uśmierca się za pomocą C0₂. Z traktowanej prawej i nietraktowanej lewej małżowiny usznej wycina się po jednej okrągłej próbce o wymiarach 8 mm. Próbki zaraz waży się, przy czym różnica prawej-lewej stanowi miarę stanu zapalnego. To zapalno-obrzękowe obrzmienie w mg ustala się u grupy kontrolnej jako = 100%, a hamujące stan zapalny działanie preparatów podaje się jako procentowe hamowanie wobec próby kontrolnej.

Traktowanie	mg/ml	X ± s	Hamowanie w %
Próba kontrolna	-	13,4 ±3,7	-
Związek z przykładu V	0,03	7,7 ± 3,7	43
Związek z przykładu V	0,1	3,9 ± 2,9	71
Związek z przykładu V	0,3	2,3 ± 1,3	83
Dezoksymetason	0,03	8,6 ±3,1	36
Dezoksymetason	0,1	3,9 ± 3,0	71
Dezoksymetason	0,3	2,8 ±2,3	79

Graficzna ocena wartości w układzie półlogarytmicznym wykazuje w obydwu przypadkach 50% wartości hamujące przy 0,05 mg/ml, a więc równość działania.

2a. Badanie działania systemicznego po podskórnym podaniu w przypadku karageninowego obrzęku łapy u szczura

Metoda ta została opisana przez C.A. Winter i innych w Proc. Soc. exp. Biol. (N.Y.), 111, 544 (1962). Samce szczura Sprague-Dawley o ciężarze około 200 g wagi ciała i w grupach wielkości n=5 otrzymują substancje podskórnie (s.c.) (0,2 ml/100 g wagi ciała, rozpuszczone w oleju sezamowym). Zwierzęta kontrolne otrzymują tylko olej sezamowy. Po upływie 15 minut do lewej tylnej łapy wstrzykuje się 0,1 ml 0,5% roztworu karageninowego. Przedtem i po upływie 3 godzin i ó godzin później mierzy się objętość łapy (ml) i ocenia przybór obrzmienia w porównaniu z wartością wstępną. Liczby te stanowią wartości średnie i standardowe odchylenia (x ± s). Statystyczne badanie istotności prowadzi się za pomocą testu według Dunnetta.

186 071

Traktowanie	Dawka mg/kg	Wartość wstępna	Przyrost 3-godziny	Przyrost 6 godzin
Próba kontrolna Związek z przykładu V Dezoksy	0,1 0,1	1,43 ±0,06 1,49 ±0,07 1,46 ± 0,98	0,50 ± 0,05 0,40 ± 0,06 0,28 ±0,16*	0,46 ± 0,07 0,39 ±0,12 0,23 ± 0,09

Próba kontrolna Związek z przykładu V Dezoksy	0,3 0,3	1,46 ± 0,10 1,51 ±0,04 1,43 ±0,07	0,69 ±0,16 0,46 ±0,12 0,17 ±0,06*	0,53 ±0,12 0,32 ± 0,05* 0,03 ±0,03*

Wyniki:

Znaczące działanie (* = p < 0 ,05) występuje w przypadku dezoksymetasonu już przy 0,1 mg/kg, natomiast nie występuje przy związku z przykładu V. Również po dawce 0,3 mg/kg związek z przykładu V jest praktycznie nieaktywny, podczas gdy dezoksymetason hamuje zapalenie już prawie całkowicie.

2b. Badanie działania systemicznego: glukoneogeneza na szczurach

Samce szczura Sprague-Dawłey o wadze około 140 g poddaje się adrenalektomii. Otrzymują one 0,9% roztwór soli kuchennej jako wodę pitną. Po upływie 48 godzin zwierzętom nie podaje się pokarmu w ciągu 24 godzin. W dniu testu (3 dni po adrenalektomii i 1 dniu głodu) aplikuje się podskórnie badane preparaty (2 ml/kg w oleju sezamowym, próby kontrolne otrzymują tylko to podłoże). Po upływie 6 godzin zwierzęta poddaje się dekapitacji i pobiera 1 g wątroby. Próbkę przechowuje się w 5 ml 0,6 M kwasu nadchlorowego. Po homogenizowaniu i odwirowaniu określa się poziom glukozy w cieczy znad osadu. Osad (glikogen) rozkłada się enzymatycznie za pomocą amyloglukozydazy i również oznacza się poziom glukozy (heksokinazowy zestaw testowy Boehringer Mannheim).

Uzyskuje się następujące wyniki:

Traktowanie	Dawka mg/kg	Glikogen wątrobowy g/100 g żywej wagi	Glikogen wątrobowy + glukoza g/100 g żywej wagi
Próba kontrolna	-	1,67 ±0,52	14,53 ± 1,95

Związek z przykładu V Związek z przykładu V Dezoksy Dezoksy	0,3 1,0 0,1 0,3	1,56 ±0,50 95,86 ±21,33* 38,00+17,43* 77,90 ± 29,67*	16,91 ±3,11 154,15 ±4,99* 98,55 ± 14,46* 137,32 ±28,04*

Z danych tych wynika, że związek o wzorze 1 przy 0,3 mg/kg nie działa glukoneogenetycznie, podczas gdy dezoksymetason już przy 0,1 mg/kg wykazuje ten niepożądany efekt (* = p < 0,05, test Dunnetta). Efekt ten występuje dla związku z przykładu V dopiero przy 1 mg/kg, tak że zaletę związku z przykładu V można wyznaczyć czynnikiem 3-10.

Łącznie z testów 1 - 2b badania farmakologicznego wynika uderzające minimalizowanie niepożądanego działania systemicznego za pomocą związku o wzorze 1 przy utrzymaniu miejscowej siły działania w porównaniu z dezoksymetasonem.

Do podanych niżej przykładów należy poczynić następujące uwagi:

Temperatury topnienia oznacza się w urządzeniu według Tottoli (firma Buchi) albo na ławie grzejnej Koflera firmy Reichert /Austria/, typ 7841 i są one nie korygowane.

Widma IR (w KBr) oznacza się za pomocą sieciowego spektrofotometru Perkin-Elmer 521. Podaje się każdorazowo tylko pasma charakterystyczne. Oznaczanie widma UV (w metanolu) prowadzi się za pomocą spektralnego fotometru Beckmanna DK 1 A. Badania spektroskopii masowej (MS) prowadzi się na ogół za pomocą urządzenia MS 9 (firmy AEI). Widma MS (pik masy cząsteczkowej) podaje się głównie za pomocą MS - m/z = .... (Μ+ΡΓ)

186 071 (pomiar za pomocą czystych izotopów), to jest każdorazowo ujmuje się monoizotopową masę cząsteczkową. Na ogół mierzy się widma FAB-MS.

Do chromatografii cienkowarstwowej (DC) stosuje się gotowe płytki z żelu krzemionkowego F₂₅₄ (firmy Merck). Jeśli nie podano inaczej, jako eluent stosuje się chlorek metylenu:metanol a 19:1 (długość przebiegu 7 cm). Każdorazowo postępowanie prowadzi się dwukrotnie. Plamy wykrywa się albo za pomocą lampy UV przy 254 nm albo czyni je widocznymi za pomocą rozpylania 10% metanolowego kwasu siarkowego i przez ogrzewanie do temperatury 100°C. Wartości R_f, należy rozumieć tylko względnie. Do chromatografii kolumnowej stosuje się 15 żel krzemionkowy 60, uziamienie 0,063 do 0,2 mm (firma Merck).

Często w przypadku reakcji z chlorkami kwasu karboksylowego do mieszaniny reakcyjnej korzystnie dodaje się bezwodny dioksan, np. w przypadku chlorku benzoilu, przy czym stosunek dioksan/pirydyna wynosi około 1:1, i do przyspieszenia reakcji mieszaninę reakcyjną często, zwłaszcza w przypadku chlorków lub bezwodników kwasów karboksylowych z przeszkodą steryczną albo mniej reaktywnych, ogrzewa się do temperatury około 60°C (przebieg reakcji śledzi się za pomocą DC).

Produkty reakcji można charakteryzować za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (DC); przy czym produkty reakcji mają wartości R_F około 0,65 do 0,75. Z reguły produkty reakcji charakteryzują się przez widma masowe za pomocą MS - m/z = .... (M+H⁺) (z reguły widma FAB); każdorazowo ujmuje się monoizotopową masę cząsteczkową. Wartości M+H⁺każdorazowo zaokrągla się. Do charakteryzowania stosuje się też widma IR Ή-NMR i UV.

Przykład I. 21-(3-fenylo)-propionian dezoksymetasonu

a) Do roztworu 3 g dezoksymetasonu (około 0,008 mola) w 20 ml bezwodnej pirydynie wkrapla się w temperaturze 0°Ć, mieszając, roztwór 1,8 g chlorku kwasu 3-fenylopropionowego (około 0,011 mola) w 10 ml bezwodnego dioksanu. Miesza się wciągu 5-6 godzin w temperaturze 0°C (DC wykazuje całkowite utworzenie żądanego produktu reakcji), po czym wylewa się do 500 ml połowicznie nasyconego wodnego roztworu soli kuchennej, wyodrębnia się wytrącony produkt (oleisty lub wosk) poprzez sączek karbowany, produkt roztwarza się w chlorku metylenu (albo octanie etylu), przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, oddestylowuje rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość krystalizuje się za pomocą eteru dietylowego lub eteru diizopropylowego albo eteru naftowego, odsącza i ewentualnie przekrystalizowuje się z etanolu/eteru dietylowego (ewentualnie z dodatkiem eteru diizopropylowego lub eteru naftowego). Otrzymuje się 3,9 g (96%) wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 161 °C.

MS: m/z =509 (M+H⁺)

DC:R_FsO,6

b) Jeżeli w przykładzie la) zamiast chlorku 3-fenylo-propionylu stosuje się 3,1 g bezwodnika kwasu 3-fenylopropionowego i prowadzi reakcję oraz obróbkę i oczyszczanie w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie la), to otrzymuje się ten sam produkt reakcji o tych samych danych, jak opisano w przykładzie la).

c) Do roztworu 3 g (0,008 mola) dezoksymetasonu w 25 ml bezwodnego acetonu i 10 ml bezwodnej pirydyny wkrapla się porcjami w temperaturze 0°C, mieszając, 1,8 g chlorku kwasu 3-fenylopropionowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej (21°C), ogrzewa, a jeżeli chromatogram cienkowarstwowy wykazuje jeszcze obecność eduktu, mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu kilku godzin (około 5 godzin) w temperaturze 40-50°C, pozostawia do ochłodzenia, wylewa do 60 ml połowicznie nasyconego wodnego roztworu soli kuchennej. Z fazy wodnej dekantuje się wydzielony olej łub wosk (jeżeli wytrąca się krystalizat, to się go odsącza), wytrącony produkt roztwarza się w chlorku metylenu, fazę wodną przemywa się wodą, suszy np. za pomocą siarczanu sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu, chlorku metylenu (rozpuszczanie) z dodatkiem eteru dietylowego względnie eteru diizopropylowego, otrzymując 3,2 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 158-160°C.

W DC (środek rozwijający: CH₂C1₂:CH₃OH = 19:1) wykazuje on, jak też wyżej podany wytrącony produkt, obok plamy głównej przy R_F s 0,6 jeszcze plamy boczne. W celu oczyszczenia (DC) prowadzi się frakcjonowaną chromatografię na żelu krzemionkowym (uziarnie186 071 nie 0,063-0,2000 mm (Merck AG), kolumna 20 x 3 cm) za pomocą chlorku metylenu/metanolu = 998:2 (frakcje 50 ml). Frakcje, które w DC wykazują następnie wartość R_F = około 0,6, łączy się. Po oddestylowaniu eluentów otrzymuje się po krystalizacji z eteru dietylowego i/lub etanolu, chlorku metylenu, eteru dietylowego (lub eteru diizopropylowego) 2,0 g (w najlepszej serii reprodukcyjnej 2,8 g) związek tytułowy o temperaturze topnienia 160°C.

MS: m/z = 509 (M+H⁺)

DC: Rp = 0,6 (Ap = 0,4) (AP = produkt wyjściowy)

Również oleisty względnie woskowatooleisty wytrącony produkt wykazuje po wysuszeniu:

MS: m/z = 509 (M+H⁺)

Przykład II.21 -fenoksyoctandezoksymetasonu

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie la) 3 g dezoksymetasonu poddaje się reakcji z 1,8 g chlorku kwasu fenoksyoctowego zamiast chlorku 3-fenylopropionylu. Produkt poddaje się obróbce, wyodrębnia i związek tytułowy otrzymuje się w czystej postaci krystaliczny (ewentualnie też w formie bezpostaciowej). Otrzymuje się 3,82 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 147°C.

MS: m/z = 511 (M+H+

DC: Rf = 0,7

Przykład III. 21-fenylooctan dezoksymetasonu

a) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie la) 3 g dezoksymetasonu poddaje się reakcji z 1,75 g chlorku fenyloacetylu zamiast chlorku .i-fenylopropionylu. Poddaje się obróbce, wyodrębnia się i związek tytułowy otrzymuje się w czystej postaci krystalicznej (krystalizuje; ewentualnie też w formie bezpostaciowej). Otrzymuje się 2,7 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 151-153°C.

MS: m/z = 495 (M+H⁺)

DC: R_F= 0,7

b) Do roztworu 6,3 g dezoksymetasonu i 8,65 g kwasu fenylooctowego (suszony w ciągu 5 godzin w próżni nad P₂0₃ w temperaturze około 50-60°C) w 44 ml bezwodnej pirydyny wprowadza się, mieszając, w temperaturze 20°C świeżo sporządzoną mieszaninę 250 mg stężonego kwasu siarkowego w 4 ml bezwodnej pirydyny (zawiesina siarczanu pirydyniowego). Miesza się wciągu 15 minut, po czym dodaje 5,1 g N,N'-dicykloheksyiokarbodiimidu. Z początkowo przezroczystego roztworu wkrótce wytrąca się osad utworzonego NjNLdicykloheksylomoczmka, Miesza się tak długo, aż w DC nie wykrywa się już obecności eduktu, a produkt reakcji daje się wykrywać przy Rf = 0,7 (z reguły 16 godzin czasu reakcji; dłuższy czas reakcji, np. stanie względnie mieszanie w ciągu kilku dni (weekend) nie wpływa ujemnie na wynik reakcji. Następnie dodaje się 2,2 ml kwasu octowego albo bezwodnika kwasu octowego i pozostawia mieszaninę jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C wciągu 24-48 godzin w zamrażarce (około -15°C). Wytrącony N,N'-dicykloheksylomocznik odsącza się, przemywa pirydyną o temperaturze około -15°C i przesącz miesza z około 500 ml połowicznie nasyconego wodnego roztworu soli kuchennej, dodaje około 5 ml etanolu, odsącza oleisto-krystaliczny produkt, przemywa go kilkakrotnie wodą i roztwarza w około 100 ml chlorku metylenu. Po wysuszeniu za pomocą siarczanu sodu oddestylowuje się, a pozostałość krystalizuje przez dodawanie eteru dietylowego. Otrzymuje się 21-fenylooctan dezoksymetasonu o temperaturze topnienia 132-145°C, który można przekrystalizowywać z ni-rz.butanolu/eteru dietylowego. Temperatura topnienia wynosi 156°C (wydajność 4,0 g).

MS: m/z = 495 (M+H'

DC: Rf s 0,7 (Rf eduktu = 0,4)

c) Postępuje się w sposób opisany w przykładzie Illb), lecz pomija się kwasowy katalizator, stężony kwas. siarkowy w pirydynie. Po około 5-krotnym czasie reakcji w porównaniu z przykładem Illb) próba DC nie wykazuje już obecności eduktu. Po analogicznej obróbce i oczyszczaniu, jak opisano w przykładzie Illb), otrzymuje się 21-fenylooctan dezoksymetasonu o takich samych danych, jak podano w przykładzie Illb).

Jeżeli zamiast pirydyny stosuje się bezwodny dimetyloformamid jako rozpuszczalnik, to otrzymuje się związek tytułowy również o takich samych parametrach.

186 071

d) Postępuje się mów anólogicanieijak opisano wproykładzie HIb). Lecz zamiast kwasu siarkowego stosuje się 250 mg kwasu p-toluecosulfocowego. Po analogicznej obróbce i oczyszczaniu, jak podano w przykładzie Illb); otrzymuje się 21-fecylooctan dezokeymetaeonu o takich samych parametrach, jak podano w przykładzie Illb).

Przykład IV. 21-ester kwasu indolo-3-octowego dezoksymetasonu

Do roztworu 1,92 g deaoksymetaeocu i 3,1 g kwasu 3-mdolooctowego (wysuszony) w 15 ml bezwodnej pirydyny wprowadza się, mieszając, w temperaturze 20°C siarczan pirydyniowy (z 56 mg stężonego kwasu siarkowego w 2,5 ml bezwodnej pirydyny, według przykładu Ilb)). Po 30-minutowym mieszaniu (20°C) dodaje się 1,55 g NŃ-dicykloheksyloaarCodiimidu. Po 48 godzinach mieszania w temperaturze 20°C widmo masowe wykazuje m/z = 534,2 (M+H') i nie wykazuje m/z = 377 (M+H⁺) dla wyjściowego steroidu. Po analogicznym dalszym postępowaniu i obróbce, jak opisano w przykładzie Illb), po wylaniu do około 500 ml połowicznie nasyconego roztworu soli kuchennej otrzymuje się oleisty produkt, któiy przechodzi w wosk. Wosk dekantuje się względnie odsącza, przemywa wodą i suszy w ekeyaatorze w próżni nad P₂0₅. Po roztarciu z eterem naftowym otrzymuje się 1,35 g związku tytułowego w postaci bezpostaciowego produktu.

MS (wosku względnie produktu bezpostaciowego): m/z = 534 (M+H⁺)

DC = 0,75 (plama główna = Hf + kilka słabych plam ubocznych). W celu oczyszczania prowadzi się chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu = 99,5:0,5 (kolumna; średnica 5 cm; wysokość = 20 cm). Frakcje eluatu wydzielające się z R_Fs 0,75 łączy się i uwalnia od roapueacaalników drogą destylacji. Pozostałość krystalizuje się z eteru dietylowego. Otrzymuje się 1,0 g związku tytułowego o temperaturze topnienia około 160°C z takimi samymi danymi dla MS i DC, jak woskowaty względnie bezpostaciowy związek tytułowy.

MS: m/z = 534 (M+H⁺)

DC: RfS 0,75

Przykład V. 21-ester kwasu cynamonowego dezoasymetaeonu

Do roztworu 6 g dezokeymetaeonu w 40 ml bezwodnej pirydyny wkrapla się w temperaturze 0°C, mieszając, roztwór 3,5 g chlorku kwasu cynamonowego w 20 mi bezwodnego dioksanu. Następnie miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 0°C (DC wykazuje całkowite utworzenie żądanego produktu reakcji), po czym wylewa się do 1 litra połowicznie nasyconego wodnego roztworu soli kuchennej, wyodrębnia wytrącony produkt (wosk) przez karbowany sączek, produkt roztwarza w chlorku metylenu (albo octanie etylu), przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, roapueacaalcik oddestylowuje w próżni, krystalizuje za pomocą eteru dietylowego lub eteru diizopropylowego albo eteru naftowego, odsącza i ewentualnie krystalizuje z etanoHeteru dietylowego (<^e^_<^_Jcί^ι^^^^^ci<e z dodatkiem eteru diizopropylowego lub steru naftowego). Otrzymuje się 7,5 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 161 °C.

MS: m/z = 507 (M+H)

DC: Rf s 0,7

Przykład VI. 21-ester kwasu cynamonowego kortykosteronu

W sposób opisany w przykładzie V 580 mg kortykosteronu w 4 ml bezwodnej pirydyny poddaje się reakcji z 350 mg chlorku kwasu cynamonowego w 2 ml bezwodnego dioksanu, po 5 godzinach mieszania w temperaturze 0°C poddaje się obróbce (wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu soli kuchennej itd.) i otrzymuje drogą krystalizacji (wyodrębnia). Otrzymuje się 660 mg wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 154-157°C.

MS: m/z = 477 (M+H¹)

DC: RrS 0,7

Przykład VII. 21-ester kwasu cynamonowego 11-dezoksykortyaosterocu

W sposób opisany w prsyaładaie VI poddaje się reakcji 570 mg 11-dezoksykortykoeteronu zamiast deaok.eymetasocu, po czym prowadzi się obróbkę i wyodrębnia produkt. Otrzymuje się 520 mg wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 140-143°C.

MS: m/z = 461 (M+H⁺)

186 071

DC: R_f = 0,75

Przykład VIII. 21-ester kwasu cynamonowego fluokortolonu

W sposób opisany w przykładzie V 600 mg fluokortolonu w 4 ml bezwodnej pirydyny poddaje się reakcji z 350 mg chlorku kwasu cynamonowego w 2 ml bezwodnego dioksanu (5 godzin, 0°C), po czym poddaje obróbce (wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu soli kuchennej itd.) i wyodrębnia w postaci krystalicznej. Otrzymuje się 720 mg wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 154-159°C.

MS: m/z = 507 (M+H⁺)

DC: Rp s 0,8

Przykład IX. 21 -ester kwasu cynamonowego difluorokortolonu

W sposób opisany w przykładzie VIII 610 mg difluorokortolonu poddaje się reakcji zamiast fluokortolonu. Prowadzi się obróbkę i wyodrębnia produkt. Z eteru diizopropylowego (pocieranie) otrzymuje się 560 mg wyżej podanego związku tytułowego (temperatura topnienia 120-128°C, bezpostaciowy).

MS: m/z = 525 (M+fT)

DC: Rf = 0,8

Przykład X. 21 -ester kwasu cynamonowego clokortolonu

W sposób opisany w przykładzie VIII 620 mg clokortolonu poddaje się reakcji zamiast fluokortolonu. Następnie poddaje się obróbce i wyodrębnia produkt. Z eteru diizopropylowego (pocieranie) otrzymuje się 590 mg wyżej podanego związku tytułowego, bezpostaciowego.

MS: m/z = 542 (M+H⁺)

DC: R_Fs 0,8

Przykład XI. 21-ester kwasu cynamonowego 9α-fluorokortdkosteronu

W sposób opisany w przykładzie VIII 600 mg 9α-fluorokortdkoyteronu poddaje się reakcji zamiast fluokortolonu. Prowadzi się obróbkę i produkt wyodrębnia. Z n-heksanu otrzymuje się (pocieranie) 630 mg wyżej podanego związku tytułowego w formie bezpostaciowej.

MS: m/z = 495 (M+H+)

DC: R_fs 0,8

Przykład XII. 21-ester kwasu 4-metokyy-Cdnamonowego dezoksymetasonu

Do roztworu 6 g dezoksymetasonu w 40 ml bezwodnej pirydyny wkrapla się w temperaturze 0°C, mieszając, roztwór 4,2 g chlorku kwasu 4-metoksd-cynamonowego w 20 ml bezwodnego dioksanu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze Ó°C (DC wykazuje całkowite utworzenie żądanego produktu reakcji) wylewa się do 1 litra połowicznie nasyconego wodnego roztworu soli kuchennej, wyodrębnia wydzielony produkt (wosk) przez sączek karbowany, produkt roztwarza w chlorku metylenu (albo octanie etylu), przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, oddestylowuje rozpuszczalnik w próżni, krystalizuje z eteru dietylowego lub eteru diizopropylowego albo eteru naftowego, odsącza i przekrystalizowuje ewentualnie z etanolu/eteru dietylowego (ewentualnie z dodatkiem eteru diizopropylowego albo eteru naftowego). Otrzymuje się 9,4 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 185°C. W innej szarży produkt reakcji wykazuje temperaturę topnienia 194°C.

MS: m/z = 537 (M+IT)

DC: R_Fs 0,75

W innej szarży produkt reakcji wykazuje temperaturę topnienia 194°C.

Przykład XIII. 21-ester kwasu 4-metoksd-cynamonowego kortykosteronu

W sposób opisany w przykładzie XII 580 mg kortykosteronu w 4 ml bezwodnej pirydyny poddaje się reakcji z 420 mg chlorku kwasu 4-metokSy-Cdnamonowego w 2 ml bezwodnego dioksanu, miesza się wciągu 5 godzin w temperaturze 0°C, po czym poddaje obróbce (wylewa się do 100 ml połowicznie stężonego roztworu soli kuchennej itd.) i produkt otrzymuje drogą krystalizacji (wyodrębnia). Otrzymuje się 620 mg wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia około 160°C.

MS: m/z = 507 (M+H⁺)

DC: R, = 0,7

186 071

Przykład XIV. 21-ester kwasu 4-metoksy-cynamonowego dezoksykortykosteronu

W sposób opisany w przykładzie XII 570 g dezoksykortykosteronu poddaje się reakcji zamiast dezoksymetasonu. Następnie prowadzi się obróbkę i wyodrębnia produkt. Otrzymuje się 500 mg wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 153°C.

MS: m/z = 491 (M+H⁺)

DC: R_f= 0,75

Przykład XV. 21-ester kwasu 4-metoksy-cynamonowego fluokortolonu

W sposób opisany w przykładzie XII 600 mg fluokortolonu w 4 ml bezwodnej pirydyny poddaje się reakcji z 420 mg chlorku kwasu 4-metoksy-cynamonowego w 2 ml bezwodnego dioksanu (5 godzin, 0°C), poddaje obróbce (wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu soli kuchennej itd.) i wyodrębnia w postaci krystalicznej. Otrzymuje się 690 mg wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 164-176°C (uprzednio od 150°C spiekanie, bezpostaciowy).

MS: m/z = 537 (M+H⁺)

DC: Rf = 0,75

Przykład XVI. 21-ester kwasu 4-metoksy-cynamonowego difluokortolonu

W sposób opisany w przykładzie XV 610 mg difluorokortolonu poddaje się reakcji zamiast fluokortolonu. Następnie poddaje się obróbce i wyodrębnia produkt. Z eteru diizopropylowego (pocieranie) otrzymuje się 590 mg wyżej podanego związku tytułowego (bezpostaciowy).

MS: m/z = 555 (M+H⁺)

DC: Rfs 0,8

Przykład XVII. 21-ester kwasu 4-metoksy-cynamonowego clokortolonu

W sposób opisany w przykładzie XV 620 mg clokortolonu poddaje się reakcji zamiast fluokortolonu. Następnie poddaje się obróbce i wyodrębnia produkt. Z eteru diizopropylowego (pocieranie) otrzymuje się 620 mg wyżej podanego związku tytułowego, bezpostaciowy.

MS: m/z = 572 (M+H⁺)

DC: Rf = 0,8

Przykład XVIII. 21-ester kwasu 4-metoksy-cynamonowego 9a-fluorokortykosteronu

W sposób opisany w przykładzie XV 600 mg 9a-fluorokortykosteronu poddaje się reakcji zamiast fluokortolonu. Następnie prowadzi się obróbkę i wyodrębnia produkt. Z eteru diizopropylowego (pocieranie) otrzymuje się 680 wg wyżej podanego związku tytułowego (bezpostaciowy).

MŚ: m/z = 525 (M+H)

DC: Rf = 0,8

Przykład XIX. 21-ester kwasu 4-fenyIo-cynamonowego dezoksymetasonu

Do roztworu 3,0 g dezoksymetasonu i 2,3 g kwasu 4-fenylocynamonowego w 60 ml bezwodnego chlorku metylenu wprowadza się w temperaturze 0°C, mieszając, 96 mg 4dimetyloaminopirydyny i 2,0 g dicykloheksylokarbodiimidu. Początkowo przezroczysty roztwór reakcyjny wkrótce mętnieje. Po około 6 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej próba DC nie wykazuje już obecności eduktu. Następnie mieszaninę przechowuje się w ciągu 2 dni w temperaturze +4°C i w ciągu 2 dni w temperaturze -15°C (zamrażarka), odsącza wytrącony dicykloheksylomocznik, przemywa go niewielka ilością ochłodzonego do temperatury -15°C chlorku metylenu i organiczny rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymaną pozostałość krystalizuje się ze wrzącego eteru dietylowego i ewentualnie przekrystalizowuje z etanolu/eteru dietylowego. Otrzymuje się 4,1 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 142°C.

MS: m/z = 583 (583,3)-(M+H)

DC: Rf = 0,75

Przykład XX. 21-ester kwasu (trans-3,4-metylenodioksy)cynamonowego dezoksymetasonu

W sposób opisany w przykładzie XIX 3 g dezoksymetasonu poddaje się reakcji z 2,0 g kwasu trans-3,4-metylenodioksycynamonowego zamiast kwasu 4-fenylocynamonowego, po

186 071 czym poddaje obróbce, wyodrębnia i oczyszcza. Otrzymuje się 1,9 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 147-151°C.

MS:m/z = 551 (M+H+)

DC:R_FsO,7

Przykład XXI.21-esterkwasu(trans-3,4-dimetoksy)cynamonowegodezoksymetasonu

W sposób opisany w przykładzie XIX 3 g dezoksymetasonu poddaje się reakcji z 2,0 g kwasu, trans-3,4-dimetoksycynamonowego zamiast kwasu 4-fenylocynamanowego, po czym poddaje obróbce, wyodrębnia i oczyszcza. Otrzymuje się 2,4 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 139-144°C.

MS: m/z = 567 (M+H⁺)

DC: R_FsO,75

Jeżeli w przykładzie XXI zamiast 2,0 g kwasu trans-3,4-dimetoksy-cynamonowego wprowadza się do reakcji równoważną ilość kwasu trans-2,3-dimetoksy-cynamonowego albo kwasu trans-2,4-dimetoksy-cynamonowego albo kwasu trans-2,5-dimetoksy-cynamonowego albo kwasu trans-3,5-dimetoksy-cynamonowego to po analogicznym prowadzeniu reakcji, obróbce i wyodrębnianiu otrzymuje się każdorazowo odpowiednie 21-estry kwasu trans-2,3(albo 2,4-, albo 2,5-, albo 3,5-)dimetoksy-cynamonowego dezoksymetasonu, wszystkie z MS: m/z = 567 (M+H⁺).

Przykład XXII. 21-ester kwasu p-metylo-cynamonowego dezoksymetasonu (p oznacza 4)

W sposób opisany w przykładzie XIX 3 g dezoksymetasonu poddaje się reakcji z 1,9 g kwasu p-metylocynamonowego zamiast kwasu 4-fenylocynamonowego, po czym produkt poddaje obróbce, wyodrębnia i oczyszcza. Otrzymuje się 2,1 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 171°C.

MS: m/z 521 (M+H⁺)

DC: R_f s 0,7

Przy kład XXIII. Jeżeli według przykładu XXII zamiast kwasu p- względnie 4metylocynamonowego do reakcji wprowadza się 1,9 g kwasu α-metylocynamonowego (= C₆H₅CH=C/CH₃CO₂H), po analogicznym prowadzeniu reakcji, obróbce i wyodrębnianiu otrzymuje się izomeryczny 21-ester kwasu α-metylo-cynamonowego (bezpostaciowy krystalizat po wytrącaniu eterem dietylowym).

MS: m/z = 521 (M+M⁺)

DC:R_P = 0,75

Przykład XXTV. 21-ester kwasu fenylopropiolowego dezoksymetasonu

W sposób opisany w przykładzie XIX 3 g dezoksymetasonu poddaje się reakcji z 1,9 g kwasu fenylopropiolowego zamiast kwasu 4-fenylocynamonowego (czas reakcji 24 godziny). Produkt poddaje się obróbce i wyodrębnia. Z otrzymanego ciemnego oleju (2,2 g) po kilku dniach krystalizuje wyżej podany związek tytułowy powoli w postaci krystalicznej, którą można otrzymać tylko w postaci nie bardzo czystej. Pomiary oleisto-krystalicznego produktu surowego:

MS: m/z = 505 (M+H⁺)

DC: R_FaO,8

Przykład XXV. 21-ester kwasu 5-fenylo-penta-2,4-dienowego dezoksymetasonu

W sposób opisany w przykładzie XIX 3 i dezoksymetasonu poddaje się reakcji z 1,6 g kwasu 5-fenylo-penta-2,4-dienowego (= kwas cynamylidenooctowy) zamiast kwasu 4fenylocynamonowego, po czym prowadzi się obróbkę, a substancję wyodrębnia się i oczyszcza. Otrzymuje się 3,1 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 140146°C (nieostra).

MS: m/z = 533 (M+H⁺)

DC: R_f s 0,75

Przykład XXVI. 21-ester kwasu 4-(4-(N,N)-(bis-(2-chloroetylo)-amino)-fenvlo)masłowego dezoksymetasonu

Do roztworu 8,0 g dezoksymetasonu i 7,2 g kwasu 4-(4-(N,N)-(bis-(2-chloroetylo)amino)-fenylo)-masłowego (- Chłorambucil) w 50 ml bezwodnej pirydyny wprowadza się,

186 071 mieszając, w temperaturze 20°C siarczan pirydyniowy (z 300 mg stężonego kwasu siarkowego w 10 ml bezwodnej pirydyny, wytworzony według przykładu Ilb). Miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze 20°C, po czym dodaje' 5,77 g N,N-dicyklohektylokarbodifmidu. Po upływie 48 godzin mieszania w temperaturze 20°C dodaje się 2 ml lodowatego kwasu octowego i mieszaninę pozostawia się w ciągu 48 godzin w zamrażarce (-15°C). Wytrącony N,N'dicykloheksylomocznik odsącza się (6,1 g), a przesącz traktuje około 300 ml połowicznie nasyconego wodnego roztworu soli kuchennej, przy czym otrzymuje się olej. Olej ten sączy się przez sączek karbowany, traktuje 400 ml wody, przy czym w ciągu 48 godzin przechodzi w wosk. Wosk ten odsącza się, przemywa wodą i suszy, na końcu w eksykatorze próżniowym. Produkt rozpuszcza się pod chłodnicą zwrotną we wrzącym izopropanolu i chłodzi do temperatury 20°C, przy czym wkrótce wytrąca się gruby krystalizat. Produkt ten odsącza się i przemywa izopropanolem o temperaturze 0°C. Po wysuszeniu otrzymuje się 6,2 g wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 142-145°C (inna próbka wykazuje temperaturę topnienia 160-168°C: preparat ma widocznie podwójną albo wielokrotną temperaturę topnienia (polimorfia!)

MS: m/z = 662 (M+M+

DC: Rf = 0,8

Przykład XXVII. 21-ester kwasu 3-(3-furylo)-akrylowego dezoksymetasonu

Do roztworu 500 mg dezoksymetasonu (1,3 mmoli) w 3 ml bezwodnej pirydyny wkrapla się w temperaturze 0°C, mieszając, roztwór 254 mg chlorku kwasu 3-furyloakrylowego (1,6 mmoli) w 2 ml bezwodnego dioksanu. Miesza się w ciągu 4 godzin u temperaturze 0°C i pozostawia na okres 62 godzin (przez 'weekend) w szafie cł^^<^odniczej w temperaturze +4°C (DC wykazuje całkowite utworzenie żądanego produktu reakcji; Rf s 0,8 (dezoksymetason = 0,6)), po czym w temperaturze +4°C odsącza się wytrącony osad (= chlorowodorek pirydyniowy). Rozpuszczalniki z otrzymanego przesączu oddestylowuje się w dużym stopniu w wysokiej próżni. Otrzymaną pozostałość rozciera się z eterem dietylowym i otrzymany krystalizat odsącza się i kilkakrotnie przemywa eterem dietylowym. Jeśli to pożądane, otrzymany krystalizat można przekrystalizować z etanolu/eteru dietylowego (ewentualnie z dodatkiem dichlorometanu dla całkowitego rozpuszczenia). Otrzymuje się 580 mg wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 216°C.

MS: m/z = 497 (M+H')

DC: R_F s 0,8

Przykład XXVIII. 21-ester kwasu 3-(3-tienylo)-akrylowego dezoksymetasonu

W sposób opisany w przykładzie XXVII 0,5 g dezoksymetasonu poddaje się reakcji z 2,75 mg chlorku kwasu 3-tienylo-akrylowego zamiast tamtejszego chlorku kwasowego. Obróbkę prowadzi się w sposób analogiczny, i produkt po krystalizacji otrzymuje się w czystej postaci. Z eteru dietylowego otrzymuje się 580 mg wyżej podanego związku tytułowego o temperaturze topnienia 219°C.

MS: m/z = 513 (M+H+)

DC: RfS 0,8

Analogicznie do tych przykładów otrzymuje się związki zebrane w tabelach 1 i 2, przy czym R(l)' oznacza łączny łańcuch boczny przy grupie 21CH₂0.

Dla charakterystyki produktów syntezy oznacza się każdorazowo tylko uzyskane według widm masowych piki masy cząsteczkowej (m/z = ... (M+H⁺)) (jako olej albo jako wosk albo bezpostaciowy albo krystalizowany) i z reguły nie następuje tu oczyszczenie za pomocą krystalizacji (przekrystalizowania) względnie chromatografii.

186 071

Tabela 1

Kortykoid bazowy: dezoksymetason

Związek o wzorze 8, w którym pozycja 1,2 = A, A oznacza grupę o wzorze 9, R(2) oznacza grupę a-CH-, Y oznacza F, Z oznacza H, a A oznacza podwójne wiązanie 1,2

Numer	Stosowany kwas karboksylowy chlorek kwasu karboksylowego	Wariant sposobu według przykładu	R(I)'	MS (m/z) (M+H⁺)
1.1	wzór 10	lllb	wzór 11	527
1.2	wzór 12	llib	wzór 13	523
1.3	wzór 14	lllb, IV	wzór 15	496
1.4	wzór 16	IV	wzór 17	508

Tabela 2

Kortykoid bazowy: dezoksymetason

Związki o wzorze 8, w którym pozycja 1,2 = A, A oznacza grupę o wzorze 9, R(2) oznacza grupę a-CH-, Y oznacza F, Z oznacza H, A oznacza podwójne wiązanie 1,2

Numer	Stosowany kwas karboksylowy chlorek kwasu karboksylowego	Wariant sposobu według przykładu	R(l)'	MS (m/z) (M+H⁺)
2.1	wzór 18	lllb	wzór 19	501
2.2	wzór 20	la, V	wzór 21	515
2.3	wzór 22	la, V	wzór 23	515
2.4	wzór 24	lllb, IV	wzór 25	548
2.5	wzór 26	II Ib, IV	wzór 27	564
2.6	wzór 28	lllb	wzór 29	545
2.7	wzór 30	IV	wzór 31	546

Lista stosowanych kwasów karboksylowych

Jako substancje wyjściowe stosowane są, w rozwiązaniach według wynalazku, przykładowe kwasy karboksylowe o wzorze 3 względnie ich aktywowane pochodne, przy czym we wzorze 3 R(5) oznacza grupę-OH a podstawnik R(l) oznacza fenyl, fenoksyl, p-metylofenyl, p-metoksdfendl, dimetoksyfenyl, 3,4-metylenodioksdfendl, 2-difenylil, 2-naftyl, 2-furyl, 3-ftiryl, 2htiendl, 3^^Ι, 3-indolil, 3-pirdddl, 3-(2hmetdlo)indołil, 3h(5-metoksy)indolil; grupa [(C_rC₄)-alkilowa] oznacza grupę -CH,-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C(CHj)=CH-, -CH= =CH-CH=CH-, -CMC-, -0^-0^2-0^^(0^-0^-01^ przy czym wiązanie w pozycji 1, 2 oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne.

186 071

Ο

CH^OC-iCjąj-AlkyO-Rtt)

R(5)-C0-[(Cf C₄)-AlkyO -R(1)

WZÓR 3

R6J-0C- t(C,-cy-Alkyfl -Rtl)

WZÓR 4 οί-oc- [(q-ą)-Alkyt]-R(1)}₂WZÓR 5

WZÓR 6

186 071 νΑ

UjWZÓR 7

CHj—O—R(1)

WZÓR 8

H<\ 11

H

WZÓR 9 <Q^sch₂co₂h

WZÓR 10

O—SCH₂C0—

WZÓR 11 —(CH^ccyd

WZÓR 12

186 071

O-^iCHA^c°WZÓR 13

WZÓR 15

ch=ch-co₂h

WZÓR 16

CH=CH-COWZÓR 17

ch₂co₂h

WZÓR 18

186 071 ςί ch₂coWZÓR 19

O

CH₂CH₂C0CI

WZÓR 20 fl

CI-LCHCO 2 2 WZÓR 21

ΓΑ

CH₂CH₂C0CI

WZÓR 22

Cf^C^COWZÓR 23 q—π—CH₂-CO₂H 'CH H ³

WZÓR 24

186 071

h₂-coWZÓR 29

H=CH-CąH

H

WZÓR 30

CH=CH-COH

WZÓR 31

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Estry kwasu 17-dexoksy-kortykosteroido-21 -(O)-karboksylowego o wzorze 1, w którym A oznacza grupę β-CHOH lub grupę -CH₂-, Y oznacza atom wodoru, fluoru albo chloru; Z oznacza atom wodoru lub fluoru; R(l) oznacza fenyl, fenoksyl, p-metylofenyl, p-metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 2-difenylil, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 3-indolil, 3-pirydyI, 3-(2-metylo)indolil, 3-(5-metoksy)indolil; grupa [(C,-C₄)-alkilowa] oznacza grupę -CH₂-, -CH₂-CH₂-Ch₂-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -Ch=cHCH=C.H-, -C=C-, -CH2-CH2-CHN(CH2-CH2-C1)2-; przy czym wiązanie w pozycji 1, 2 oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, a R(2) oznacza atom wodoru albo grupę ametylową.
2. Estry kwasu 17-dezoksy-kortyksteroido-21-(0)-karboksylowego o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że R(l) ma znaczenie podane w zastrz. 1; A oznacza grupę βCHOH; Y oznacza atom fluoru, Z oznacza atom wodoru, a R(2) oznacza grupę α-metylową.
3. Sposób wytwarzania estrów kwasu 17-^-^<^;x<^l^:^s^^-^<^Γt^;yl^<^ί^tt^I^<^ίi^o--21-((^0)-katboksylowego o wzorze 1, w którym A oznacza grupę β-CHOH lub grupę CH2, Y oznacza atom wodoru, fluoru albo chloru; Z oznacza atom wodoru lub fluoru; R(l) oznacza fenyl, fenoksyl, pmetylofenyl, p-metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 2-difenylil, 2-naifyl, 2-furyl, 3-fuf^'ł, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-indolil, 3-pirydyl, 3-(2-metylo)indolil, 3-(5-metoksy) indolil; grupa [(C,-C₄)-alkilowa oznacza grupę -CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CiCH₃)^ =CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CHN(CH2-CH2-C1)2-; przy czym wiązanie w pozycji 1, 2 oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, aR(2) oznacza atom wodoru albo grupę α-metyłową, znamienny tym, że a) związek o wzorze 2, w którym R(4) oznacza grupę OH, a pozostałe podstawniki mają znaczenie wyżej podane, al) poddaje się reakcji z aktywowanym kwasem karboksylowym o wzorze 3, korzystnie z halogenkiem albo bezwodnikiem albo azolidem, przy czym grupa (C,-C₄)-alkilowa i R(l) mają znaczenie wyżej podane, aR(5) oznacza Cl, Br, grupę 0-[C0-[(Cj-C,,)-alkil]-R(I))]-, -0C(0)CF3 albo inną aktywowaną grupę kwasową, albo a2) z samym kwasem karboksylowym o wzorze 3, w którym R(5) oznacza grupę OH, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla wzoru 3, w obecności, reagentów odszczepiających wodę korzystnie N,N'-dicykJoheksylokarbodiimidu (DCCI), albo b) związki o wzorze 2, w którym R(4) oznacza Br, J, grupę estru arylowego albo alkilowego kwasu sulfonowego, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla wzoru 1, poddaje się reakcji z solą, korzystnie solą potasową lub sodową albo solą trialkiloamoniową, kwasu karboksylowego o wzorze 3, w którym R(5) oznacza grupę -(0'Me⁺), a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane dla wzoru 3, przy czym Me+ korzystnie oznacza kation soli metalu alkalicznego albo soli trialkiloamoniowej.
4. Środek leczniczy, zawierający substancję czynną i ewentualnie znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 1, w którym A oznacza grupę β-CHOH lub grupę -CH2-, Y oznacza atom wodoru, fluoru albo chloru; Z oznacza atom wodoru lub fluoru; R(l)' oznacza fenyl, fenoksyl, p-metylofenyl, p-metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 2-difenylil, 2-naftyl, 2-fiiryl, 3-furyl, 2-tienyl, 3tienyl, 3-indolil, 3-pirydyl, 3-(2-metylo)indolil, 3-(5-metoksy)indolil; grupa [(C-C4)aikilowa] oznacza grupę -CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-,-C(CH,)=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH,-CHN(CH2-CH2-C1)2-; przy czym wiązanie w pozycji 1, 2 oznacza wiązanie pojedyncze iub wiązanie podwójne, a R(2) oznacza atom wodoru albo grupę a-metylową.

186 071