FI114708B - 17-desoksikortikosteroidi-21-[O]-karboksyylihappoestereitä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä lääkkeitä - Google Patents

Description

1 1 4708 17-desoksikortikosteroidi-21-[O]-karboksyylihappoestereitä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä lääkkeitä 5 Keksintö koskee 17-desoksikortikoidi-21~karboksyy- lihappoestereitä, joilla on kaava I,

O

21 CH2-0-C-[(C2-C4)-alkyyli]-R(1)

CO

—1 R<2) ® 2r' y z 10 jossa A tarkoittaa ryhmää CHOH, jonka steerinen konfigu-raatio voi olla mikä tahansa, tai ryhmää CH2; • · · , Y tarkoittaa vetyä, fluoria tai klooria; • 1 · ; Z tarkoittaa vetyä tai fluoria; \ i % ··1' 15 R(l) tarkoittaa fenyyliryhmää, joka on mahdollises- : ti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jo- \ - · ka on Ci-4-alkyyli; tai tienyyli-, pyridyyli- tai indolyyliryhmää; :· C2-4-alkyyliryhmä on tyydyttymätön ja voi olla 3- 20 hiiliatomisesta ryhmästä alkaen myös polytyydyttymätön; 1- ja 2-aseman välinen sidos on tyydyttynyt tai ; tyydyttymätön (1,2-kaksoissidos); ja y1 R(2) tarkoittaa vetyä tai a- tai /3-metyyliryhmää.

Edullisia ovat 17-desoksikortikoidi-21-karboksyyli-h 25 happoesterit, joilla on kaava I, jossa 114708 2 R(1) on edellä esitetyn määritelmän mukainen, A tarkoittaa ryhmää CHOH (/3-konf iguraatio) , Y tarkoittaa F:a, Z tarkoittaa vetyä ja 5 R(2) tarkoittaa α-metyyliryhmää.

Keksintö koskee myös menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) yhdisteen, jolla on kaava II, 21 CH2-R(4) co

Jc""H

2 aiTJ—1 R(2) Γ y 10 ^ ;· jossa R(4) on OH-ryhmä ja muilla substituenteilla on kaavan I yhteydessä ilmoitetut merkitykset; * ;V. annetaan reagoida 15 ai) aktivoidun karboksyylihapon kanssa, jolla kaava III, edullisesti halogenidin, anhydridin tai atsolidin * ♦ » kanssa, » R(5)-CO-(C2-4-alkyyli)-R(l) (III) 2 0 jossa C2-4-alkyylillä ja R(l) :llä on kaavan I yhteydessä il-moitetut merkitykset ja R(5) tarkoittaa Cl:a, Br:a, ryhmää ,···, -O [-CO-(C2-4-alkyyli)-R (1) ] tai -0-C(0)CF3 tai toista akti- *!’ voitua happoryhmää; tai 114708 3 a2) itse karboksyylihapon kanssa, jolla on kaava III, jossa R(5) tarkoittaa OH-ryhmää ja muilla substituen-teilla on kaavan III yhteydessä ilmoitetut merkitykset; vettä lohkaisevien reagenssien (DCCI jne.) ollessa läsnä 5 tai b) yhdisteen, jolla on kaava II, 21 CH2-R(4)

CO

UH

, R(2) - (Π) “ r ϋ 2 10 jossa R(4) on Br, I tai sulfonihappoaryyli- tai -alkyyli-aryyliesteriryhmä ja muilla substituenteilla on kaavan I · yhteydessä ilmoitetut merkitykset; i t » » .'j'. annetaan reagoida karboksyylihapposuolan kanssa, * ··,·, jolla on kaava III, edullisesti K- tai Na-suolan tai trial- • · • 1 15 kyyliammoniumsuolan kanssa, « · « > • t • · · “I/ R(5) -CO- (C2-4-alkyyli) -R(l) (III) » i · • t · • jossa R(5) tarkoittaa ryhmää -[0"Me+], jossa Me+ on edulli-20 sesti alkalimetallisuolan tai trialkyyliammoniumsuolan ka- tioni, ja muilla substituenteilla on kaavan III yhteydessä ilmoitetut merkitykset.

ti» • · * · • · · * · • · · 114708 4

Pisteviivoitus C-atomien 1 ja 2 välillä merkitsee sitä, että kyseinen sidos voi olla yksinkertainen sidos tai tyydyttymätön sidos.

Aryyli- ja heteroaryyliryhminä tulevat edullisesti 5 kysymykseen fenyyli-, naftyyli-, bifenylyyli-, fenyyliok-si-, fenyylitio-, bentsoyyli-, tienyyli-, furyyli-, tiat-solyyli-, pyrrolyyli-, imidatsolyyli-, pyridyyli-, indo-lyyli-, ksantonioksi- ja flavonyyliryhmä. Kyseiset aryyli-ja heteroaryyliryhmät ovat substituoimattomia tai sisältä-10 vät 1-3 substituenttia, jona/joina tulevat kysymykseen C1.12-alkyyliryhmät (tyydyttyneet ja tyydyttymättömät), F,

Cl, Br, I, C1_8-alkoksyyliryhmät (tyydyttyneet ja tyydyttymättömät, kaksi vierekkäistä ryhmää voi myös muodostaa metyleenidioksiryhmiä), N02-ryhmä, C1_4-alkyylitioryhmät, 15 fenoksyyli- ja bentsoyyliryhmä sekä ryhmä NR(6)R(7), jossa R(6) ja R(7) ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, C^-alkyyli- tai C1.4-asyyliryhmää, t-butyylioksikar-bonyyliryhmää tai ryhmää (CH2)CH2C1; lisäksi aryyli- ja heteroaryyliryhmien substituenteissa esiintyvät aromaatti-20 set renkaat voivat puolestaan olla substituoimattomia tai sisältää 1-3 substituenttia, jona/joina tulevat kysymyk-;· seen C1.4-alkyyli- ja C1.4-alkoksyyliryhmät, F, Cl, Br ja I.

Lähtöaineiksi tarvittavat kaavan II mukaiset 17-desoksi- • * · :v. steroidit, jotka sisältävät 21-asemassa vapaan hydroksyy- • · 25 liryhmän [R(4) = OH], ovat kirjallisuudessa yleisesti tun-nettuja.

• I · * * · *;·,* Kaavan II mukaisia 17-desoksisteroideja, joissa » * · *' * R(4) on Br, I, -0S02-aryyli tai -0S02-alkyyli, valmistetaan US-patenttijulkaisua 4 377 575 (HOE 78/F 082) vastaavalla 30 tavalla. Tällöin tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat '.17-desoksikortikosteroidit: kortikosteroni(118,21-dihydropregn-4-oni-3,20-dio- ni) desoksikortikosteroni (11-desoksikortikosteroni) .· 35 16a-metyyli-l(2)-dehydrokortikosteroni 114708 5 6α-fluori-16a-metyyli-l(2)-dehydrokortikosteroni (= fluokortoloni) 9α-fluori-16a-metyyli-l(2)-dehydrokortikosteroni (= desoksimetasoni) 5 diflukortoloni klokortoloni 16a-metyyli-1(2),9(11)-di(dehydro)kortikosteroni 6a,9B-difluorikortikosteroni 9B-fluorikortikosteroni 10 6a-metyylikortikosteroni 6a-fluorikortikosteroni 1la-hydroksi-1(2)-dehydro-11-desoksikortikosteroni 6a,16a-dimetyylikortikosteroni 11-dehydrodesoksimetasoni

15 Toisena reaktiokomponenttina käytettävät kaavan III

mukaiset karboksyylihapot, joissa R(5) on OH-ryhmä, sekä niiden aktivoidut johdokset, kuten halogenidit [R(5) = Cl,

Br, I], anhydridit ja atsolidit [R(5) = imidatsolidi, tri-atsolidi], ja niiden suolat {R(5) = [Me+0‘]-, edullisesti 20 [K+0‘]- tai [Na*0-]-} ovat yleisesti tunnettuja ja tarvit taessa niitä valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Esi-

i. merkkejä keksinnön mukaisesti käytettävistä kaavan III

. ; , mukaisista karboksyylihapoista [R(5) = OH] on esitetty • •t.t selitysosan lopussa ennen patenttivaatimuksia olevassa • · I 25 luettelossa.

* i *

Kaikki tähän joukkoon kuuluvat karboksyylihapot ·;; * sisältävät happotähteessään aryyli- tai heteroaryyliryh- **’ * män, joka on mahdollisesti halogeenilla, alkyyli-, alkok- syyli-, asyyli-, tioalkyyli- tai -asyyli-, nitro-, amino-, ..il* 30 aminoalkyyli-, amido-, syaani-, oksiasyyli- tai oksiaryy- '·' i liryhmällä tms. substituoitu tai mahdollisesti myös annu- ,V, loitunut. Heteroaryyliryhmän sisältävät karboksyyliryhmät ovat oleellinen osa keksintöä.

T Erityisesti 17-desoksikortikoidi-21-karboksyylihap- i V 35 poestereillä, jotka ovat tätä tyyppiä (ts. 21-aryyli- tai 114708 6 -heteroaryylityyppiä), on usein, kuten farmakologisessa osassa tuodaan esille, selvästi parempi vaikutustapa, mitä tulee paikallisen ja systeemisen anti-inflammatorisen vaikutuksen suhteeseen, kuin rakenteellisesti niille sukua 5 olevilla kortikoidi-21-karboksyylihappoestereillä, jotka eivät sisällä 21-asemassa sijaitsevassa esteriryhmässä aryyli- tai heteroaryyliryhmää, tai 17-desoksikortikoi-deilla, jotka sisältävät 21-asemassa esteröimättömän vapaan hydroksyy 1i ryhmän.

10 Yksityiskohtainen kuvaus valmistusmenetelmään si sältyvistä eri reaktioiden toteutuksista keksinnön mukaisten tuotteiden aikaansaamiseksi, joilla on kaava I Menettelyvaihtoehto a

Edellä esitettyä tyyppiä olevien 21-karboksyylihap-15 poestereiden valmistamiseen käytetään edullisesti joko kar-boksyylihappohalogenideja tai -atsolideja, joilla on kaava IV, R(5) -OC- (C2-4-alkyyli) -R(l) (IV) 20 jossa R(5) tarkoittaa Cl:a, Br:a, I:a tai ryhmää ? ·

Hik

/N\ /K

iv O lO

-n- , 1-n- ,

MM

• * * f · I » * * : 25 ja R(l):llä ja C2-4-alkyylillä on samat merkitykset, jotka ilmoitettiin kaavaa III varten; tai karboksyylihappoanhydridejä, joilla on kaava V, 0{-0C-(C2.4-alkyyli)-R(l) }2 (V) C 30 ja R (1) : llä ja C2-4-alkyylillä on samat merkitykset, jotka . ilmoitettiin kaavaa III varten. Molemmissa tapauksissa . ··, voidaan käyttää mainitussa luettelossa esitettyihin kar- > boksyylihappoihin perustuvia johdoksia, edullisesti kar- 7 114708 boksyylihappoklorideja, -anhydridejä ja -imidatsolideja tai -triatsolideja. Kaavassa IV R(5) voi sisältää myös muita karboksyylihappojen karboksyyliryhmän esteröitymistä edistäviä ryhmiä, esimerkkeinä ryhmä -0-C0-CF3 ja fosfoni-5 tai fosfiinihappoanhydrideistä (esim. propaanifosfonihap-poanhydridi) tai polyfosforihappoanhydridistä (PPA) valmistettavissa olevat aktivoidut karboksyylihapot.

Muita fosforireagensseja, joilla orgaanisten karboksyylihappojen esteröinti kortikoidi-17-alkyylikarbo-10 naattien 21-asemassa sijaitsevalla hydroksyyliryhmällä voidaan saada aikaan säästävällä tavalla, on esitetty tai kuvattu kirjallisuudessa [Synth. Commun. 13 (1983) 471 ja Synth. Commun. 14 (1984) 515],

Esteröinnin toteuttamiseksi karboksyylihappohaloge-15 nidilla tai -anhydridillä steroidikomponentti liuotetaan inerttiin liuotteeseen, esimerkiksi eetteriin, kuten diok-saaniin, tetrahydrofuraaniin tai diglyymiin; hiilivetyyn, joka mahdollisesti on halogenoitu, kuten bentseeniin, to-lueeniin, sykloheksaaniin, dikloorimetaaniin tai klorofor-20 miin; asetoniin tai mainittujen liuotteiden seokseen. Reaktiossa syntyvän vetyhalogeenivetyhapon poistamiseksi .;. lisätään 1 - 1 000 mooliekvivalenttia tertiääristä emästä, kuten pyridiiniä, kinoliinia, trietyyliamiinia, dimetyyli- ··. aniliinia, dimetyyliaminopyridiiniä jne. Hapon poistami- • » ! 25 seen voidaan kuitenkin käyttää myös epäorgaanista emästä, e i $ ' kuten natriumvetykarbonaattia tai kalsiumkarbonaattia. Sen * jälkeen lisätään pisaroittain 1 - 200 mooliekvivalenttia, edullisesti 1-3 mooliekvivalenttia, jotakin edellä mainituista asylointlaineista, mahdollisesti liuotettuna jo-’ 30 honkin edellä mainituista liuotteista, lämpötilassa, joka ' on arvon -40 °C ja käytettävän liuotteen kiehumislämpöti- lan välillä, edullisesti alueella 0-25 °C. Reaktioseok-! sen annetaan sitten seistä 1 - 120 tuntia lämpötilassa, joka on arvon -40 °C ja käytettävän liuotteen kiehumisläm-35 pötilan välillä, edullisesti alueella 0 - 25 °C.

114708 8 Käytettäessä asylointiaineena karboksyylihappoan-hydridejä on monesti edullista olla lisäämättä mukaan liuotteita. Yleensä on riittävää lisätä happoanhydridiin, jota mahdollisesti käytetään ylimäärin, vain orgaanista 5 emästä, edullisesti pyridiiniä.

Erityisesti herkkiä (ja joskus epästabiileja) kar-boksyylihappojohdoksia, jotka ovat edellä esitettyä tyyppiä, varsinkin fenyyliasetyyliklorideja ja -anhydridejä sekä heteroaryyliasetyyliklorideja ja -anhydridejä, käy-10 tettäessä on valmistuksen ja reaktioselektiivisyyden kan nalta suureksi eduksi antaa 17-desoksikortikoidien, jotka sisältävät 21-asemassa vapaan hydroksyyliryhmän, reagoida 1-4 mooliekvivalentin kanssa kloridia tai anhydridiä klooratussa hiilivedyssä, edullisesti esimerkiksi dikloo-15 rimetaanissa, lämpötilassa -10 - +6 °C (korkeintaan 20 °C:ssa) sekä 1-4 mooliekviValentin kanssa pyridiini-emästä, edullisesti dimetyyliaminopyridiiniä.

Kaavan I mukaiset reaktiotuotteet saadaan tällöin erittäin puhtaina ilman mainittavia sivutuote-epäpuhtauk-20 siä, varsinkaan 11-asyloituneita tuotteita (reaktioiden kulkua seurataan TLC:n avulla), ts. reaktiot ovat hyvin regioselektiivisiä 21-asemassa sijaitsevan hydroksyyliryh-män konversion suhteen.

:v. Reaktioseokseen on usein edullista lisätä vedetöntä 25 dioksaania tai tetrahydrofuraania, kun kysymyksessä ovat • * · reaktiot karboksyylihappokloridien kanssa, esimerkiksi · bentsoyylikloridin tapauksessa, jolloin dioksaanin suhde * · ‘ ’ pyridiiniin on noin 1:1, ja reaktion nopeuttamiseksi, eri tyisesti steerisesti estyneiden tai vähemmän reaktiivisten .11' 30 karboksyylihappokloridien tai -anhydridien tapauksessa, I i : reaktioseos kuumennetaan noin lämpötilaan 60 °C (reaktioi- den kulkua seurataan TLC:n avulla).

. ί Reaktiotuotteet voidaan karakterisoida ohutkerros- kromatografian (TLC) avulla; reaktiotuotteilla on tällöin 35 suunnilleen Rf-arvo 0,6 - 0,8. Yleensä reaktiotuotteet ka- 114708 9 rakterisoidaan massaspektrien (yleensä FAB-spektrien) avulla [MS: m/z = ... (M + H*)]; kulloinkin tarkoitetaan monoisotooppista moolimassaa. M + H* -arvot on kussakin tapauksessa pyöristetty. Karakterisointiin voidaan käyttää 5 myös IR-, 1H-NMR- ja UV-spektrejä.

Loppukäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan veteen, johon on mahdollisesti sekoitettu natriumkloridia tai natriumvetykarbonaattia, jolloin reaktiotuotteet yleensä saostuvat kiteisinä, usein vasta pitkähkön seisoit) tuksen jälkeen. Öljymäisiksi tai vahamaisiksi jäävät reaktiotuotteet puhdistetaan sopivan uuttoaineen kanssa ravistamalla ja väkevöimällä. Tarvittaessa reaktiotuotteet voidaan erottaa tai puhdistaa uudelleen kiteyttämällä tai kromatografisesti. Usein myös voimakas sekoitus sellaises-15 sa orgaanisessa liuotteessa, joka liuottaa reaktiotuotetta mahdollisimman vähän tai ei lainkaan, kuten dietyylieette-rissä tai sykloheksaanissa tai niiden seoksessa, on riittävää reaktiotuotteen lisäpuhdistamiseksi.

Karboksyylihappoatsolideja käytettäessä esteröinti 20 on tarkoituksenmukaista toteuttaa yksiastiareaktiona. Tällöin esimerkiksi aryyli- tai heteroaryylihappo tai jokin .·· muu kaavan III mukainen karboksyylihappo [R(5) = OH] liuo- tetaan vedettömään pyridiiniin ja liuokseen lisätään edul-lisesti ekvivalenttinen moolimäärä N,N-karbonyylidi-imi- • · ^ 25 datsolia tai -1H-1,2,4-triatsolia, jolloin lämpötilassa 0 - 20 °C muodostuu vastaavia happoatsolideja. Sen jälkeen I I |

• < I

kun on lisätty suurin piirtein ekvivalenttinen moolimäärä kaavan II mukaista kortikoidi-17-alkyylikarbonaattia [R(5) = OH] ja katalyyttinen määrä emästä, edullisesti '* 30 natriumhydridiä tai -imidatsolidia, seosta sekoitetaan 1 pyridiinissä lämpötila-alueella 0-40 °C, edullisesti lämpötilassa 20 °C, ja lopuksi se käsitellään tavanomai-! # sella tavalla.

Voidaan kuitenkin myös lisätä etukäteen ekvivalent-, .· 35 tisista moolimääristä N,N'-karbonyyliatsolidia ja karbok- 114708 10 syylihappoa vedettömässä tetrahydrofuraanissa valmistettu ja eristetty karboksyylihappoatsolidi jossakin liuottees-sa, kuten pyridiinissä, dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa, liuotettuun steroidiin ja menetellä sen 5 jälkeen edellä kuvatulla tavalla [ks. myös Chem. Ber. 95 (1962) 1284].

Tehtäessä esteröinti fosfoni- tai fosfiinihappoan-hydridien avulla seokseen, joka sisältää ekvivalenttiset moolimäärät karboksyylihappoa ja kortikoidi-21-alkoholia 10 vedettömässä pyridiinissä, lisätään liuos, joka sisältää 50 % propaanifosfonihappoanhydridiä, lämpötilassa 20 -60 °C lisäten hapon vastaanottajaksi 4-dimetyyliaminopyri-diiniä ja lopuksi reaktioseos käsitellään tavanomaisella tavalla (kaadetaan jääveteen, uutetaan etyyliasetaatilla 15 ja pestään 5-%;isella KHS04:lla, liuote tislataan pois ja suoritetaan kiteytys). Fosfonihappoanhydridien sijasta voidaan käyttää myös polyfosforihappoanhydridiä (PPA).

Yksi edullinen esteröintimenettely, jota voidaan soveltaa kaavan III mukaisiin [R(5) = OH] tai luettelossa 20 mainittuihin karboksyylihappoihin, on kaavan II mukaisten 17-desoksikortikoidien [R(4) = OH] muuntaminen suoraan ;· vettä poistavilla aineilla, kuten karbodi-imideillä, edul- lisesti disykloheksyylikarbodi-imidillä (DCCI). DCCI:n sijasta voidaan joissakin tapauksissa käyttää myös "mole- .1. 25 kyyliseuloja" vettä poistavina aineina.

Y". Ester öi tyrnistä voidaan nopeuttaa katalyyttisesti * * * tai se voidaan optimoida lisäämällä happoa, esimerkiksi > » · rikkihappoa, fosforihappoa, suolahappoa, difenyylifosfori-happoa tai p-tolueenisulfonihappoa, tai mainittujen happo-30 jen pyridiniumsuoloja tai orgaanista emästä, kuten esimer-kiksi dimetyyliaminopyridiiniä (erityisen edullisesti ha-logenoidussa liuotteessa, kuten esimerkiksi dikloorimetaa-nissa, tai dimetyyliformamidissa), mikä varsinkin muuten ·" vaikeasti reagoivien tai herkkien karboksyylihappojen, .* 35 esimerkiksi indolyylietikkahapon, pyrrolikarboksyylihapon 114708 11 sekä aryyli- ja heteroaryylietikkahappojen tyyppisten happojen tapauksessa, on erittäin edullista. Tällöin on yllättävää, että käytettävissä 17-desoksikortikoidien 11-asemassa esiintyvä sekundaarinen hydroksyyliryhmä ei käy-5 tännössä yleensä esteröidy samalla, niin kuin sangen usein havaitaan tapahtuvan vastaavilla happohalogenideilla este-röitäessä.

Yhdessä erityisessä menettelyvaihtoehdossa liuokseen, joka sisältää 1 mooliekv., 17-desoksikortikoidi-21-10 alkoholia [kaava II, R(4) = OH] ja 1 - 4 mooliekv., edullisesti 2 mooliekv., kaavan III mukaista karboksyylihappoa [R(5) « OH] vedettömässä pyridiinissä, lisätään katalyyttinen määrä rikkihapon pyridiniumsuolaa ja noin 20 minuutin kuluttua 1-4 mooliekv., edullisesti 1-2 mooliekv., 15 disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen lämpötilassa 0-50 °C, edullisesti lämpötilassa 20 °C, kunnes TLC-näytteessä ei esiinny lainkaan lähtökar-boksyylihappoa vaan ainoastaan toivottua, kaavan I mukaista 17-desoksikortikoidi-21-karboksyylihappoesteriä. Synty-20 nyt disykloheksyyliurea poistetaan suodattamalla, suodos kaadetaan tarkoituksenmukaisuussyistä veteen, tuotteet i. erotetaan suodattamalla (mikäli muodostuu kiteitä) tai dekantoimalla (öljymäisten tai vahamaisten tuotteiden ta-pauksessa), jälkipestään vedellä (mahdollisesti myös uute- • · ! 25 taan uuttoaineilla, erityisesti dikloorimetaanilla), kui- I I i ·”; vataan ja kiteytetään uudelleen tavanomaisella tavalla tai • « · · mahdollisesti, mikäli tarpeen, reaktiotuotteet puhdiste- » * · ' taan tavanomaisella kromatografisella käsittelyllä, edul lisesti silikageelillä.

» ,.1:* 30 Pyridiinin sijasta voidaan joissakin tapauksissa käyttää myös muita inerttejä liuotteita, kuten esimerkiksi ,v, tetrahydrofuraania, dioksaania, dikloorimetaania tai dime- tyyliformamidia, jolloin on tarkoituksenmukaista lisätä *” myös tertiääristä emästä, esimerkiksi pyridiiniä tai 4-di- i *.· 35 metyyliaminopyridiiniä. Käytettäessä vettä poistavina ai- 114708 12 neina molekyyliseuloja viimeksi mainitut liuotteet ovat edullisia.

Lisäksi seuraava vaihtoehto osoittautunut hyväksi herkillä aryyli- ja heteroaryylietikkahapoilla tehtävään 5 esteröintiin: 1 ekv. karboksyylihappoa liuotetaan lämpötilassa 0 °C vedettömään dikloorimetääniin ja siihen lisätään perätysten 1 ekv. DCCI:tä, 0,2 ekv. 4-(N,N-dimetyyli-amino)pyridiiniä ja liuos, joka sisältää 1 ekv. 17-desok-sikortikoidi-21-alkoholia vedettömässä dikloorimetaanissa, 10 ja seosta sekoitetaan 18 - 48 tuntia lämpötilassa 20 °C. Tavanomaisen loppukäsittelyn jälkeen voidaan haluttu kaavan I mukainen esteri puhdistaa. DCCI:n sijasta voidaan käyttää myös molekyyliseulaa.

Eräässä toisessa esteröintimenetelmässä 21-desoksi-15 kortikoidi-21-[t-butyylidimetyylisilyyli-(0)-eetteriin], joka on liuotettu vedettömään tetrahydrofuraaniin, lisätään 1 mooliekv. karboksyylihappoa ja trifluorietikkahap-poanhydridiä ja noin 1-6 tunnin sekoituksen jälkeen seos käsitellään lämpötilassa 20 °C tavanomaisella tavalla.

20 Karboksyylihappo ja 17-desoksikortikoidi-21-alkoho- li (vapaa muoto) voidaan myös muuntaa trifluorietikkahap-poanhydridillä suoraan halutuksi 21-karboksyylihappoeste- ··*» riksi (karboksyylihaposta ja trifluorietikkahaposta muo- • « · dostuu seka-anhydridi, joka reagoi sitten 21-alkoholin • · ! 25 kanssa, jolloin tuloksena on 21-esteri).

• t * *,*’) Menettelyvaihtoehto b * « · * Toinen edullinen menettelyvaihtoehto, joka johtaa • · · '< * keksinnön mukaisiin kortikoideihin, on se, että 17-desok- sikortikoidi-21-halogenidi, edullisesti -21-jodidi tai ,,]·* 30 -21-bromidi, tai -21-sulfonaatti, edullisesti -21-p-kloo- : ribentseenisulfonihappoesteri tai -21-metaanisulfonihappo- esteri, kuumennetaan luettelossa 2 esitettyjen karboksyylihappo j en metallisuolojen, edullisesti alkalimetallisuo- ‘I’ lojen, tai trialkyyliammoniumsuolojen kanssa jossakin : 35 inertissä orgaanisessa liuotteessa, edullisesti dimetyyli- 114708 13 sulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, 2-butanonissa, asetonissa tai asetonitriilissä, 1-16 tunniksi, edullisesti 1-10 tunniksi, lämpötilaan, joka on arvon 20 °C ja käytettävän liuotteen kiehumislämpötilan välillä, edullisesti 5 noin lämpötilaan 50 °C, ja tavanomaisen loppukäsittelyn jälkeen, edullisesti veteen kaatamisen, suodattamalla tai dekantoimalla tehtävän sakan erotuksen ja tavanomaisen puhdistuksen, jälkeen tuote eristetään.

Menettelytapojen a ja b mukaisesti valmistettujen 10 yhdisteiden I 11-asemassa sijaitseva hydroksyyliryhmä voidaan haluttaessa hapettaa tavanomaisin menetelmin ketoryh-mäksi. Tämä hapetus tehdään edullisesti kromitrioksidilla happamassa väliaineessa ja inertissä orgaanisessa liuot-teessa. 17-desoksikortikoidi-21-esterit, joiden kortikoi-15 diosassa esiintyy 9(11)-kaksoissidos, voidaan haluttaessa muuntaa halogeenivetyadditiolla tai kloorin avulla tavanomaisin menetelmin vastaaviksi 116-hydroksi-9a-halogeeni-(9aF tai 9aCl) tai 9a,HB-dikloorijohdoksiksi.

Menetelmällä saatavilla tuotteilla on arvokkaita 20 farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on varsinkin paikallisesti ja ulkoisesti käytettyinä erittäin voimakas anti- |. inflammatorinen vaikutus ja yllättäen osaksi erittäin hyvä paikallisen ja systeemin anti-inflammatorisen vaikutuksen • * · « suhde, joka on usein selvästi parempi kuin rakenteellises- • » ‘ 25 ti niille sukua olevilla kortikoidi-21-estereillä, jotka eivät sisällä 21-asemassa sijaitsevassa esteriryhmässä *;; * aryyli- tai heteroaryyliryhmää vaan esimerkiksi alkyyli- • « · ’·’ * ryhmän, tai vastaavilla 17-desoksikortikoideilla, jotka sisältävät 21-asemassa esteröimättömän, siis vapaan, hyd- 30 roksyyliryhmän, mikä käy ilmi myös farmakologisista stan- darditesteistä (ks. osa Farmakologiset kokeet). Niinpä keksintö koskee myös tulehduksellisten ihotautien hoitoon !.‘t tarkoitettua ainetta, joka koostuu kaavan I mukaisesta * * ‘1’ yhdisteestä.

I * t t » i » · » » * · • I t 14 114708

Menetelmällä saatavia tuotteita voidaan käyttää lääketieteessä ja eläinlääketieteessä geneesiltään mitä erilaisimpien tulehduksellisten ihotautien hoitamiseen suspensioiden, salvojen, voiteiden, sumutteiden jne. muo-5 dossa. Tällöin on erityisen edullisena paikallisen ja ulkoisen hoitomuodon kannalta mainittava, että menetelmällä saatavat tuotteet voivat, koska niillä on erittäin edullinen paikallisen ja systeemisen anti-inflammatorisen vaikutuksen suhde, suurtakin annostusta käytettäessä ja hoidon 10 kestäessä pitkään aiheuttaa käytännössä vain vähäpätöisiä systeemisiä sivuvaikutuksia. Ulkoisessa hoidossa käytetään salvoja, voiteita, suspensioita jne., joiden väkevyys on 0,01 - 2 paino-%. Erikoisesti menetelmällä saatavilla tuotteilla on farmakologisissa kokeissa osaksi olleelli-15 sesti parempi paikallisen ja systeemisen anti-inflammatorisen vaikutuksen välinen "split" (suhde) kuin vastaavilla valmisteilla, jotka sisältävät 21-asemassa vapaan hydrok-syyliryhmän tai sellaisen esteriryhmän, joka ei sisällä aryyli- tai heteroaryyliosaa, niin kuin keksinnön mukais-20 ten yhdisteiden tapauksessa on asia. Lisäksi menetelmällä saatavilla tuotteilla on osaksi myös voimakkaampi paikal-!· linen anti-inflammatorinen vaikutus kuin viimeksi maini- tuilla analogisilla valmisteilla. Lisäksi keksinnön mukai-set 17-desoksikortikoidi-21-esterit voivat usein olla vie- * · ! 25 lä pienemmässä määrin ihon surkastumista aiheuttavia kuin viimeksi mainitut analogiset kortikoidijohdokset, mikä on • t · ··;· yksi lisäetu dermatoterapeuttisen hoidon kannalta.

• » t *·' * 17-desoksikortikoidi-21-kanelihappoestereillä,eri tyisesti sellaisilla, jotka sisältävät aromaattisessa 30 osassa 4-asemassa metoksyyli-, metyleenidioksi- tai etok- ·’,„·’ syylisubstituentin, sekä 17-desoksikortikoidi-21-[4-(dime- tyyliamino)bentsoaatilla] voi anti-inflammatorisen vaiku-tuksensa lisäksi olla vielä auringon säteilyltä, erityi- 1 » ; sesti UV-B- ja UV-A-säteilyltä, suojaava vaikutus.

• » * i · t t • I · 114708 15

Lisäksi keksinnön mukaisella menetelmällä saatavia tuotteita voidaan yhdistää lääkeformuloissa sinänsä tunnetulla tavalla erilaisten, ihon hyvin sietämien, paikallisesti vaikuttavien antibioottien kanssa, esimerkiksi gen-5 tamysiinin, neomysiinin, erytromysiinin, tetrasykliinin tai fusidiinihapon ja muunkin tyyppisten antibioottien kanssa. Sellaisia keksinnön mukaisella menetelmällä saatavien tuotteiden ja paikallisesti vaikuttavien antibioottien yhdistelmiä voidaan käyttää bakteerien aiheuttamien 10 primaaristen tai bakteerisuperinfektiosta aiheutuneiden tulehduksellisten ihotautien hoitamiseen.

Farmakologiset kokeet

Esimerkiksi desoksimetasoni-21-kanelihappoesterillä (yhdiste I) oli voimakas paikallinen anti-inflammatorinen 15 vaikutus systeemisen vaikutuksen ollessa selvästi pienempi verrattuna desoksimetasoniin, kuten alla esitetyt esimerkit farmakologisesta vaikutuksesta osoittavat.

1. Paikallinen anti-inflammatorinen vaikutus oksat-solonilla aiheutetussa korvan turvotuksessa hiirillä epi-20 kutaanisen käytön jälkeen Käytettiin D. P. Evansin et ai. [Br. J. Pharmacol.

’· 43 (1971) 403] kuvaamaa menetelmää. 4-etoksimetyleeni-2- fenyyli-2-oksatsoliini (oksatsoloni) aiheuttaa hiirillä « tyypiltään hitaan allergisen tulehduksen, joka on ehkäis- * · ' 25 tävissä kortikosteroideilla. Koe-eläimet olivat urospuoli- siä NMRI-hiiriä, joiden ruumiinpaino oli 25 g ja jotka jaettiin ryhmiin, joissa kussakin oli 10 eläintä. Eläimet f 3 · *' herkistettiin levittämällä paljaaksi leikatulle vatsana halle 0,1 ml liuosta, joka sisälsi 2 % oksatsolonia ase-30 tonissa. Yhdeksäntenä päivänä herkistyksen jälkeen lau-kaistiin allerginen tulehdus levittämällä oikean korvali- •·, haksen sisäpuolelle 10 μΐ oksatsolonin 2-%:ista asetoni- >’t liuosta (vertailuryhmä). Hoidettavien ryhmien tapauksessa testattavat valmisteet oli sisällytetty edellä mainittuun : * » ,* 35 liuokseen. 24 tunnin kuluttua liuosten levityksestä eläi- t f ! 114708 16 met tapettiin C02:lla. Käsitellystä oikeasta ja käsittelemättömästä vasemmasta korvalihaksesta leikattiin kummastakin pyöreä, halkaisijaltaan 8 mm oleva näyte. Näytteet punnittiin välittömästi, jolloin oikean ja vasemman ero 5 oli tulehdusasteen mitta. Tämä tulehdukselliseen turvotukseen liittyvä massan lisäys mgrina vertailuryhmän tapauksessa määrättiin 100 %:ksi, ja valmisteiden tulehdusta ehkäisevä vaikutus on ilmoitettu prosentuaalisena inhibi-tiona suhteessa vertailuryhmään.

10

Pitoisuus

Hoito (mg/ml) x ± s Inhibitio (%)

Vertailu - 13,4 ± 3,7

Yhdiste I 0,03 7,7 ± 3,7 43 15 Yhdiste I 0,1 3,9 ± 2,9 71

Yhdiste I 0,3 2,3 ± 1,3 83

Desoksimetasoni 0,03 8,6+3,1 36

Desoksimetasoni 0,1 3,9+3,0 71

Desoksimetasoni 0,3 2,8±2,3 79 20

Graafinen esitys puolilogaritmijärjestelmää käyt-täen antaa molemmissa tapauksissa 50-%:ista inhibitiota « 1 > » vastaavaksi arvoksi (IC50) 0,05 mg/ml (vaikutus siis yhtä :v, suuri).

* · 25 2a. Systeeminen vaikutus karrageniinilla aiheute tussa käpälän turvotuksessa rotilla subkutaanisen annon jälkeen ·’ ’ Menetelmää ovat kuvanneet C. A. Winter et ai. julkaisussa Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.) 111 (1962) 544.

,,30 Urospuoliset Sprague-Dawley-rotat, joiden ruumiinpaino oli : noin 200 g ja jotka oli jaettu viiden eläimen ryhmiin (n = 5), saivat aineita s.c. (0,2 ml/100 g ruumiinpainoa, liuotettuna seesamiöljyyn). Vertailueläimet saivat ainoastaan seesamiöljyä. 15 minuuttia möyhemmin vasempaan takakäpä-,· 35 lään injektoitiin 0,1 ml 0,5-%:ista karrageniiniliuosta.

114708 17

Mitattiin käpälän tilavuus (cm3) ennen injektointia sekä 3 h ja 6 h sen jälkeen ja määritettiin turvotuksen lisääntyminen suhteessa ennakkoarvoon. Ilmoitetut luvut ovat keskiarvo ± standardipoikkeama (x ± s). Tilastollinen mer-5 kitsevyys testattiin Dunnettin kokeella.

Hoito Annos (ag/kg) Ennakkoarvo Lisäys (3 h) Lisäys <6 h)

Vertailu - 1.43 * 0,06 0,50 ± 0,05 0,46 ± 0,07

Yhdiste I 0.1 1,49 * 0,07 0,40 ± 0,06 0,39 ± 0.12 10 Desoksimetasoni 0,1 1,46 t 0,08 0,28 ± 0,16* 0,23 ± 0,09*

Vertailu - 1,46 ± 0.06 0,69 ± 0.16 0,53 ± 0.12

Yhdiste I 0,3 1,51 t 0,04 0,46 ± 0.12 0,32 ± 0,05*

Desoksimetasoni 0,3 1,43 ± 0,07 0,17 ± 0,06* 0,03 i 0,03* 15

Tulos: Merkityksellinen vaikutus (* = p < 0,05) ilmenee desoksimetasonin tapauksessa jo annostuksella 0,1 mg/kg, mutta ei yhdisteen I tapauksessa. Myös annoksen 0,3 mg/kg jälkeen yhdiste I on yhä käytännöllisesti katsoen 20 tehoton, kun taas desoksimetasoni estää tulehduksen jo lähes täydellisesti.

2b. Systeemin vaikutuksen testaus: Glukoosin muodostuminen maksassa (glukoneogeneesi) rotilla . Urospuolisilta Sprague-Dawley-rotilta, joiden ruu- *;;; 25 miinpaino oli noin 140 g, poistettiin lisämunuainen. Ne ‘ saivat juomavetenä 0,9-%:ista NaCl-liuosta. 48 tuntia myö- ' ‘ hemmin eläimet jätettiin 24 tunniksi ilman ravintoa. Tes- tauspäivänä (3 vuorokauden kuluttua lisämunuaisen poistos-| ta ja 1 vuorokauden paaston jälkeen) annettiin s.c. tes- : 30 tattavia valmisteita (2 mg/kg seesamiöljyssä, vertailu- eläimet saivat vain mainittua väliainetta). 6 tuntia myö-· hemmin eläimiltä katkaistiin kaula ja poistettiin 1 g mak saa. Näyte laitettiin 5 ml:aan 0,6 M perkloorihappoa. Ho-mogenoinnin ja sentrifugoinnin jälkeen ylitteestä määri-35 tettiin glukoosi. Sakka (glykogeeni) tehtiin liukoiseksi entsymaattisesti amyloglukosidaasilla ja myös siitä määri- 18 114708 tettiin glukoosi (heksokinaasitestausvälineistö, Boehrin-ger Mannheim). Saavutettiin seuraavat tulokset:

Annos Maksan glykogecnl Makaan glykogeenl ♦ glukoosi 5 Hoito (ng/kg) (9/100 g elopainoa) (g/100 g elopainoa)

Vertailu - 1,67 t 0,52 14,53 * 1,95

Yhdiste I 0.3 1.56 ± 0,50 16,91 t 3,11

Yhdiste I 1,0 95.86 ± 21,33* 154,15 ± 4.99*

Desoksinetasoni 0.1 38,00 ± 17.43* 98.55 ± 14,46* 10 Desoksimetasoni 0.3 77,90 ± 29.67* 137,32 1 28.04*

Tuloksista ilmenee, että yhdiste I ei vaikuta annostuksella 0,3 mg/kg glukoneogeneettisesti, kun taas de-soksimetasonilla esiintyy tämä ei-toivottu vaikutus jo an-15 nostuksella 0,1 mg/kg (* = p < 0,05, Dunnettin koe). Kyseinen vaikutus ilmenee yhdisteellä I vasta annostuksella 1 mg/kg, joten yhdisteen I edullisuus voidaan arvioida 3 -10-kertaiseksi.

Farmakologisista testausesimerkeistä 1 - 2b yhtei-20 sesti käy ilmi yhdisteellä I saavutettava ei-toivotun systeemisen vaikutuksen minimointi, samalla kun saavutetaan desoksimetasoniin verrattavissa oleva paikallisen vaikutuksen voimakkuus.

Alla esitettävien esimerkkien osalta on tehtävä : 25 seuraavat yleisluonteiset huomautukset:

Sulamislämpötilat määritettiin Tottolin mukaisella laitteella (Buchi-yhtiö) tai Koflerin kuumennuspenkillä : (Reichert-yhtiö, Itävalta; tyyppi 7841), ja ne ovat kor- ♦ * * ”!·* jaamattomia.

30 IR-spektrit (KBrjssa) ajettiin Perkin-Elmer 521 -hilaspektrofotoraetrillä. Kussakin tapauksessa on ilmoitettu vain karakteristiset absorptiohuiput. UV-spektrit (metanolissa) ajettiin Beckmann DK 1 A -spektrofotometril-lä. Massaspektroskopiatutkimukset (MS) tehtiin pääasialli-*. 35 sesti MS 9 -laitteella (AEI-yhtiö). MS-spektrit (moolimas- sahuippu) on ilmoitettu pääasiallisesti muodossa MS: m/z = : ... (M + H+)] (mittaus puhtaita isotooppeja käyttäen); ts.

114708 19 kulloinkin tarkoitetaan monoisotooppista moolimassaa. Yleensä mitattiin FAB-MS-spektrejä.

Ohutkerroskromatografiässä (TLC) käytettiin valmiita Kieselgel F254 -levyjä (Merck-yhtiö). Mikäli toisin ei 5 ole ilmoitettu, eluenttina käytettiin dikloorimetaani-me-tanoliseosta suhteessa 19:1 (kulkumatka 7 cm). Kehitys tehtiin aina kahdesti. Täplät joko saatiin näkyviin UV-lampun avulla aallonpituudella 254 nm tai tehtiin näkyviksi rikkihapon 10-%:isella metanoliliuoksella ruiskuttamalle» la ja lämpötilaan 100 °C kuumentamalla. Rf-arvot on käsitettävä aina vain suhteellisiksi. Pylväskromatografiässä käytettiin adsorbenttia 15 Kieselgel 60, raekoko 0,063 -0,2 mm (Merck-yhtiö).

Usein reaktioseokseen lisätään edullisesti vedetön-15 tä dioksaania, kun kysymyksessä ovat reaktiot karboksyyli-happokloridien kanssa, esimerkiksi bentsoyylikloridin tapauksessa, jolloin dioksaanin suhde pyridiiniin on noin 1:1, ja reaktion nopeuttamiseksi, erityisesti steerisesti estyneiden tai vähemmän reaktiivisten karboksyylihappoklo-20 ridien tai -anhydridien tapauksessa, reaktioseos usein kuumennetaan noin lämpötilaan 60 °C (reaktioiden kulkua seurataan TLC:n avulla).

,ν. Reaktiotuotteet voidaan karakterisoida ohutkerros-

• « I

··.·. kromatografian (TLC) avulla; reaktiotuotteilla on tällöin • · 25 suunnilleen Rf-arvo 0,65 - 0,75. Yleensä reaktiotuotteet “Ί karakterisoidaan massaspektrien (yleensä FAB-spektrien) • * · *;*· avulla [MS: m/z = ... (M + H*)]; kulloinkin tarkoitetaan monoisotooppista moolimassaa. M + H+ -arvot on kussakin tapauksessa pyöristetty. Karakterisointiin voidaan käyttää ·* 30 myös IR-, 1H-NMR- ja UV-spektrejä.

: Esimerkki 1 ·, Desoksimetasoni-21-(3-fenyylipropionaatti) ! a) Liuokseen, joka sisältää desoksimetasonia (3 g, noin 0,008 mol) vedettömässä pyridiinissä (20 ml), lisä-35 tään lämpötilassa 0 °C ja samalla sekoittaen pisaroittain 114708 20 liuos, joka sisältää 3-fenyylipropionihappokloridia (1,8 g, noin 0,011 mol) vedettömässä dioksaanissa (10 ml).

Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 5-6 tuntia lämpötilassa 0 °C (TLC osoittaa halutun reaktiotuotteen rauodostu-5 neen kokonaisuudessaan), se kaadetaan NaCl:n puolikylläi-seen vesiliuokseen (500 ml), sakka (öljymäinen tai vaha) eristetään poimusuodattimella, sekoitetaan dikloorimetaa-niin (tai etyyliasetaattiin), orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla, liuote tislataan 10 pois alipaineessa, jäännös kiteytetään dietyylieetteriä, di-isopropyylieetteriä tai petrolieetteriä käyttäen ja tuote erotetaan suodattamalla ja mahdollisesti kiteytetään uudelleen etanoli-dietyylieetteriseoksesta (mahdollisesti lisätään di-isopropyylieetteriä tai petrolieette-15 riä). Saadaan 3,9 g (96,0 %) yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamislämpötila on 161 °C.

MS: m/z = 509 (M + H+) TLC: Rf « 0,6 b) Käytettäessä esimerkissä la 3-fenyylipropio-20 nyylikloridin sijasta 3-fenyylipropionihappoanhydridiä (3,1 g) ja toteutettaessa reaktio sekä loppukäsittely ja ;· puhdistus esimerkissä la kuvatulla tavalla saadaan sama reaktiotuote, jonka karakteristiset tiedot ovat samanlai- « :·.·. set kuin esimerkissä la on esitetty.

• · .'t 25 c) Liuokseen, joka sisältää desoksimetasonia (3 g, 0,008 mol) vedettömässä asetonissa (25 ml) ja vedettömässä * 1 · 1 pyridiinissä (10 ml), lisätään lämpötilassa 0 eC ja samal- t · la sekoittaen vähitellen pisaroittain 3-fenyylipropioni-happokloridia (1,8 g). Seosta sekoitetaan 20 tuntia huo- > !‘ 30 neenlämpötilassa (21 °C) ja, mikäli ohutkerroskromatogram- ,·1 mi osoittaa lähtöainetta olevan yhä läsnä, kuumennetaan ·, vielä muutama tunti (noin 5 h) lämpötilassa 40 - 50 °C, seoksen annetaan jäähtyä ja se kaadetaan NaCl:n puolikyl-Iäiseen vesiliuokseen (60 ml), vesifaasi erotetaan dekan- 1.· 35 toimalla saostuneesta öljystä tai vahasta (mikäli saostuu 114708 21 kiteitä, ne erotetaan suodattamalla), sakka sekoitetaan dikloorimetaaniin, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan esimerkiksi natriumsulfaatilla ja liuote tislataan pois. Jäännös kiteytetään etanolista, liuotetaan me-5 tanoliin ja kiteytetään uudelleen lisäämällä dietyylieet-teriä tai di-isopropyylieetteriä, ja saadaan 3,2 g yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä; sp. 158 - 160 °C.

Ohutkerroskromatogrammissa (eluentti: CH2C12-CH30H-seos, 19:1) näkyy tämä yhdiste samoin kuin edellä mainittu 10 sakka, kohdassa Rf = 0,6 esiintyvän päätäplän ohella myös sivutäpliä. Puhdistusta varten (TLC) tehdään kromatografinen fraktiointi silikageelillä [raekoko 0,063 - 0,200 mm (Merck AG), pylväs 3 x 20 cm] käyttäen eluenttina dikloo-rimetaani-metanoiiseosta (998:2) (50 ml:n jakeita). Ja- 15 keet, joilla tämän jälkeen on TLC:ssä suunnilleen Rf-arvo 0,6, yhdistetään. Eluentin poistislauksen jälkeen saadaan dietyylieetteriä ja/tai etanolia, dikloorimetaania ja di-etyylieetteriä (tai di-isopropyylieetteriä) käyttämällä 2,0 g (parhaassa toistoerässä 2,8 g) kiteytettyä otsikon 20 mukaista yhdistettä, jonka sulamislämpötila on 160 °C.

MS: m/z = 509 (M + H+) TLC: Rf * 0,6 [LA:n Rf - 0,4 (LA - lähtöaine)]

« · > I

Myös edellä mainitulla öljymäisellä tai vahamaisel-··,·, la sakalla on kuivauksen jälkeen samanlainen massaspektri.

' 25 MS: m/z = 509 (M + H+).

Esimerkki 2 ,* Desoksimetasoni-21-fenoksiasetaatti

Samalla tavalla kuin esimerkissä la on esitetty, annetaan desoksimetasonin (3 g) reagoida 3-fenyylipropio- ♦ Γ 30 nyylikloridin sijasta fenoksietikkahappokloridin (1,8 g) kanssa, tehdään loppukäsittely ja eristys ja otsikon mukainen yhdiste kiteytetään (mahdollisesti myös amorfisessa ‘f muodossa) ja puhdistetaan. Saadaan 3,82 g yllä olevan ot- sikon mukaista yhdistettä.

; 35 Sp: 147 °C

114708 22 MS: m/z = 511 (M + H+) TLC: Rf * 0,7

Esimerkki 3

Desoksimetasoni-21-fenyyiiasetaatti 5 a) Samalla tavalla kuin esimerkissä la on esitetty, annetaan desoksimetasonin (3 g) reagoida 3-fenyylipropio-nyylikloridin sijasta fenyylietikkahappokloridin (1,75 g) kanssa, tehdään loppukäsittely ja eristys ja otsikon mukainen yhdiste kiteytetään (mahdollisesti myös amorfisessa 10 muodossa) ja puhdistetaan. Saadaan 2,7 g yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä.

Sp: 151 - 153 °C MS: m/z = 495 (M + H*) TLC: Rf * 0,7 15 b) Liuokseen, joka sisältää desoksimetasonia (6,3 g) ja fenyylietikkahappoa (8,65 g, kuivattu 5 h alipaineessa P205:n päällä noin lämpötilassa 50 - 60 °C) vedettömässä pyridiinissä (44 ml), lisätään lämpötilassa 20 °C ja samalla sekoittaen vastavalmistettu seos, joka 20 sisältää väkevää rikkihappoa (250 mg) vedettömässä pyridiinissä 4 ml) (pyridiniumsulfaattisuspensio). 15 minuutin ·· sekoituksen jälkeen lisätään N,N'-disykloheksyylikarbodi- imidiä (5,1 g). Aluksi kirkkaasta liuoksesta erottuu pian muodostunut N, N' -disykloheksyyliurea kiteisenä sakkana.

25 Seosta sekoitetaan, kunnes ohutkerroskromatogrammissa ei *“! voida enää havaita lähtöainetta olevan läsnä ja on havait- tavissa reaktiotuote kohdassa Rf * 0,7 (reaktioaika yleensä *·’ 16 tuntia; pitempi reaktioaika, esimerkiksi seisotus tai sekoitus viikonlopun yli ei heikennä reaktion tulosta).

30 Tämän jälkeen lisätään etikkahappoa tai etikkahappoanhyd-ridiä (2,2 ml) ja seoksen annetaan seistä vielä 1 tunti ,v, lämpötilassa 20 °C ja 24-48 tuntia pakastimessa (noin i ! -15 °C). Saostunut N,N'-disykloheksyyliurea erotetaan suo- / dattamalla ja pestään kylmällä (noin -15 °C) pyridiinillä, : ,· 35 suodos sekoitetaan NaCl:n puolikylläiseen vesiliuokseen 114708 23 (noin 500 ml), siihen lisätään etanolia (noin 5 ml), öljyisenkö teinen sakka erotetaan suodattamalla, pestään useaan kertaan vedellä ja sekoitetaan dikloorimetaaniin (noin 100 ml). Natriumsulfaatilla kuivauksen jälkeen liuo-5 te tislataan pois ja jäännös kiteytetään lisäämällä di-etyylieetteriä. Saadaan desoksimetasoni-21-fenyyliasetaat-tia, jonka sulamislämpötila on 132 - 145 °C ja joka voidaan kiteyttää uudelleen t-butanoli-dietyylieetteriseok-sesta. Sp: 156 °C (saanto 4,0 g).

10 MS: m/z = 495 (M + H+) TLC: Rf * 0,7 (LA:n Rf * 0,4) c) Toistetaan vastaava valmistus kuin esimerkissä 3b on kuvattu; hapan katalyytti, pyridiiniin sekoitettu väkevä rikkihappo, tosin jätetään pois. Noin viisinkertai-15 sen reaktioajan jälkeen esimerkissä 3b ilmoitettuun nähden TLC-näytteessä ei enää esiinny lähtöainetta. Esimerkissä 3b kuvattua vastaavan loppukäsittelyn ja puhdistuksen jälkeen saadaan desoksimetasoni-21-fenyyliasetaattia, jonka karakteristiset tiedot ovat samanlaiset kuin esimerkissä 20 3b on esitetty.

Käytettäessä pyridiinin sijasta liuotteena vedetön-tä dimetyyliformamidia saadaan otsikon mukaista yhdistet- .V. tä, jonka karakteristiset tiedot ovat myös samanlaiset.

• d) Toistetaan vastaava valmistus kuin esimerkissä • · ! 25 3b on kuvattu. Rikkihapon sijasta lisätään kuitenkin p-to- lueenisulfonihappoa (250 mg). Esimerkissä 3b kuvattua vas- • · · * taavan loppukäsittelyn ja puhdistuksen jälkeen saadaan • * · '·' ‘ desoksimetasoni-21-fenyyliasetaattia, jonka karakteristi set tiedot ovat samanlaiset kuin esimerkissä 3b on esitet-30 ty.

Esimerkki 4 , · ’ ·, Desoksimetasoni-21-(indoli-3-etikkahappo)esteri

Liuokseen, joka sisältää desoksimetasonia (1,92 g) ’Γ ja 3-indolietikkahappoa (kuivattu, 3,1 g) vedettömässä * V 35 pyridiinissä (15 ml), lisätään lämpötilassa 20 eC ja sa- ! 24 114708 maila sekoittaen pyridiniumsulfaattia (valmistettu 56 mgtsta väkevää rikkihappoa ja 2,5 ml:sta vedetöntä pyri-diiniä esimerkin 2b mukaisesti). 30 minuutin sekoituksen (20 °C) jälkeen siihen lisätään N,N'-disykloheksyylikarbo-5 di-imidiä (1,55 g). Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 48 tuntia lämpötilassa 20 °C, massaspektrissä esiintyy piikki m/z = 534,2 (M + FT) eikä lainkaan lähtösteroidia vastaavaa piikkiä m/z 377 (M + H+). Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3b jatko- ja loppukäsittelemällä saadaan 10 NaClrn puolikylläiseen vesiliuokseen (noin 500 ml) kaatamisen jälkeen öljymäinen sakka, joka muuttuu vahaksi. Vaha erotetaan dekantoimalla tai suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan eksikkaattorissa alipaineessa P205:n päällä. Petrolieetterin kanssa trituroinnin jälkeen saadaan 1,35 g 15 otsikon mukaista yhdistettä amorfisena tuotteena.

MS (vaha tai amorfinen aine): m/z = 534 (M + H+) TLC: Rf * 0,75 (päätäplä Pt + muutamia heikkoja sivutäp-liä).

Puhdistusta varten tehdään kromatografinen käsit-20 tely (pylväs: läpimitta = 5 cm, h = 20 cm) silikageelil-lä käyttäen eluenttina dikloorimetaani-metanoliseosta • (99,5:0,5). Saatavat eluaattijakeet, joiden Rf on noin fr: i . 0,75, yhdistetään ja niistä poistetaan liuotteet tislaa- t :v, maila. Jäännös kiteytetään dietyylieetteristä. Saadaan * I 25 1,0 g otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamislämpötila on noin 160 °C ja jonka MS- ja TLC-tiedot ovat samanlaiset

• I I

kuin vahamaisella tai amorfisella otsikon mukaisella yh-: disteellä.

MS: m/z = 534 (M + H+) ,.:r 30 TLC: Rf « 0,75

Esimerkki 5

Desoksimetasoni-21-kanelihappoesteri ,<!, Liuokseen, joka sisältää desoksimetasonia (6 g) ! ‘ vedettömässä pyridiinissä (40 ml), lisätään lämpötilassa 1 t ; ,· 35 0 °C ja samalla sekoittaen pisaroittain liuos, joka sisäl-

' * I

114708 25 tää kanelihappokloridia (3,5 g) vedettömässä dioksaanissa (20 ml). Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 5 tuntia lämpötilassa 0 °C (TLC osoittaa halutun reaktiotuotteen muodostuneen kokonaisuudessaan), se kaadetaan NaCl:n puo-5 likylläiseen vesiliuokseen (1 1), sakka (vaha) eristetään poimusuodattimella, sekoitetaan dikloorimetaaniin (tai etyyliasetaattiin), orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla, liuote tislataan pois alipaineessa, jäännös kiteytetään dietyylieetteriä, di-iso-10 propyylieetteriä tai petrolieetteriä käyttäen ja tuote erotetaan suodattamalla ja mahdollisesti kiteytetään uudelleen etanoli-dietyylieetteriseoksesta (mahdollisesti lisätään di-isopropyylieetteriä tai petrolieetteriä). Saadaan 7,5 g yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä, jonka 15 sulamislämpötila on 161 °C.

MS: m/z = 507 (M + H+) TLC: Rf * 0,7

Esimerkki 6

Kortikosteroni-21-kanelihappoesteri 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 on esitetty, annetaan kortikosteronin (580 mg), joka on liuotettu ve-dettömään pyridiiniin (4 ml), reagoida kanelihappokloridin # « » » (350 mg) kanssa, joka on liuotettu vedettömään dioksaaniin ♦ » · tv. (2 ml), ja sen jälkeen, kun seosta on sekoitettu 5 tuntia • · ' 25 lämpötilassa 0 °C, tehdään loppukäsittely [kaadetaan I*',' NaCl:n puolikylläiseen vesiliuokseen (100 ml) jne.] ja • * · *;; * kiteytys (eristys). Saadaan 660 mg yllä olevan otsikon mu- ‘ kaista yhdistettä, jonka sulamislämpötila on 154 - 157 °C.

MS: m/z = 477 (M + H+) 30 TLC: Rf * 0,7

Esimerkki 7 , ll-desoksikortikosteroni-21-kanelihappoesteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 on esitetty, annetaan 11-desoksikortikosteronin (570 mg) reagoida des-i .· 35 oksimetasonin sijasta, sitten tehdään loppukäsittely ja 114708 26 tuote eristetään. Saadaan 520 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamislämpötila on 140 - 143 °C.

MS: m/z = 461 (M + H+) TLC: Rf * 0,75 5 Esimerkki 8

Fluokortoloni-21-kanelihappoesteri Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 on esitetty, annetaan fluokortolonin (600 mg), joka on liuotettu vedettömään pyridiiniin (4 ml), reagoida (5 h, 0 °C) kaneli-10 happokloridin (350 mg) kanssa, joka on liuotettu vedettömään dioksaaniin (2 ml), ja tehdään loppukäsittely [kaadetaan NaCl:n puolikylläiseen vesiliuokseen (100 ml) jne.] ja tuote eristetään kiteisessä muodossa. Saadaan 720 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamisläm-15 pötila on 154 - 159 °C.

MS: m/z = 507 (M + H+) TLC: R£ * 0,8

Esimerkki 9

Difluorikortoloni-21-kanelihappoesteri 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on esitetty, annetaan difluorikortolonin (610 mg) reagoida fluokortolo-.:· nin sijasta, sitten tehdään loppukäsittely ja tuote eris- • « t · tetään. Di-isopropyylieetteristä (triturointi) saadaan 560 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä (sp. 120 -25 128 °C, amorfinen).

MS: m/z = 525 (M + H+) t * » TLC: Rf * 0,8 ' * Esimerkki 10

Klokortoloni-21-kanelihappoesteri ·" 30 Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on esitetty, annetaan klokortolonin (620 mg) reagoida fluokortolonin sijasta, sitten tehdään loppukäsittely ja tuote eriste- » ! tään. Di-isopropyylieetteristä (triturointi) saadaan 590 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä (amorfinen).

35 MS: m/z - 542 (M + H+) TLC: Rf * 0,8 1 1 4708 27

Esimerkki 11 9α-fluorikortikosteroni-21-kanelihappoesteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on esitetty, annetaan 9a-fluorikortikosteronin (600 mg) reagoida fluo-5 kortolonin sijasta, tehdään loppukäsittely ja tuote eristetään. n-heksaanista (triturointi) saadaan 630 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä amorfisessa muodossa.

MS: m/z = 495 (M + H+) TLC: Rf * 0,8 10 Esimerkki 12

Desoks imetasoni-21-(4-metoksikanelihappo)esteri

Liuokseen, joka sisältää desoksimetasonia (6 g) vedettömässä pyridiinissä (40 ml), lisätään lämpötilassa 0 °C ja samalla sekoittaen pisaroittain liuos, joka sisäl-15 tää 4-metoksikanelihappokloridia (4,2 g) vedettömässä di-oksaanissa (20 ml). Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 5 tuntia lämpötilassa 0 °C (TLC osoittaa halutun reaktio-tuotteen muodostuneen kokonaisuudessaan), se kaadetaan NaCl:n puolikylläiseen vesiliuokseen (1 1), sakka (vaha) 20 eristetään poimusuodattimellä, sekoitetaan dikloorimetaa-niin (tai etyyliasetaattiin), orgaaninen faasi pestään • j· vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla, liuote tislataan .·;·. pois alipaineessa, jäännös kiteytetään dietyylieetteriä, :v. di-isopropyylieetteriä tai petrolieetteriä käyttäen ja ’ J 25 tuote erotetaan suodattamalla ja mahdollisesti kiteyte- ;··; tään uudelleen etanoli-dietyylieetteriseoksesta (mahdolli- * » » sesti lisätään di-isopropyylieetteriä tai petrolieette- ' t · '·* riä). Saadaan 9,4 g yllä olevan otsikon mukaista yhdistet tä, jonka sulamislämpötila on 185 °C. Valmistettaessa toi-. 30 nen erä reaktiotuotteen sulamislämpötila oli 194 °C.

MS: m/z = 537 (M + H+) TLC: Rf * 0,75

Valmistettaessa vielä yksi erä reaktiotuotteen su-i‘ lamislämpötila oli 194 °C.

» s \ 28 114708

Esimerkki 13

Kortikosteroni-21-(4-metoksikanelihappo)esteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 12 on esitetty, annetaan kortikosteronin (580 mg), joka on liuotettu ve-5 dettömään pyridiiniin (4 ml), reagoida 4-metoksikanelihap-pokloridin (420 mg) kanssa, joka on liuotettu vedettömään dioksaaniin (2 ml), ja sen jälkeen, kun seosta on sekoitettu 5 tuntia lämpötilassa 0 °C, tehdään loppukäsittely [kaadetaan NaCl:n puolikylläiseen vesiliuokseen (100 ml) 10 jne.] ja tuote kiteytetään (eristetään). Saadaan 620 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamisläm-pötila on - 160 °C MS: m/z = 507 (M + H+) TLC: Rf * 0,7 15 Esimerkki 14

Desoks ikortikosteroni-21-(4-metoksikanelihappo)es- teri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 12 on esitetty, annetaan desoksikortikosteronin (570 mg) reagoida desoksi-20 metasonin sijasta, tehdään loppukäsittely ja tuote eristetään. Saadaan 500 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdis-tettä, jonka sulamislämpötila on 153 °C.

!·:·. MS: m/z = 491 (M + H+) TLC: Rf * 0,75 25 Esimerkki 15 * · ·

Fluokortoloni-21-(4-metoksikanelihappo)esteri · Samalla tavalla kuin esimerkissä 12 on esitetty, * annetaan fluokortolonin (600 mg), joka on liuotettu vedettömään pyridiiniin (4 ml), reagoida (5 h, 0 °C) 4-me- 30 toksikanelihappokloridin (420 mg) kanssa, joka on liuotet-/ .* tu vedettömään dioksaaniin (2 ml), tehdään loppukäsittely [kaadetaan NaCl:n puolikylläiseen vesiliuokseen (100 ml) M jne.] ja tuote eristetään kiteisessä muodossa. Saadaan ’I’ 690 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä, jonka su- = » » * * · • f

* I

4 · s 29 114708 lamislämpötila on 164 - 176 °C (aikaisemmin lämpötilasta 150 °C alkaen sintrautumista, amorfinen).

MS: m/z = 537 (M + H+) TLC: Rf « 0,75 5 Esimerkki 16

Di fluorikortoloni-21-(4-metoksikanelihappo)esteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 15 on esitetty, annetaan difluorikortolonin (610 mg) reagoida fluokortolo-nin sijasta, sitten tehdään loppukäsittely ja tuote eris-10 tetään. Di-isopropyylieetteristä (triturointi) saadaan 590 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä (amorfinen) .

MS: m/z = 555 (M + H+) TLC: Rf * 0,8 15 Esimerkki 17

Klokortoloni-21-(4-metoksikanelihappo)esteri Samalla tavalla kuin esimerkissä 15 on esitetty, annetaan klokortolonin (620 mg) reagoida fluokortolonin sijasta, sitten tehdään loppukäsittely ja tuote eriste-20 tään. Di-isopropyylieetteristä (triturointi) saadaan 620 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä (amorfinen).

MS: m/z = 572 (M + H+) .···*. TLC: Rf * 0,8 ;··' Esimerkki 18 25 9a-fluorikortikosteroni-21-(4-metoksikanelihappo)- I 11 esteri ·;· · Samalla tavalla kuin esimerkissä 15 on esitetty, • * » *·* ’ annetaan 9a-fluorikortikosteronin (600 mg) reagoida f luo kortolonin sijasta, sitten tehdään loppukäsittely ja tuote ./·' 30 eristetään. Di-isopropyylieetteristä (triturointi) saadaan : : 680 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä (amorfi- . v. nen) · MS: m/z = 525 (M + H+) ’·;* TLC: Rf * 0,8 i 30 114708 j

Esimerkki 19

Desoksimetasoni-21-(4-fenyy1ikanelihappo)esteri

Liuokseen, joka sisältää desoksimetasonia (3,0 g) ja 4-fenyylikanelihappoa (2,3 g) vedettömässä dikloorime-5 taanissa (60 ml), lisätään lämpötilassa 0 ÖC ja samalla sekoittaen 4-dimetyyliaminopyridiiniä (96 mg) ja disyklo-heksyylikarbodi-imidiä (2,0 g). Aluksi kirkas reaktio-liuos samenee pian. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu noin 6 tuntia huoneenlämpötilassa, TLC-näytteessä ei 10 esiinny enää lähtöainetta. Seosta säilytetään sitten 2 vuorokautta lämpötilassa +4 eC ja 2 vuorokautta lämpötilassa -15 °C (pakastin), saostunut disykloheksyyliurea erotetaan suodattamalla ja pestään kylmällä (noin -15 °C) dikloorimetaanilla ja orgaaninen liuote tislataan pois 15 alipaineessa. Jäännös kiteytetään kiehuvasta dietyylieet-teristä ja mahdollisesti uudelleen etanoli-dietyylieette-riseoksesta. Saadaan 4,1 g yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamislämpötila on 142 °C.

MS: m/z = 583 (583,3) (M + H+) 20 TLC: Rf * 0,75

Esimerkki 20

Desoksimetasoni-21-(trans-3,4-metyleenidioksikane-1ihappo)esteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 19 on esitetty, ! 25 annetaan desoksimetasonin (3 g) reagoida 4-fenyylikaneli- hapon sijasta trans-3,4-metyleendioksikanelihapon (2,0 g) · kanssa, tehdään loppukäsittely ja tuote eristetään ja puh- * » > ·’ ' distetaan. Saadaan 1,9 g yllä olevan otsikon mukaista yh distettä; sp. 147 - 151 °C.

.;·* 30 MS: m/z = 551 (M + H+) TLC: Rf * 0,7 ]>( Esimerkki 21

Desoksimetasoni-21- (trans-3,4-dimetoksikanelihap-*;· po) esteri 35 Samalla tavalla kuin esimerkissä 19 on esitetty, . annetaan desoksimetasonin (3 g) reagoida 4-fenyylikaneli- 31 114708 hapon sijasta trans-3,4-dimetoksikanelihapon (2,0 g) kanssa, tehdään loppukäsittely ja tuote eristetään ja puhdistetaan. Saadaan 2,4 g yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamislämpötila on 139 - 144 °C.

5 MS: m/z = 567 (M + H+) TLC: Rf 1 0,75 Käytettäessä esimerkissä 21 reaktiossa trans-3,4-dimetoksikanelihapon (2,0 g) sijasta ekvivalenttinen määrä trans-2,3-dimetoksikanelihappoa, trans-2,4-dimetoksi-10 kanelihappoa, trans-2,5-dimetoksikanelihappoa tai trans- 3.5- dimetoksikanelihappoa saadaan vastaavaan reaktion toteutuksen, loppukäsittelyn ja eristyksen jälkeen kulloinkin vastaava desoksimetasoni-21-trans-2,3-(tai 2,4- tai 2.5- tai 3,5-)dimetoksikanelihappoesteri, joilla kaikilla 15 on sama massaspektri: MS: m/z = 567 (M + H1).

Esimerkki 22 (p vastaa lukua 4)

Desoksimetasoni-21-(p-metyylikanelihappo)esteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 19 on esitetty, annetaan desoksimetasonin (3 g) reagoida 4-fenyylikaneli-20 hapon sijasta p-metyylikanelihapon (1,9 g) kanssa, sitten tehdään loppukäsittely ja tuote eristetään ja puhdiste-;· taan. Saadaan 2,1 g yllä olevan otsikon mukaista yhdis- tettä; sp. 171 °C.

MS: m/z = 521 (M + H+) ' .1. 25 TLC: Rf 1 0,7

Esimerkki 23

* I I

• · · “t.‘ Käytettäessä esimerkissä 22 reaktiossa p- eli 4-me- « 1 · * 1 tyylikanelihapon sijasta o-metyylikanelihappoa [C6H5CH=C- (CH3)C02H, 1,9 g) saadaan vastaavaan reaktion toteutuksen, 30 loppukäsittelyn ja eristyksen jälkeen isomeerinen desoksi-

IM

metasoni-21-(a-metyylikanelihappo)esteri (dietyylieette-.·.·. rillä saostuksen jälkeen amorfinen/kiteinen aine).

.·1··. MS: m/z = 521 (M + H+) TLC: Rf 1 0,75 • » * «

IM

· · 114708 32 Käytettäessä esimerkissä 22 reaktiossa a-metyylika-j nelihapon sijasta vastaava määrä (1,9 g) β-metyylikaneli- happoa (esim. trans-isomeeria) saadaan desoksimetasoni-21-(β-metyylikanelihappo)esteri.

5 Esimerkki 24

Desoksimetasoni-21-f enyy1ipropio1ihappoesteri Samalla tavalla kuin esimerkissä 19 on esitetty, annetaan desoksimetasonin (3 g) reagoida 4-fenyylikaneli-hapon sijasta fenyylipropiolihapon (1,9 g) kanssa (reak-10 tioaika 24 h), tehdään loppukäsittely ja tuote eristetään. Tuloksena olevasta tummasta öljystä (2,2 g) erottuu muutaman vuorokauden jälkeen hitaasti yllä olevan otsikon mukainen yhdiste kiteisessä muodossa, joka pystytään puhdistamaan vain huonosti. Öljyisenkiteisen raakatuotteen 15 tiedot: MS: m/z = 505 (M + H+) TLC: Rf * 0,8

Esimerkki 25

Desoksimetasoni-21- (5-f enyylipenta-2,4-dieenihap-20 po)esteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 19 on esitetty, ;· annetaan desoksimetasonin (3 g) reagoida 4-fenyylikaneli- hapon sijasta 5-fenyylipenta-2,4-dieenihapon (= sinnamyli-deenietikkahappo, 1,6 g) kanssa, sitten tehdään loppukä-tjt 25 sittely ja tuote eristetään ja puhdistetaan. Saadaan 3,1 g yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamisläm- l«| pötila on 140 - 146 °C (epäterävä).

MS: m/z = 533 (M + H+) TLC: Rf * 0,75 30 Esimerkki 26 * ‘ ► *,,, ‘ Desoksimetasoni-21-{4-{4-[N,N-bis(2-kloorietyy1i)- amino] fenyylijbutyraatti} • * · ,·*·. Liuokseen, joka sisältää desoksimetasonia (8,0 g) • · ja 4-{4-[N,N-bis(2-kloorietyyli)amino]fenyyli}voihappoa • » · : 35 (= klorambusiili, 7,2 g) vedettömässä pyridiinissä (50 * > i 33 114708 ml), lisätään lämpötilassa 20 °C ja samalla sekoittaen pyridiniumsulfaattia (valmistettu 300 mg:sta väkevää rikkihappoa ja 10 ml:sta vedetöntä pyridiiniä esimerkin 2b mukaisesti). Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 20 mi-5 nuuttia lämpötilassa 20 °C, siihen lisätään N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä (5,77 g). Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 48 tuntia lämpötilassa 20 °C lisätään jää-etikkaa (2 ml) ja seos jätetään 48 tunniksi pakastimeen (-15 °C). Saostunut N,N'-disykloheksyyliurea (6,1 g) ero-10 tetaan suodattamalla ja suodos sekoitetaan NaCl:n puoli-kylläiseen vesiliuokseen (noin 300 ml), jolloin saostuu öljy. Öljy erotetaan poimusuodattimella ja siihen sekoitetaan vettä (400 ml), jolloin se muuttuu 48 tunnissa vahaksi. Vaha erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja 15 kuivataan, lopuksi vakuumieksikkaattorissa. Se liuotetaan palautusjäähdyttimen alla kiehuvaan isopropanoliin ja liuoksen annetaan jäähtyä, jolloin saostuu pian sakeaa kiteistä tuotetta. Se erotetaan suodattamalla ja pestään kylmällä (0 °C) isopropanolilla. Kuivauksen jälkeen saa-20 daan 6,2 g yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä.

Sp: 142 - 145 °C [toisen erän sulamislämpötila on 160 -·· 168 °C; tuotteella on ilmeisesti kaksi tai useita sulamis- lämpötiloja (polymorfinen! )] MS: m/z = 662 (M + H+) • * ’ 25 TLC: Rf * 0,8

Esimerkki 27 • · ·

Desoksimetasoni-21- [3- (3-furyyli)akryylihappoeste- ri]

Liuokseen, joka sisältää desoksimetasonia (500 mg, 30 1,3 mmol) vedettömässä pyridiinissä (3 ml), lisätään läm- * * · pötilassa 0 °C ja samalla sekoittaen pisaroittain liuos, joka sisältää 3-furyyliakryylihappokloridia (254 mg, 1,6 mmol) vedettömässä dioksaanissa (2 ml). Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 4 tuntia lämpötilassa 0 °C ja seiso- : *,: 35 tettu 62 tuntia (= viikonlopun yli) jääkaapissa lämpöti- 34 114708 lassa +4 °C [TLC osoittaa halutun reaktiotuotteen muodostuneen kokonaisuudessaan; Rf * 0,8 (desoksimetasonin Rf * 0,6)], erottunut sakka (= pyridiniumhydrokloridi) poistetaan suodattamalla lämpötilassa +4 °C. Saatavan suodoksen 5 sisältämä liuote tislataan suurin piirtein täydellisesti pois suuressa alipaineessa. Saatavaa jäännöstä trituroi-daan dietyylieetterin kanssa, ja saatava kiteinen aine erotetaan suodattamalla ja pestään useaan kertaan dietyy-lieetterillä. Haluttaessa voidaan saatava kiteinen aine 10 kiteyttää uudelleen etanoli-dietyylieetteriseoksesta (mahdollisesti lisäämällä dikloorimetaania aineen liuottamiseksi täydellisesti). Saadaan 580 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamislämpötila on 216 °C.

MS: m/z = 497 (M + H*) 15 TLC: Rf * 0,8

Isomeeristen yhdisteiden desoksimetasoni-21-[3-(3-tienyyli)akryylihappoesteri] ja desoksimetasoni-21-[3-(2-furyyli )akryylihappoesteri], valmistamiseksi on tarkoituksenmukaista käyttää lähtöaineina vapaita happoreagensseja 20 2-tienyyliakryylihappo ja 2-furyyliakryylihappo (4-fenyy- likanelihapon sijasta) ja toteuttaa reaktio esimerkin 19 • mukaisesti.

Esimerkki 28 * » » , Desoksimetasoni-21- [ 3- (3-tienyyli) akryylihappoeste- • » 25 ri] * * · Γ! Samalla tavalla kuin esimerkissä 27 on esitetty, • · · annetaan desoksimetasonin (0,5 g) reagoida 3-tienyyliak- « % « ‘ ryylihappokloridin (2,75 g) kanssa siinä käytetyn happo- kloridin sijasta, tehdään loppukäsittely vastaavalla ta- * 30 valla ja tuote eristetään ja puhdistetaan. Dietyylieette-: ristä saadaan 580 mg yllä olevan otsikon mukaista yhdis- ,v. tettä.

Sp: 219 °C

T’ MS: m/z * 513 (M + H+) •7 35 TLC: Rf * 0,8 i · » • · » I · 35 114708 l { Seuraavat taulukkojen 1 ja 2 mukaiset esimerkit vastaavat näitä esimerkkejä; taulukoissa R(l)' tarkoittaa 21-CH20-ryhmään liittynyttä sivuketjua kokonaisuudessaan.

Synteesituotteiden (öljy, vaha, amorfinen tai ki-5 teinen) karakterisointiin käytettiin kussakin tapauksessa pelkästään massaspektrien mukaisia moolimassapiikkejä [m/z = .... (M + H+) ], eikä sen jälkeen yleensä suoritettu minkäänlaista puhdistusta kiteyttämällä (uudelleen kiteyttämällä) tai kromatografisesti.

i »

I I

* * - : » % 1 » • 1 « • « • | » 1 I · • · * » · * · ♦ * 1 « »

• I I

• » « • ♦ * · • · · • I t » » t • » * · * « · • · · * 1 » • · » 114708 36 5 \ ___ + col N I £ a e + £

< I

** n ·

° jg O

^ 1 jg O

O ¢5 I - csi

cd / % ^ - 3Z

I o i « * « o E§ a: u- n: ^ oi

a * I

0 CN| II CNl II II M

1 ~ -* “ =“ ~ <] (^]

JS

o j-- co i «> 5

^ ctf ctJ

., _ ^ >

I C

w . O 1-i ^ _ *1-1 tu 3 on ^ „ u -° •n I CN| -H <U ,Λ

f! O - r* <U

V«i ^ jj cs n 3 I = .“ § !1 2 CM O = j* ·Η Ai ai

2 — „ = xs. co 0 O

. H 3. II = ./u>\ W g w :* (S o — o—>__ • ’: csi / \ o .,.: \ cr> / \ jc λ , . ><-ο···ιιι >— )......I |sj w ' : : -- \ / >. <->

' ‘ ' \ / >1 -rl CN

* , > / Λ ^ ή 3Γ / Vy -§ o

.:. V / * ft I

..,: '-Λ (s a, 1 !? ~ ° i; o

* » ., I

, 1—I ^ . 0 ,, . o *-* o _ • · « ^ CO t-l ^ : ,* m -n e ,*’, rH ,¾ fi > *3 cd <u ' * cd > ω H . -. _____________ 114708 37 . +

(Λ N I CO CD CO

«ς £- -L CM Oi O

^ fc ν' in τί in

~ I

• I

° o O (_> ^ « · - CM O "** r- OC O ° CC O cm 11 ό b b

X

•H

n) cd r* > e ° Ή .

*'—> a> -cr •Η ϊ n -° «

Λ fi 1 ' CO

1-10 0 a) ft 0 · X

Ή Qi

to 3 O

W 0 ft ·· » ... . --_ * t * » __ ; ΖΠ. OC.

·' > ‘ > O CM CM

·' S o o I* % O^o :*; 3 " ~ i • : ^ " ' O ~r~ '* · >,·Η CM Τ' j23 m ° °

V * Ο Μ , V ^ II

Xl O M-’ -ΤΓ _

l-ι -ft -___ 3C

°3 ^ O c h

Xi O I O

:, p. I \ >, ft I \ ' ft ce /-\ )-\ :: is 0 O o ,, w ft >-> '-' i----

5 O

-V, -3¾ w « * c *” *" *

Ctf <D

l > co 114708 38 O i

CO

K) CO

—r- Ή

-i- O

« ^ o J2 I Π!

O ö I

rt / % ^ S ° = " . _ -

rt ac U- DC

esi H CM H · n M

h ** X—

% — < □£ >- r-M <C

cd X

4J

CU

•rl CO »

CO

Q) *— τί ^ H 0£ 3 i ^ 5 ° 'rr £ I 3= , 02 ^ CN| O |

-S zr: » I

5 o — o—K «o μ \ ^ _ / *' * ^ \ *~ / o* / \ .i, \ o»/ \ e ( t · V.MIII fsj :. o

CM

. 1 O

.'M

M

P

• · rH

, * , cd * ; h 114708 39 _ -Γ c/)| I 1— m m 3 + § 5 in

I I

o o o o

N CM

I ZL· ZJZ

— O O O

H. O CM CM

cc cm zn re re o o V ^ 1/-) o

•C

•H

Ä to M > ö >1 O >H

2 in in

. Jj JQ

3 g 00 ro ro r^4 rt t- r— w S o

(0 W

θ · Λ •h αι to 3 o W g u I . ? Ή ; · ' · Λ :’ : ^ o o • 1 g- o o ’;· .c o o

3 =1= CM CM

: >> 2 re n:

*** ' M ® o O

: -g o <m cm * fjQ 1rH CM —r- “T- VJ Ό t-

tO Ή -I- O O

:: 0-¾ V^\ r^A

: as 2 . 3

a 2 «- CM CO

: -g 0 cnT oT oT

Η β ' » CQ 0)

» 1 > CO

114708 40 _ -Τ' (/il n I oo rt in c . rj- (O rt 3 c + in in in - Σ

I I I

o ° o o Y o

I CM I

CM 2C CM

^ J? <-> 3= P ° (_5 z z o 1 ft- p b o I o x: V-ί cd cd -¾ > 3 OH .

•n a) rt cf - S JD ‘ -° HU) “ -Q rrt ϋ fi (V) ;

Jxi <U 1 ' CO

14 0 0 CU 4-1 e · λ

Η 3d CD 03 3 O

, W Θ 4-1

‘ DC Z DC

0 « ~

• : a O g O

.·· Cd o , o

: ·: 5 I « I

. ,·. -H CM DC CM

: &-H =C ” °V ^

: . 3d ·η ^ Ο z z O

° M , \ / \ .

: ΪΪ i” P Ö Ιί H :- 0 : « 4J '-f -* '-' 3d 3 «2 * 10 *0.

’ g C r>T oT CsT

• cj 3 • · * > 01 ί 41 114708 _ -Ρ (Λ ν ι ω

2 ε + S

t o o zn o

M

c =11 o ö cd ^ I Ö O «H •r-j 0)

+J

* y o •H i) JJ ^ M G ,0 M <D <u u n o <D u e · xt •H -rl CO 3 Π) W B >

• « » *H

. * «0 _

,, , U ZC

• * * OI

: ,B p, O

··· S* °

X I

i ·*: 3 =r £ o

CO II

• M __

O ZH

rQ Ή μ -ö v Λ td -rl \

^ *< V/ 2 I

o \ i * \ / •U V——( 1 4J O / . . \ s s /fy\ Λ y·—y' w i '-' : iä

u O

n μ r-v : -h c

e tN

Ή e • cd <u > tn 114708 42 ί

Luettelo 2 A) Esimerkiksi seuraavat kaavan III mukaiset kar-boksyylihapot [R(5) = OH] tai niiden aktivoidut johdokset tulevat kysymykseen lähtöaineina [niissä esiintyvät aryy-5 li- tai heteroaryyliryhmät vastaavat substituentteja R(l)]: a) Annuloitumattomia happoja:

Fenyylietikkahappo; 2-metyyli-, 3-metyyli- ja 4-me-tyylifenyylietikkahappo; 4-(t-butyyli)fenyylietikkahappo; 10 2-kloori-, 3-kloori- ja 4-kloorifenyylietikkahappo; 2,6- dikloori- ja 3,4-dikloorifenyylietikkahappo; 2-fluori-, 3-fluori- ja 4-fluorifenyylietikkahappo; 2,6-difluorife-nyylietikkahappo; 2-nitro-, 3-nitro- ja 4-nitrofenyyli-etikkahappo; 2,4-dinitrofenyylietikkahappo; 2-metoksi-, 15 3-metoksi- ja 4-metoksifenyylietikkahappo; 4-(bentsyyliok- si)fenyylietikkahappo;3-kloori-4-metoksifenyylietikkahap-po; 3-bromi-4-metoksifenyylietikkahappo; 3-nitro-4-metok-sifenyylietikkahappo; 3,4-dimetoksifenyylietikkahappo; 2,3,4-trimetoksifenyylietikkahappo;3,4-metyleenidioksife-20 nyylietikkahappo; 3,4-dietoksifenyylietikkahappo; 4-bife- nylyylietikkahappo; 3-fenoksifenyylietikkahappo; 2-aset-amino-, 3-asetamino- ja 4-asetaaminofenyylietikkahappo; . . 3-(N-BOC-amino)fenyylietikkahappo;4-formyyliaminofenyyli- etikkahappo; 4-(N, N-dime tyyli amino) fenyylietikkahappo; • $ 25 4-(bentsyylioksi)fenyylietikkahappo; 4-(2-metoksi- < < · '.'Ί bentsyylioksi)fenyylietikkahappo; 4-(4-fluoribentsyyliok- ’ si ) fenyylietikkahappo; 2-(tiatsol-4-yyli )etikkahappo; * * 2-(tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappo; 3-fenyylipropionihappo;D,L-2-fenyy1ipropionihappo; 30 3-(4-metyylifenyyli)propionihappo; 3-(4-kloori- ja 4-fluo- ri- ja 4-metoksifenyyli)propionihappo; (S)-(+)-2-fenyyli-propionihappo; (R)-(-)-2-fenyylipropionihappo; 4-fenyyli-·_ voihappo; fenoksietikkahappo ja sen johdokset (fenyyli- osassa substituentteja); cis- ja (edullisesti) trans-kane-,· 35 lihappo; 2-, 3- ja 4-metoksikanelihappo; 4-etoksikaneli- i 43 114708 happo; 3,4-dimetoksikanelihappo; 3,4,5-trimetoksikaneli-happo; 4-fluorikanelihappo; 3- ja 4-kloorikanelihappo; 3-bromikanelihappo; 2- ja 3-nitrokanelihappo; 4-syaanika-nelihappo; 4-isopropyylikanelihappo; 4-(t-butyyli)kaneli-5 happo; 2- ja 4-trifluorimetyylikanelihappo; D,L- sekä (S)- ja (R)-2-(4-isobutyylifenyyli)propionihappo (ibuprofeeni); (4-isobutyylifenyyli)etikkahappo (ibufenakki); fenyylimer-kaptoetikkahappo; fenyylipropiolihappo; 2-metyyli-3-(4-tetradekyylioksifenyyli)-2-propeenihappo (MTPA); 3-(4-kro-10 tyylioksifenyyli)propionihappo; (4-dodekyylibentsoyyli)- etikkahappo (DBAA); bentsoyyliakryylihappo; klorambusiili; (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)akryylihappo; 2-[4-triatsol-2~yyli)fenyyli]propionihappo;2-(ksantonioksi)etikkahappo; 2-fenyylisyklopropaanikarboksyylihapot (trans); 3-(fenyy-15 limerkapto)akryylihappo; 4-fenyylivoihappo; 2- tienyyli- ja 3-tienyylletikkahappo; 1- ja 2-fu-ryylietikkahappo; 2-, 3- ja 4-pyridyylietikkahappo; 2-mer-kaptometyy1inikot1inihappo; 3- (2- ja 3-furyyli)akryylihappo;3-(2- ja 3-tienyy-20 li)akryylihappo; 3-(4- ja 2-pyridyyli)akryylihappo; 3-(2- tienyyli)propionlhapot; 3-(2-furyyli)propionihappo; 3-(4- ... imidatsolyyli)akryylihappo; (N-metyylipyrrol-2-yyli)etik- . . kahappo.

« * · i·,·, b) Annuloituneita happoja 25 3- ja 2-indolyylietikkahappo; N-metyyli-indol-2- ja « I Ψ I"; 3-yylietikkahappo; 3-(3-indolyyli)propionihappo; 3- ja

Ilf ;· · 2-indolyyliakryylihappo (myös N-metyylisubstituoidut); • · » * (2-metyyli-indol-3-yyli)etikkahappo; 3,4-(metyleenidiok- si )fenyylietikkahappo; 3,4-(metyleenidioksi)kanelihappo; * II* 30 indol-3-yylivoihappo;(5-metoksi-indol-3-yyli)etikkahappo; naftyyli-1- ja -2-etikkahappo; flavoni-8-etikkahappo; 5,6-].t dimetoksiksantoni-4-etikkahappo [tästä valmistetuilla kor- tikoidi-21-karboksyylihappoestereillä voi olla myös saman-kaltainen vaikutus kasvaimia vastaan kuin edellä maini- 35 tulla klorambusiililla; L. L. Thomsen et ai., Cancer Che- : mother. Pharmacol. 31 (1992) 151].

Claims (5)

114708 1. 17-desoksikortikoidi-21-karboksyylihappoesteri, tunnettu siitä, että sillä on kaava (I), 5 O

71 II

21 CH2-0-C-[(C2-C4)-alkyyli]-R(1) CO , R(2) 2 - (I) 2 r ϋ jossa A tarkoittaa ryhmää CHOH, jonka steerinen konfiguraatio voi olla mikä tahansa, tai ryhmää CH2; 10. tarkoittaa vetyä, fluoria tai klooria; Z tarkoittaa vetyä tai fluoria; R(l) tarkoittaa fenyyliryhmää, joka on mahdollises-i . ti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jo- ' ; ka on Cx-4-alkyyli; tai ^ » t ·· 15 tienyyli-, pyridyli- tai indolyyliryhmää; > ♦ · h·’ ·* C2-4-aikyyliryhmä on tyydyttymätön ja voi olla 3- « * · ·,* · hiiliatomisesta ryhmästä alkaen myös polytyydyttymätön; 1- ja 2-aseman välinen sidos on tyydyttynyt tai i" tyydyttymätön (1,2-kaksoissidos) ; ja

20 R(2) tarkoittaa vetyä tai a- tai β-me tyyli ryhmää.

2 AiTJ—I R(2> r* y i vilken A avser en grupp CHOH, vars steriska konfiguration 10 kan vara vilken som heist, eller en grupp CH2;

7. Y avser väte, fluor eller klor; t t I t Z avser väte eller fluor; • » 1 R(l) avser en fenylgrupp, som eventuellt är sub- • t ,J stituerad med en eller flera substituenter, som är C1-4- I”’ 15 alkyl; eller • · · *",· tienyl-, pyridyl-, eller indolylgrupp; 1 t · ’·' * C2-4-alkylgruppen är omättad och kan med början frän en grupp med 3 kolatomer även vara fleromättad; bindningen mellan positionerna 1 och 2 är mättad 1 « !,t>: 20 eller omättad (1,2-dubbelbindning) ; och R(2) avser väte eller en a- eller /?-metylgrupp. 2. 17-desoxikortikoid-21-karboxylsyraester (I), Ί* kännetecknad av att i formeln (I) * * · i har R(l) definitionen enligt patentkrav 1, » » 1 :,,,: 2 5 avser A en grupp CHOH (/3- konf iguration) , Y F, ! 114708 J 48 i i j j Z väte och R(2) en a-metylgrupp.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 17-desoksikorti- * F · t t · koidi-21-karboksyylihappoesteri (I), tunnettu siitä, että kaavassa (I) R(l) on patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määritel-2 5 män mukainen, • « · 1 1 4708 A tarkoittaa ryhmää CHOH (β-konfiguraatio), Y tarkoittaa F:a, Z tarkoittaa vetyä ja R(2) tarkoittaa a-metyyliryhmää.

3. Förfarande för framställning av en förening (I) enligt patentkrav 1, kännetecknat av att 5 a) en förening med formeln (II),

21 CH2-R(4) CO L""'h 2 —1 R<2) r' y där R(4) är en OH-grupp och de övriga substituenterna har 10 de i patentkrav 1 angivna betydelserna; fär reagera ai) med en aktiverad karboxylsyra med formeln (III), företrädesvis med en halogenid, anhydrid eller azo-.! .* Hd, • s * ·* ;· 15 ·.·:* R (5) -CO- (C2-4-alkyl) -R- (1) (III) t · ' ♦ * · · » V ’ där C2-4-alkyl och R(l) har de i patentkrav 1 angivna bety delserna och R(5) avser Cl, Br, en grupp -O [-CO- (C2-4- ·· 20 alkyl)-R(l)] eller -0-C(0)CF3 eller en annan aktiverad sy- * · ragrupp; eller a2) med själva karboxylsyran med formeln (III), där R(5) avser en OH-grupp och de övriga substituenterna har de i samband med formeln (III) angivna betydelserna; i 25 närvaro av vattenavspjälkande reagenser (DCCI osv.) eller att 114708 b) en förening med formeln (II)

21 CH2-R(4) CO 2 —I R(2) 2 rΛ y 5 där R(4) är Br, I eller en sulfonsyraaryl- eller -alkyl-arylestergrupp och de övriga substituenterna har de i sam-band formeln (I) angivna betydelserna: fär reagera med ett karboxylsyrasalt med formeln (III), företrädesvis med ett K- eller Na-salt eller ett 10 trialkylammoniumsalt, R(5) -CO- (C2-4-alkyl) -R(l) (III) , där R(5) avser en grupp - [0’Me+] , där Me+ f öreträdesvis är 15 en katjon av ett alkalimetallsalt eller ett trialkylammo-: niumsalt, och de övriga substituenterna har de i samband : med formeln (III) angivna betydelserna.

\ · 4. Läkemedel, kännetecknat av att det innehäl- ler en verksam mängd av en förening (I) enligt patentkrav ·;· 20 1.

3. Menetelmää patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdis teen (I) valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jolla on kaava (II),

21 CH2-R(4) CO JL*h 2 jjJVJ—R(2) Γ' Ϋ 10 jossa R(4) on OH-ryhmä ja muilla substituenteilla on pa-;· tenttivaatimuksessa 1 ilmoitetut merkitykset; ; annetaan reagoida !V. ai) aktivoidun karboksyylihapon kanssa, jolla kaava • I 15 (III) , edullisesti halogenidin, anhydridin tai atsolidin Γ I kanssa, * · R (5) -CO- (C2-4-alkyyli) -R(l) (III) • : 20 jossa C2-4-alkyylillä ja R(l) :llä on patenttivaatimuksessa 1 * ,· ilmoitetut merkitykset ja R(5) tarkoittaa Cl:a, Br:a, ryh- mää -O [ - CO- (C2-4 - alkyyl i) -R (1) ] tai -0-C(0)CF3 tai toista , ··, aktivoitua happoryhmää; tai ” a2) itse karboksyylihapon kanssa, jolla on kaava 25 (III), jossa R(5) tarkoittaa OH-ryhmää ja muilla substi-tuenteilla on kaavan (III) yhteydessä ilmoitetut merkityk- 114708 j 46 i I set; vettä lohkaisevien reagenssien (DCCI jne.) ollessa i läsnä tai että b) yhdisteen, jolla on kaava (II),

21 CH2-R(4) CO J> 2 —I R<2) 2r" y 5 2 jossa R(4) on Br, I tai sulfonihappoaryyli- tai -alkyyli- aryyliesteriryhmä ja muilla substituenteilla on kaavan (I) yhteydessä ilmoitetut merkitykset; 10 annetaan reagoida karboksyylihapposuolan kanssa, jolla on kaava (III), edullisesti K- tai Na-suolan tai trialkyyliammoniumsuolan kanssa, R(5) -CO- (C2-4-alkyyli) -R(l) (III) : :1 is • 1« ···1 jossa R(5) tarkoittaa ryhmää - [CTMe+] , jossa Me+ on edulli- * · ♦ ··.’ : sesti alkalimetallisuolan tai trialkyyliammoniumsuolan ka- *, · tioni, ja muilla substituenteilla on kaavan (III) yhteydes sä ilmoitetut merkitykset. ’j' 20 4. Lääke, tunnettu siitä, että se sisältää vai- kuttavan määrän patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä (i). I.) 5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen (I) • t *;’ käyttö ihotautien hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistami- M · *. 1 : 25 seen. 114708 1. 17-desoxikortikoid-21-karboxylsyraester, kän-netecknad av att den har formeln (I), 5 O

21 II

21 CH2-0-C-[(C2-C4)-alkyyli]-R(1) CO LfH

5. Användning av en förening (I) enligt patentkrav > » 1 för framställning av ett läkemedel avsett för behandling av hudsjukdomar. i i *