JPH02134396A

JPH02134396A - ２１−アルコキシプレグナン誘導体

Info

Publication number: JPH02134396A
Application number: JP63288684A
Authority: JP
Inventors: Morikimi Mikuchi; 三口　守公; Tomoyuki Ikemoto; 知之池本; Minoru Taguchi; 稔田口; Katsuo Hatayama; 畑山　勝男
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-11-15
Filing date: 1988-11-15
Publication date: 1990-05-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、優れた抗炎症作用を有する２１−アルコキシ
プレグナン誘導体に関する。

従来の技術フルチフステロイドの２１−アルコキシ誘導体として、
たとえば、英国特許明細書筒１，３０２．５７２号など
が開示されている。

発明が解決しようとする課題従来より、副腎皮質ホルモン剤として各種のコルチフス
テロイド剤が、炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾患、
リウマチ性疾患の予防、治療、処置などを目的に医家用
及び一般用に市販されている。しかしながら、医家用及
び一般用に市販されているフルチフステロイド剤は、未
だその効力は充分でなく、全身的副作用などが問題とな
っている。

本発明の目的は、局所投与に際して強力な抗炎症作用を
有するステロイド化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段本発明者は、上記を目的に鋭意検討した結果、２１位に
アルコキシ基が置換した基を持つある種のステロイド化
合物が局所投与に際して格別に強力な抗炎症作用を有す
ることを見い出し、本発明を完成した。

本発明は、式、（式中、Ｒ１は炭素数１〜４個のアルキル基またはメチ
ルチオメチル基を示し、Ｒ２は炭素数２〜５個のアルカ
ノイル基を示し、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し
、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、１．２位間
の結合は二重結合であってもよいことを示す、）で表さ
れる２１−アルコキシプレグナン誘導体である。

本発明において、炭素数１〜４個のアルキル基とは、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基であり、炭素
数２〜５個のアルカノイル基とは、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基などである。ハロゲン原子とは、
フッ素、塩素などである。

本発明の式（Ｉ）において、Ｒ′がアルキル基で示され
る２１−アルコキシプレグナン誘導体は、下記反応式に
したがって製造することができる（反応式中、Ｒ６はＲ
′で示されるアルキル基であり、Ｘ゛はハロゲン原子で
あり、Ｒ’、Ｒ’、Ｘおよび１．２位間の結合は前記と
同意義である。）。

（以下、余白）すなわち、まず式（ｎ）のステロイドを塩基１．０〜１
．５当量存在下、式Ｒ’Ｘ’で示されるアルキルハライ
ド１．０〜１０．０当量あるいは、Ｒ’　＊　Ｓ　Ｏ４
で示されるジアルキル硫酸１．０〜１０．０当量と反応
することにより、式（ＩＩＩ）の化合物を製造すること
ができる０本反応における塩基とは、たとえば、水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ、ｔ
−ブトキシカリウムなと゛のアルフラート、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、および
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリであ
り、アルキルハライドとは、ヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、ヨウ化プロピルなどであり、ジアルキル硫酸とは、
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などである０反応はエーテ
ル系溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン
など）、アミド系溶媒（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルトリア
ミドなど）中又は両者の混合溶媒中で、−３０〜１０°
Ｃの温度で、１〜１０時間撹拌することによって行うこ
とができる。

次に、上記で得られた式（Ｉ［［）の化合物を無水トリ
プルオロ酢酸の１〜１０当量と反応することにより式（
ＩＶ）の化合物を製造する。本反応は塩基存在下でも行
うことができる。塩基とは、たとえば、ピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機塩基で
ある。溶媒は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロ
ホルム、ジクロ口メタン、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ンなどであるかまたは無溶媒である０反応温度は、−５
０〜５℃であり、反応時間は、５分間〜３時間である。

次いで、得られた式（ＩＶ）の化合物の１７位水酸基を
アシル化後、引続き１１位トリフルオロアセテートを加
水分解することにより本発明の式（Ｖ）の化合物を得る
ことができる。アシル化の方法としては無溶媒又はジク
ロロメタン、ベンゼンなどの有機溶媒中で、酸（パラト
ルエンスルホン酸、６０〜７０％過塩素酸など）の存在
下、Ｒ１を含むカルボン酸無水物（無水酢酸、無水プロ
ピオン酸、無水酪酸など）と反応させる方法、または無
溶媒もしくはジクロロメタン、ベンゼンなどの有機溶媒
中で無水トリフルオロ酢酸またはクロロアルキルホルメ
ート存在下、Ｒ１を含むカルボン酸（酢酸、プロピオン
酸、酪酸など）で反応させる方法により行われる０反応
は、通常室温下で行われ、１０分間〜５日間で完結する
。加水分解は、引き続き反応溶媒中にＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノールなどの
有機溶媒及び酢酸ナトリウム水溶液もしくは炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、２０〜１００℃で１０分間〜３
−時間撹拌することにより行われる。

一方、Ｒ′がメチルチオメチル基である２１−アルコキ
シプレグナン誘導体（■）は、公知の下記式（ＶＩ）で
表される２１−ヒドロキシステロイド化合物（式中、Ｒ
’　　Ｒ’　　Ｘ及び１．２位間の結合は前記と同意義
である。）をカルボン酸無水物およびカルボン酸の存在
下、ジメチルスルホキシドと反応させることにより得る
ことができる。

カルボン酸無水物とは、たとえば、無水酢酸、無水プロ
ピオン酸など）である。

カルボン酸とは、たとえば、酢酸、プロピオン酸などで
ある。

本反応は無溶媒あるいはニトリル系溶媒（たとえば、ア
セトニトリルなど）中で行うことができる。

反応温度は室温〜１００℃であり、反応時間は１０分間
〜２０時間である。

発明の効果本発明に係る式（・■）の化合物は、従来公知のステロ
イド化合物に比し極めて優れた局所抗炎症作用を有し、
なかでもＲ３がプロピオニル基又はブチリル基である式
（Ｉ）の化合物が優れている０本発明に係る式（Ｉ）の
化合物は、臨床上各種の皮膚疾患、たとえば、急性湿疹
、慢性湿疹、脂漏性湿疹、アトピー性皮膚炎、小児湿疹
、接触皮膚炎、尋常性乾癖などの治療に用いることがで
きる。また、その他喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾
患などの炎症を伴う疾病の予肪、治療、処置に使用する
ことができる。このためには、式（１）の化合物を通常
の技術で製造される慣用の投与剤型（例えば軟膏、クリ
ーム、ローション、液剤、貼付剤など）で局所投与する
ことができる。

試験例本発明に係る化合物（１）及び比較薬物（ベータメサゾ
ン１７−バレレート）をそれぞれ白色ワセリ・ンを基剤
とした０、０１％濃度（Ｗ／Ｗ）の軟膏に調製した。こ
れを無作為に割り付はパッチテスト用絆創膏［フィンチ
ャンバー；エビテスト社製（フィンランド）コに一定量
（約２０ｍｇ　）塗布されたものを健常な成人男子２０
名の両前腕屈側部に貼り付け、４時間後に絆創膏を除去
し、皮膚に残存する薬剤を酒精綿にて軽く拭き取った後
、２時間後、４時間後の蒼白化の程度を判定した１判定
は蒼白化の程度を＋＋（顕著）、＋（中程度）、±（軽
度）、−（無効）の４段階に分け、それぞれ３点、２点
、１点、０点の得点を与え、被験者２０名の結果を合算
した後平均値として算出した（最大値３．０Ｏ）。

結果は表−１の通りである。なお、表−１中の化合物番
号は前記のものと同意義である。

この表−１の結果より、本発明の化合物は高い血管収縮
作用を示すことが明らかである。

表−１血管収縮試験（注）Ａ：ベータメサゾン１７−バレレート化合物番号
は、後記実施例に記載の化合物番号と一致する。

実施例次に、実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。

実施例１（１）窒素気流下、６０％油性水素化ナトリウム３６０
ｍｇをｎ−ヘキサン３ｄで洗浄後、テトラヒドロフラン
３０ｒｄ、を加え、氷冷下ジフロラゾン３．０ｇ５Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｄ及びテトラヒドロフラン
９ｍｌ！の混合溶液を滴下し、滴下終了後同温度で１０
分間撹拌した０次いで、ヨウ化メチル１．４８ｍ４！を
加え、さらに１時間撹拌した。反応後、氷水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、５％塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。Ｐ遍後、溶媒を留去して得られ
た粗生成物を酢酸エチルで洗浄してジロフラゾン２１−
メトキシド１．８６　ｇを得た。

（２〉ジフロラゾン２１−メトキシド１．７ｇをピリジ
ン１７ａ！！に溶解した溶液を一３０℃に冷却し、無水
トリフルオロ酢酸１．８７ａｉ！を滴下し、滴下終了後
、同温度で１時間撹拌した。反応液を１０％塩酸６０ａ
ｅに注ぎ、析出物を濾過、水で洗浄後乾燥し次いで酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶してジフロラゾン１１
−トリプルオロアセテート２１−メトキシド無色針状結
晶１．３９ｇを得た。

（３）ジフロラゾン１１−トリプルオロアセテート２１
−メトキシド１．２ｇ、プロピオ２１ｍ１２ｒｄ！、オ
ヨび無水プロピオン酸１２艷の混合物にパラトルエンス
ルホン酸１．２ｇを加え、室温で６時間撹拌した。反応
終了後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１６ｄおよび１
０％酢酸ナトリウム水溶液１２ｄを順次加え、約６０℃
で３０分間撹拌した。続いて水を加え、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和炭酸水素ナトノウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；アセトン：クロロホルム：ｎ−ヘキ
サン１２：３：５）に付して、ジフロラゾン１７−プロ
ピオネート２１−メトキシド（化合物番号１）７３０１
１１ｇを得た。これをエタノールより再結晶して無色針
状晶を得た。　ｍ、ｐ、　２４２〜２４３℃実施例１と
同様な方法により、下記の化合物を得た。

ジフロラゾン１７−アセテート２１−メトキシド（化合
物番号２）無色針状晶ｍ、ｐ、　２７９〜２８２℃ ジフロラゾン　１７−ブチレート２１−メトキシド（化
合物番号３）無色針状晶ｍ、ｐ、　１５９〜１６１℃ 実施例２（１）窒素気流下、６０％油性水素化ナトリウム１１３
ｍｇをｎ−ヘキサン０．５ｏ！！で洗浄後、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド６ｆｆ！！を加え、−１０〜−５℃
でジフロラゾン１．ＯｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３ｄ溶液を滴下し、滴下終了後、同温度で１５分間撹
拌した６次いで、ヨウ化エチル０．５６ｍｇを加え、さ
らに２時間撹拌した０反応後、氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５
％塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成
物を酢酸エチルで洗浄してジフロラゾン２１−エトキシ
ド２９６ｍｇを得た。

さらに、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ｉ開？［；アセトン：クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝２
：３：５）に付し、ジフロラゾン２１−エトキシド３７
０ｍｇを得た。

（２〉塩化ナトリウム寒剤水冷下、ジフロラゾン２１−
エトキシド２．５ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
５ｍｇ溶液に無水トリフルオロ酢酸１．５６ｄを滴下し
、１時間半撹拌した０反応液を水に注ぎ、析出物を濾過
して水で洗浄後乾燥し次いで酢酸エチルで洗浄し、ジフ
ロラゾン１１−トリフルオロアセテート　２１−エトキ
シド２．４８　ｇを得た。

（３）水冷下、無水トリフルオロ酢酸２．０６＋１！！
に酢酸０．８３ｆｌ！！を滴下、室温で１０分間撹拌後
、ジフロラゾン１１−トリフルオロアセテート２１−エ
トキシド８００ｍｇを加え更に２時間撹拌した０反応終
了後、反応液にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｇ、
水５ｍｌ及び酢酸ナトリウム３．３５　ｇを加え室温で
２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；アセトン：クロロホルム：ｎ−ヘキサン−
３二６：１０）ニ付して、ジフロラゾン１７−アセテー
ト２１−エトキシド（化合物番号４　）　６２０ｍｇを
得た。これをエタノールより再結晶して無色鱗状晶を得
た。

ｍ、ｐ、　２４５〜２４８℃ 実施例２と同様な方法により、下記の化合物を得た。

ジフロラゾン１７−アセテート２１−エトキシド（化合
物番号５）無色針状晶ｍ、ｐ、　２０６〜２０８℃ ジフロラゾン１７−ブチレート２１−エトキシド（化合
物番号６）無色針状晶ｍ、ｐ、　１２８〜１３０℃ ６α、９α−ジフルオロプレドニゾロン１７−アセテー
ト２１−メトキシド（化合物番号７）無色針状晶　　　
ｍ、ｐ、　２２８〜２３１℃６α、９α−ジフルオロプ
レドニゾロン１７−プロピオネート　２１−メトキシド
（化合物番号８）無色針状晶　　ｍ、ｐ、　２２１〜２
２２℃６α、９α−ジフルオロプレドニゾロン１７−ブ
チレート２１−メトキシド（化合物番号９）無色柱状晶
　　　ｍ、ｐ、　２１５〜２１７℃実施例３（１）水冷下、ヒドロコルチゾン３．０ｇのＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３０ａ！！溶液に、ジメチル硫酸１
．１７ｍ４！及び水酸化カリウム粉末６９０ｍｇを順次
加え５時間撹拌後、無水トリフルオロ酢酸４．１５ｄを
滴下し、１時間撹拌した０反応液を水に注ぎ、析出物を
濾過、水で洗浄後乾燥し次いで酢酸エチルで洗浄し、ヒ
ドロコルチゾン１１−トリフルオロアセテート　２１−
メトキシド２．２２　ｇを得た。

（２）　　ヒドロコルチゾン１１−トリフルオロアセテ
ート　２１−メトキシド６５０ｍｇのジクロロメタン６
．５ｄ溶液に、無水プロピオン酸１．３ｍ１ｌ！及び７
０％過塩素酸０．０４ｄを順次加え、室温で１時間撹拌
した０反応終了後、反応液にＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよび１０％酢酸ナトリウム水溶液各６．５ｄを加
え、約６０°Ｃにて１時間撹拌した。続いて水を加え酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；アセトン：クロロホル
ム：ｎ−ヘキサン＝１　：　３　：　５）に付して、ヒ
ドロフルチジン１フープロピオネート２１−メトキシド
（化合物番号１０　）　３５０ｍｇを得た。これを酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して無色鱗状晶を得た
。

ｍ、ｐ、　１６４〜１６７℃ 実施例３と同様な方法により、下記の化合物を得た。

ヒドロフルチジン１フーアセテート２１−メトキシト（
化合物番号１１）無色針状晶ｍ、ｐ、　２００〜２０３℃ ヒドロコルチゾン１７−ブチレート２１−メトキシド（
化合物番号１２）無色柱状晶１１１、ｐ、　１４０〜１４４℃ 実施例４ヒドロコルチゾン１７−プロピオネート７１０ｍｇをア
セトニトリル３６ａｅに溶解し、無水酢酸３．１ｍｇ。

ジメチルスルホキシド２．４ｍｇおよび酢酸０．９５ｍ
１を加え４時間半加熱還流した。溶媒留去後、１０％炭
酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を１０％炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残
留物をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（展開溶媒
；アセトン：クロロホルム：ｎ−ヘキサン−３：　３　
：　１６）に付してヒドロフルチジン１フーブロビオネ
ート２１−メチルチオメチレンオキシド（化合物番号１
３）１８０ｍｇを得た。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶して無色プリズム晶を得た。　ｍ、ｐ、　
１５５〜１５７℃実施例４と同様な方法により、下記の
化合物を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜４個のアルキル基またはメ
チルチオメチル基を示し、Ｒ＾２は炭素数２〜５個のア
ルカノイル基を示し、Ｒ＾３は水素原子またはメチル基
を示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、１，
２位間の結合は二重結合であってもよいことを示す。）
で表される２１−アルコキシプレグナン誘導体。