JPS6411038B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
コルチコステロイドの17α−モノエステル及び
17α，21−ジエステルは周知であり、最小限度の
全身的作用をもつ局所用抗炎症性化合物として現
在もつとも有効なものである。 本発明は、式： （式中、R1はトリハロアシル基であり；Ｒ、R2
及びＸは後記の意義を有する）の化合物を無水媒
質中で触媒量のナトリウムメトキシドを用いて
11β位において選択的に加溶媒分解することから
なる式： （式中、メチル基は16α−又は16β−位にあり；
Ｒは水素又はOR3であり；Ｘは水素又は弗素であ
り；R2はアシル基であり；そしてR3は水素又は
炭素数２〜５個の脂肪族アシル基である）の16−
メチルコルチコステロイドエステルの製造法を提
供するものである。 さらに本発明は、式： （式中、R1はトリハロアシル基であり；R3は炭
素数２〜５個の脂肪族アシル基であり；R2及び
Ｘは後記の意義を有する）の化合物をつぎの二つ
の加溶媒分解工程、すなわち (a) 無水媒質中で触媒量のナトリウムメトキシド
を用いて11β−位において選択的に加溶媒分解
する工程；及び (b) 無水媒質中で無水のｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、過塩素酸及び塩化水素
から選んだ無水強酸の触媒量を用いて21位にお
いて選択的に加溶媒分解する工程；ただし工程
(b)は工程(a)の前又は後に行なうものとする、で
処理することからなる式： （式中、メチル基は16α−又は16β−位にあり；
Ｘは水素又は弗素であり；そしてR2はアシル基
である）の16−メチルコルチコステロイドエステ
ルの製造法を提供する。 すなわち、本発明は20−ケトステロイドの17α
−モノ−及び17α，32−ジ−エステルを新規かつ
効率的な選択的加溶媒分解法、すなわち無水条件
下で触媒量のナトリウムメトキシドを用いて11β
−トリハロアセテート−17α−モノエステル又は
11β−トリハロアセテート−17α，21−ジエステ
ルを11位において選択的に加溶媒分解する方法に
よつて良好な収率でかつ高純度で製造することを
主目的とするものである。 本発明の別の目的は11β−トリハロアセテート
−17α，21−ジエステルを二つの加溶媒分解、す
なわち無水条件下で無水強酸を用いる21位の選択
的加溶媒分解及びそれに続く又はそれに先立つ無
水条件下でナトリウムメトキシドを用いる11β位
の選択的加溶媒分解、に供することにより17α−
モノエステルを効率的に製造するにある。 17−ヒドロキシ−20−ケト−プレグナンの17−
ヒドロキシ基を５個までの炭素原子をもつ低級脂
肪族カルボン酸でアシル化する方法はHuang−
minlonらによつてJournal of the American
Chemical Society.第74巻、第5394〜96頁
（1952）“ステロイド17(a)−アセテート”及び英国
特許第737291号明細書に記載されており、それは
17−ヒドロキシ−20−ケト−プレグナンを好まし
くは強酸、たとえばパラトルエンスルホン酸の存
在下で低級脂肪族酸の酸無水物で処理することか
らなる。17α，21−ジエステルの選択的酸加水分
解による17α−モノエステルの製造はR.M.Evans
らによつてJournal of the Chemical Society
（1956）、第4359頁に記載されている。 ベルギー特許第618831号明細書には17α，21−
ジヒドロキシ−20−ケト側鎖をもつコルチコステ
ロイドの環式17α，21−オルトジエステルの製造
法がはじめて開示されており、該オルトエステル
はついでベルギー特許第619180号明細書に記載さ
れるごとく酸性条件下で17α−アシルエステルに
加水分解される。これら二つのベルギー特許明細
書にも17α−モノアシレートが高い抗炎症活性を
もつこと及び特にこれらが皮膚科の領域で用いら
れることが記載されている。 英国特許第1047518号明細書にはベルギー特許
第618831号及び同第619180号明細書に記載される
化合物と同等の多数の化合物を17α−エステル基
中に２〜６個の炭素原子を有する17α，21−オル
トジエステル又は17α，21−ジエステルの酸加水
分解によつて製造する方法が開示されている。さ
らに17，21−ジエステルを過塩素酸水溶液で加水
分解する方法も示されている。 英国特許第1070751号明細書には17α−ヒドロ
キシ−21−デスオキシステロイドの17α−ヒドロ
キシル基を強酸触媒、たとえばｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下で酸無水物又は酸塩化物で直接ア
シル化することによつてエステル官能基中に３個
までの炭素原子を含む17−エステルを製造するこ
とが記載されている。 英国特許1097165号明細書には20−ケト−プレ
グナンの17α−ヒドロキシ−21−エステルの11β
−トリハロアセテートをトリハロカルボン酸無水
物、ｐ−トルエンスルホン酸のような強酸触媒及
び炭素数１〜９個のカルボン酸からなるアシル化
媒質で処理することによつて11β−トリハロアセ
テート−17α，21−ジエステルを生成せしめる新
規な17−アシル化法が記載されている。この方法
で用いられているステロイドの11−ヒドロキシ基
のトリフルオル酢酸無水物による選択的保護は米
国特許第2800489号明細書にはじめて開示された
ものである。 英国特許第1097164号明細書には11β−トリハ
ロアセテート−17α，21−ジエステルを低級アル
コール中である種の塩の存在下で選択的に加溶媒
分解して17α，21−ジエステルを製造する方法が
開示されている。さらに同明細書には17α，21−
ジエステルから17α−モノエステルを製造するた
めに過塩素酸濃水溶液による加水分解を行なうこ
とが示されている。 英国特許第1227992号明細書には上記と同様の
方法であるが11β−トリメチルシリル保護基を用
い、この11β−エーテル基を除去し、ついで酸加
水分解によつて21−エステル基を除去する方法が
開示されている。 米国特許第4024131号明細書には9α−ハロ−16
−メチル−20−ケト−21−デスオキシステロイド
の11β−トリハロアセテート又は11β−テトラヒ
ドロピラン−（2′−イル）−エーテルの17−アシル
化及び21−アセトキシル化及びそれに続く炭酸水
素ナトリウム稀水溶液による加水分解又はシリカ
ゲルによる選択的加溶媒分解による11β−保護基
の選択的除去によつて21−デスオキシ−20−ケト
ステロイドの炭素数１〜16個の17α−モノエステ
ル、17α，21−ジエステル及び11β，17α，21−ト
リエステルを製造する方法が開示されている。さ
らに同特許明細書には11β−トリハロアセテート
−17，21−ジエステルの21位における選択的加水
分解がはじめて開示されている。 したがつて、上記した従来技術の方法はつぎの
三つの群に分けることができる。 (a) 11β−ヒドロキシ基を保護することなしに
17α−ヒドロキシ基を直接エステル化する方法
（たとえば英国特許第737291号及び同第1070751
号明細書）。 (b) 11β−ヒドロキシ基及び存在する場合には21
−ヒドロキシル基を予め保護してから17α−ヒ
ドロキシ基を直接エステル化し、ついで11β−
保護基を選択的に除去する方法（英国特許第
1097165号及び同第1227992号明細書及び米国特
許第4024131号明細書）及びついで21位を加水
分解して17α−モノエステルを製造する方法
（英国特許第1047518号、同第1097164号及び同
第1227992号明細書及び米国特許第4024131号明
細書）。 (c) 環式17α，21−オルトジエステルを製造し、
ついで加水分解により17α−モノエステルを製
造する方法（ベルギー特許第618831号及び同第
619180号明細書及び英国特許第1043347号及び
同第1047518号明細書）。 (a)群に属する方法は付随的に11β−ヒドロキシ
基を完全に又は部分的にエステル化し、したがつ
て17α−モノエステルを許容し得る収率で製造す
る工業的目的にはもはや有用でない。何故なら
ば、11β−ジ−又はトリ−ハロアセテート基又は
その他の若干のある種の11β−エーテル型保護基
を除いては、11β，17α−ジエステル又は11β，
17α，21−トリエステルの11β−エステル基を選
択的に除去するための方法は知られていないから
である。 (b)群に属する方法は11β−保護−21−デスオキ
シ−17α−モノエステル及び11β−保護−17α，21
−ジエステルを良好な収率で与えかつ11β−保護
基の除去方法も同様に良好な収率を与える。した
がつて17α，21−ジエステルは満足に得られる。
しかしながら、21−エステル基の除去は十分に選
択的でなく、多数の副生物を混入した不純な17α
−エステルを与える。したがつて、17α−モノエ
ステルを純粋な形で製造しようとする場合には、
収率は比較的低いものとなる。 最後に、(c)群に属する従来技術文献の方法によ
れば、環式17α，21−オルトジエステルの製造は
11β−ヒドロキシ基を保護する必要なしに通常良
好な収率で進行する。しかしながら、これらの環
式オルトジエステルの酸加水分解は十分に選択的
でなくかつ反応条件にきわめて敏感である。この
反応は17α−モノエステルの他に、21−モノエス
テル及び遊離の11β，17α，21−トリオールを与
える。 11β−保護−21−エステルの直接17α−アシル
化を用いる従来技術においては、11β−保護基は
最初に除去され、したがつて17α，21−ジエステ
ルが生成し、これについで過塩素酸濃水溶液によ
つて加水分解される。 本発明はつぎの知見(a)及び(b)に基づくものであ
る。 (a) 17α，21−ジエステル又は11β−トリフルオ
ルアセテート−17α，21−ジエステルを従来技
術に従つて酸水溶液を用いて加水分解する代り
に厳密に無水の条件下で酸加溶媒分解する場合
には、選択性は予想外に増加し、21−モノエス
テル及び11β，17α，21−トリオールは形成さ
れないは又はごく少量生成するのみであり、収
率は増加する。 (b) 11β−トリフルオルアセテート基の存在は
17α−エステル基を安定化しそしてそれは温和
なアルカリ性条件下でさえも17α−モノエステ
ルの21−モノエステルへの異性化を阻止する。
このことは全く予想外のことでありかつ基本的
に重要な事項である。 本発明に従えば、コルチコステロイドの11β−
トリフルオルアセテート−17α，21−ジエステル
の11位におけるナトリウムメトキシドによる選択
的加溶媒分解は約93〜94％の化学量論的収率で
17α，21−ジエステルを与える。本発明に従え
ば、かく得られる17α，21−ジエステルは厳密に
無水の条件下で21位においてさらに加溶媒分解さ
れて従来技術の方法よりも増加した収率及びより
高い選択率で17α−モノエステルを与える。 本発明の別の特徴は20−ケトステロイドの11β
−トリフルオルアセテート−17α，21−ジエステ
ルは無水条件下で21位において加溶媒分解されて
高い選択率及び収率で11β−トリフルオルアセテ
ート−17α−モノエステルを与えかつこの後者の
化合物は再び加溶媒分解されて高い選択率で所望
の17α−モノエステルを与え得ることである。 本発明の方法のもつとも重要な特徴の一つは21
−及び11−エステル基は厳密に無水の条件下で除
去されるという点であり、これが従来技術からは
予想外の収率及び純度の実質的な改善をもたらす
ものである。実際上、16β−メチル−9α−フルオ
ルプレドニソロン11β−トリフルオルアセテート
17α−バレレート 21−アセテートから11β−
トリフルオルアセテート基を触媒量のナトリウム
メトキシドの存在下で加溶媒分解によつて除去
し、ついで21−アセテート基を無水強酸触媒の存
在下で加溶媒分解によつて除去する場合には、純
度97.8％をもつ所望の17α−モノエステルが全収
率90％で得られる。 本発明の別の重要な一特徴はこの反応順序を逆
にし得ること、すなわち最初に21−エステル基を
選択的に加溶媒分解し、ついで11β−保護基を選
択的に加溶媒分解することができる点である。 ｐ−トルエンスルホン酸の触媒作用に基づく加
溶媒分解を16β−メチル−9α−フルオルプレドニ
ソロンの11β−トリフルオルアセテート、17α−
バレレート、21−アセテートに適用し（実施例３
参照）、ついでナトリウムメトキシドの触媒作用
に基づく11β−位の加溶媒分解を行なう（実施例
16参照）ことによつて、化学量論的全収率は84％
以上、純度97.2％が達成される。 対照的に、11β−トリフルオルアセテート，
17α−バレレート 21−アセテートの11β位をナ
トリウムベンゾエートで加溶媒分解し（英国特許
第1097164号明細書、実施例５）、アセトン、ヘキ
サンから再結晶化し、ついで21位を過塩素酸で加
水分解する（英国特許第1097164号明細書、実施
例10）という従来技術の最良の収率を与える方法
を採用した場合における化学量論的全収率は58.8
％、純度は89.3％である。 したがつて、本発明は17α−モノエステルを著
しくより高い純度及びより良好な収率で取得し得
る点で従来技術の方法を越える利益を提供するも
のである。 本発明の方法の出発物質は20−ケトステロイド
の17α，21−ジエステル、11β−トリハロアセテ
ート−17α，21−ジエステル又は20−ケト−21−
デスオキシステロイドの11β−トリハロアセテー
ト−17α−エステルである。 これらの出発物質は従来技術の方法に従つて容
易に得ることができる。20−ケトステロイドの
11β，17α，21−トリオール又は11β，17α−ジオ
ール，21−エステルをライヒシユタイン
（Reichstein）の方法（米国特許第2800489号明細
書）に従つて11β−位で選択的にトリフルオルア
セチル化し、ついで21−ヒドロキシ基が存在しな
いか又はすでにエステル化されている場合には
17α−位で直接アシル化し又は21−ヒドロキシ基
が遊離の形である場合にはヒユアング−ミンロン
（Huang−minlon）の方法（英国特許第737291号
明細書）に従つて17α−及び21−位で同時にジア
シル化する。 さらに、11β−トリフルオルアセテート−17α，
21−ジエステル、17α，21−ジエステル及び21−
デスオキシ−11β−トリフルオルアセテート−
17α−モノエステルは米国特許第4024131号明細
書に記載される方法によつて21−ヨード誘導体を
経由して又は同明細書に記載される反応工程の中
から化学的に許容し得る組合せを再選択すること
によつて有利に製造することができる。 11位における選択的加溶媒分解は無水低級アル
コール、好ましくは無水メタノール中で少量のナ
トリウムメトキシドの存在下で行ない、ついで氷
冷水中で沈澱させる。粗製17α，21−ジエステル
の純度は99％である。 本発明の全く予想外のもつとも驚くべき効果は
アルカリ性条件にも拘らず、11β−トリフルオル
アセテート基が別の反応をほとんど又は全く伴な
うことなく徐去される点である。これとは対照的
に、メタノール性ナトリウムメトキシドを同じ割
合で17α，21−ジエステルに作用させる場合に
は、主として21−モノエステル（89.3％）のほか
に若干量の出発物質（2.9％）、17α−モノエステ
ル（3.0％）及び17α，21−ジオール（4.8％）を
含有する混合物が得られる。 反応媒質はメタノール又はエタノール又は両者
の混合物であり、ナトリウムメトキシドの量は
11β−トリフルオルアセテート−17α、21−ジエ
ステル１モル当り0.05〜0.6モル、また11β−トリ
フルオルアセテート−17α−モノエステル１モル
当り0.05〜0.25モルであり、反応時間は２〜３分
程度（ａ few minutes）でありそして反応温度
は０℃〜室温、好ましくは＋10℃である。反応が
完了したとき、反応混合物は50％酢酸水溶液で酸
性化しそして氷冷水を添加することによつて沈澱
させることができる。 本発明によれば、かく得られる17α，21−ジエ
ステルはついでさらに精製することなしに21位に
おいて選択的に加溶媒分解される。これは場合に
よつては反応に不活性な別の溶剤と混合された無
水低級アルコール、好ましくはメタノール中で無
水強酸、たとえば無水過塩素酸、無水パラトルエ
ンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、無水塩化
水素の存在下で行なわれる。 無水過塩素酸を製造するための実際的な一方法
は無水条件下で過塩素酸マグネシウムのメタノー
ル溶液と塩化水素のエタノール溶液とを化学量論
的割合で混合する方法である。 反応温度は−20℃〜＋30℃の範囲であり、反応
時間は２〜３時間〜約350時間の範囲である。反
応の終点は薄層クロマトグラフイーによつて容易
に制御し得る。 21位における加溶媒分解が完了すれば、17α−
モノエステルを慣用の手段、好ましくは氷冷水に
より沈澱させることによつて単離する。かく得ら
れる粗製生成物は通常きわめて少量の出発物質、
21−モノエステル及び遊離の11β，17α，21−ト
リオールを含有しており、その量は全部で３％以
下である。この数値はステロイド系不純物含量に
ついての種々の薬局方の規格に合格するものであ
り、したがつてそれ以上の精製は必須のものでは
ない。しかしながら、粗生成物はさらに慣用の方
法、たとえば非溶剤の添加による適当な溶剤（た
とえばアセトン／ヘキサン）からの再結晶又は冷
却に際して溶解度の著しい減少を生起するような
熱溶剤、たとえばメタノールからの再結晶によつ
て精製することができる。 21−エステル基の除去工程の化学量論的収率は
生成物それ自体に基づいて約95〜98％である。 これとは対照的に、従来技術の過塩素酸水溶液
を用いる加水分解による20−ケトステロイドの
17α，21−ジエステルからの21−エステル基の脱
離は通常より低い収率、すなわち生成物それ自体
に基づいて80〜85％の収率及びより貧弱な選択
性、すなわち10〜20％の不純物の生成を与える。
後記第表において、英国特許第1047518号及び
同第1097164号明細書に示される粗製反応生成物
の収率及び純度を本発明のそれらと比較する。本
発明の方法における21−エステル基の脱離におけ
る化学量論的収率の増加は20〜25％程度である。 コルチコステロイドの11β−トリフルオルアセ
テート−17α、21−ジエステルから出発する別法
は二工程を逆の順序で行なうものであり、これは
本発明方法の別の発明的特徴を構成する。 すなわち、21位における選択的加溶媒分解を場
合によつては反応に不活性な別の溶剤と混合され
た無水低級アルコール、好ましくはメタノール中
で、無水の強酸、たとえば無水過塩素酸、メタノ
ール又はエタノール中の塩化水素、無水メタンス
ルホン酸又は無水パラ−トルエンスルホン酸の存
在下で行なう。 反応温度は−20℃〜＋30℃の範囲であり、反応
時間は２〜３時間から約250時間の範囲である。
反応の終点は薄層クロマトグラフイーによつて容
易に制御することができる。 21−位における加溶媒分解が完了すれば、11β
−トリフルオルアセテート−17α−エステルを慣
用の方法、好ましくは氷冷水による沈澱によつて
単離する。かく得られる粗製生成物は通常0.3〜
1.0％の17α−モノエステルを含有する。これは所
望の最終生成物であるので、それは望ましくない
副生成物に該当しない。遊離の11β，17α，21−
トリオールは0.1〜0.4％の量で同時生成するが、
これは次工程を妨害しない。この21−位における
加溶媒分解はまた高圧液体クロマトグラフイーに
よつて検出し得る若干の未確認の別のステロイド
化合物を生成するが、これらは未反応出発物質と
ともに容易に除去される。粗製11β−トリフルオ
ルアセテート−17α−モノエステルは慣用の方
法、たとえば再結晶化法又は粗生成物を17α−ヒ
ドロキシ基をエステル化するカルボン酸及びメタ
ンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸を含む
ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中
に適当な撹拌条件下で溶解し、得られる溶液を
過してそしてそれを氷水中に添加するか又はメタ
ノール水溶液を添加することによつて結晶化させ
る方法によつて精製される。21−エステル基の脱
離工程の化学量論的収率は生成物それ自体に基づ
いて約92〜96％であり、17α，21−ジエステル又
は21−モノエステルは0.1％の感度における高圧
液体クロマトグラフイーによつては検出し得な
い。 本発明によれば、かく得られる11β−トリフル
オルアセテート−17α−モノエステルをついで無
水条件下メタノール中で少量のナトリウムメトキ
シドの存在下で加溶媒分解し、ついで氷冷水によ
つて沈澱させる。粗製17α−モノエステルの純度
は97％以上である。これとは対照的に、過塩素酸
水溶液の存在における17α，21−ジエステルの加
水分解から得られる従来技術の17α−モノエステ
ルの純度は80〜90％である。上記方法と同一の方
法は対応する21−デスオキシ系列にも適用し得
る。 コルチコステロイドの17α−モノエステルは既
知のごとく高い局所的抗炎症性を示し、その製剤
としてもつとも多く用いられる剤型はクリーム及
び軟膏である。コルチコステロイドの17−エステ
ルのこれらの製剤は従来使用されている方法に従
つて製造された場合通常不安定で徐々に異性化を
受ける、すなわち17−エステルが一部21−エステ
ルに転位することが認められた。これに対し、本
発明は実施例20に記載されるごとく室温で24か月
貯蔵後に0.1％の感度で21−エステルを検出し得
ないという良好な安定性をもつクリームを製造す
るための処方を提供する。 局所用製剤中の濃度が約0.05〜0.12％の程度に
低いという点からみて、微晶質（ミクロクリスタ
リン）製品を製造することが有利である。 本発明に従えば、17α−モノエステルを21−エ
ステル化を防止するためにピリジン又は強酸の存
在下で、17−エステル基を構成する酸で酸性化さ
れる約２倍容量のジメチルホルムアミドに溶解す
る。かく得られる溶液を過しそしてそれを約10
容量の氷冷し、過した水に効率的撹拌下に滴加
する。結晶を過し、洗滌しかつ乾燥する。結晶
の約85％は10μ以下である。この方法は溶液に２
〜５％の活性炭を添加しそして生成物を過前に
１時間から最大一晩の間撹拌することによつて生
成物を脱色する方法と有利に組合わせることがで
きる。活性炭を添加する場合には、17−エステル
官能基に相当するカルボン酸をジメチルホルムア
ミドの量に基づいて計算して0.1〜1.0％の量で存
在させかつ同時に強酸、好ましくはパラトルエン
スルホン酸又はメタンスルホン酸を存在させるこ
とによつて安定化をはかることが好ましい。 対応するカルボン酸のピリジン付加塩を用いる
場合には、それは“その場”でかつ完全に無水の
条件で製造すべきことが好ましい。 かく得られる微晶質製品は、製剤化する場合、
クリーム及び軟膏中に確実に均質に分配されるで
あろう。 本発明は既知の11β，17α−ジヒドロキシ−及
び11β，17α，21−トリヒドロキシ−20−ケトス
テロイド、特に16α−メチル−9α−フルオルプレ
ドニソロン及び16β−メチル−9α−フルオルプレ
ドニソロン及びそれらの対応する21−デスオキシ
化合物に適用し得る。 以下の実施例は本発明をさらに例証するために
示すものであり、何等本発明の範囲を限定するも
のではない。 実施例 １ ベタメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 無水メタノール（60ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレート 21−
アセテート（20.0ｇ）の懸濁物にメタンスルホン
酸（1.0ml）を添加し、混合物を湿気を除外して
18℃で24.5時間、ついで25℃で2.75時間撹拌し
た。生成物を氷冷水（750ml）中に注入すること
によつて沈澱させ、ついで過し、水洗しそして
40〜50℃で乾燥して17.98ｇの生成物を得た。純
正試料とクロマトグラフ的に比較することによつ
て、主生成物はつぎの分析値をもつベタメタゾン
11−トリフルオルアセテート 17−バレレート
であることが認められた。 融点 158〜９℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、2900、2840、1780、1720、1660、1630cm
-1 U.V.E１％ １cm 277（メタノール中、238〜9nｍ） 少量の不純物はベタメタゾン 17バレレートで
あることが認められた。これは次工程の反応にお
ける所望の生成物である。 実施例 ２ ベタメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレート 21−アセテート（10.0ｇ）を無
水メタノール（25ml）、エタノール性塩化水素溶
液（11.3ml、16.22W／Ｖ％）及び無水過塩素酸
マグネシウム（5.55ｇ）の混合物に添加した。最
後に示した二種の試薬はその場で無水過塩素酸
（5.00ｇ）を生成するであろう。湿気から保護さ
れた混合物を10℃で90時間撹拌し、ついで氷冷水
（300ml）中に注入した。沈澱した生成物を過
し、水洗しそして40〜50℃で乾燥して8.91ｇの生
成物を得た。主生成物は純正試料とクロマトグラ
フ的に比較することによつてベタメタゾン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレートである
と固定された。分析値はつぎのとおりである。 融点 155〜８℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、2900、2850、1780、1720、1670、1630cm
-1 U.V.E１％ １cm 274（メタノール中、238〜9nｍ） 少量の不純物は次工程の反応の所要の生成物で
あるベタメタゾン 17−バレレートであることが
認められた。 実施例 ３ ベタメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 ｐ−トルエンスルホン酸（2.50ｇ、予め130℃
で16時間乾燥しもの）を無水メタノール（15ml）
に添加し、ついで9α−フルオル−11β，17α，21
−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン 11−トリフルオル
アセテート 17−バレレート 21−アセテート
（5.00ｇ）を添加した。塩化カルシウム乾燥管に
よつて湿気から保護された上記の混合物を10℃で
72時間撹拌し、その後に氷冷水（300ml）中に注
入した。沈澱した生成物を過し、水洗しそして
40〜50℃で乾燥して4.31ｇ（収率92.5％）の生成
物を得た。主生成物は純正試料とTLCで比較す
ることによつてベタメタゾン 11−トリフルオル
アセテート 17−バレレートとして同定された。
分析値はつぎのとおりである。 融点 156〜９℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク3600、2900、
2830、1760、1725、1650cm-1 U.V.E１％ １cm 275（メタノール中、238〜9nｍ） 少量の不純物は次段階の反応の目的生成物であ
るベタメタゾン 17−バレレートであることが判
明した。 上記のごとく得られた11−トリフルオルアセテ
ート 17−バレレート（２ｇ）を吉草酸２％及び
ｐ−トルエンスルホン酸2.5％を含有するテトラ
ヒドロフラン（４ml）中に撹拌下に溶解しそして
過した。ついでこの溶液をメタノール（9.6ml）
で稀釈し、ついで直ちに水（2.4ml）を十分撹拌
しつつ添加した。かくして生成する結晶を過
し、洗滌しそして乾燥した。液を水で稀釈しそ
して生成した沈澱を過し、乾燥しそして前記方
法を反復することによつて精製して次工程で使用
するに適当な純度をもつ追加量の目的化合物を得
た。全精製収率は93.1％であつた。 実施例 ４ ベタメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレート 21−アセテート（1.50ｇ）を無
水メタノール（９ml）及びエタノール性塩化水素
（17.78w／ｖ％、3.0ml）の混合物に溶解しそして
混合物を23.5℃で８時間撹拌した。氷冷水（100
ml）中で沈澱させた後、生成物を過によつて集
め、水洗しそして40〜50℃で乾燥して1.32ｇの生
成物を得た。これは純正試料とクロマトグラフ的
に比較することによつて及びつぎの分析値によつ
てベタメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートとして同定された。 融点 150〜152℃ I.R.（ヌジヨールマン）主ピーク 3400、1770、
1720、1660、1635、1610cm-1 U.V.E１％ １cm 273（メタノール中、238〜9nｍ） 実施例 ５ デキサメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 無水メタノール（50ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレート 21−
アセテート（10.0ｇ）の混合物にメタンスルホン
酸（3.0ml）を添加し、得られる混合物を湿気を
排除しながら−20℃に65時間保持した。生成物を
氷冷水（500ml）中に注入することによつて沈澱
させ、ついで過し、水洗しそして40〜50℃で乾
燥して8.87ｇの生成物を得た。生成物は純正試料
とのクロマトグラフによる比較及びつぎの分析値
によつてデキサメタゾン 11−トリフルオルアセ
テート 17−バレレートであると認められた。 I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、2920、
2850、1790、1740、1670、1630、1610（肩）cm
-1 U.V.E１％ １cm 271（メタノール中、236nｍ） 少量の不純物一種が存在し、それは次段階の反
応の最終生成物であるデキサメタゾン 17−バレ
レートであると認められた。 実施例 ６ デキサメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 無水メタノール（10ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレート 21−
アセテート（2.0ｇ）の溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸（1.0ｇ、予め130℃で16時間乾燥したも
の）を添加した。塩化カルシウム乾燥管によつて
湿気から保護された混合物を−19℃に８時間保持
した。生成物を氷冷水（100ml）中に注入するこ
とによつて沈澱させ、過によつて集め、水洗し
そして40〜50℃で乾燥することによつて生成物
1.77ｇを得た。主生成物は純正試料とクロマトグ
ラフ的に比較することによつて及びつぎの分析値
によつてデキサメタゾン 11−トリフルオルアセ
テート 17−バレレートであると認められた。 融点 108〜110℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3390、1770、
1720、1660、1630cm-1 U.V.E１％ １cm 275（メタノール中、236〜8nｍ） 生成物中には少量の不純物一種が存在し、それ
は次の反応工程における目的生成物であるデキサ
メヨゾン 17−バレレートであると認められた。 実施例 ７ デキサメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 11β−トリフルオルアセテート
17−バレレート 21−アセテート（2.00ｇ）を
無水メタノール（10ml）に溶解し、ついで−20℃
に冷却した。ついで無水過塩素酸マグネシウム
（1.0ｇ）及びエタノール性塩化水素（17.15％、
1.72ml）−これらはその場で無水過塩素酸（813
mg）を生成するであろう−を添加して混合物を−
20℃で15日間静置した。生成物を氷冷水（100ml）
中で沈澱させ、過によつて集め、水洗しそして
40〜50℃で乾燥して1.8ｇの生成物を得た。これ
は純正試料とクロマトグラフ的に比較することに
よつて及びつぎの分析値によつてデキサメタゾン
11−トリフルオルアセテート 17−バレレート
であると同定された。 融点 120℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3350、1750、
1720、1660、1630、1610cm-1 U.V.E１％ １cm 268（メタノール中、235〜9nｍ） 実施例 ８ デキサメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 無水メタノール（10ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレート 21−
アセテート（2.00ｇ）及びエタノール性塩化水素
（12.82w／ｖ％、４ml）の混合物を21〜２℃で７
時間撹拌した。生成物を氷冷水（100ml）中で沈
澱させ、過し、水洗しそして40〜50℃で乾燥し
て1.71ｇの生成物を得た。これは純正試料とのク
ロマトグラフ的比較及びつぎの分析値によつてデ
キサメタゾン 11−トリフルオルアセテート 17
−バレレートであると同定された。 融点 112〜５℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3350、1770、
1720、1660、1630、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 261（メタノール中、235〜7nｍ） 実施例 ９ ベタメタゾン 17バレレートの製造 A1 本発明方法 無水メタノール（６ml）中の9α−フルオル
−11β，17α，21−トリヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
17−バレレート 21−アセテート（2.00ｇ）
及びｐ−トルエンスルホン酸（0.10ｇ、予め
130℃で16時間乾燥したもの）の混合物を10℃
で８時間撹拌した。氷冷水（60ml）中に注入し
た後、生成物を過し、水洗しそして40〜50℃
で乾燥して1.80ｇの生成物を得た。それは純正
試料とのクロマトグラフ的比較及びつぎの分析
値によつてベタメタゾン 17−バレレートとし
て同定された。 I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3350、1725、
1710（肩）、1660、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 319（無水アルコール中、239nｍ） A2 本発明方法 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン 17−バレレート 21−アセ
テート（2.00ｇ）を無水メタノール（６ml）に
添加し、ついで無水過塩素酸マグネシウム
（0.11ｇ）及びエタノール性塩化水素
（17.15w／ｖ％、0.19ml）を添加した。最後に
示した二つの試薬は無水過塩素酸（90mg）をそ
の場で生成するであろう。混合物を10℃で14日
間撹拌し、ついで氷冷水（60ml）中に注入し
た。沈澱物を過し、水洗しそして40〜50℃で
乾燥して生成物1.75ｇを得た。それは純正試料
とのクロマトグラフ的比較及びつぎの分析値に
よつてベタメタゾン 17−バレレートとして同
定された。 融点 184〜90℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3250、1725、
1710（肩）、1660、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 317（無水アルコール、238〜9nｍ） B1 英国特許第1047518（実施例11）の方法（比
較例） 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン 17−バレレート 21−アセ
テート（10.00ｇ）をメタノール（556ml）中に
溶解しそして過塩素酸水溶液（70％、38.9ml）
をゆつくり添加した。混合物を室温に５時間保
持し、ついで氷冷水（5.550ml）中で沈澱させ
た。生成物を過し、洗滌液が中性になるまで
水洗しそして40〜50℃で乾燥して生成物7.80ｇ
を得た。薄層クロマトグラフイーによつて生成
物は主としてベタメタゾン 17−バレレート及
び出発物質及びベタメタゾン 21−バレレート
からなることが確認された。分析値はつぎのと
おりである。 融点 180〜５℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、1735、
1660、1620、1600（肩）cm-1 U.V.E１％ １cm 325（メタノール中、239nｍ） B2 英国特許1097164号明細書（実施例10）の方
法（比較例） 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン 17−バレレート 21−アセ
テート（10.00ｇ）をメタノール（680ml）中に
溶解しそして得られる溶液を０℃に冷却した。
過塩素酸水溶液（70％、70ml）をゆつくり添加
しそして混合物を撹拌下０℃に48時間保持し
た。生成物を氷冷水（7000ml）中で沈澱させ、
過し、洗滌液が中性になるまで水洗しそして
40〜50℃で乾燥して7.56ｇの生成物を得た。主
生成物は薄層クロマトグラフイーによつてベタ
メタゾン 17−バレレートであることが確認さ
れ、他に若干量の出発物質及びベタメタゾン
21−バレレートが存在した。分析値はつぎのと
おりである。 融点 185℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、1735、
1720（肩）、1660、1620、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 329（メタノール中、238nｍ） この実施例で得られたすべての化合物の不純物
は高速液体クロマトグラフイーによつて測定しそ
して結果を第表に示す。 実施例 10 デキサメタゾン 17−バレレートの製造 無水メタノール（10ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 17−
バレレート 21−アセテート（2.00ｇ）及びｐ−
トルエンスルホン酸（1.00ｇ、予め130℃で16時
間乾燥したもの）の混合物を−20℃で９日間静置
した。生成物を氷冷水（100ml）中で沈澱させ、
過によつて集め、水洗しそして40〜50℃で乾燥
して1.58ｇの生成物を得た。これは純正試料との
クロマトグラフ的比較及びつぎの分析値によつて
デキサメタゾン 17−バレレートとして同定され
た。 融点 193〜６℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3340、1710、
1645、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 318（メタノール中、239nｍ） 実施例 11 デキサメタゾン 17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 17−バレレート 21−アセテー
ト（1.50ｇ）、無水メタノール（7.5ml）、無水過
塩素酸マグネシウム（0.59ｇ）及びエタノール性
塩化水素（1.15ml）の溶液を湿気を除外して−20
℃で16時間静置した。最後に示した二つの試薬は
その場で無水過塩素酸（531mg）を形成するであ
ろう。生成物を氷冷水（100ml）中で沈澱させ、
過し、水洗しそして40〜50℃で乾燥して1.21ｇ
の生成物を得た。これは純正試料とのクロマトグ
ラフ的比較及びつぎの分析値の比較によつてデキ
サメタゾン 17−バレレートとして同定された。 I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、1725、
1655、1610cm-1 U.V.E１％ １cm 325（メタノール中、239nｍ） 実施例 12 デキサメタゾン 17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 17−バレレート 21−アセテー
ト（2.00ｇ）、無水メタノール（10ml）、無水過塩
素酸マグネシウム（0.78ｇ）及びエタノール性塩
化水素（1.36ml）の混合物を−20℃に13日間静置
した。最後に示した二つの試薬はその場で無水過
塩素酸（642mg）を生成するであろう。生成物を
氷冷水（100ml）中で沈澱させ、過し、水洗し
そして40〜50℃で乾燥して1.72ｇの生成物を得
た。それは純正試料とのクロマトグラフ的比較及
びつぎの分析値によつてデキサメタゾン 17−バ
レレートとして同定された。 I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3350、1720、
1655、1610cm-1 U.V.E１％ １cm 315（メタノール中、237〜9nｍ） 実施例 13 ベタメタゾン 17−バレレート 21−アセテー
トの製造 Ａ 本発明の方法 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン 11−トリフルオルアセテー
ト 17−バレレート 21−アセテート（10.00
ｇ）を無水メタノール（60ml）に溶解しそして
得られる溶液を10℃に冷却した。メタノール性
ナトリウムメトキシド（1.0ml、1.056N）を添
加しそして混合物を10℃で10分間撹拌した。50
％酢酸水溶液で中和した後、生成物を氷冷水
（1000ml）中で沈澱させた。それを過によつ
て集め、水洗し、40〜50℃で乾燥して8.03ｇの
生成物を得た。純正試料とのクロマトグラフ的
比較及びつぎの分析値によつて、この生成物は
ベタメタゾン 17−バレレート 21−アセテー
トであることが認められた。 融点 203〜７℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3450、1750、
1735、1660、1625、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 297（メタノール中、238nｍ） Ｂ 英国特許第1097164号明細書（実施例５）の
方法（比較例） エタノール（450ml）中のナトリウムベンゾ
エート（100.0ｇ）及び9α−フルオル−11β，
17α，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレート 21
−アセテート（10.00ｇ）の懸濁物を20℃で１
時間激しく撹拌した。氷冷水（4500ml）中で沈
澱させた後、生成物を過し、水洗し、40〜50
℃で乾燥して8.60ｇの生成物を得た。この生成
物は薄層クロマトグラフイーによつて出発物質
とベタメタゾン 17−バレレート 21−アセテ
ートの混合物であることが認められた。分析値
はつぎのとおりである。 融点 185〜92℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 1800、1750、
1735、1660、1625、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 286（メタノール中、238〜9nｍ） この実施例において得られたすべての化合物の
不純物を高速液体クロマトグラフイーによつて測
定しそして結果を第表中で比較する。 上記のごとく得られた粗生成物（５ｇ）をアセ
トン（25ml）中に溶解し、過しそしてヘキサン
（250ml）を添加することによつて再結晶させた。
かく生成した結晶を過し、洗滌しそして乾燥し
た。ついで液を減圧下に蒸発させた。残渣を最
小限のアセトン（12ml）中に溶解し、ついでヘキ
サン（120ml）を添加した。得られる追加量の結
晶は次工程で使用するに適当な純度をもつもので
あつた。全精製収率は70.1％であつた。 実施例 14 ベタメタゾン 17，21−ジアセテートの製造 無水メタノール（12ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17，21−ジアセテート
（2.00ｇ）の懸濁物にメタノール性ナトリウムメ
トキシド（1.045N、0.8ml）を添加した。混合物
を10℃で５分間撹拌し、ついで50％酢酸水溶液で
中和した。生成物を氷冷水（120ml）中で沈澱さ
せ、過し、水洗しそして40〜50℃で乾燥して
1.58ｇの生成物を得た。これは純正試料とのクロ
マトグラフ的比較及びつぎの分析値によつてベタ
メタゾン 17，21−ジアセテートとして同定され
た。 融点 155℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3600、3390、
1750、1725、1660、1625、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 316（メタノール中、238〜9nｍ） 実施例 15 デキサメタゾン 17−バレレート 21−アセテ
ートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレート 21−アセテート（2.00ｇ）を無
水メタノール（12ml）中に溶解した。メタノール
性ナトリウムメトキシド（1.051N、1.6ml）を添
加した後、混合物を室温で30分間撹拌しそして50
％酢酸水溶液で中和した。生成物を氷冷水（200
ml）中で沈澱させ、過し、水洗しそして40〜50
℃で乾燥して1.40ｇの生成物を得た。これは純正
試料とのクロマトグラフ的比較及びつぎの分析値
によつてデキサメタゾン 17−バレレート 21−
アセテートとして同定された。 融点 129〜32℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3370、1760
（肩）、1725、1660、1620、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 300（メタノール中、238−240nｍ） 実施例 16 ベタメタゾン 17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレート（50.0ｇ）を無水メタノール
（400ml）に懸濁させ、これにメタノール性ナトリ
ウムメトキシド（1.118N、11.8ml）を添加した。
混合物を26℃で４分間よく撹拌すると、その間に
混合物は溶解し、ついで結晶化した。50％酢酸水
溶液を添加して中和させた後、真空濃縮によつて
容量を100mlまで減少させた。生成物を氷冷水
（1500ml）中で沈澱させ、過によつて集め、水
洗しそして40〜50℃で乾燥させて40.69ｇの生成
物を得た。この生成物はUSP XX HPLC分析を
包含する薬局方の規格に従うものであつた。かく
して、ベタメタゾン 17−バレレートの化学量論
的収率は97.8％であつた。この実施例で得られた
化合物の不純物は高速液体クロマトグラフイーに
よつて測定し、その結果を第表に示す。 実施例 17 デキサメタゾン 17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジオン 11
−トリフルオルアセテート 17−バレレート
（5.0ｇ）を無水メタノール（30ml）中に溶解しそ
してメタノール性ナトリウムメトキシド
（1.067N、0.5ml）を添加した。混合物を10℃で20
分間撹拌し、ついで50％酢酸水溶液で中和した。
生成物を氷冷水（300ml）中で沈澱させ、過し、
水洗しそして40〜50℃で乾燥して4.30ｇの生成物
を得た。純正試料とのクロマトグラフ的比較によ
つて生成物はデキサメタゾン 17−バレレートと
して同定された。分析値はつぎのとおりであつ
た。 融点 174〜８℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3410、3310、
1730、1660、1620cm-1 U.V.E１％ １cm 324（メタノール中、239nｍ） 実施例 18 21−デスオキシベタメタゾン 17−バレレート
の製造 無水メタノール（80ml）中の9α−フルオル−
11β，17α−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−トリフ
ルオルアセテート 17−バレレート（5.00ｇ）の
懸濁物にメタノール性ナトリウムメトキシド
（1.004N、1.3ml）を添加しそして混合物を22℃で
４分間撹拌した。50％酢酸水溶液で中和しかつ真
空下で10mlまで濃縮した後、生成物を氷冷水
（150ml）中で沈澱させ、過し、水洗しそして40
〜50℃で乾燥して4.05ｇの生成物を得た。これは
純正試料とのクロマトグラフ的比較及びつぎの分
析値によつて21−デスオキシベタメタゾン 17−
バレレートとして同定された。 融点 212〜４℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3350、1720、
1650、1610，1590cm-1 U.V.E１％ １cm 345（メタノール中、239nｍ） 実施例 19 実施例９、A1の方法に従つて得られたベタメ
タゾン 17α−バレレート１Kgをバレリン酸40ml
及び無水パラトルエンスルホン酸50ｇを含むジメ
チルホルムアミド２に溶解した。ついで活性炭
50ｇを添加し、混合物を一晩撹拌し、過しそし
て２回蒸留した氷冷水10に２〜３時間かかつて
滴加した。それを過し、水洗し、45℃で乾燥し
て無色の生成物989ｇを得た。得られた結晶の85
％は10μ以下の粒度のものであつた。かく得られ
たベタメタゾン 17−バレレートは局所用製剤の
製造用として特に適当である。 実施例 20 ベタメタゾン 17−バレレートの水と混和性の
クリームをつぎのごとく製造した。 部分 つぎの成分を混合しそして水溶中で70℃で溶融
する。 セトステアリルアルコール（登録商標“ラネツト
（Lanette）Ｏ”） 18.0％ 約12モルのエチレンオキシドを含有するセトステ
アリルアルコール（登録商標“ユーマルジン
（Eumulgin）B1”） 1.5％ 約20モルのエチレンオキシドを含有するセトステ
アリルアルコール（登録商標“ユーマルジンB2”
1.5％ カプリル酸／カプリン酸トリグリセライド（登録
商標“ミリトール（Myritol）318”） 10.0％ 部分 ベタメタゾン 17−バレレート
ベタメタゾン0.1％に相当する量 グリセリン ５％ ベタメタゾン 17−バレレートをグリセリン中
に懸濁させる。 部分 メチル ｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.3％ ２回蒸留した水 63.6％ 上記蒸留水中にその沸点においてメチル ｐ−
ヒドロキシベンゾエートを溶解する。70℃に冷却
しそして所要ならばその容積を調整する。 部分の1/3量を70℃で撹拌下に部分に添加
し、部分を添加しそして最後になお撹拌を続け
つゝ70℃で部分の残部を添加する。室温まで冷
えるまで撹拌を続けて良好な均質化を達成させ
る。PHは５〜5.3の範囲の値を示すであろう。 このクリームを充填したチユーブは24ケ月後感
度0.1％の高速液体クロマトグラフイーによつて
試験したとき21−バレレートが形成されていない
ことを示す。 【表】
17α，21−ジエステルは周知であり、最小限度の
全身的作用をもつ局所用抗炎症性化合物として現
在もつとも有効なものである。 本発明は、式： （式中、R1はトリハロアシル基であり；Ｒ、R2
及びＸは後記の意義を有する）の化合物を無水媒
質中で触媒量のナトリウムメトキシドを用いて
11β位において選択的に加溶媒分解することから
なる式： （式中、メチル基は16α−又は16β−位にあり；
Ｒは水素又はOR3であり；Ｘは水素又は弗素であ
り；R2はアシル基であり；そしてR3は水素又は
炭素数２〜５個の脂肪族アシル基である）の16−
メチルコルチコステロイドエステルの製造法を提
供するものである。 さらに本発明は、式： （式中、R1はトリハロアシル基であり；R3は炭
素数２〜５個の脂肪族アシル基であり；R2及び
Ｘは後記の意義を有する）の化合物をつぎの二つ
の加溶媒分解工程、すなわち (a) 無水媒質中で触媒量のナトリウムメトキシド
を用いて11β−位において選択的に加溶媒分解
する工程；及び (b) 無水媒質中で無水のｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、過塩素酸及び塩化水素
から選んだ無水強酸の触媒量を用いて21位にお
いて選択的に加溶媒分解する工程；ただし工程
(b)は工程(a)の前又は後に行なうものとする、で
処理することからなる式： （式中、メチル基は16α−又は16β−位にあり；
Ｘは水素又は弗素であり；そしてR2はアシル基
である）の16−メチルコルチコステロイドエステ
ルの製造法を提供する。 すなわち、本発明は20−ケトステロイドの17α
−モノ−及び17α，32−ジ−エステルを新規かつ
効率的な選択的加溶媒分解法、すなわち無水条件
下で触媒量のナトリウムメトキシドを用いて11β
−トリハロアセテート−17α−モノエステル又は
11β−トリハロアセテート−17α，21−ジエステ
ルを11位において選択的に加溶媒分解する方法に
よつて良好な収率でかつ高純度で製造することを
主目的とするものである。 本発明の別の目的は11β−トリハロアセテート
−17α，21−ジエステルを二つの加溶媒分解、す
なわち無水条件下で無水強酸を用いる21位の選択
的加溶媒分解及びそれに続く又はそれに先立つ無
水条件下でナトリウムメトキシドを用いる11β位
の選択的加溶媒分解、に供することにより17α−
モノエステルを効率的に製造するにある。 17−ヒドロキシ−20−ケト−プレグナンの17−
ヒドロキシ基を５個までの炭素原子をもつ低級脂
肪族カルボン酸でアシル化する方法はHuang−
minlonらによつてJournal of the American
Chemical Society.第74巻、第5394〜96頁
（1952）“ステロイド17(a)−アセテート”及び英国
特許第737291号明細書に記載されており、それは
17−ヒドロキシ−20−ケト−プレグナンを好まし
くは強酸、たとえばパラトルエンスルホン酸の存
在下で低級脂肪族酸の酸無水物で処理することか
らなる。17α，21−ジエステルの選択的酸加水分
解による17α−モノエステルの製造はR.M.Evans
らによつてJournal of the Chemical Society
（1956）、第4359頁に記載されている。 ベルギー特許第618831号明細書には17α，21−
ジヒドロキシ−20−ケト側鎖をもつコルチコステ
ロイドの環式17α，21−オルトジエステルの製造
法がはじめて開示されており、該オルトエステル
はついでベルギー特許第619180号明細書に記載さ
れるごとく酸性条件下で17α−アシルエステルに
加水分解される。これら二つのベルギー特許明細
書にも17α−モノアシレートが高い抗炎症活性を
もつこと及び特にこれらが皮膚科の領域で用いら
れることが記載されている。 英国特許第1047518号明細書にはベルギー特許
第618831号及び同第619180号明細書に記載される
化合物と同等の多数の化合物を17α−エステル基
中に２〜６個の炭素原子を有する17α，21−オル
トジエステル又は17α，21−ジエステルの酸加水
分解によつて製造する方法が開示されている。さ
らに17，21−ジエステルを過塩素酸水溶液で加水
分解する方法も示されている。 英国特許第1070751号明細書には17α−ヒドロ
キシ−21−デスオキシステロイドの17α−ヒドロ
キシル基を強酸触媒、たとえばｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下で酸無水物又は酸塩化物で直接ア
シル化することによつてエステル官能基中に３個
までの炭素原子を含む17−エステルを製造するこ
とが記載されている。 英国特許1097165号明細書には20−ケト−プレ
グナンの17α−ヒドロキシ−21−エステルの11β
−トリハロアセテートをトリハロカルボン酸無水
物、ｐ−トルエンスルホン酸のような強酸触媒及
び炭素数１〜９個のカルボン酸からなるアシル化
媒質で処理することによつて11β−トリハロアセ
テート−17α，21−ジエステルを生成せしめる新
規な17−アシル化法が記載されている。この方法
で用いられているステロイドの11−ヒドロキシ基
のトリフルオル酢酸無水物による選択的保護は米
国特許第2800489号明細書にはじめて開示された
ものである。 英国特許第1097164号明細書には11β−トリハ
ロアセテート−17α，21−ジエステルを低級アル
コール中である種の塩の存在下で選択的に加溶媒
分解して17α，21−ジエステルを製造する方法が
開示されている。さらに同明細書には17α，21−
ジエステルから17α−モノエステルを製造するた
めに過塩素酸濃水溶液による加水分解を行なうこ
とが示されている。 英国特許第1227992号明細書には上記と同様の
方法であるが11β−トリメチルシリル保護基を用
い、この11β−エーテル基を除去し、ついで酸加
水分解によつて21−エステル基を除去する方法が
開示されている。 米国特許第4024131号明細書には9α−ハロ−16
−メチル−20−ケト−21−デスオキシステロイド
の11β−トリハロアセテート又は11β−テトラヒ
ドロピラン−（2′−イル）−エーテルの17−アシル
化及び21−アセトキシル化及びそれに続く炭酸水
素ナトリウム稀水溶液による加水分解又はシリカ
ゲルによる選択的加溶媒分解による11β−保護基
の選択的除去によつて21−デスオキシ−20−ケト
ステロイドの炭素数１〜16個の17α−モノエステ
ル、17α，21−ジエステル及び11β，17α，21−ト
リエステルを製造する方法が開示されている。さ
らに同特許明細書には11β−トリハロアセテート
−17，21−ジエステルの21位における選択的加水
分解がはじめて開示されている。 したがつて、上記した従来技術の方法はつぎの
三つの群に分けることができる。 (a) 11β−ヒドロキシ基を保護することなしに
17α−ヒドロキシ基を直接エステル化する方法
（たとえば英国特許第737291号及び同第1070751
号明細書）。 (b) 11β−ヒドロキシ基及び存在する場合には21
−ヒドロキシル基を予め保護してから17α−ヒ
ドロキシ基を直接エステル化し、ついで11β−
保護基を選択的に除去する方法（英国特許第
1097165号及び同第1227992号明細書及び米国特
許第4024131号明細書）及びついで21位を加水
分解して17α−モノエステルを製造する方法
（英国特許第1047518号、同第1097164号及び同
第1227992号明細書及び米国特許第4024131号明
細書）。 (c) 環式17α，21−オルトジエステルを製造し、
ついで加水分解により17α−モノエステルを製
造する方法（ベルギー特許第618831号及び同第
619180号明細書及び英国特許第1043347号及び
同第1047518号明細書）。 (a)群に属する方法は付随的に11β−ヒドロキシ
基を完全に又は部分的にエステル化し、したがつ
て17α−モノエステルを許容し得る収率で製造す
る工業的目的にはもはや有用でない。何故なら
ば、11β−ジ−又はトリ−ハロアセテート基又は
その他の若干のある種の11β−エーテル型保護基
を除いては、11β，17α−ジエステル又は11β，
17α，21−トリエステルの11β−エステル基を選
択的に除去するための方法は知られていないから
である。 (b)群に属する方法は11β−保護−21−デスオキ
シ−17α−モノエステル及び11β−保護−17α，21
−ジエステルを良好な収率で与えかつ11β−保護
基の除去方法も同様に良好な収率を与える。した
がつて17α，21−ジエステルは満足に得られる。
しかしながら、21−エステル基の除去は十分に選
択的でなく、多数の副生物を混入した不純な17α
−エステルを与える。したがつて、17α−モノエ
ステルを純粋な形で製造しようとする場合には、
収率は比較的低いものとなる。 最後に、(c)群に属する従来技術文献の方法によ
れば、環式17α，21−オルトジエステルの製造は
11β−ヒドロキシ基を保護する必要なしに通常良
好な収率で進行する。しかしながら、これらの環
式オルトジエステルの酸加水分解は十分に選択的
でなくかつ反応条件にきわめて敏感である。この
反応は17α−モノエステルの他に、21−モノエス
テル及び遊離の11β，17α，21−トリオールを与
える。 11β−保護−21−エステルの直接17α−アシル
化を用いる従来技術においては、11β−保護基は
最初に除去され、したがつて17α，21−ジエステ
ルが生成し、これについで過塩素酸濃水溶液によ
つて加水分解される。 本発明はつぎの知見(a)及び(b)に基づくものであ
る。 (a) 17α，21−ジエステル又は11β−トリフルオ
ルアセテート−17α，21−ジエステルを従来技
術に従つて酸水溶液を用いて加水分解する代り
に厳密に無水の条件下で酸加溶媒分解する場合
には、選択性は予想外に増加し、21−モノエス
テル及び11β，17α，21−トリオールは形成さ
れないは又はごく少量生成するのみであり、収
率は増加する。 (b) 11β−トリフルオルアセテート基の存在は
17α−エステル基を安定化しそしてそれは温和
なアルカリ性条件下でさえも17α−モノエステ
ルの21−モノエステルへの異性化を阻止する。
このことは全く予想外のことでありかつ基本的
に重要な事項である。 本発明に従えば、コルチコステロイドの11β−
トリフルオルアセテート−17α，21−ジエステル
の11位におけるナトリウムメトキシドによる選択
的加溶媒分解は約93〜94％の化学量論的収率で
17α，21−ジエステルを与える。本発明に従え
ば、かく得られる17α，21−ジエステルは厳密に
無水の条件下で21位においてさらに加溶媒分解さ
れて従来技術の方法よりも増加した収率及びより
高い選択率で17α−モノエステルを与える。 本発明の別の特徴は20−ケトステロイドの11β
−トリフルオルアセテート−17α，21−ジエステ
ルは無水条件下で21位において加溶媒分解されて
高い選択率及び収率で11β−トリフルオルアセテ
ート−17α−モノエステルを与えかつこの後者の
化合物は再び加溶媒分解されて高い選択率で所望
の17α−モノエステルを与え得ることである。 本発明の方法のもつとも重要な特徴の一つは21
−及び11−エステル基は厳密に無水の条件下で除
去されるという点であり、これが従来技術からは
予想外の収率及び純度の実質的な改善をもたらす
ものである。実際上、16β−メチル−9α−フルオ
ルプレドニソロン11β−トリフルオルアセテート
17α−バレレート 21−アセテートから11β−
トリフルオルアセテート基を触媒量のナトリウム
メトキシドの存在下で加溶媒分解によつて除去
し、ついで21−アセテート基を無水強酸触媒の存
在下で加溶媒分解によつて除去する場合には、純
度97.8％をもつ所望の17α−モノエステルが全収
率90％で得られる。 本発明の別の重要な一特徴はこの反応順序を逆
にし得ること、すなわち最初に21−エステル基を
選択的に加溶媒分解し、ついで11β−保護基を選
択的に加溶媒分解することができる点である。 ｐ−トルエンスルホン酸の触媒作用に基づく加
溶媒分解を16β−メチル−9α−フルオルプレドニ
ソロンの11β−トリフルオルアセテート、17α−
バレレート、21−アセテートに適用し（実施例３
参照）、ついでナトリウムメトキシドの触媒作用
に基づく11β−位の加溶媒分解を行なう（実施例
16参照）ことによつて、化学量論的全収率は84％
以上、純度97.2％が達成される。 対照的に、11β−トリフルオルアセテート，
17α−バレレート 21−アセテートの11β位をナ
トリウムベンゾエートで加溶媒分解し（英国特許
第1097164号明細書、実施例５）、アセトン、ヘキ
サンから再結晶化し、ついで21位を過塩素酸で加
水分解する（英国特許第1097164号明細書、実施
例10）という従来技術の最良の収率を与える方法
を採用した場合における化学量論的全収率は58.8
％、純度は89.3％である。 したがつて、本発明は17α−モノエステルを著
しくより高い純度及びより良好な収率で取得し得
る点で従来技術の方法を越える利益を提供するも
のである。 本発明の方法の出発物質は20−ケトステロイド
の17α，21−ジエステル、11β−トリハロアセテ
ート−17α，21−ジエステル又は20−ケト−21−
デスオキシステロイドの11β−トリハロアセテー
ト−17α−エステルである。 これらの出発物質は従来技術の方法に従つて容
易に得ることができる。20−ケトステロイドの
11β，17α，21−トリオール又は11β，17α−ジオ
ール，21−エステルをライヒシユタイン
（Reichstein）の方法（米国特許第2800489号明細
書）に従つて11β−位で選択的にトリフルオルア
セチル化し、ついで21−ヒドロキシ基が存在しな
いか又はすでにエステル化されている場合には
17α−位で直接アシル化し又は21−ヒドロキシ基
が遊離の形である場合にはヒユアング−ミンロン
（Huang−minlon）の方法（英国特許第737291号
明細書）に従つて17α−及び21−位で同時にジア
シル化する。 さらに、11β−トリフルオルアセテート−17α，
21−ジエステル、17α，21−ジエステル及び21−
デスオキシ−11β−トリフルオルアセテート−
17α−モノエステルは米国特許第4024131号明細
書に記載される方法によつて21−ヨード誘導体を
経由して又は同明細書に記載される反応工程の中
から化学的に許容し得る組合せを再選択すること
によつて有利に製造することができる。 11位における選択的加溶媒分解は無水低級アル
コール、好ましくは無水メタノール中で少量のナ
トリウムメトキシドの存在下で行ない、ついで氷
冷水中で沈澱させる。粗製17α，21−ジエステル
の純度は99％である。 本発明の全く予想外のもつとも驚くべき効果は
アルカリ性条件にも拘らず、11β−トリフルオル
アセテート基が別の反応をほとんど又は全く伴な
うことなく徐去される点である。これとは対照的
に、メタノール性ナトリウムメトキシドを同じ割
合で17α，21−ジエステルに作用させる場合に
は、主として21−モノエステル（89.3％）のほか
に若干量の出発物質（2.9％）、17α−モノエステ
ル（3.0％）及び17α，21−ジオール（4.8％）を
含有する混合物が得られる。 反応媒質はメタノール又はエタノール又は両者
の混合物であり、ナトリウムメトキシドの量は
11β−トリフルオルアセテート−17α、21−ジエ
ステル１モル当り0.05〜0.6モル、また11β−トリ
フルオルアセテート−17α−モノエステル１モル
当り0.05〜0.25モルであり、反応時間は２〜３分
程度（ａ few minutes）でありそして反応温度
は０℃〜室温、好ましくは＋10℃である。反応が
完了したとき、反応混合物は50％酢酸水溶液で酸
性化しそして氷冷水を添加することによつて沈澱
させることができる。 本発明によれば、かく得られる17α，21−ジエ
ステルはついでさらに精製することなしに21位に
おいて選択的に加溶媒分解される。これは場合に
よつては反応に不活性な別の溶剤と混合された無
水低級アルコール、好ましくはメタノール中で無
水強酸、たとえば無水過塩素酸、無水パラトルエ
ンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、無水塩化
水素の存在下で行なわれる。 無水過塩素酸を製造するための実際的な一方法
は無水条件下で過塩素酸マグネシウムのメタノー
ル溶液と塩化水素のエタノール溶液とを化学量論
的割合で混合する方法である。 反応温度は−20℃〜＋30℃の範囲であり、反応
時間は２〜３時間〜約350時間の範囲である。反
応の終点は薄層クロマトグラフイーによつて容易
に制御し得る。 21位における加溶媒分解が完了すれば、17α−
モノエステルを慣用の手段、好ましくは氷冷水に
より沈澱させることによつて単離する。かく得ら
れる粗製生成物は通常きわめて少量の出発物質、
21−モノエステル及び遊離の11β，17α，21−ト
リオールを含有しており、その量は全部で３％以
下である。この数値はステロイド系不純物含量に
ついての種々の薬局方の規格に合格するものであ
り、したがつてそれ以上の精製は必須のものでは
ない。しかしながら、粗生成物はさらに慣用の方
法、たとえば非溶剤の添加による適当な溶剤（た
とえばアセトン／ヘキサン）からの再結晶又は冷
却に際して溶解度の著しい減少を生起するような
熱溶剤、たとえばメタノールからの再結晶によつ
て精製することができる。 21−エステル基の除去工程の化学量論的収率は
生成物それ自体に基づいて約95〜98％である。 これとは対照的に、従来技術の過塩素酸水溶液
を用いる加水分解による20−ケトステロイドの
17α，21−ジエステルからの21−エステル基の脱
離は通常より低い収率、すなわち生成物それ自体
に基づいて80〜85％の収率及びより貧弱な選択
性、すなわち10〜20％の不純物の生成を与える。
後記第表において、英国特許第1047518号及び
同第1097164号明細書に示される粗製反応生成物
の収率及び純度を本発明のそれらと比較する。本
発明の方法における21−エステル基の脱離におけ
る化学量論的収率の増加は20〜25％程度である。 コルチコステロイドの11β−トリフルオルアセ
テート−17α、21−ジエステルから出発する別法
は二工程を逆の順序で行なうものであり、これは
本発明方法の別の発明的特徴を構成する。 すなわち、21位における選択的加溶媒分解を場
合によつては反応に不活性な別の溶剤と混合され
た無水低級アルコール、好ましくはメタノール中
で、無水の強酸、たとえば無水過塩素酸、メタノ
ール又はエタノール中の塩化水素、無水メタンス
ルホン酸又は無水パラ−トルエンスルホン酸の存
在下で行なう。 反応温度は−20℃〜＋30℃の範囲であり、反応
時間は２〜３時間から約250時間の範囲である。
反応の終点は薄層クロマトグラフイーによつて容
易に制御することができる。 21−位における加溶媒分解が完了すれば、11β
−トリフルオルアセテート−17α−エステルを慣
用の方法、好ましくは氷冷水による沈澱によつて
単離する。かく得られる粗製生成物は通常0.3〜
1.0％の17α−モノエステルを含有する。これは所
望の最終生成物であるので、それは望ましくない
副生成物に該当しない。遊離の11β，17α，21−
トリオールは0.1〜0.4％の量で同時生成するが、
これは次工程を妨害しない。この21−位における
加溶媒分解はまた高圧液体クロマトグラフイーに
よつて検出し得る若干の未確認の別のステロイド
化合物を生成するが、これらは未反応出発物質と
ともに容易に除去される。粗製11β−トリフルオ
ルアセテート−17α−モノエステルは慣用の方
法、たとえば再結晶化法又は粗生成物を17α−ヒ
ドロキシ基をエステル化するカルボン酸及びメタ
ンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸を含む
ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中
に適当な撹拌条件下で溶解し、得られる溶液を
過してそしてそれを氷水中に添加するか又はメタ
ノール水溶液を添加することによつて結晶化させ
る方法によつて精製される。21−エステル基の脱
離工程の化学量論的収率は生成物それ自体に基づ
いて約92〜96％であり、17α，21−ジエステル又
は21−モノエステルは0.1％の感度における高圧
液体クロマトグラフイーによつては検出し得な
い。 本発明によれば、かく得られる11β−トリフル
オルアセテート−17α−モノエステルをついで無
水条件下メタノール中で少量のナトリウムメトキ
シドの存在下で加溶媒分解し、ついで氷冷水によ
つて沈澱させる。粗製17α−モノエステルの純度
は97％以上である。これとは対照的に、過塩素酸
水溶液の存在における17α，21−ジエステルの加
水分解から得られる従来技術の17α−モノエステ
ルの純度は80〜90％である。上記方法と同一の方
法は対応する21−デスオキシ系列にも適用し得
る。 コルチコステロイドの17α−モノエステルは既
知のごとく高い局所的抗炎症性を示し、その製剤
としてもつとも多く用いられる剤型はクリーム及
び軟膏である。コルチコステロイドの17−エステ
ルのこれらの製剤は従来使用されている方法に従
つて製造された場合通常不安定で徐々に異性化を
受ける、すなわち17−エステルが一部21−エステ
ルに転位することが認められた。これに対し、本
発明は実施例20に記載されるごとく室温で24か月
貯蔵後に0.1％の感度で21−エステルを検出し得
ないという良好な安定性をもつクリームを製造す
るための処方を提供する。 局所用製剤中の濃度が約0.05〜0.12％の程度に
低いという点からみて、微晶質（ミクロクリスタ
リン）製品を製造することが有利である。 本発明に従えば、17α−モノエステルを21−エ
ステル化を防止するためにピリジン又は強酸の存
在下で、17−エステル基を構成する酸で酸性化さ
れる約２倍容量のジメチルホルムアミドに溶解す
る。かく得られる溶液を過しそしてそれを約10
容量の氷冷し、過した水に効率的撹拌下に滴加
する。結晶を過し、洗滌しかつ乾燥する。結晶
の約85％は10μ以下である。この方法は溶液に２
〜５％の活性炭を添加しそして生成物を過前に
１時間から最大一晩の間撹拌することによつて生
成物を脱色する方法と有利に組合わせることがで
きる。活性炭を添加する場合には、17−エステル
官能基に相当するカルボン酸をジメチルホルムア
ミドの量に基づいて計算して0.1〜1.0％の量で存
在させかつ同時に強酸、好ましくはパラトルエン
スルホン酸又はメタンスルホン酸を存在させるこ
とによつて安定化をはかることが好ましい。 対応するカルボン酸のピリジン付加塩を用いる
場合には、それは“その場”でかつ完全に無水の
条件で製造すべきことが好ましい。 かく得られる微晶質製品は、製剤化する場合、
クリーム及び軟膏中に確実に均質に分配されるで
あろう。 本発明は既知の11β，17α−ジヒドロキシ−及
び11β，17α，21−トリヒドロキシ−20−ケトス
テロイド、特に16α−メチル−9α−フルオルプレ
ドニソロン及び16β−メチル−9α−フルオルプレ
ドニソロン及びそれらの対応する21−デスオキシ
化合物に適用し得る。 以下の実施例は本発明をさらに例証するために
示すものであり、何等本発明の範囲を限定するも
のではない。 実施例 １ ベタメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 無水メタノール（60ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレート 21−
アセテート（20.0ｇ）の懸濁物にメタンスルホン
酸（1.0ml）を添加し、混合物を湿気を除外して
18℃で24.5時間、ついで25℃で2.75時間撹拌し
た。生成物を氷冷水（750ml）中に注入すること
によつて沈澱させ、ついで過し、水洗しそして
40〜50℃で乾燥して17.98ｇの生成物を得た。純
正試料とクロマトグラフ的に比較することによつ
て、主生成物はつぎの分析値をもつベタメタゾン
11−トリフルオルアセテート 17−バレレート
であることが認められた。 融点 158〜９℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、2900、2840、1780、1720、1660、1630cm
-1 U.V.E１％ １cm 277（メタノール中、238〜9nｍ） 少量の不純物はベタメタゾン 17バレレートで
あることが認められた。これは次工程の反応にお
ける所望の生成物である。 実施例 ２ ベタメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレート 21−アセテート（10.0ｇ）を無
水メタノール（25ml）、エタノール性塩化水素溶
液（11.3ml、16.22W／Ｖ％）及び無水過塩素酸
マグネシウム（5.55ｇ）の混合物に添加した。最
後に示した二種の試薬はその場で無水過塩素酸
（5.00ｇ）を生成するであろう。湿気から保護さ
れた混合物を10℃で90時間撹拌し、ついで氷冷水
（300ml）中に注入した。沈澱した生成物を過
し、水洗しそして40〜50℃で乾燥して8.91ｇの生
成物を得た。主生成物は純正試料とクロマトグラ
フ的に比較することによつてベタメタゾン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレートである
と固定された。分析値はつぎのとおりである。 融点 155〜８℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、2900、2850、1780、1720、1670、1630cm
-1 U.V.E１％ １cm 274（メタノール中、238〜9nｍ） 少量の不純物は次工程の反応の所要の生成物で
あるベタメタゾン 17−バレレートであることが
認められた。 実施例 ３ ベタメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 ｐ−トルエンスルホン酸（2.50ｇ、予め130℃
で16時間乾燥しもの）を無水メタノール（15ml）
に添加し、ついで9α−フルオル−11β，17α，21
−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン 11−トリフルオル
アセテート 17−バレレート 21−アセテート
（5.00ｇ）を添加した。塩化カルシウム乾燥管に
よつて湿気から保護された上記の混合物を10℃で
72時間撹拌し、その後に氷冷水（300ml）中に注
入した。沈澱した生成物を過し、水洗しそして
40〜50℃で乾燥して4.31ｇ（収率92.5％）の生成
物を得た。主生成物は純正試料とTLCで比較す
ることによつてベタメタゾン 11−トリフルオル
アセテート 17−バレレートとして同定された。
分析値はつぎのとおりである。 融点 156〜９℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク3600、2900、
2830、1760、1725、1650cm-1 U.V.E１％ １cm 275（メタノール中、238〜9nｍ） 少量の不純物は次段階の反応の目的生成物であ
るベタメタゾン 17−バレレートであることが判
明した。 上記のごとく得られた11−トリフルオルアセテ
ート 17−バレレート（２ｇ）を吉草酸２％及び
ｐ−トルエンスルホン酸2.5％を含有するテトラ
ヒドロフラン（４ml）中に撹拌下に溶解しそして
過した。ついでこの溶液をメタノール（9.6ml）
で稀釈し、ついで直ちに水（2.4ml）を十分撹拌
しつつ添加した。かくして生成する結晶を過
し、洗滌しそして乾燥した。液を水で稀釈しそ
して生成した沈澱を過し、乾燥しそして前記方
法を反復することによつて精製して次工程で使用
するに適当な純度をもつ追加量の目的化合物を得
た。全精製収率は93.1％であつた。 実施例 ４ ベタメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレート 21−アセテート（1.50ｇ）を無
水メタノール（９ml）及びエタノール性塩化水素
（17.78w／ｖ％、3.0ml）の混合物に溶解しそして
混合物を23.5℃で８時間撹拌した。氷冷水（100
ml）中で沈澱させた後、生成物を過によつて集
め、水洗しそして40〜50℃で乾燥して1.32ｇの生
成物を得た。これは純正試料とクロマトグラフ的
に比較することによつて及びつぎの分析値によつ
てベタメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートとして同定された。 融点 150〜152℃ I.R.（ヌジヨールマン）主ピーク 3400、1770、
1720、1660、1635、1610cm-1 U.V.E１％ １cm 273（メタノール中、238〜9nｍ） 実施例 ５ デキサメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 無水メタノール（50ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレート 21−
アセテート（10.0ｇ）の混合物にメタンスルホン
酸（3.0ml）を添加し、得られる混合物を湿気を
排除しながら−20℃に65時間保持した。生成物を
氷冷水（500ml）中に注入することによつて沈澱
させ、ついで過し、水洗しそして40〜50℃で乾
燥して8.87ｇの生成物を得た。生成物は純正試料
とのクロマトグラフによる比較及びつぎの分析値
によつてデキサメタゾン 11−トリフルオルアセ
テート 17−バレレートであると認められた。 I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、2920、
2850、1790、1740、1670、1630、1610（肩）cm
-1 U.V.E１％ １cm 271（メタノール中、236nｍ） 少量の不純物一種が存在し、それは次段階の反
応の最終生成物であるデキサメタゾン 17−バレ
レートであると認められた。 実施例 ６ デキサメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 無水メタノール（10ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレート 21−
アセテート（2.0ｇ）の溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸（1.0ｇ、予め130℃で16時間乾燥したも
の）を添加した。塩化カルシウム乾燥管によつて
湿気から保護された混合物を−19℃に８時間保持
した。生成物を氷冷水（100ml）中に注入するこ
とによつて沈澱させ、過によつて集め、水洗し
そして40〜50℃で乾燥することによつて生成物
1.77ｇを得た。主生成物は純正試料とクロマトグ
ラフ的に比較することによつて及びつぎの分析値
によつてデキサメタゾン 11−トリフルオルアセ
テート 17−バレレートであると認められた。 融点 108〜110℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3390、1770、
1720、1660、1630cm-1 U.V.E１％ １cm 275（メタノール中、236〜8nｍ） 生成物中には少量の不純物一種が存在し、それ
は次の反応工程における目的生成物であるデキサ
メヨゾン 17−バレレートであると認められた。 実施例 ７ デキサメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 11β−トリフルオルアセテート
17−バレレート 21−アセテート（2.00ｇ）を
無水メタノール（10ml）に溶解し、ついで−20℃
に冷却した。ついで無水過塩素酸マグネシウム
（1.0ｇ）及びエタノール性塩化水素（17.15％、
1.72ml）−これらはその場で無水過塩素酸（813
mg）を生成するであろう−を添加して混合物を−
20℃で15日間静置した。生成物を氷冷水（100ml）
中で沈澱させ、過によつて集め、水洗しそして
40〜50℃で乾燥して1.8ｇの生成物を得た。これ
は純正試料とクロマトグラフ的に比較することに
よつて及びつぎの分析値によつてデキサメタゾン
11−トリフルオルアセテート 17−バレレート
であると同定された。 融点 120℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3350、1750、
1720、1660、1630、1610cm-1 U.V.E１％ １cm 268（メタノール中、235〜9nｍ） 実施例 ８ デキサメタゾン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレートの製造 無水メタノール（10ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレート 21−
アセテート（2.00ｇ）及びエタノール性塩化水素
（12.82w／ｖ％、４ml）の混合物を21〜２℃で７
時間撹拌した。生成物を氷冷水（100ml）中で沈
澱させ、過し、水洗しそして40〜50℃で乾燥し
て1.71ｇの生成物を得た。これは純正試料とのク
ロマトグラフ的比較及びつぎの分析値によつてデ
キサメタゾン 11−トリフルオルアセテート 17
−バレレートであると同定された。 融点 112〜５℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3350、1770、
1720、1660、1630、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 261（メタノール中、235〜7nｍ） 実施例 ９ ベタメタゾン 17バレレートの製造 A1 本発明方法 無水メタノール（６ml）中の9α−フルオル
−11β，17α，21−トリヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
17−バレレート 21−アセテート（2.00ｇ）
及びｐ−トルエンスルホン酸（0.10ｇ、予め
130℃で16時間乾燥したもの）の混合物を10℃
で８時間撹拌した。氷冷水（60ml）中に注入し
た後、生成物を過し、水洗しそして40〜50℃
で乾燥して1.80ｇの生成物を得た。それは純正
試料とのクロマトグラフ的比較及びつぎの分析
値によつてベタメタゾン 17−バレレートとし
て同定された。 I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3350、1725、
1710（肩）、1660、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 319（無水アルコール中、239nｍ） A2 本発明方法 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン 17−バレレート 21−アセ
テート（2.00ｇ）を無水メタノール（６ml）に
添加し、ついで無水過塩素酸マグネシウム
（0.11ｇ）及びエタノール性塩化水素
（17.15w／ｖ％、0.19ml）を添加した。最後に
示した二つの試薬は無水過塩素酸（90mg）をそ
の場で生成するであろう。混合物を10℃で14日
間撹拌し、ついで氷冷水（60ml）中に注入し
た。沈澱物を過し、水洗しそして40〜50℃で
乾燥して生成物1.75ｇを得た。それは純正試料
とのクロマトグラフ的比較及びつぎの分析値に
よつてベタメタゾン 17−バレレートとして同
定された。 融点 184〜90℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3250、1725、
1710（肩）、1660、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 317（無水アルコール、238〜9nｍ） B1 英国特許第1047518（実施例11）の方法（比
較例） 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン 17−バレレート 21−アセ
テート（10.00ｇ）をメタノール（556ml）中に
溶解しそして過塩素酸水溶液（70％、38.9ml）
をゆつくり添加した。混合物を室温に５時間保
持し、ついで氷冷水（5.550ml）中で沈澱させ
た。生成物を過し、洗滌液が中性になるまで
水洗しそして40〜50℃で乾燥して生成物7.80ｇ
を得た。薄層クロマトグラフイーによつて生成
物は主としてベタメタゾン 17−バレレート及
び出発物質及びベタメタゾン 21−バレレート
からなることが確認された。分析値はつぎのと
おりである。 融点 180〜５℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、1735、
1660、1620、1600（肩）cm-1 U.V.E１％ １cm 325（メタノール中、239nｍ） B2 英国特許1097164号明細書（実施例10）の方
法（比較例） 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン 17−バレレート 21−アセ
テート（10.00ｇ）をメタノール（680ml）中に
溶解しそして得られる溶液を０℃に冷却した。
過塩素酸水溶液（70％、70ml）をゆつくり添加
しそして混合物を撹拌下０℃に48時間保持し
た。生成物を氷冷水（7000ml）中で沈澱させ、
過し、洗滌液が中性になるまで水洗しそして
40〜50℃で乾燥して7.56ｇの生成物を得た。主
生成物は薄層クロマトグラフイーによつてベタ
メタゾン 17−バレレートであることが確認さ
れ、他に若干量の出発物質及びベタメタゾン
21−バレレートが存在した。分析値はつぎのと
おりである。 融点 185℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、1735、
1720（肩）、1660、1620、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 329（メタノール中、238nｍ） この実施例で得られたすべての化合物の不純物
は高速液体クロマトグラフイーによつて測定しそ
して結果を第表に示す。 実施例 10 デキサメタゾン 17−バレレートの製造 無水メタノール（10ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 17−
バレレート 21−アセテート（2.00ｇ）及びｐ−
トルエンスルホン酸（1.00ｇ、予め130℃で16時
間乾燥したもの）の混合物を−20℃で９日間静置
した。生成物を氷冷水（100ml）中で沈澱させ、
過によつて集め、水洗しそして40〜50℃で乾燥
して1.58ｇの生成物を得た。これは純正試料との
クロマトグラフ的比較及びつぎの分析値によつて
デキサメタゾン 17−バレレートとして同定され
た。 融点 193〜６℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3340、1710、
1645、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 318（メタノール中、239nｍ） 実施例 11 デキサメタゾン 17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 17−バレレート 21−アセテー
ト（1.50ｇ）、無水メタノール（7.5ml）、無水過
塩素酸マグネシウム（0.59ｇ）及びエタノール性
塩化水素（1.15ml）の溶液を湿気を除外して−20
℃で16時間静置した。最後に示した二つの試薬は
その場で無水過塩素酸（531mg）を形成するであ
ろう。生成物を氷冷水（100ml）中で沈澱させ、
過し、水洗しそして40〜50℃で乾燥して1.21ｇ
の生成物を得た。これは純正試料とのクロマトグ
ラフ的比較及びつぎの分析値の比較によつてデキ
サメタゾン 17−バレレートとして同定された。 I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3400、1725、
1655、1610cm-1 U.V.E１％ １cm 325（メタノール中、239nｍ） 実施例 12 デキサメタゾン 17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 17−バレレート 21−アセテー
ト（2.00ｇ）、無水メタノール（10ml）、無水過塩
素酸マグネシウム（0.78ｇ）及びエタノール性塩
化水素（1.36ml）の混合物を−20℃に13日間静置
した。最後に示した二つの試薬はその場で無水過
塩素酸（642mg）を生成するであろう。生成物を
氷冷水（100ml）中で沈澱させ、過し、水洗し
そして40〜50℃で乾燥して1.72ｇの生成物を得
た。それは純正試料とのクロマトグラフ的比較及
びつぎの分析値によつてデキサメタゾン 17−バ
レレートとして同定された。 I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3350、1720、
1655、1610cm-1 U.V.E１％ １cm 315（メタノール中、237〜9nｍ） 実施例 13 ベタメタゾン 17−バレレート 21−アセテー
トの製造 Ａ 本発明の方法 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン 11−トリフルオルアセテー
ト 17−バレレート 21−アセテート（10.00
ｇ）を無水メタノール（60ml）に溶解しそして
得られる溶液を10℃に冷却した。メタノール性
ナトリウムメトキシド（1.0ml、1.056N）を添
加しそして混合物を10℃で10分間撹拌した。50
％酢酸水溶液で中和した後、生成物を氷冷水
（1000ml）中で沈澱させた。それを過によつ
て集め、水洗し、40〜50℃で乾燥して8.03ｇの
生成物を得た。純正試料とのクロマトグラフ的
比較及びつぎの分析値によつて、この生成物は
ベタメタゾン 17−バレレート 21−アセテー
トであることが認められた。 融点 203〜７℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3450、1750、
1735、1660、1625、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 297（メタノール中、238nｍ） Ｂ 英国特許第1097164号明細書（実施例５）の
方法（比較例） エタノール（450ml）中のナトリウムベンゾ
エート（100.0ｇ）及び9α−フルオル−11β，
17α，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17−バレレート 21
−アセテート（10.00ｇ）の懸濁物を20℃で１
時間激しく撹拌した。氷冷水（4500ml）中で沈
澱させた後、生成物を過し、水洗し、40〜50
℃で乾燥して8.60ｇの生成物を得た。この生成
物は薄層クロマトグラフイーによつて出発物質
とベタメタゾン 17−バレレート 21−アセテ
ートの混合物であることが認められた。分析値
はつぎのとおりである。 融点 185〜92℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 1800、1750、
1735、1660、1625、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 286（メタノール中、238〜9nｍ） この実施例において得られたすべての化合物の
不純物を高速液体クロマトグラフイーによつて測
定しそして結果を第表中で比較する。 上記のごとく得られた粗生成物（５ｇ）をアセ
トン（25ml）中に溶解し、過しそしてヘキサン
（250ml）を添加することによつて再結晶させた。
かく生成した結晶を過し、洗滌しそして乾燥し
た。ついで液を減圧下に蒸発させた。残渣を最
小限のアセトン（12ml）中に溶解し、ついでヘキ
サン（120ml）を添加した。得られる追加量の結
晶は次工程で使用するに適当な純度をもつもので
あつた。全精製収率は70.1％であつた。 実施例 14 ベタメタゾン 17，21−ジアセテートの製造 無水メタノール（12ml）中の9α−フルオル−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−
トリフルオルアセテート 17，21−ジアセテート
（2.00ｇ）の懸濁物にメタノール性ナトリウムメ
トキシド（1.045N、0.8ml）を添加した。混合物
を10℃で５分間撹拌し、ついで50％酢酸水溶液で
中和した。生成物を氷冷水（120ml）中で沈澱さ
せ、過し、水洗しそして40〜50℃で乾燥して
1.58ｇの生成物を得た。これは純正試料とのクロ
マトグラフ的比較及びつぎの分析値によつてベタ
メタゾン 17，21−ジアセテートとして同定され
た。 融点 155℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3600、3390、
1750、1725、1660、1625、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 316（メタノール中、238〜9nｍ） 実施例 15 デキサメタゾン 17−バレレート 21−アセテ
ートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレート 21−アセテート（2.00ｇ）を無
水メタノール（12ml）中に溶解した。メタノール
性ナトリウムメトキシド（1.051N、1.6ml）を添
加した後、混合物を室温で30分間撹拌しそして50
％酢酸水溶液で中和した。生成物を氷冷水（200
ml）中で沈澱させ、過し、水洗しそして40〜50
℃で乾燥して1.40ｇの生成物を得た。これは純正
試料とのクロマトグラフ的比較及びつぎの分析値
によつてデキサメタゾン 17−バレレート 21−
アセテートとして同定された。 融点 129〜32℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3370、1760
（肩）、1725、1660、1620、1600cm-1 U.V.E１％ １cm 300（メタノール中、238−240nｍ） 実施例 16 ベタメタゾン 17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン 11−トリフルオルアセテート
17−バレレート（50.0ｇ）を無水メタノール
（400ml）に懸濁させ、これにメタノール性ナトリ
ウムメトキシド（1.118N、11.8ml）を添加した。
混合物を26℃で４分間よく撹拌すると、その間に
混合物は溶解し、ついで結晶化した。50％酢酸水
溶液を添加して中和させた後、真空濃縮によつて
容量を100mlまで減少させた。生成物を氷冷水
（1500ml）中で沈澱させ、過によつて集め、水
洗しそして40〜50℃で乾燥させて40.69ｇの生成
物を得た。この生成物はUSP XX HPLC分析を
包含する薬局方の規格に従うものであつた。かく
して、ベタメタゾン 17−バレレートの化学量論
的収率は97.8％であつた。この実施例で得られた
化合物の不純物は高速液体クロマトグラフイーに
よつて測定し、その結果を第表に示す。 実施例 17 デキサメタゾン 17−バレレートの製造 9α−フルオル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジオン 11
−トリフルオルアセテート 17−バレレート
（5.0ｇ）を無水メタノール（30ml）中に溶解しそ
してメタノール性ナトリウムメトキシド
（1.067N、0.5ml）を添加した。混合物を10℃で20
分間撹拌し、ついで50％酢酸水溶液で中和した。
生成物を氷冷水（300ml）中で沈澱させ、過し、
水洗しそして40〜50℃で乾燥して4.30ｇの生成物
を得た。純正試料とのクロマトグラフ的比較によ
つて生成物はデキサメタゾン 17−バレレートと
して同定された。分析値はつぎのとおりであつ
た。 融点 174〜８℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3410、3310、
1730、1660、1620cm-1 U.V.E１％ １cm 324（メタノール中、239nｍ） 実施例 18 21−デスオキシベタメタゾン 17−バレレート
の製造 無水メタノール（80ml）中の9α−フルオル−
11β，17α−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11−トリフ
ルオルアセテート 17−バレレート（5.00ｇ）の
懸濁物にメタノール性ナトリウムメトキシド
（1.004N、1.3ml）を添加しそして混合物を22℃で
４分間撹拌した。50％酢酸水溶液で中和しかつ真
空下で10mlまで濃縮した後、生成物を氷冷水
（150ml）中で沈澱させ、過し、水洗しそして40
〜50℃で乾燥して4.05ｇの生成物を得た。これは
純正試料とのクロマトグラフ的比較及びつぎの分
析値によつて21−デスオキシベタメタゾン 17−
バレレートとして同定された。 融点 212〜４℃ I.R.（ヌジヨールマル）主ピーク 3350、1720、
1650、1610，1590cm-1 U.V.E１％ １cm 345（メタノール中、239nｍ） 実施例 19 実施例９、A1の方法に従つて得られたベタメ
タゾン 17α−バレレート１Kgをバレリン酸40ml
及び無水パラトルエンスルホン酸50ｇを含むジメ
チルホルムアミド２に溶解した。ついで活性炭
50ｇを添加し、混合物を一晩撹拌し、過しそし
て２回蒸留した氷冷水10に２〜３時間かかつて
滴加した。それを過し、水洗し、45℃で乾燥し
て無色の生成物989ｇを得た。得られた結晶の85
％は10μ以下の粒度のものであつた。かく得られ
たベタメタゾン 17−バレレートは局所用製剤の
製造用として特に適当である。 実施例 20 ベタメタゾン 17−バレレートの水と混和性の
クリームをつぎのごとく製造した。 部分 つぎの成分を混合しそして水溶中で70℃で溶融
する。 セトステアリルアルコール（登録商標“ラネツト
（Lanette）Ｏ”） 18.0％ 約12モルのエチレンオキシドを含有するセトステ
アリルアルコール（登録商標“ユーマルジン
（Eumulgin）B1”） 1.5％ 約20モルのエチレンオキシドを含有するセトステ
アリルアルコール（登録商標“ユーマルジンB2”
1.5％ カプリル酸／カプリン酸トリグリセライド（登録
商標“ミリトール（Myritol）318”） 10.0％ 部分 ベタメタゾン 17−バレレート
ベタメタゾン0.1％に相当する量 グリセリン ５％ ベタメタゾン 17−バレレートをグリセリン中
に懸濁させる。 部分 メチル ｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.3％ ２回蒸留した水 63.6％ 上記蒸留水中にその沸点においてメチル ｐ−
ヒドロキシベンゾエートを溶解する。70℃に冷却
しそして所要ならばその容積を調整する。 部分の1/3量を70℃で撹拌下に部分に添加
し、部分を添加しそして最後になお撹拌を続け
つゝ70℃で部分の残部を添加する。室温まで冷
えるまで撹拌を続けて良好な均質化を達成させ
る。PHは５〜5.3の範囲の値を示すであろう。 このクリームを充填したチユーブは24ケ月後感
度0.1％の高速液体クロマトグラフイーによつて
試験したとき21−バレレートが形成されていない
ことを示す。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、R1はトリハロアシル基であり；Ｒ、R2
及びＸは後記の意義を有する）の化合物を無水媒
質中で触媒量のナトリウムメトキシドを用いて
11β−位において選択的に加溶媒分解することか
らなる式： （式中、メチル基は16α−又は16β−位にあり；
Ｒは水素又はOR3であり；Ｘは水素又は弗素であ
り；R2はアシル基であり；そしてR3は水素又は
炭素数２〜５個の脂肪族アシル基である）の16−
メチルコルチコステロイドエステルの製造法。 ２ トリハロアシル基がトリフルオルアセチル基
である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 無水媒質が反応に不活性な他の溶剤の存在又
は不存在における無水メタノール又はエタノール
である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ エステル反応剤が11，17，21−トリエステル
でありそしてナトリウムメトキシドの使用量が該
エステル反応剤１モル当り0.05〜0.6モルの範囲
である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ エステル反応剤が11，17−ジエステルであり
そしてナトリウムメトキシドの使用量が該エステ
ル反応剤１モル当り0.05〜0.25モルの範囲である
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 式： （式中、R1はトリハロアシル基であり；R3は炭
素数２〜５個の脂肪族アシル基であり；R2及び
Ｘは後記の意義を有する）の化合物をつぎの二つ
の加溶媒分解工程、すなわち (a) 無水媒質中で触媒量のナトリウムメトキシド
を用いて11β−位において選択的に加溶媒分解
する工程；及び (b) 無水媒質中で無水のｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、過塩素酸及び塩化水素
から選んだ無水強酸の触媒量を用いて21位にお
いて選択的に加溶媒分解する工程； ただし工程(b)は工程(a)の前又は後に行なうもの
とする、で処理することからなる式： （式中、メチル基は16α−又は16β−位にあり；
Ｘは水素又は弗素であり；そしてR2はアシル基
である）の16−メチルコルチコステロイドエステ
ルの製造法。 ７ 無水媒質が反応に不活性な他の溶剤の存在又
は不存在における無水のメタノール又はエタノー
ルである特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 酸加溶媒分解を−20℃〜＋30℃の範囲内の温
度で行う特許請求の範囲第６項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT71309A PT71309A (en) | 1980-05-27 | 1980-05-27 | Process of selective |
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|---|---|
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