JPH01250394A - ２１−アルコキシステロイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗炎症作用を有する２１−アルコキシ
ステロイド化合物に関する。

従来の技術 フルチフステロイドの２１−アルフキシー１７工ステル
誘導体に関しては、その製造の困難さから報告が少なく
、特開昭６０−４２００号公報に記載の化合物が開示さ
れているに過ぎない。

発明が解決しようとする課題 副腎皮質ホルモン剤として各種のフルチフステロイドが
、炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾
患の予防、治療、処置などを目的に医家用および一般用
に市販されている。しかしながら、医家用および一般用
に市販されているフルチフステロイドは、未だその効力
は充分でない。

本発明の目的は、局所投与に際して強力な抗炎症作用を
有するステロイド化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明者らは、上記を目的に、従来困難とされていた２
１−位水酸基を選択的にエーテル化する反応条件を詳細
に検討し、好収率で２１−位水酸基を選択的にエーテル
化することに成功した。その結果、新規な２１−アルコ
キシステロイド化合物を合成し、それらが局所投与に際
して格別に強力な抗炎症作用を有することを見い出し、
本発明を完成した。

本発明は、下記式 （式中、Ｒ′は炭素数１〜４個のアルキル基またはメチ
ルチオメチル基を示し、Ｒ８は炭素数２〜７個のアルカ
ノイル基を示し、波線はα配位またはβ配位であること
を示す、）で表きれる２１−アルコキシステロイド化合
物である。

式（Ｉ）の本発明化合物において、炭素数１〜４個のア
ルキル基とは、たとえば、メチル基、エチル基、プロピ
ル基などである。炭素数２〜７個のアルカノイル基とは
、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルカノ
イル基、たとえば、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、インブチリル基、バレリル基、インバレリル基
などであり、特に炭素数２〜４個のアルカノイル基が好
適である。

本発明の化合物を製造するには、たとえば次の方法によ
る。

Ｒ１が炭素数１〜４個のアルキル基である式（Ｉ＞の化
合物は、下記反応式にしたがって製造することができる
（反応式中、Ｒ′はＲ′で示されるアルキル基であり、
又はハロゲン原子であり、Ｒ１は前記と同意義である。

）。

（Ｖｌ すなわち、まず、公知の式（Ｉ［）の化合物を塩基１．
０〜１．５当量存在下、式 （式中、Ｒ１およびＸは前記と同意義である。）で示さ
れるアルキルハライド１．０〜１０，０当量または式 ％式％ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で示されるジア
ルキル硫酸１．０〜１０．０当量と反応することにより
、式（ＩＩ［）の化合物を製造する１本反応で塩基とは
、たとえば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
水素化アルカリ、ターシャリ−ブトキシカリウムなどの
アルフラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリおよび炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などの炭酸アルカリである０式Ｒ”−Ｘで示されるアル
キルハライドとは、たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化エ
チル、ヨウ化プロピルなどであり、式Ｒ”、ＳＯ。

で示されるジアルキル硫酸とは、たとえば、ジメチル硫
酸などである０反応はエーテル系溶媒（たとえば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド系溶媒（Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホルトリアミドなど）中または両者の
混合溶媒中で、−３０〜１０”Ｃの温度で、１〜１０時
間撹拌することによって行うことができる０次に、上記
で得られた式（Ｉ［Ｉ）の化合物を無水トリフルオロ酢
酸の１〜１０当量と反応することにより式（ｍＶ’）の
化合物を製造する。本反応は塩基存在下でも行うことが
できる。ここで塩基とは、たとえば、ピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機塩基であ
る。溶媒は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン
などであるかまたは無溶媒である０反応温度は、−５０
〜５℃であり、反応時間は、５分間〜３時間である。

次いで、得られた式（Ｗ）の化合物の１７位水酸基をア
シル化後、引続き１１位トリプルオロアセテートを加水
分解することにより本発明の化合物を得ることができる
。アシル化の方法としては無溶媒またはジクロロメタン
、ベンゼンな、どの有機溶媒中で、酸（たとえば、パラ
トルエンスルホン酸、６０〜７０％過塩素酸など）の存
在下、Ｒ１，０ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で表されるカル
ボン酸無水物（たとえば、無水酢酸、無水プロピオン酸
、無水酪酸など）と反応させる方法、または無溶媒もし
くはジクロロメタン、ベンゼンなどの有機溶媒中で無水
トリフルオロ酢酸、アルキルクロロホルメートなどの存
在下、Ｒ”−０Ｈ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で示されるカル
ボンｍ（たとえば、酢酸、プロピオン酸、酪酸など）と
反応きせる方法がある。これらの反応は、通常、室温下
で行われ、１０分間〜５日間で完結する。

加水分解は、上記の反応液中に、引き続きＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタ７−−ル
などの有機溶媒および酢酸ナトリウム水溶液もしくは炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、２０〜１００℃で１０
分間〜３時間撹拌することにより行われる。

一方　Ｒ１がメチルチオメチル基である式（Ｉ）の化合
物は、公知の下記式（Ｖ） （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で示される２１
−ヒドロキシステロイド化合物をカルボン酸無水物およ
びカルボン酸の存在下、ジメチルスルホキシドと反応さ
せることにより得ることができる。ここでカルボン酸無
水物とは、たとえば、無水酢酸、無水プロピオン酸など
であり、カルボン酸とは、たとえば、酢酸、プロピオン
酸などである０本反応は無溶媒あるいはニトリル系溶媒
（たとえば、アセトニトリルなど）中で行うことができ
る。反応温度は室温〜１００℃であり、反応時間は１０
分間〜２０時間である。

上記の各反応によって得られる化合物は、それ自体既知
の手段、たとえば、カラムクロマトグラブイ−１再結晶
などにより反応混合物から分離し精製することができる
。

発明の効果 本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、近縁のステロイド化
合物（たとえば、ベータメサゾン２１−メトキシド、ベ
ータメサゾン１７−バレレートおよび特開昭６０−４２
００号公報に記載のハイドロコーチシン１７−メチルサ
クシネート２１−メトキシド）に比し極めて優れた局所
抗炎症作用を有し、なかでもＲ８がアセチル基、プロピ
オニル基またはブチリル基である式（Ｉ）の化合物が優
れている０本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、臨床上各
種の皮膚疾患、たとえば、急性湿疹、慢性湿疹、脂漏性
湿疹、アトピー性皮膚炎、小児湿疹、接触皮膚炎、尋常
性乾癖などの治療に用いることができる。また、その他
喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾患などの炎症を伴う
疾病の予防、治療、処置に使用することができる。この
ためには、式（Ｉ）の化合物を通常の技術で製造される
慣用の投与剤型（例えば軟膏、クリーム、ローション、
液剤、貼付剤など）で局所投与することができる。

以下、試験例により本発明化合物の有用性を示す。

試験例１［血管収縮試験］ 式（Ｉ）の化合物および比較薬物（ベータメサゾン２１
−メトキシド、ベータメサゾン１７−バレレートおよび
ハイドロコーチシン１７−メチルサクシネート　２１−
メトキシド）をそれぞれ白色ワセリンを基剤とした０、
０１％濃度（Ｗ／Ｗ　）の軟膏に調製した。これを無作
為に割り付はバッチテスト用絆創１Ｆ［フィンチャンバ
ー；エビテスト社（フィンランド）製］に一定量（約２
０ａ＋ｇ　）塗布されたものを健常な成人男子２０名の
両前腕屈側部に貼り付け、４時間後に絆創膏を除去し、
皮膚に残存する薬剤を酒精綿にて軽く拭、き取った後、
２時間後、４時間後の蒼白化の程度を判定した０判定は
蒼白化の程度を＋＋（顕著）、＋（中程度）、±（軽度
）、−（無効）の４段階に分け、それぞれ３点、２点、
１点、０点の得点を与え、被験者２０名の結果を合算し
た後平均値として算出した（最大値３．００）。

結果は表−１のとおりである。

なお、表−１中の化合物番号は後記実施例に記載のもの
と同意義である。

表−１ （注）Ａ：ベータメサゾン２１−メトキシドＢ：ベータ
メサゾン１７−バレレート Ｃ：ハイドロコーチジン１７−メチルサクシネート２１
−メトキシド 試験例２［希釈血管収縮試験コ 本発明のベータメサゾン１７−プロピオネート２１−メ
トキシドおよび比較薬物のベータメサゾン１７−バレレ
ートをそれぞれ白色ワセリンを基剤とした各種濃度［０
，００５％および０．００１２５％濃度（ｗ／ｗ）］の
軟責に調製した。これを試験例１と同様に試験を行い、
２時間後、４時間後の蒼白化の程度を測定した。

結果は表−２のとおりである。

表−２ （注）Ｂ：ベータメサゾン１７−バレレート実施例 次に、実施例にて、本発明化合物の製法を詳細に説明す
る。

実施例１ （１）窒素気流下、６０％油性水素化ナトリウム１．２
３ｇをｎ−へキサン２０ｍ４！で洗浄後、テトラヒドロ
プラン１００ｄを加え、水冷下ベータメサゾン１０ｇ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０−およびテトラヒド
ロフラン２０−の混合溶液を滴下し、滴下終了後同温度
で１０分間撹拌した０次いで、ヨウ化メチル５ａｌ！を
加え、さらに５時間撹拌した０反応後、氷水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭醸水素ナトリウム水
溶液、５％塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して得ら
れた粗生成物を酢酸エチルで洗浄してベータメサゾン２
１−メトキシド８．４４．を得た。これを酢酸エチル−
メタノール混合溶媒より再結晶して無色プリズム晶を得
た。

ｍ、ｐ、　２２８〜２３０℃ （２）ベータメサゾン２１−メトキシド８．４３ｇをピ
リジン８５ａｇに溶解した溶液を一２５℃に冷却し、無
水トリプルオロ酢酸７．０５ｄを滴下し、滴下終了後、
同温度で３０分間撹拌した０反応液に氷水を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、粗結晶をメタノ
ール−ジクロロメタン混合溶媒より再結晶してベータメ
サゾン１１−トリフルオロアセテート２１−メトキシド
６、６６　ｇを得た。

ｍ、　ｐ、　２１６〜２１９°Ｃ （３）上記で得たベータメサゾン１１−トリフルオロア
セテート　２１−メトキシド４．１０ｇ、プロピオン酸
１５ｍ！！および無水プロピオン酸１５ｍｇの混合物に
パラトルエンスルホン酸ＩＦｋを加え、室温で４日間撹
拌した０反応終了後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
５ｄおよび１０％酢酸ナトリウム水溶液２０ｄを順次加
え、約６０℃にて１時間撹拌した。続いて水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和次階水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラブイ−（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン
−３＝５）に１寸して、ベータメサゾン１７−プロピオ
ネート　２１−メトキシド（化合物番号１）２．６０ｇ
を得た。これを酢酸エチルより再結晶して無色プリズム
晶を得た。

ｍ、ｐ、　２１４〜２１６℃ 実施例２［実施例１（２）の別法］ 実施例１（１）の方法で得たベータメサゾン２１−メト
キシド８４．３０　ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
８５０ｄ溶液を一９℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸
７４ＬＩＬｅを３０分間で滴下した０滴下後、−５°Ｃ
で３０分間撹拌し、反応液を水に注ぎ、析出物を濾過、
水で洗浄後乾燥し、次いで酢酸エチルで洗浄し、ベータ
メサゾン１１−トリフルオロアセテート２１−メトキシ
ド９７．９　ｇを得た。

実施例３［実施例１（３）の別法１コ 水冷下、無水トリフルオロ酢酸１３４ｄにプロピオン酸
７０．５ｍｌ！を滴下して室温で１５分撹拌後、実施例
１（２）または実施例２で得たベータメサゾン１１−ト
リフルオロアセテート２１−メトキシド９５．０ｇを徐
々に加え、更に４時間撹拌した０反応終了後、氷冷下Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド４７５ｍｇ　、水２８５ｍ
１！および酢酸ナトリウム１８６ｇを順次加え、室温で
３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食
塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｉ開溶ｆｉ：アセトン：クロロホルム：ヘキサン
＝１　：　３　：５）に付し、９５％含水エタノールよ
り再結晶して実施例１（３）で得たものと同じベータメ
サゾン１７−プロピオネート　２１−メトキシド４５．
３　ｇを得た。

実施例４［実施例１（３）の別法２コ 実施例１（２）または実施例２で得たベータメサゾン１
１−トリフルオロアセテート２１−メトキシド２．０ｇ
のジクロロメタン１０ｍｇ溶液に、無水プロピオン酸２
ｄおよび７０％過塩素酸０．１ａ！！を順次加え、室温
で８０分間撹拌した０反応後、反応液にＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１０％酢酸ナトリウム
水溶液各１Ｏａ！！を加え、約６０°Ｃにて１時間撹拌
した。続いて、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、
残留物を９５％含水エタノールより再結晶して実施例１
（３）で得たものと釧じベータメサゾン１７−ブロビオ
ネート２１−メトキシド１．３３　ｇを得た。

上記実施例と同様の方法により、下記の化合物を得た。

ベータメサゾン１７−アセテート２１−メトキシド（化
合物番号２） ｍ、ｐ、　　２５７〜２６１℃ ベータメサゾン１７−プチレート２１−メトキシド（化
合物番号３） ｍ、ｐ、　１５０〜１５１℃ ベータメサゾン１７−インブチレート２１−メトキシド
（化合物番号４） ｍ、ｐ、　１２７〜１３０℃ ベータメサゾン　１７−バレレート２１−メトキシド（
化合物番号５） ｍ、ｐ、　１０１〜１０３℃ ベータメサゾン　１７−イソバレレート２１−メトキシ
ド（化合物番号６） ｆｆｉ、ｐ、　１０６〜１０８℃　　　・ベータメサゾ
ン１７−アセテート２１−エトキシド（化合物番号７） ｍ、ｐ、　２５０〜２５２°Ｃ（分解）ベータメサゾン
１７−プロピオネート２１−エトキシド（化合物番号８
） ｆｌｌ、１）、　２０８〜２１１℃ ベータメサゾン１７−プチレート２１−エトキシド（化
合物番号９） ｍ、ｐ、　１０６〜１０９℃ ベータメサゾン１７−アセテート２１−プロポキシド（
化合物番号１０） ｍ、ｐ、　２２８〜２３０℃ ベータメサゾン１７−ブロビオネート２１−プロポキシ
ド（化合物番号１１） ａ＋、ｐ、　２０３〜２０５℃ ベータメサゾン　１７−プチレート２１−プロポキシド
（化合物番号１２） ｍ、ｐ、　１６８〜１６９℃ デキサメサゾン１７−アセテート２１−メトキシド（化
合物番号１３） ｍ、ｐ、　２４２〜２４５℃ デキサメサゾン１７−ブロビオネート２１−メトキシド
（化合物番号１４） ｍ、ｐ、　２１６〜２１７℃ デキサメサゾン１７−ブチレート２１−メトキシド（化
合物番号１５） ｖａ、ｐ、　１７２〜１７３℃ デキサメサゾン１７−アセテート２１−エトキシド（化
合物番号１６） ｍ、ｐ、　２１１〜２１３℃ デキサメサゾン１７−プロピオネート２１−エトキシド
（化合物番号１７） １１１、ｐ、　１９４〜１９５℃ デキサメサゾン１７−ブチレート２１−エトキシド（化
合物番号１８） ｍ、ｐ、　１８９〜１９０℃ デキサメサゾン　１７−ブロビオネート２１−プロポキ
シド（化合物番号１９） ｍ、ｐ、　１６５〜１６７℃ 実施例５ ベータメサゾン１７−プロピオネート１．００ｇをアセ
トニトリル５０ｍ１に溶解し、無水酢酸４．２１１１１
ｇ。

ジメチルスルホキサイド３．１６ｍ４！および酢酸１．
２７ｄを加え、４時間加熱還流した。溶媒留去後、１０
％度酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出した沈殿を
戸数し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；アセトン：クロロホルム：ヘキサン−３：３：１６
）に付してベータメサゾン１７−プロピオネート　２１
−メチルチオメチレンオキサイド（化合物番号２０　）
　２８０ａ＋ｇを得た。

ｆｌｌ、ｐ、　２１５〜２１８℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜４個のアルキル基またはメ
   チルチオメチル基を示し、Ｒ＾２は炭素数２〜７個のア
   ルカノイル基を示し、波線はα配位またはβ配位である
   ことを示す。）で表される２１−アルコキシステロイド
   化合物。