JP5872897B2 - 新規のコレスト−4−エン−3−オンオキシム誘導体、それを含む医薬組成物及び調製方法 - Google Patents
新規のコレスト−4−エン−3−オンオキシム誘導体、それを含む医薬組成物及び調製方法 Download PDFInfo
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Description
骨、関節、結合組織及び軟骨組織の病気、たとえば、骨粗しょう症、骨髄炎、関節炎(変形性関節症、関節リウマチ及び乾癬性関節炎を含む)、無腐性壊死、進行性骨化線維増殖症、くる病、クッシング症候群;
デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、ミオパシー及び筋無力症などの筋ジストロフィーなどの筋疾患;
皮膚炎、湿疹、乾癬、老化、あるいは、また、瘢痕変化などの皮膚疾患;
心虚血及び/又は血管虚血、心筋梗塞、虚血性心疾患、慢性又は急性心不全、不整脈、心房細動、心室細動、発作性頻脈、心不全、無酸素、低酸素症、抗がん剤を用いた治療法の副作用などの心血管疾患;
アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、末梢血管疾患、大脳血管障害、動脈瘤などの循環器系疾患;
貧血、血管アミロイド症、出血、鎌状赤血球貧血、赤血球断片化症候群、好中球減少症、白血球減少症、髄質形成不全、汎血球減少症、血小板減少症、血友病などの血液及び血管疾患;
肺炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、たとえば、慢性気管支炎、肺気腫を含む肺疾患;
潰瘍などの消化管疾患;
ウイルス性肝炎及び肝硬変、毒素又は薬剤により引き起こされる肝疾患、肝硬変を引き起こしうる状態、たとえば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、ウィルソン病、原始性硬化性胆管炎又は原始性胆汁性肝硬変などを含む、肝疾患;
急性又は慢性膵炎などの膵臓疾患;
真性糖尿病及び尿崩症、甲状腺炎などの代謝性疾患;
急性腎疾患又は糸球体腎炎などの腎臓疾患;
敗血症などのウイルス及び細菌感染症;
化学薬品、毒素又は薬物による重篤な中毒;
後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連する変性状態;
早老症などの老化に関連する障害;
クローン病、関節リュウマチなどの炎症性疾患;
エリテマトーデスなどの自己免疫疾患;
歯周病などの組織の崩壊を引き起こすような歯科障害;
糖尿病性網膜症、緑内障、黄斑変性症、網膜変性症、網膜色素変性症、網膜円孔又は網膜裂孔、網膜剥離、網膜虚血、外傷に関連する急性網膜症、炎症性変性症、術後合併症、薬剤誘発性網膜症、白内障などの眼科疾患又は障害;
耳硬化症及び抗生剤誘発性難聴などの聴覚伝導路の疾患;
フリードリヒ失調症、構造的ミトコンドリア異常による先天性筋ジストロフィー、特定のミオパシー(MELAS症候群、MERFF症候群、ピアソン症候群)、MIDD症候群(母性遺伝糖尿病及び難聴)、ウルフラム症候群、ジストニアなどのミトコンドリアに関連する疾患(ミトコンドリア病)、
が挙げられる。
慢性神経変性疾患、特に、慢性脱髄性疾患、遺伝性もしくは孤発性の、有利にはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、特に、小児クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アドレノロイコジストロフィーを含むロイコジストロフィー、てんかん、認知症、統合失調症、及び、AIDSに関連する神経症候群;
老化に関連する神経細胞障害;
遺伝的であるか又は病変により生じる末梢神経障害、たとえば、ファブリ病、シャルコー・マリー・トゥース病、クラッベ病、ロイコジストロフィー、糖尿病性神経障害及び抗癌剤処置により生じる障害など;
脳、末梢神経又は脊髄の外傷;
脳血管障害に続く又は血液灌流の欠如により生じる、脳又は脊髄の虚血;
視覚神経細胞の遺伝的であるか、傷害により生じるか又は老化に関連している変性、たとえば、黄斑変性症、色素性網膜炎、又は、緑内障により誘発される視神経の変性;
聴覚神経細胞の遺伝的であるか、外傷性であるか又は老化に関連している変性で、聴力の低下又は損失をもたらす変性。
神経細胞の末梢もしくは中枢標的による供給不全及び/又は神経栄養因子の逆行輸送の問題に関連する神経栄養因子の潜在的欠乏を補うこと、
変性カスケードに関与する生化学経路に非特異的に介入すること、
神経末端の樹状成長及び分枝の自然補償現象を促進すること。
(i)Ra及びRbは同時に又は互いに独立に、水素原子又はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基から選ばれることができ、又は、
(ii) Ra及びRbは一緒になって2〜6個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖炭化水素鎖を形成することができ、それは、任意に、1個又は複数の二重結合を含んでよく及び/又は任意に、1個又は複数の酸素、硫黄又は窒素原子が介在してよく、
R2は水素原子、又は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール基、又は、ハロゲン原子であることができ、
R3は水素原子、又は、C1〜C6アルキル基、又は、ハロゲン原子、又は、−CN、−ORa、−SRa、−Is、−COORa、−NRaRb、−OCONRaRb基であることができ、−Ra及び−Rbは上記に規定されるとおりであり、又は、
R3及びR2はそれらが結合した炭素と一緒になって(C3〜C6)シクロアルキル基を形成することができ、
R4は水素原子又はC1〜C6アルキル基であることができ、又は、
R4及びR2はR2及びR4が結合している炭素原子の間にさらなる炭素−炭素結合(C−C結合)を形成することができ、又は、C3〜C6シクロアルキル基を形成することができ、
R5は水素原子又は−ORa、−SRa、−CN、−NRaRb基であることができ、−Ra及び−Rbは上記に規定されるとおりであり、
R6は水素原子、又は、−CH3、−CH2−CN、−CH2−SRa、−CH2−SeRa基、又は、下記式(A)又は(B):
−CH2−Q−Rc(A)又は−C(O)−Q−Rc(B)
に対応する基であることができ、ここで、
+Qは酸素原子又は−NRa基であることができ、ここでRaは上記に規定されるとおりであり、又は、任意に置換されていてよい直鎖もしくは枝分かれ鎖炭化水素鎖により構成されるスペーサーアームであることができ、それは2〜20個の炭素原子を含みまた少なくとも1個のヘテロ原子を含み、
+Rcは水素原子、又は、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール基、ヘテロサイクル、C1〜C6アルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−、ヘテロサイクルC(O)−であることができ、特に式(C)又は(D)
R7は水素原子、又は、ハロゲン原子、又は、ヒドロキシ基であることができ、好ましくは水素原子であり、
R8は水素原子又は−ORa基であることができ、Raは上記に規定のとおりであり、好ましくは水素原子であり、
R9は水素原子、又は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール基、又は、ハロゲン原子であることができ、好ましくは水素原子であり、
R10は水素原子、又は、C1〜C6アルキル基、ハロゲン原子、又は、−CN、−CF3、−NO2、−ORa、−SRa、−SO2Ra、−NRaRb、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)NRaRb基であることができ、Ra及びRbは上記に規定されるとおりであり、好ましくは水素原子であり、
R10はR9と一緒になって、オキソ、=CH−C1〜C6アルキル、=CH−アリール、=CH−C3〜C6シクロアルキル基であることができ、
R11は水素原子、又は、C1〜6アルキル、C3〜C6シクロアルキル又はアリール基であることができ、好ましくは水素原子であり、又は、
R11及びR9は一緒になってそれらが結合した炭素原子の間にさらなるC−C結合を形成することができ、又は、一緒になってC3〜C6シクロアルキル基を形成することができ、
R12は水素原子、又は、C1〜6アルキル基、又は、−ORa、−SRa基であることができ、−Raは上記に規定されるとおりであり、好ましくは水素原子であり、
R13は
(i)C4〜C12アルキル基又はC4〜C12アルケニル基、特に、
(ii)下記式E
R14−X−R15(E)に対応する基であることができ、
R14はC4〜C12アルキル基又はC4〜C12アルケニル基であり、特に、アルキル基であり、好ましくは下記G7基
Xは酸素原子又は−NRa基であることができ、Raは上記に規定されるとおりであり、そして
R15はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基、ヘテロサイクル、−C(O)−C1〜C6アルキル、− C(O)−C3〜C6シクロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロサイクルであることができ、特に、上記の式(C)又は(D)により表される基である)に対応する新規の化合物、ならびに、存在する場合にはそのSYN及びANTI異性体、存在する場合にはその光学異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体)、医薬的に許容される酸又は塩基とのその付加塩、その水和物及びその溶媒和物、そのプロドラッグであるが、ただし、以下の化合物を除く。
3−オキシイミノ−2,2−ジメチル−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−7,7−ジメチル−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−2−(3−オキシイミノ−ブチル)−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−コレスト−1,4−ジエン、
3−オキシイミノ−コレスト−4,6−ジエン、
3−オキシイミノ−コレスト−4,22−ジエン、
3−オキシイミノ−コレスト−4,24−ジエン、
3−オキシイミノ−コレスト−4−エン−6−オン、
3−オキシイミノ−24−メチル−コレスト−4,22−ジエン、
3−オキシイミノ−24−メチル−コレスト−4,22−ジエン−6−オン、
3−オキシイミノ−24−エチル−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−24−エチル−コレスト−4−エン−6−オン、
3−オキシイミノ−24−エチル−コレスト−4,22−ジエン、
3−オキシイミノ−24−エチル−コレスト−4,22−ジエン−6−オン、
3−オキシイミノ−コレスト−4,22−ジエン−6−オン、
3−オキシイミノ−コレスト−4,24−ジエン−6−オン、
3,6−ジオキシイミノ−コレスト−4−エン、
3,6−ジオキシイミノ−コレスト−4,22−ジエン、
3,6−ジオキシイミノ−コレスト−4,24−ジエン、
3,6−ジオキシイミノ−24−メチル−コレスト−4,22−ジエン、
3,6−ジオキシイミノ−24−エチル−コレスト−4−エン、
3,6−ジオキシイミノ−24−エチル−コレスト−4,22−ジエン、
3−オキシイミノ−4−クロロ−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−4−ブロモ−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−4−メチル−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−6−エトキシ−コレスト−4、6−ジエン、
3−オキシイミノ−コレスト−1,4,6−トリエン。
用語「C1〜C6アルキル」は1〜6個の炭素原子を含む直鎖もしくは枝分かれ鎖炭化水素基を指し、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルである。C1〜C4アルキル基は好ましい。アルキル基は任意に下記のとおりのアリール基により置換されていてよく、この場合には、アリールアルキル基という用語を用いる。アリールアルキル基の例は、特に、ベンジル及びフェネチルである。任意に、アルキル基は、ハロゲン原子又は−CN、−CF3、−COORa、−CONRaRb、−O−CONRaRb、−NRaRb、−ORa、−SRb基から独立に選ばれる置換基のいずれかによって1回又は数回置換されてよく、Ra及びRb基は上記に規定されるとおりである。特に指示がないかぎり、炭化水素基は4〜12個の炭素原子を含むことができる。用語「C2〜C6アルケニル」は2〜6個の炭素原子を有する1個又は複数の二重結合を含む、直鎖もしくは枝分かれ鎖又は環式炭化水素基を指す。たとえば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−3−ブテニル、1−ヘキセニル基を挙げることができる。任意に、アルケニル基は、ハロゲン原子又は−CN、−CF3、−COORa、−C(O)NRaRb、−O−C(O)NRaRb、−NRaRb、−ORa、−SRb基から独立に選ばれる置換基のいずれかによって1回又は数回置換されてよく、Ra及びRb基は上記に規定されるとおりである。
置換基R1は水素原子、フッ素原子、C1〜C6アルキル基、任意にC1〜C4アルキル基及びフェニル基で、任意に置換されていてよいものから選ばれることができる。
置換基R6は−CH3基及び−CH2−OH基から選ばれることができ、さらにより好ましくは、置換基R6は−CH3基であることができる。
−CH2−Q−Rc(A)
に対応する基であることができる。上式中、Qは酸素原子であり、Rcは下記式(C)に対応する基であることができる。
−CH2−Q−Rc(A)
に対応する基であることができる。上式中、QはNRaであることができ、Raは上記のとおりであり、Rcはアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクルから選ばれる基であることができ、特に下記式(D)に対応する基であることができる。
R14−X−R15(E)
に対応する基である化合物である。
(i)R15はアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル基から選ばれる基であることができ、特に、下記式(D)
(ii)R15は−C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)−C3〜C6シクロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロサイクル基から選ばれる基であることができ、特に下記式(C)に対応する基であることができる。
3−オキシイミノ−4−フルオロ−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−6β−フルオロ−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−2,2−ジフルオロ−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−2,6−ジフルオロ−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−2α−フルオロ−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−25−[メチル(7−ニトロ−2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−イル)アミノ]−27−ノルコレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−25−((N−(+)−ビオチノイル−N−メチル)アミノ)−27−ノルコレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−19−ヒドロキシ−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−19−ビオチニルオキシ−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−2−メチル−コレスト−4−エン、
3−オキシイミノ−4−メトキシ−コレスト−4−エン、ならびに、
存在する場合にはそのSYN及びANTI異性体、
存在する場合にはその光学異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体)、
医薬上許容される酸又は塩基とのその付加塩、
その水和物又は溶媒和物、
そのプロドラッグである。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、ミオパシー及び筋無力症などの筋ジストロフィーなどの筋疾患;
皮膚炎、湿疹、乾癬、老化、あるいは、また、瘢痕変化などの皮膚疾患;
心虚血及び/又は血管虚血、心筋梗塞、虚血性心疾患、慢性又は急性心不全、不整脈、心房細動、心室細動、発作性頻脈、心不全、無酸素、低酸素症、抗がん剤を用いた治療法の副作用などの心血管疾患;
アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、末梢血管疾患、大脳血管障害、動脈瘤などの循環器系疾患;
貧血、血管アミロイド症、出血、鎌状赤血球貧血、赤血球断片化症候群、好中球減少症、白血球減少症、髄質形成不全、汎血球減少症、血小板減少症、血友病などの血液及び血管疾患;
肺炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、たとえば、慢性気管支炎、肺気腫を含む肺疾患;
潰瘍などの消化管疾患;
ウイルス性肝炎及び肝硬変、毒素又は薬物により引き起こされる肝疾患、肝硬変を引き起こしうる状態、たとえば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、ウィルソン病、原始性硬化性胆管炎又は原始性胆汁性肝硬変などを含む、肝疾患;
急性又は慢性膵炎などの膵臓疾患;
真性糖尿病及び尿崩症、甲状腺炎などの代謝性疾患;
急性腎疾患又は糸球体腎炎などの腎臓疾患;
敗血症などのウイルス及び細菌感染症;
化学薬品、毒素又は薬物による重篤な中毒;
後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連する変性状態;
早老症などの老化に関連する障害;
クローン病、関節リュウマチなどの炎症性疾患;
エリテマトーデスなどの自己免疫疾患;
歯周病などの組織の崩壊を引き起こすような歯科障害;
糖尿病性網膜症、緑内障、黄斑変性症、網膜変性症、網膜色素変性症、網膜円孔又は網膜裂孔、網膜剥離、網膜虚血、外傷に関連する急性網膜症、炎症性変性症、術後合併症、薬剤誘発性網膜症、白内障などの眼科疾患又は障害;
耳硬化症及び抗生剤誘発性難聴などの聴覚伝導路の疾患;
フリードリヒ失調症、構造的ミトコンドリア異常による先天性筋ジストロフィー、特定のミオパシー(MELAS症候群、MERFF症候群、ピアソン症候群)、MIDD症候群(母性遺伝糖尿病及び難聴)、ウルフラム症候群、ジストニアなどのミトコンドリアに関連する疾患(ミトコンドリア病)。
本発明の主題は、また、上記の組成物の調製方法であり、本質的に既知の方法により、活性成分を、許容される、特に医薬上許容される賦形剤と混合することを特徴とする。
本発明の特定の主題は、3−オキシイミノ−4−クロロ−コレスト−4−エン、3−オキシイミノ−4−ブロモ−コレスト−4−エン、3−オキシイミノ−6−エトキシ−コレスト−4,6−ジエン及び3−オキシイミノ−4−メチル−コレスト−4−エンを含む、式(I)の化合物の、細胞、特に、心臓細胞及び/又は神経細胞の自然又は偶発の変性又は死に関連する病態又は外傷の処置又は阻止のための医薬の調製における使用である。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、ミオパシー及び筋無力症などの筋ジストロフィーなどの筋疾患;
皮膚炎、湿疹、乾癬、老化、あるいは、また、瘢痕変化などの皮膚疾患;
心虚血及び/又は血管虚血、心筋梗塞、虚血性心疾患、慢性又は急性心不全、不整脈、心房細動、心室細動、発作性頻脈、心不全、無酸素、低酸素症、抗がん剤を用いた治療法の副作用などの心血管疾患;
アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、末梢血管疾患、大脳血管障害、動脈瘤などの循環器系疾患;
貧血、血管アミロイド症、出血、鎌状赤血球貧血、赤血球断片化症候群、好中球減少症、白血球減少症、髄質形成不全、汎血球減少症、血小板減少症、血友病などの血液及び血管疾患;
肺炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、たとえば、慢性気管支炎、肺気腫を含む肺疾患;
潰瘍などの消化管疾患;
ウイルス性肝炎及び肝硬変、毒素又は薬剤により引き起こされる肝疾患、肝硬変を引き起こしうる状態、たとえば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、ウィルソン病、原始性硬化性胆管炎又は原始性胆汁性肝硬変などを含む、肝疾患;
急性又は慢性膵炎などの膵臓疾患;
真性糖尿病及び尿崩症、甲状腺炎などの代謝性疾患;
急性腎疾患又は糸球体腎炎などの腎臓疾患;
敗血症などのウイルス及び細菌感染症;
化学薬品、毒素又は薬物による重篤な中毒;
後天性免疫不全症候群(AIDS)に関連する変性状態;
早老症などの老化に関連する障害;
クローン病、関節リュウマチなどの炎症性疾患;
エリテマトーデスなどの自己免疫疾患;
歯周病などの組織の崩壊を引き起こすような歯科障害;
糖尿病性網膜症、緑内障、黄斑変性症、網膜変性症、網膜色素変性症、網膜円孔又は網膜裂孔、網膜剥離、網膜虚血、外傷に関連する急性網膜症、炎症性変性症、術後合併症、薬剤誘発性網膜症、白内障などの眼科疾患又は障害;
耳硬化症及び抗生剤誘発性難聴などの聴覚伝導路の疾患;
フリードリヒ失調症、構造的ミトコンドリア異常による先天性筋ジストロフィー、特定のミオパシー(MELAS症候群、MERFF症候群、ピアソン症候群)、MIDD症候群(母性遺伝糖尿病及び難聴)、ウルフラム症候群、ジストニアなどのミトコンドリアに関連する疾患(ミトコンドリア病)、
このラベル化された化合物と接触する細胞を視覚化し及び/又は検知する、
生体、ヒト又は動物中でのその分布、及び、細胞部分(膜、細胞、神経細胞、ミトコンドリア、核、小胞体、ゴルジ、リソソーム、エンドソーム及び他の細胞小器官)中でのその位置を研究する、
上記のラベル化された化合物と相互作用することができるタンパク質又は他の非タンパク質化合物の検知方法を実施する、
その分子標的を特定する、
分子の観点での分子−タンパク質相互作用を研究する、
コレスト−4−エン−3−オンオキシム又はその誘導体に特異的なモノクロナール抗体を検知する、
特に対象の標的により親和性が高いリガンドの最適化を可能にする結合試験を開発しそして行う、
アッセイ方法を開発する、
新しいリガンドスクリーニングツールを開発する、
のに非常に有用であるプローブである。
R6は下記式(A)
−CH2−Q−Rc(A)に対応する基であることができ、
ここで、Qは酸素原子又はNRa基であることができ、Raは上記に規定されるとおりであり、そして
Rcは式(C)又は(D)に対応する基であることができ、
R14−X−R15(E)
R14は下記G7式であることができ、
R15は下記式(C)又は(D)に対応する基であることができる。
式(I)の化合物は当業者によく知られている様々な方法により反応媒体から分離されうる。場合により、式(I)の化合物は医薬上許容される塩のいずれかに転化されてもよい。式(I)の化合物を得るための出発製品として使用される式(II)の化合物は市販されているか又は当業者に知られた方法により調製される。
PE:石油エーテル
EA:酢酸エチル
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
sept:セプタプレット
例1a−4−フルオロ−コレスト−4−エン−3−オンの合成
4−フルオロ−コレスト−4−エン−3−オンを下記の文献:Toyota, A. らChemical & Pharmaceutical Bulletin (1994), 42 (3), 459-61;及びNakanishi, S.ら: Chemistry & Industry (英国、ロンドン) (1960), 1136-7に記載される方法により調製した。
6β−フルオロ−コレスト−4−エン−3−オンを下記の文献:Thomas, M. G, らJournal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (21), 3191-3198; 20 Poss, A. JらTetrahedron Letters (1995), 36 (27), 4721-4; Edmunds, J.JらJournal of the Chemical Society, Chemical Communications (1989), (13), 881-3;Salmond, W. GらGer. Offen. (1983), DE 3225747; Nakanishi, SらJournal of the American Chemical Society (1959), 81 5259-60に記載される方法のいずれかにより調製した。
懸濁液中の10g(26ミリモル)のコレスト−4−エン−3−オンをフラスコ中の260mLのメタノールに添加し、次いで、アルミナ上50質量%で17.4g(27.2ミリモル)の1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)を添加する。この媒体を16時間還流下に攪拌し、そして7.7gのフッ素化試薬を添加し、還流下に5時間及び周囲温度で4日間攪拌を続ける。この反応媒体を、その後、真空下に濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取り込ませる。ろ過後、得られた溶液を真空下に濃縮し、そして残留物を、アセトニトリル中の10%塩酸500mL中に取り込ませる。この懸濁液を周囲温度で2時間攪拌し、そしてろ過する。沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を真空下に濃縮する。
1H NMR (CDCl3) ; δ (ppm) 6.11 (d, 1H, 4-CH), 5.21 (dddd, 1H, 2-CH), 4,86 (ddd, 1H, 6-CH), 0.71 (s, 3H, 18-CH3)
LC/UV/MS (254 nm) : TR =5.82 min, m/z=421 [M+H]+
2,2−ジフルオロ−コレスト−4−エン−3−オン
1H NMR (CDCl3): δ(ppm) 6,26 (d, 1H, 4-CH), 0.73 (s, 3H, 18-CH3)
NMR (CDCl3):δ(ppm, 非検量) -86.33 (ddd, 2-CFa), -101.04 (d, 2-CFb)
LC/UV/MS (254 nm):TR = 6.48 min, m/z= 421 [M+H]+
懸濁液中の5g(13ミリモル)のコレスト−4−エン−3−オンをフラスコ中の130mLのメタノールに添加し、次いで、アルミナ上50質量%で8.7g(13.6ミリモル)の1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)を添加する。この媒体を3時間還流下に攪拌し、そして4.3gのフッ素化試薬を添加し、還流下に3時間及び周囲温度で一晩攪拌を続ける。この反応媒体を、その後、真空下に濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取り込ませる。ろ過後、得られた溶液を真空下に濃縮し、そして残留物を、アセトニトリル中の10%塩酸250mL中に取り込ませる。この懸濁液を周囲温度で1時間攪拌し、そしてろ過する。沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を真空下に濃縮する。
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 6.27 min (syn/anti), m/z = 403 [M+H]+
100mg(247ミリモル)の25−フルオロ−5−コレステン−3β−オール及び15mLのアセトンをフラスコに0℃で導入し、その後、160μLのジョーンズ試薬を添加する。この媒体を0℃で9分間攪拌し、その後、エタノールを添加することで反応を停止する。30℃未満の温度で真空下に濃縮した後に、残留物を10mLのエタノール中に取り込み、そして100μLの1N塩酸溶液を添加する。この媒体を50〜60℃で15分間攪拌し、その後、真空下に濃縮する。得られた残留物を水中に取り込ませ、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル、その後、石油エーテル/酢酸エチル95/5)による精製の後に、69mgのエノンを収率69%で得る。
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 5.41 min, m/z=403 [M+H]+
工程1:tert-ブチルジメチルシリル−25−(N−メチルアミノ)−27−ノルコレステロールの合成
40mLのメタノール中の2.83g(5.65ミリモル)のtert-ブチルジメチルシリル−25−ケト−27−ノルコレステロール(1)、3.62g(53.67ミリモル)のN−メチルアミンヒドロクロリド及び355mg(5.65ミリモル)のナトリウムシアノボロヒドリドをフラスコ中に導入する。この溶液を周囲温度で一晩攪拌し、その後、媒体を真空下に濃縮する。残留物を2M炭酸ナトリウム水溶液中に取り込ませ、そしてジクロロメタンで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下に濃縮する。得られた生成物を精製なしにそのまま使用する。
1H NMR (CDCl3) : δ (ppm) 5.29-5.33 (マルチプレット, 1H, 6-CH), 3.47 (m, 1H, 3-CH), 2.10-2.55 (マルチプレット, 4H, 25-CH及びNCH3), 0.67 (s, 3H, 18-CH3), 0.05 (s, 6H, Si (CH3)2)
(1) Ferraboschi, Pら Tetrahednon Asymmetry (1999), 10 (13), 2497-2500;
Ferraboschi, PらTetrahedron: Asymmetry(1998), 9 (13), 2193-2196。Okamoto, Mら日本国特許公開公報(1997), 15 pp, CODEN: JKXXAF JP 09249691 A 19970922; Satsangi, R. K ら Analyst (ケンブリッジ、英国) (1992), 117 (6) 953-7。
12mLのジクロロメタン中の、工程1で得られた2g(3.87ミリモル)のtert-ブチルジメチルシリル−25−(N−メチルアミノ)−27−ノルコレステロールをフラスコに導入する。ジオキサン中の4N塩化水素溶液4mLを滴下して加える。この反応媒体を周囲温度で1時間攪拌し、その後、フリット上でろ過する。ソーダ溶液を添加することによりろ液を塩基化し、ジクロロメタンで3回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空下に濃縮する。得られた生成物を精製なしにそのまま使用する。
LC/DEDL/MS: TR = 1.85及び2.08 min, m/z = 402 [M+H]+
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 5.29-5.40 (マルチプレット, 1H, 6-CH), 3.50 (m, 1H, 3-CH), 2.10-2.65 (マルチプレット, 4H, 25-CH及びNCH3), 0.67 (s, 3H, 18-CH3)
工程1で得られた870mg(2.16ミリモル)の25−(N−メチルアミノ)−27−ノルコレステロール、15mLのアセトン及び6mLのジクロロメタンをフラスコに0℃で導入し、その後、1.1mLのジョーンズ試薬を添加する。この媒体を0℃で20分間攪拌し、その後、2mLのエタノールを添加することにより反応を停止する。30℃未満の温度で真空下での濃縮の後、残留物を15mLのエタノールに取り込ませ、そして725μLの1N塩酸溶液を添加する。媒体を50℃で20分間攪拌し、その後、真空下に濃縮する。得られる残留物を水中に吸収させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、勾配95/5から8/2)により精製した後に、106mgのエノンを収率12%で得る。
LC/UVMS (254nm) : TR = 7.35 min, m/z= 400 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) : δ (ppm) 5.72 (s, 1H, 4-CH), 2.86 (m, 1H, 25-CH), 2.10-2.60(マルチプレット, 3H, NCH3), 0.70 (s, 3H, 18-CH3)。
8mLのジクロロメタン中の、工程3で得られた106mg(0.265ミリモル)の25−(N−メチルアミノ)−27−ノルコレスト−4−エン−3−オン、58.3mg(0.292ミリモル)の4−クロロ−7−ニトロベンゾフラザン及び74μLのトリエチルアミンをフラスコに導入する。この溶液を周囲温度で一晩攪拌し、光から保護し、その後、反応媒体をジクロロメタン中で希釈する。得られた溶液を1N塩酸溶液で洗浄し(3回)、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/酢酸エチル95/5)により精製し、その後、逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶離液アセトニトリル)により精製する。27mgの期待の生成物を褐色固形分の形態で得る(収率18%)。
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 4.75 min, m/z= 563 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) : δ (ppm) 8.44 (d, 1H, NBD-CH), 6.16 (d, 1H, NBD-CH), 5.71 (s, 1H, 4-CH), 2.93-3.25 (マルチプレット, 4H, 25-CH及びNCH3), 0.66 (d, 3H, 18-CH3)
2mLのN,N−ジメチルホルムアミド及び1mLのジクロロメタン中の、工程3で得られた82mg(0.205ミリモル)の25−(N−メチルアミノ)−27−ノルコレスト−4−エン−3−オン、43mg(0.226ミリモル)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボイミド、33mg(0.267ミリモル)のN,N−ジメチルアミノピリジン及び55mg(0.226ミリモル)のD(+)−ビオチンをフラスコに導入する。反応媒体を周囲温度で一晩攪拌し、その後、水中に浸漬し、そしてジクロロメタンで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(勾配100%ジクロロメタンから95/5ジクロロメタン/メタノール)で精製した後に、90mgのアミドを収率70%で得る。
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 9.14 min, m/z= 626 [M+H]+
3.5mLのN,N−ジメチルホルムアミド及び2mLのジクロロメタン中の112mg(0.582ミリモル)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、84mg(0.688ミリモル)のN,N−ジメチルアミノピリジン及び142mg(0.582ミリモル)のD(+)ビオチンをフラスコに導入する。この媒体を周囲温度で45分間攪拌し、その後、212mg(0.529ミリモル)の19−ヒドロキシ−コレスト−4−エン−3−オン*の2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の溶液を滴下して加える。この媒体を周囲温度で48時間攪拌し、その後、真空下に濃縮する。この残留物を水中に取り込ませ、そして酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(勾配100%ジクロロメタンから95/5ジクロロメタン/メタノール)により精製した後に、180mgの19−ビオチニルオキシ−コレスト−4−エン−3−オンエステルを収率54%で得る。
1H NMR (CDCl3):δ (ppm) 5.91 (s, 1H), 4.72 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 0,70 (s, 3H)
LC/UV/MS(254 nm) : TR = 4.85 min, m/z= 627 [M+H]+
*化合物19−ヒドロキシ−コレスト−4−エン−3−オンは市販されている。
2−メチル−コレスト−4−エン−3−オンを下記の文献:Julia, S.ら Journal of Chemical Society (1964), 8月, 2633-9に記載される方法により調製した。
4−メトキシ−コレスト−4−エン−3−オンを下記の文献:Patel, K. M. ら Journal of Organic Chemistry (1975), 40 (10), 1504-5及びEngelfried, 0. らの特許DE 1117112 (1961)に記載される方法により調製した。
例2a−一般法A
1当量のケトン及び6当量のヒドロキシルアミンヒドロクロリド(ピリジン中(約10〜20mL/ミリモル))をフラスコに導入する。この溶液を周囲温度で一晩攪拌し、その後、反応媒体を真空下に濃縮する。得られた残留物を水中に取り込み、ジクロロメタン又は酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空下に濃縮する。必要ならば、生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
3−オキシイミノ−4−フルオロ−コレスト−4−エンを例1aにおいて調製した4−フルオロ−コレスト−4−エン−3−オンから方法Aによって定量的収率で得る。
1H NMR (CDCl3) : δ(ppm) 3.02 (dd, 2H, 2-CH2), 2.23 (td, 1H, 6-CHa) 0.69 (3H, 18-CH3)
NMR (CDCl3): δ (ppm, 非検量) -137.35 (s, 4-CF)
LC/UV/MS (254 nm) ; TR =6.42 min, M/Z= 418 [M+H]+
3−オキシイミノ−6β−フルオロ−コレスト−4−エンを例1bにおいて調製した6β−フルオロ−コレスト−4−エン−3−オンからsyn/anti混合物の形態で、方法Aによって収率93%で得る。
1H NMR (CDC13) : δ (ppm) 6.75 (d, 0.3H, 4-CH [syn]), 6.07 (d, 0.7H, 4-CH [anti]),5.01 (dt, 0.3H, 6-CH [syn]), 4.97 (dt, 0.7H, 6-CH [anti]), 3.07 (d, 0.7H, 2-CHa [anti]), 0.72 (s,3H, 18-CH3)
NMR (CDCl3); δ (ppm, 非検量) -159.23 (td, 6-CF [anti]), -162.05 (td, 6-CF[syn])
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 5.88及び5.96 min (syn/anti), M/Z = 418 [M+H]+
3−オキシイミノ−2,2−ジフルオロ−コレスト−4−エンを例1cにおいて調製した2,2−ジフルオロ−4−コレステン−3−オンからsyn/anti混合物の形態で、方法Aによって収率89%で得る。
1H NMR (CDCl3) : δ (ppm) 7.18 (d, 0.3H, 4-CH [syn]), 6.49 (d, 0.7H, 4-CH [anti]), 3.09(ブロードd, 0.7H), 0.71 (s, 3H, 18-CH3)
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 6.06 min, m/z= 436 [M+H]+
3−オキシイミノ−2,6−ジフルオロ−コレスト−4−エンを例1cにおいて調製した2,6−ジフルオロ−コレスト−4−エン−3−オンからsyn/anti混合物の形態で、方法Aによって収率97%で得る。
1H NMR (CDC13) : δ (ppm) 6.84 (s, 0.35H, 4-CH [syn]), 6.25 (s, 0.65H, 4-CH [anti]), 5.94 (ブロードd, 1H, 2-CH), 5.13 (ブロードd, 1H, 6-CH), 0.70 (s, 3H, 18-CH3)
19F NMR (CDCl3) : δ(ppm, 非検量) -171.52 (td, 2-CF [syn]), -180.75 (td, 2-CF [anti]), -183.56 (d, 6-CF [syn]), -184.02 (d, 6-CF [anti])
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 5.68 min, m/z = 436 [M+H]+
3−オキシイミノ−2α−フルオロ−コレスト−4−エンを例1dにおいて調製した2α−フルオロ−コレスト−4−エン−3−オンからsyn/anti混合物の形態で、方法Aによって収率97%で得る。
1H NMR (CDC13) : δ (ppm) 6.87 (s, 0.3H, 4-CH [syn]), 6.21 (s, 0.7H, 4-CH [anti]), 5.08 (ddd, 1H, 2-CH), 3.08 (ブロードd, 0.7H), 0.69(s, 3H, 18-CH3)
NMR (CDCl3) : δ(ppm, 非検量) -183.12 (ddd, 2-CF [syn]), -183.66 (ddd, 2-CF [anti])
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 5.78及び5.99 min(syn/anti), m/z = 418 [M+H]+
3−オキシイミノ−25−フルオロ−コレスト−4−エンを例1eにおいて調製した25−フルオロ−コレスト−4−エン−3−オンからsyn/anti混合物の形態で、方法Aによって収率83%で得る。
1H NMR (CDC13) : δ (ppm) 6.46 (s, 0.4H, 4-CH [syn]), 5.77 (s, 0.6H, 4-CH [anti]), 3.04(d, 0.6H, 2-CHa[anti]), 0.70 (s, 3H, 18-CH3)
NMR (CDCl3) : δ(ppm, 非検量) -137.01 (sept, 25-CF)
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 4.44及び4.84 min(syn/anti), m/z = 418 [M+H]+
2mLのピリジン中の、例1fの工程4において調製した25mg(0.044ミリモル)の25−[メチル(7−ニトロ−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−イル)アミノ]−27−ノルコレスト−4−エン−3−オン及び25mg(0.36ミリモル)のヒドロキシルアミンヒドロクロリドをフラスコ中に導入する。この溶液を周囲温度で一晩攪拌し、その後、反応媒体をジクロロメタンで希釈する。得られた溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空下で濃縮する。26mgの3−オキシイミノ−25−[メチル(7−ニトロ−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−イル)アミノ]−27−ノルコレスト−4−エンをこのようにしてオレンジ色の固形分の形で得る(収率89%)。
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 3.34, 3.64及び3.95 min, m/z= 578 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) : δ(ppm) 8.45 (d, 1H, NBD-CH), 6.45 (s, 0.34H, 4-CH [syn]), 6.16(d, 1H, NBD-CH), 5.80 (s, 0.66H, 4-CH [anti]), 2.94-3.30 (マルチプレット, 4H, 25-CH及びNCH3), 0.64(d, 3H, 18-CH3)
2mLのピリジン中の、例1fの工程4’において調製した65mg(0.104ミリモル)の25−((N−(+)−ビオチノイル−N−メチル)アミノ)−27−ノルコレスト−4−エン−3−オン及び65mg(0.935ミリモル)のヒドロキシルアミンヒドロクロリドをフラスコ中に導入する。この溶液を周囲温度で一晩攪拌し、その後、ピリジンを真空下に濃縮する。残留物を水中に取り込み、そして酢酸エチルで4回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空下で濃縮する。66mgの3−オキシイミノ−25−((N−(+)−ビオチノイル−N−メチル)アミノ)−27−ノルコレスト−4−エンをこのようにしてベージュ色の固形分の形で得る(収率98%)。
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 8.56及び8.81 min, m/z = 641 [M+H]+
1H NMR (CDC13) : δ (ppm) 6.46 (s, 0.3H, 4-CH [syn]), 5.77 (s, 0.7H, 4-CH [anti]), 2.68-2.81 (マルチプレット, 4H), 2.85-3.23 (マルチプレット, 3H), 3.82 (m, 0.5H), 4.33 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.73(m, 0.5H), 4.90-5.01 (マルチプレット, 1H), 5.35-5.49 (マルチプレット, 1H), 0.68 (ブロード s, 3H, 18-CH3)
3−オキシイミノ−7α−ヒドロキシ−コレスト−4−エンを7α−ヒドロキシ−コレスト−4−エン−3−オン*からsyn/anti混合物の形態で、方法Aにより定量的収率で得る。
1H NMR (CDCl3) : δ (ppm) 6.56 (s, 0.3H), 5.87 (s, 0.7H), 3.85-3.94 (マルチプレット, 1H), 3.92-4.08 (マルチプレット, 1H), 3.05 (dt, 0,7H), 2.56 (ブロード d, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.86(dd, 6H), 0.69 (s, 3H)
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 3.19及び3.56 min (syn/anti), m/z= 416 [M+H]+
*7α−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンは市販されている。
3−オキシイミノ−19−ヒドロキシ−コレスト−4−エンを19−ヒドロキシ−コレスト−4−エン−3−オン*からsyn/anti混合物の形態で、方法Aにより収率96%で得る。
1H NMR (CDCl3) : δ(ppm) 6.75 (s, 0.25H), 6.07 (s, 0.75H), 3.69-3.81 (マルチプレット, 1H), 3.92-4.08 (マルチプレット, 1H), 2.96 (ブロード d, 1H), 0.68 (s, 3H)
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 3.81及び4.27 min (syn/anti), m/z= 416 [M+H]+
*19−ヒドロキシ−4−コレステン−3−オンは市販されている。
3−オキシイミノ−19−ビオチニルオキシ−コレスト−4−エンを、例1gにおいて調製した19−ビオチニルオキシ−コレスト−4−エン−3−オンエステルからsys/anti混合物の形態で、方法Aにより収率92%で得る。
1H NMR (CDCl3) : δ (ppm) 6.76 (s, 0.3H), 6.62 (ブロード s, 1H), 5.93 (s, 0.7H), 4.89(d, 0.7H), 4.73 (d, 0.3H), 4.50 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.03 (d, 0.3H), 3.85 (d, 0.7H), 2.15-3.20(マルチプレット, 8H), 0.69 (s, 3H)
LC/UV/MS (254 nm) : TR =4.41 及び4.55 min (syn/anti), m/z= 642 [M+H]+
3−オキシイミノ−2−メチル−コレスト−4−エンを、例1hにおいて調製した2−メチル−コレスト−4−エン−3−オンから、方法Aにより定量的収率で得る。
1H NMR (CDCl3) : δ (ppm) 6.44 (s, 0.7H), 5.78 (s, 0.20H), 0.70 (s, 3H)
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 6.42及び6.74 min (syn/anti), m/z= 414 [M+H]+
3−オキシイミノ−4−メトキシ−コレスト−4−エンを、例1iにおいて調製した4−−メトキシ−コレスト−4−エン−3−オンから、方法Aにより定量的収率で得る。
1H NMR (CDCl3) : δ (ppm) 3.57 (s, 3H), 3.03 (dd, 2H), 0.69 (s, 3H)
LC/UV/MS (254 nm) : TR = 6.36 min, m/z= 430 [M+H]+
化合物を下記の手順により試験した。
運動神経細胞の生存率に対する式(I)の化合物の効果
式(I)の化合物の神経保護作用を示すために、出願人はラットの運動神経細胞の栄養欠乏のインビトロモデルに対するその活性を研究した。脊髄の運動神経細胞の培養について、本願出願人の特許出願WO0142784を有用に参照することができる。
得られる結果は下記のとおりである。
Claims (29)
- 式(I)
Raは水素原子又はC1〜C6アルキルから選ばれ、
R2は水素原子、又は、C1〜C6アルキル、又は、ハロゲン原子であり、
R3は水素原子、又は、C1〜C6アルキル基、又は、ハロゲン原子であり、
R4は水素原子又はC1〜C6アルキル基であり、
R5は水素原子であり、
R6は下記式(A):
−CH2−Q−Rc(A)
で表される基であり、ここで、
Qは酸素原子であり、
Rcは水素原子、又は、式(C)又は(D)
R7は水素原子であり、
R8は水素原子であり、
R9は水素原子、又は、C1〜C6アルキル、又は、ハロゲン原子であり、
R10は水素原子、又は、C1〜C6アルキル基、又は、Raが水素原子又はC1〜C6アルキルから選ばれる−ORa基であり、
R11は水素原子、又は、C1〜6アルキル基であり、
R12は水素原子、又は、C1〜6アルキル基、又は、−ORa基であり、−Raは水素原子又はC1〜6アルキルから選ばれ、
R13は
(i)
(ii)下記式E
→R14−X−R15(E)
で表される基であり、ここで矢印は式(I)の結合部を示し、
R14は下記G7基
Xは−NRa基であり、Raは上記に規定されるとおりであり、そして
R15は式(C)又は(D)
存在する場合にはそのSYN及びANTI異性体、
存在する場合にはその光学異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体)、
医薬的に許容される酸又は塩基とのその付加塩。 - R1は水素原子であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R1はC1〜C4アルキル基であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R1はフッ素原子であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R9が水素原子であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R10が水素原子であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R11が水素原子であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R12が水素原子であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R9、R10、R11及びR12は水素原子であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- 3−オキシイミノ−19−ヒドロキシ−コレスト−4−エン、又は
3−オキシイミノ−19−ビオチニルオキシ−コレスト−4−エンであることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜14のいずれか1項記載の式(I)の化合物の医薬の調製のための使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の、細胞保護用医薬の調製のための使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の、神経保護用医薬の調製のための使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の、心保護用医薬の調製のための使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の、肝保護用医薬の調製のための使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の、腎細胞保護用医薬の調製のための使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の、筋細胞保護用医薬の調製のための使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の、ネクローシス及び/又は病理学的アポトーシス及び/又はネクロトーシスの処置又は阻止のための医薬の調製における使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の、自然又は偶発のいずれかによる、細胞変性又は細胞死による病態及び外傷の処置のための医薬の調製のための使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の、自然又は偶発のいずれかによる、神経細胞、心細胞、筋細胞、又は肝細胞の細胞変性又は細胞死による病態及び外傷の処置のための医薬の調製のための使用。
- 筋疾患;
心血管疾患;
肝疾患;
腎臓疾患;
ミトコンドリアに関連する疾患(ミトコンドリア病);
神経学的疾患及び神経変性疾患、
の状態の処置のための医薬の調製のための、
請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物、又は、医薬上許容される酸とのその付加塩のいずれかの使用。 - 神経変性疾患の処置のための神経保護薬を調製するための、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物、又は医薬上許容される酸とのその付加塩のいずれかの使用。
- 前記神経保護薬は、ハンチントン病、遺伝性もしくは孤発性の慢性神経変性疾患、老化による神経細胞病変、遺伝性であるか又は病変による末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性神経障害又は抗癌剤処置により生じる神経障害、てんかん、慢性脱髄性疾患及び神経変性疾患、多発性硬化症及びロイコジストロフィー、脳、末梢神経又は脊髄の外傷、脳又は脊髄の虚血、視覚神経細胞の遺伝性であるか、病変によるか又は老化による変性又は視神経の変性、聴覚神経細胞の遺伝性であるか、外傷性であるか又は老化による変性、葉性萎縮及び血管性認知症、運動神経細胞の変性による疾患及び外傷、脊髄性筋萎縮症、小児脊髄性筋萎縮症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、及び、脊髄又は末梢運動神経の外傷から選ばれる神経変性疾患の処置のためのものであることを特徴とする、請求項26記載の使用。
- 前記神経保護薬は多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症の処置、小児脊髄性筋萎縮症の処置、又は、筋萎縮性側索硬化症の処置のためのものであることを特徴とする、請求項27項記載の使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の少なくとも1種の化合物を活性成分として含み、また、医薬上許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
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