JP5452932B2 - コレスト−4−エン−3−オンオキシムの新規誘導体、それを含む医薬組成物及び製造方法 - Google Patents
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Description
・骨、関節、結合組織及び軟骨の疾患、例えば、骨粗鬆症、骨髄炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎及び乾癬性関節炎を含む関節炎、虚血壊死、進行性骨化性線維形成異常症、くる病、クッシング症候群;
・筋ジストロフィーのような筋疾患、例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー症、ミオパシー及び筋無力症;
・皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、乾癬、加齢又は瘢痕の変質;
・心血管疾患、例えば、心臓及び/又は血管虚血、心筋梗塞、虚血性心臓病、又は急性鬱血性心不全、不整脈、心房性細動、心室細動、発作性頻脈、鬱血性心不全、酸素欠乏症、低酸素症、抗癌剤による治療に起因する二次効果;
・循環疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、末梢血管病、脳血管卒中、動脈瘤;
・血液病及び血管疾患、例えば、貧血、血管性アミロイド沈着症、出血、ドレパノサイトーシス(drepanocytosis)、赤血球破砕症候群、好中球減少症、白血球減少症、髄質形成不全、全血球減少症(pantocytopenia)、血小板減少症、血友病;
・肺炎、喘息を含む肝臓疾患;閉塞性慢性肺疾患、例えば、慢性気管支炎及び気腫;
・胃腸管疾患、例えば、潰瘍;
・ウイルス性の肝炎及び肝硬変を含む肝疾患、毒素又は薬物による肝疾患;
・膵臓疾患、例えば、急性又は慢性の膵炎;
・代謝性疾患、例えば、糖尿病及び尿崩症、甲状腺炎;
・腎臓疾患、例えば、急性腎不全又は糸球体腎炎;
・ウイルス及び細菌の感染、例えば、敗血症;
・化学物質、毒素又は医薬による重度の中毒;
・後天性免疫不全症状群(AIDS)に関連した変性疾患;
・加齢に関連した疾病、例えば、促進老化症候群;
・炎症性疾患、例えば、クーロン病、リウマチ様多発性関節炎;
・自己免疫疾患、例えば、紅斑性狼瘡;
・組織の劣化から起こる疾患のような歯の疾患、例えば、歯周炎;
・眼科疾患又は疾病、例えば、糖尿病網膜症、緑内障、黄斑変性症、網膜変性症、網膜色素変性症、網膜穴又は網膜裂傷、網膜剥離、網膜虚血、損傷に関連した急性網膜症、炎症性変性症、術後合併症、医薬網膜症、白内障;
・聴管の疾病、例えば、抗生物質によって起こる耳硬化症及び難聴;
・ミトコンドリアに関連した疾患(ミトコンドリア病)、例えば、フリードリヒ失調症、構造的ミトコンドリア異常を伴う先天性筋ジストロフィー、あるミオパシー(MELAS症候群、MERFF症候群、ピアソン症候群)、MIDD症候群(ミトコンドリア糖尿病及び難聴)、ウォルフラム症候群、ジストニー。
−遺伝性又は散発性の神経変性慢性疾患、特に、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、アドレノロイコジストロフィー、癲癇、痴呆、統合失調症、AIDSに関連した神経症候群;
−加齢に関連した神経損傷;
−遺伝性又は損傷性の末梢神経障害、例えば、ファブリー病、シャルコー・マリー・トゥース病、クラッベ病、白質ジストロフィー、糖尿病性ニューロパチシー、及び抗癌資料によって起こる障害;
−脳、末梢神経又は脊髄の損傷;
−脳血管卒中の結果としての又は血液潅流の欠如によって起こる、脳又は脊髄の虚血;
−遺伝性、損傷性もしくは加齢に関連した視覚神経の変性、例えば、黄斑変性症、網膜色素変性症、又は緑内障によって起こる眼の神経の変性;
−聴力の低下又は喪失を起こす、遺伝性、損傷性もしくは加齢に関連した聴覚神経の変性。
−ニューロンの末梢又は中枢の標的による供給の欠如、及び/又はこれらの因子の逆行輸送の疾患、に関連した神経栄養因子の潜在的な欠乏を補うこと;
−変性カスケードに関連する生物化学的ルートにおいて、非-特異的な方法で介在すること;
−樹状成長及び神経終焉の樹枝状分岐の自然補償現象(natural compensating phenomena)を促進すること。
で表される化合物、並びにそのエステル及び/又は薬学的に許容される酸とのその付加塩の医薬としての使用である。
・骨、関節、結合組織及び軟骨の疾患、例えば、骨粗鬆症、骨髄炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎及び乾癬性関節炎を含む関節炎、虚血壊死、進行性骨化性線維形成異常症、くる病、クッシング症候群;
・筋ジストロフィーのような筋疾患、例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー症、ミオパシー及び筋無力症;
・皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、乾癬、加齢又は瘢痕の変質;
・心血管疾患、例えば、心臓及び/又は血管虚血、心筋梗塞、虚血性心臓病、又は急性鬱血性心不全、不整脈、心房性細動、心室細動、発作性頻脈、鬱血性心不全、酸素欠乏症、低酸素症、抗癌剤による治療に起因する二次効果;
・循環疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、末梢血管病、脳血管卒中、動脈瘤;
・血液病及び血管疾患、例えば、貧血、血管性アミロイド沈着症、出血、ドレパノサイトーシス(drepanocytosis)、赤血球破砕症候群、好中球減少症、白血球減少症、髄質形成不全、全血球減少症(pantocytopenia)、血小板減少症、血友病;
・肺炎、喘息を含む肝臓疾患;閉塞性慢性肺疾患、例えば、慢性気管支炎及び気腫;
・胃腸管疾患、例えば、潰瘍;
・ウイルス性の肝炎及び肝硬変を含む肝疾患、毒素又は薬物による肝疾患;
・膵臓疾患、例えば、急性又は慢性の膵炎;
・代謝性疾患、例えば、糖尿病及び尿崩症、甲状腺炎;
・腎臓疾患、例えば、急性腎不全又は糸球体腎炎;
・ウイルス及び細菌の感染、例えば、敗血症;
・化学物質、毒素又は医薬による重度の中毒;
・後天性免疫不全症状群(AIDS)に関連した変性疾患;
・加齢に関連した疾病、例えば、促進老化症候群;
・炎症性疾患、例えば、クーロン病、リウマチ様多発性関節炎;
・自己免疫疾患、例えば、紅斑性狼瘡;
・組織の劣化から起こる疾患のような歯の疾患、例えば、歯周炎;
・眼科疾患又は疾病、例えば、糖尿病網膜症、緑内障、黄斑変性症、網膜変性症、網膜色素変性症、網膜穴又は網膜裂傷、網膜剥離、網膜虚血、損傷に関連した急性網膜症、炎症性変性症、術後合併症、医薬網膜症、白内障;
・聴管の疾病、例えば、抗生物質によって起こる耳硬化症及び難聴;
・ミトコンドリアに関連した疾患(ミトコンドリア病)、例えば、フリードリヒ失調症、構造的ミトコンドリア異常を伴う先天性筋ジストロフィー、あるミオパシー(MELAS症候群、MERFF症候群、ピアソン症候群)、MIDD症候群(ミトコンドリア糖尿病及び難聴)、ウォルフラム症候群、ジストニー、
の治療又は予防のための医薬(抗-ネクローシス薬、及び/又は抗-アポトーシス薬、及び/又は抗ネクロトーシス薬)を製造するために使用することができる。
で表される新化合物、もしくはそのエステルの1つ、及び/又は鉱酸もしくは有機酸の付加塩でもある理由である。
で表される化合物が、ヒドロキシルアミン塩酸塩のようなヒドロキシルアミンハロゲン化物と反応することを特徴とする方法でもある。
−出発物質は、少量の、例えばピリジンのような好適な溶媒中に溶解し、
−主成分の3-オキシイミノ-6-オン-化合物を得るために、1等量のヒドロキシルアミンハロゲン化物、又は主成分の3,6-ジオキシム化合物を得るために、過剰量のヒドロキシルアミンハロゲン化物のいずれかを使用し、
−室温(20〜30℃)で24時間攪拌する。
で表される化合物、もしくはそのエステルの1つ、及び/又は薬学的に許容される酸とのその付加塩の使用である。
・骨、関節、結合組織及び軟骨の疾患、例えば、骨粗鬆症、骨髄炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎及び乾癬性関節炎を含む関節炎、虚血壊死、進行性骨化性線維形成異常症、くる病、クッシング症候群;
・筋ジストロフィーのような筋疾患、例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー症、ミオパシー及び筋無力症;
・皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、乾癬、加齢又は瘢痕の変質;
・心血管疾患、例えば、心臓及び/又は血管虚血、心筋梗塞、虚血性心臓病、又は急性鬱血性心不全、不整脈、心房性細動、心室細動、発作性頻脈、鬱血性心不全、酸素欠乏症、低酸素症、抗癌剤による治療に起因する二次効果;
・循環疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、末梢血管病、脳血管卒中、動脈瘤;
・血液病及び血管疾患、例えば、貧血、血管性アミロイド沈着症、出血、ドレパノサイトーシス(drepanocytosis)、赤血球破砕症候群、好中球減少症、白血球減少症、髄質形成不全、全血球減少症(pantocytopenia)、血小板減少症、血友病;
・肺炎、喘息を含む肝臓疾患;閉塞性慢性肺疾患、例えば、慢性気管支炎及び気腫;
・胃腸管疾患、例えば、潰瘍;
・ウイルス性の肝炎及び肝硬変を含む肝疾患、毒素又は薬物による肝疾患;
・膵臓疾患、例えば、急性又は慢性の膵炎;
・代謝性疾患、例えば、糖尿病及び尿崩症、甲状腺炎;
・腎臓疾患、例えば、急性腎不全又は糸球体腎炎;
・ウイルス及び細菌の感染、例えば、敗血症;
・化学物質、毒素又は医薬による重度の中毒;
・後天性免疫不全症状群(AIDS)に関連した変性疾患;
・加齢に関連した疾病、例えば、促進老化症候群;
・炎症性疾患、例えば、クーロン病、リウマチ様多発性関節炎;
・自己免疫疾患、例えば、紅斑性狼瘡;
・組織の劣化から起こる疾患のような歯の疾患、例えば、歯周炎;
・眼科疾患又は疾病、例えば、糖尿病網膜症、緑内障、黄斑変性症、網膜変性症、網膜色素変性症、網膜穴又は網膜裂傷、網膜剥離、網膜虚血、損傷に関連した急性網膜症、炎症性変性症、術後合併症、医薬網膜症、白内障;
・聴管の疾病、例えば、抗生物質によって起こる耳硬化症及び難聴;
・ミトコンドリアに関連した疾患(ミトコンドリア病)、例えば、フリードリヒ失調症、構造的ミトコンドリア異常を伴う先天性筋ジストロフィー、あるミオパシー(MELAS症候群、MERFF症候群、ピアソン症候群)、MIDD症候群(ミトコンドリア糖尿病及び難聴)、ウォルフラム症候群、ジストニー、
・神経変性疾患、例えば、ハンチントン病、遺伝性又は散発性の神経変性慢性疾患、加齢に関連した神経損傷、遺伝性又は損傷性の末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病神経障害又は抗癌治療によって引き起こされる障害、癲癇、脳、末梢神経又は脊髄の損傷、脳又は脊髄の虚血、遺伝性、損傷性もしくは加齢に関連した視覚神経の変性又は眼の神経の変性、遺伝性、損傷性もしくは加齢に関連した聴覚神経の変性、肺萎縮症、血管性認知症、運動ニューロンの変性に関連した疾患及び損傷、並びに脊髄萎縮症、特に小児脊髄筋萎縮症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄の損傷、及び末梢運動神経の損傷、の治療又は予防のための医薬(抗-ネクローシス薬、及び/又は抗-アポトーシス薬、及び/又は抗ネクロトーシス薬)を製造するための、上記式Iの化合物の使用である。
懸濁液を以下の組成で調製した。
3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オン 20 mg/mL
賦形剤 オレイン酸
保存料 メチルパラベン
軟ゼラチンカプセルは、以下の組成で調製した。
3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オン 250 mg
賦形剤 750 mgのゼラチンカプセルを充填するために十分な量
250 mLのフラスコ中で、2.8 gのコレスト-4-エン-3,6-ジオン(7.03 mmol)を0℃で90 mLのピリジン中で溶解し、次いで489 mg(7.3 mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。溶液を12時間攪拌し、室温まで徐々に昇温した。1 M HCl溶液を加え、抽出を行うためにジエチルエーテルを加えた。有機相をMgSO4上で乾燥した。濾過後、ジエチルエーテルを減圧下に濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(25/75 ジエチルエーテル/石油エーテル)で精製を行い、次いで得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オンを白色固体(530 mg,1.28 mmol,18%)として得た。Rf=0.58(70/30(ジエチルエーテル/石油エーテル))。
液体クロマトグラフィー/質量スペクトル(Electrospray(登録商標))
高速液体クロマトグラフィーの条件:
カラム:Thermo-Hypersil Hyperprep−RP C 18 8μm−150×4.6 mm
グラジエント:水(+0.05% TFA)/アセトニトリル(+0.05% TFA)
t=0分:80%アセトニトリル、20% H2O
t=15分:95%アセトニトリル、5% H2O
t=27分:95%アセトニトリル、5% H2O
保持時間:20.32分(1分の100分の1の単位)
質量スペクトルで検出されたピーク:{M+H}+=414。
以下の化合物は、実施例3で用いた方法と同一の方法に従って製造した。
250 mLのフラスコ中で、2.8 gのコレスト-4-エン-3,6-ジオン(7.03 mmol)を0℃で90 mLのピリジン中で溶解し、次いで1,467 mg(21.09 mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。溶液を12時間攪拌し、室温まで徐々に昇温した。1 M HCl溶液を加え、抽出を行うためにジエチルエーテルを加えた。有機相をMgSO4上で乾燥した。濾過後、ジエチルエーテルを減圧下に濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(40/60 ジエチルエーテル/石油エーテル)で精製を行い、次いで得られた固体(778 mg)をジイソプロピルエーテルで洗浄した。コレスト-4-エン-3,6-ジオキシムを白色固体(487 mg,1.14 mmol,16%)として得た。Rf=0.21(70/30(ジエチルエーテル/石油エーテル))。
液体クロマトグラフィー/質量スペクトル(Electrospray(登録商標))
高速液体クロマトグラフィーの条件:
カラム:Thermo-Hypersil Hyperprep−RP C 18 8μm−150×4.6 mm
グラジエント:水(+0.05% TFA)/アセトニトリル(+0.05% TFA)
t=0分:80%アセトニトリル、20% H2O
t=15分:95%アセトニトリル、5% H2O
t=27分:95%アセトニトリル、5% H2O
保持時間:15.71分及び17.61分(1分の100分の1の単位)
質量スペクトルで検出されたピーク:{M+H}+=429。
以下の化合物は、実施例9で用いた方法と同一の方法に従って製造した。
以下の方法に従って化合物を試験した。
実施例15:運動ニューロンの生存に対する式Iの化合物の効果
式Iの化合物の神経保護作用を証明するために、出願人は、ラット運動ニューロンのin vitro栄養欠乏モデルでのその活性を試験した。脊髄運動ニューロンの培養に関する出願人の特許出願WO 0142784に言及するのは役に立つかもしれない。
線条体ニューロンの一次培養物は調製され、文献(Primary striatal neuronal culture, Mao L. et al., Methods Mol. Med., 2003, 79: 379-86)に記載されている。細胞をRaoul et al.,(ALS-結合SOD1突然変異によるFas増強作用の下流の特定の経路によって誘導される運動ニューロン死,Neuron, 2002, 35: 1067-83)の方法に従ってエレクトロポレーションし、その後に、プロモーター要素を含む発現ベクター又はプラスミドで縫い付け(sowing)、次いで最初の480アミノ酸及び68個のCAGを含むハンチンチンの切断形態をコードするDNAで縫い付けた(Saudou et al., ハンチンチンは、アポトーシスを誘導するたえに核内で働くが、死は核内封入体の形成とは関連しない, Cell, 1998, 95: 55-56)。緑色蛍光タンパク質(GFP)をコードするDNAを含む第2の発現ベクターもエレクトロポレーションし、レポーター遺伝子として使用される。ハンチンチンをコードするプラスミドのDNAを塩化セシウムで精製することによって調製した。DNA配列を含むプラスミドをQiagenカラムで調製した。DNA配列の完全性をシークエンシング、トランスフェクション及びウェスタンブロッティングにより確認した。エレクトロポレーションで生き残る細胞を、96-ウェルプレートの1ウェル当たり、4,000細胞の密度で播種した。培養は、ピルビン酸塩及びB-27(Beckton Dickinson)で補充したNeurobasal培地(GIBCO)中で行った。培地を変えることなく、細胞を7日間培養中で維持した。
皮質ニューロンをE18妊娠段階のスプラーグドーリーラット胚から調製し、2% B27(Invitrogen)及び2%ピルビン酸ナトリウムで補充したNeurobasal培地(Invitrogen)で333細胞/mm2の密度で、96-ウェルプレートで培養した。これらの培養条件下、培養物中、非常に高い皮質ニューロン純度を得ることができた。培養6日後に、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した10μMのカンプトテシンを加えることによって、皮質ニューロンの死を誘導した。同時に、ニューロンを試験化合物の様々な濃度で処理した。処理後の最終DMSO濃度は、1%であった。カンプトテシンによるインキュベーションの16時間後に、生存細胞をカウントすることによってニューロンの生存を評価した。そのために、細胞を活性色素(vital dye)、カルセイン-AM(Invitrogen)2μg/mlの存在下に、20分間インキュベートした。標識後、ウェル全体のデジタル画像(露光時間40ミリ秒)が得られる画像分析ソフトウェアパッケージTINA 4.5(TROPHOS, FRANCE)を用いる画像ステーション(Flash Cytometer, TROPHOS, FRANCE)の方法により、各培養ウェルを分析した。次いで、ピクセルサイズ基準(最小=10;最大=40)によって定義される細胞は、TINA 4.5ソフトウェアパッケージ(TROPHOS)の方法によりカウントした。
カンプトテシンは、細胞生存の減少を誘導した。試験化合物による細胞のインキュベーションは、数百nMのオーダーのEC50で用量依存的に細胞生存を増加させた。
Claims (16)
- 前記化合物が、3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オン、3-オキシイミノ-コレスト-4,24-ジエン-6-オン、24-エチル-3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オン、3-オキシイミノ-コレスト-4,21-ジエン-6-オン、24-エチル-3-オキシイミノ-コレスト-4,21-ジエン-6-オン、24-メチル-3-オキシイミノ-コレスト-4,21-ジエン-6-オン、コレスト-4-エン-3,6-ジオキシム、コレスト-4,24-ジエン-3,6-ジオキシム、24-エチル-コレスト-4-エン-3,6-ジオキシム、コレスト-4,21-ジエン-3,6-ジオキシム、24-エチル-コレスト-4,21-ジエン-3,6-ジオキシム、及び24-メチル-コレスト-4,21-ジエン-3,6-ジオキシム、又はその薬学的に許容される酸付加塩から選ばれる、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オン、3-オキシイミノ-コレスト-4,24-ジエン-6-オン、24-エチル-3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オン、3-オキシイミノ-コレスト-4,21-ジエン-6-オン、24-エチル-3-オキシイミノ-コレスト-4,21-ジエン-6-オン、及び24-メチル-3-オキシイミノ-コレスト-4,21-ジエン-6-オン、又はその薬学的に許容される酸付加塩から選ばれる、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オン又は24-エチル-3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オン、又はその薬学的に許容される酸付加塩である、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オン、又はその薬学的に許容される酸付加塩である、請求項4記載の医薬組成物。
- 神経保護薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか1項で定義された化合物の使用。
- 前記神経保護薬が、ネクローシス、及び/又は病的アポトーシス及び/又はネクロトーシスの治療又は予防のための医薬である、請求項6記載の使用。
- 前記神経保護薬が、ニューロンの変性又は死の治療のための医薬である、請求項6記載の使用。
- 前記神経保護薬が、神経変性疾患の治療のための医薬である、請求項6記載の使用。
- 前記神経変性疾患が、ハンチントン病、遺伝性又は散発性の神経変性慢性疾患、加齢に関連した神経損傷、遺伝性又は損傷性の末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病神経障害又は抗癌治療によって引き起こされる障害、癲癇、脳、末梢神経又は脊髄の損傷、脳又は脊髄の虚血、遺伝性、損傷性もしくは加齢に関連した視覚神経の変性又は眼の神経の変性、遺伝性、損傷性もしくは加齢に関連した聴覚神経の変性、肺萎縮症、血管性認知症、運動ニューロンの変性に関連した疾患及び損傷、並びに脊髄萎縮症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄の損傷及び末梢運動神経の損傷から選ばれる、請求項9記載の使用。
- 前記神経変性疾患が、脊髄性萎縮症又は筋萎縮性側索硬化症である、請求項9又は10記載の使用。
- 前記神経変性疾患が、小児脊髄筋萎縮症である、請求項9又は10記載の使用。
- 前記神経変性疾患が、多発性硬化症である、請求項9又は10記載の使用。
- 3-オキシイミノ-コレスト-4,24-ジエン-6-オン、24-エチル-3-オキシイミノ-コレスト-4-エン-6-オン、3-オキシイミノ-コレスト-4,21-ジエン-6-オン、24-エチル-3-オキシイミノ-コレスト-4,21-ジエン-6-オン、24-メチル-3-オキシイミノ-コレスト-4,21-ジエン-6-オン、コレスト-4,24-ジエン-3,6-ジオキシム、24-エチル-コレスト-4-エン-3,6-ジオキシム、コレスト-4,21-ジエン-3,6-ジオキシム、24-エチル-コレスト-4,21-ジエン-3,6-ジオキシム、及び24-メチル-コレスト-4,21-ジエン-3,6-ジオキシムから選ばれる、請求項14記載の化合物。
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