ES2331755T3 - Nuevos derivados de la oxima de la colest-4-en-3-ona, composiciones farmaceuticas que la comprenden y proceso de preparacion. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que responde a la fórmula:**(Ver fórmula)** en la que X representa un átomo de oxígeno o un grupo =N-OH, y R representa un grupo escogido entre **(Ver fórmula)** o de uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.
Description
Nuevos derivados de la oxima de la
colest-4-en-3-ona,
composiciones farmacéuticas que la comprenden y proceso de
preparación.
La presente invención se refiere a la aplicación
en calidad de medicamentos, de derivados de la oxima de la
colest-4-en-3-ona,
en especial como medicamentos citoprotectores, en particular como
medicamentos neuroprotectores o cardioprotectores. Dichos
medicamentos están adaptados en particular a las patologías y a los
traumatismos asociados a la degeneración o a la muerte celular, en
particular las de las neuronas motoras y/o de las células
cardiacas. La invención se refiere, igualmente, a las composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos, a nuevos derivados y
a su procedimiento de preparación.
Los procesos degenerativos celulares están
caracterizados por la disfunción de las células que llevan consigo
con frecuencia actividades celulares indeseables y la muerte
celular.
Las células han desarrollado mecanismos de
adaptación en respuesta al esfuerzo, que alargan sus períodos de
vida o que retardan o impiden la muerte celular (mecanismos
citoprotectores).
Sin embargo, estos mecanismos citoprotectores
son frecuentemente insuficientes, inadecuados o inducidos demasiado
tarde para ser eficaces y las células mueren. Por consiguiente, se
considera interesante disponer de nuevos medicamentos,
citoprotectores, que favorezcan la citoprotección. Este es uno de
los objetos de la presente invención.
Entre los mecanismos principales de la muerte
celular se distinguen, esencialmente, la necrosis, la apoptosis y
la necroptosis.
La necrosis es una muerte celular denominada
"accidental" que ocurre en el momento de un daño tisular. La
membrana plasmática de la célula es la más afectada, lo que ocasiona
una modificación de la homeostasia de la célula. Las células se
llenan de agua hasta el punto de que esto ocasiona la lísis de su
membrana plasmática. Esta lísis celular conduce al lanzamiento al
medio ambiente del contenido citoplasmático. La necrosis es el
origen del proceso inflamatorio.
La necrosis puede afectar a un conjunto de
células o a un tejido, mientras que las otras partes en su vecindad
permanecen vivas. La transformación que resulta es una muerte de las
células o de los tejidos.
Por otra parte, la necrosis está definida por
modificaciones morfológicas que sobrevienen cuando una célula llega
al final de la vida como consecuencia de acontecimientos tales como
un traumatismos importante, una detención o una disminución de la
circulación sanguínea al nivel de un órgano, la hipertermia
(elevación importante de la temperatura), una intoxicación por un
producto químico, un choque físico, etc.
Una de las necrosis más conocidas es la del
miocardio como consecuencia de un infarto (detención del aporte
circulatorio al nivel del músculo cardiaco) debido a una
obliteración (obstrucción) de una arteria coronaria.
La apoptosis forma parte integrante de la
fisiología normal de un organismo. Es una forma fisiológica de la
muerta celular altamente regulada, y es necesaria para la
supervivencia de los organismos pluricelulares. La apoptosis es un
proceso que desempeña un papel primordial en el curso de la
embriogénesis.
Las células en apoptosis o apoptóticas se aíslan
de las otras células. La apoptosis implica, habitualmente, a
células individuales de un tejido y no provoca inflamación. Uno de
los puntos morfológicos característicos de la apoptosis es la
importante condensación a la vez del núcleo y del citoplasma, lo que
induce una disminución significativa del volumen celular. El núcleo
se fragmenta a continuación y cada uno de los fragmentos se rodea
de una envoltura doble. Seguidamente son liberados cuerpos
apoptóticos (elementos citoplasmáticos y nucleares) que son
absorbidos por fagocitosis por las células vecinas.
La apoptosis puede ser inducida de diferentes
modos. Por ejemplo, una radiación, la presencia de un compuesto
químico o de una hormona son estímulos susceptibles de inducir una
cascada de acontecimientos apoptóticos en la célula. Señales
intracelulares tales como una mitosis incompleta o un daño del ADN
pueden inducir, asimismo, la apoptosis.
La apoptosis interviene también después de la
acción de un genotóxico o durante el curso de una enfermedad.
Determinadas patologías están caracterizadas por una apoptosis
anómala, que lleva consigo la pérdida de ciertas poblaciones
celulares, tales como, por ejemplo, la hepatotoxicidad, las
retinopatías o la cardiotoxicidad.
Por consiguiente, se diferencian la apoptosis
fisiológica y la apoptosis patológica. La invención está dirigida
esencialmente hacia la apoptosis patológica.
Existen otros mecanismos de muerte celular,
tales como, por ejemplo, la necroptosis, que presenta
características de la necrosis y de la apoptosis. Una célula que
muere por necroptosis presenta características similares a las de
una célula que muere por necrosis, pero las etapas bioquímicas de
este mecanismo se asemejan más a las de la apoptosis. Este mecanismo
de muerte celular interviene, por ejemplo, en la isquemia.
Por tanto, uno de los objetos de la presente
invención es disponer de nuevos medicamentos que pudieran permitir
prevenir y/o tratar la necrosis y/o la apoptosis patológica y/o la
necroptosis (medicamentos antinecróticos y/o antiapoptóticos y/o
antinecroptóticos).
Los procesos degenerativos celulares pueden
resultar, entre otros casos, de situaciones patológicas reagrupadas
bajo la expresión de enfermedades o afecciones degenerativas,
traumatismos o exposición a factores diversos.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos traumatismos y estos factores pueden
incluir, por ejemplo, la exposición a radiaciones (UV, gamma), la
hipoxia o privación de oxígeno, la privación de alimentos, la
privación de factores de crecimiento, venenos, toxinas celulares,
pérdidas, toxinas medioambientales, radicales libres, oxígenos
reactivos o incluso ciertos acontecimientos y/o procedimientos
médicos tales como, por ejemplo, los traumatismos quirúrgicos con
inclusión de los trasplantes. Igualmente, se pueden citar agentes
químicos o biológicos utilizados como agentes terapéuticos en el
contexto de tratamientos médicos tales como, por ejemplo, agentes
citostáticos o agentes antiinflamatorios. Entre las situaciones
patológicas caracterizadas por los procesos degenerativos más
importantes, se encuentran:
- \sqbullet
- las enfermedades de los huesos, de las articulaciones, del tejido conjuntivo y del cartílago, tales como la osteoporosis, la osteomielitis, las artritis, por ejemplo, la orteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis psoriásica, la necrosis avascular, la fibrodisplasia osificante progresiva, el raquitismo y el síndrome de Cushing:
- \sqbullet
- las enfermedades musculares tales como la distrofia muscular como, por ejemplo, la distrofia muscular de Duchenne, las distrofias miotónicas, las miopatías y las miastenias;
- \sqbullet
- las enfermedades de la piel, tales como las dermatitis, el eczema, la psoriasis, el envejecimiento, o incluso las alteraciones de la cicatrización;
- \sqbullet
- las enfermedades cardiovasculares tales como la isquemia cardiaca y/o vascular, el infarto de miocardio, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardiaca crónica o aguda, la disritmia cardiaca, la fibrilación auricular, la fibrilación ventricular, la taquicardia paroxística, la insuficiencia cardiaca, la anoxia, la hipoxia o los efectos secundarios debidos a tratamientos terapéuticos con agentes anticancerosos;
- \sqbullet
- las enfermedades circulatorias tales como la aterosclerosis, las esclerosis arteriales, las enfermedades vasculares periféricas, los accidentes vasculares cerebrales o los aneurismas:
- \sqbullet
- las enfermedades hematológicas y vasculares tales como: la anemia, la amiloidosis vascular, las hemorragias, la drepanocitosis, el síndrome de la fragmentación de los glóbulos rojos, la neutropenia, la leucopenia, la aplasia medular, la pancitopenia, la trombocitopenia o la hemofilia;
- \sqbullet
- las enfermedades del pulmón con inclusión de la neumonía y el asma; las enfermedades crónicas obstructivas de los pulmones tales como, por ejemplo, las bronquitis crónicas y el enfisema;
- \sqbullet
- las enfermedades del tracto gastro-intestinal, tales como las úlceras;
- \sqbullet
- las enfermedades del hígado incluyendo las hepatitis víricas y las cirrosis o las enfermedades del hígado debidas a toxinas o a medicamentos;
- \sqbullet
- las enfermedades del páncreas tales como, por ejemplo, las pancreatitis agudas o crónicas;
- \sqbullet
- las enfermedades metabólicas tales como las diabetes, mellitus e insípida o las tiroiditis;
- \sqbullet
- las enfermedades de los riñones tales como, por ejemplo, los trastornos renales agudos o la glomerulonefritis;
- \sqbullet
- las infecciones virales y bacteriana tales como la septicemia;
- \sqbullet
- las intoxicaciones graves por agentes químicos, toxinas o medicamentos;
- \sqbullet
- las afecciones degenerativas asociadas al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA);
- \sqbullet
- los trastornos asociados al envejecimiento, tal como el síndrome del envejecimiento acelerado;
- \sqbullet
- las enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn o la poliartritis reumatoide;
- \sqbullet
- las enfermedades autoinmunitarias tales como el lupus eritematoso;
- \sqbullet
- los trastornos dentales tales como los que desembocan en la degradación de los tejidos, como, por ejemplo, las periodontitis;
- \sqbullet
- las enfermedades o trastornos oftálmicos incluyendo las retinopatías diabéticas, el glaucoma, las degeneraciones maculares, la degeneración retiniana, la retinitis pigmentaria, las roturas o desgarros retinianos, el desprendimiento de retina, la isquemia retiniana, las retinopatías agudas asociadas a un traumatismo, las degeneraciones inflamatorias, las complicaciones posquirúrgicas, las retinopatías medicamentosas o las cataratas;
- \sqbullet
- los trastornos de las vías auditivas tales como la otosclerosis y la sordera inducida por antibióticos;
- \sqbullet
- las enfermedades asociadas a las mitocondrias (patologías mitocondriales) tales como la ataxia de Friedrich, la distrofia molecular congénita con anomalía mitocondrial estructural, ciertas miopatías (síndrome de MELAS, síndrome de MERFF, síndrome de Pearson), el síndrome de MIDD (diabetes mitocondriales y sordera), el síndrome de Wolfram o la distonía.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los procesos neurodegenerativos están
caracterizados por la disfunción y la muerte de las neuronas lo que
lleva consigo la pérdida de las funciones neurológicas mediadas por
el cerebro (sistema nervioso central, SNC), la médula espinal y el
sistema nervioso periférico (SNP). Estos procesos pueden resultar,
entre otros casos, de situaciones patológicas reagrupadas bajo la
expresión de enfermedades o afecciones neurodegenerativas, de
traumatismos o de exposición a toxinas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las patologías más importantes que están
caracterizadas por un proceso neurodegenerativo, son:
- -
- las enfermedades crónicas neurodegenerativas, hereditarias o esporádicas, en especial la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, las amiotrofias espinales, en particular infantiles, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la esclerosis en placa, las esclerosis laterales amiotróficas, la adrenoleucodistrofia, la epilepsia, las demencias, la esquizofrenia y los síndromes neurológicos asociados al SIDA;
- -
- las lesiones neuronales asociadas al envejecimiento;
- -
- las neuropatías periféricas hereditarias o producidas por lesiones, tales como las enfermedades de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, las leucodistrofias, las neuropatías diabéticas y las inducidas por tratamientos anticancerosos;
- -
- los traumatismos del cerebro, de los nervios periféricos o de la médula espinal;
- -
- las isquemias del cerebro o de la médula espinal que siguen a un accidente cerebro-vascular, o están inducidas por falta de riego sanguíneo;
- -
- las degeneraciones, hereditarias, producidas por lesiones o asociadas al envejecimiento de las neuronas sensoriales de la visión, tales como las degeneraciones maculares, las retinitis pigmentarias o las degeneraciones del nervio óptico inducidas por los glaucomas;
- -
- las degeneraciones hereditarias, traumáticas o asociadas al envejecimiento de las neuronas sensoriales del oído que llevan consigo una disminución o una pérdida de audición.
\vskip1.000000\baselineskip
Una parte de las vías de señalización afectadas
en estas patologías son comunes a un gran número de enfermedades
neurodegenerativas. La enfermedad de Alzheimer es la demencia más
frecuente. Esta enfermedad hace aparecer una atrofia del cerebro,
una pérdida neuronal predominante en el cuerno de Ammon y afecta
también a las neuronas colinérgicas. Otras patologías tales como
las atrofias lobares (enfermedad de Pick, la enfermedad de
Creutzfeld-Jakob), la demencia con cuerpos de Lewy,
las demencias vasculares o la enfermedad de Parkinson, están
asociadas a una muerte neuronal importante en el origen de los
síntomas de estas demencias.
No existe actualmente tratamiento eficaz para
contener las degeneraciones neuronales. Un enfoque terapéutico para
proteger las neuronas de la muerte es el aporte de proteínas
neurotróficas.
Estas proteínas, tales como la BDNF(/factor
neurotrófico derivado del cerebro), la CNTF (factor neurotrófico
ciliar), la NGF (factor de crecimiento del nervio), la GDNF (factor
neurotrófico derivado de glia), son sintetizadas durante el curso
del desarrollo embrionario o después de lesiones en el adulto, Estos
factores de crecimiento favorecen la supervivencia, la maduración y
la diferenciación de las células neuronales. Además, inhiben los
mecanismos apoptóticos, activan múltiples vías de supervivencia y
protegen un gran número de poblaciones neuronales. Su utilización
ha sido propuesta en la mayor parte de las degeneraciones
neuronales.
Compuestos que activaran la expresión de
factores neurotróficos o que imitaran la acción de estos factores,
poseen un potencial terapéutico para el tratamiento de los síndromes
neurodegenerativos.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, la contribución de las moléculas
neurotróficas para el tratamiento de las degeneraciones neuronales
aspira a la consecución de tres objetivos:
- -
- compensar una carencia potencial de factores neurotróficos asociada a un defecto de aporte por las señales periféricas o centrales de las neuronas y/o un trastorno del transporte retrógrado de estos factores;
- -
- intervenir de modo inespecífico sobre las vías bioquímicas implicadas en la cascada degenerativa;
- -
- favorecer los fenómenos compensatorios naturales de crecimiento dendrítico y de arborización de las terminaciones nerviosas.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos presentarían, por tanto, un
efecto benéfico en un gran número de patologías, en particular en
las patologías que afectan a los sistemas nerviosos, periférico y
central.
Además, en el cuadro anterior, las neuronas
motoras son neuronas presentes especialmente en la médula espinal y
en el tronco cerebral. Su degeneración o su muerte puede conducir a
una debilidad progresiva de los músculos de los miembros, luego a
una atrofia y finalmente a una espasticidad (es decir, a una
contracción permanente) del músculo.
Las patologías más importantes que resultan de
la degeneración y la muerte de la neuronas motoras espinales y/o
bulbares, son la esclerosis lateral amiotrófica, conocida igualmente
con el nombre de la enfermedad de Charcot, o incluso la enfermedad
de Lou Gehrig, y las amiotrofias espinales, en particular
infantiles, igualmente conocidas con los nombres de enfermedad de
Werdnig-Hoffmann o enfermedad de
Kugelberg-Welander.
Asimismo, se observa una degeneración de las
neuronas motoras en el caso de traumatismos con aplastamiento y/o
sección de la médula espinal o de los nervios motores
periféricos.
Más generalmente, se habla de amiotrofias
espinales para las enfermedades en que está implicada la
degeneración o la muerte de las neuronas motoras de la médula
espinal.
La esclerosis lateral amiotrófica (SLA ó ALS por
Amyotrophic Lateral Sclerosis) es una enfermedad neurodegenerativa
asociada a diferentes tipos de inclusiones tales como los cuerpos de
Lewis, y que está caracterizada por una degeneración de las
neuronas motoras espinales y corticales, cuyo término fatal está
asociado frecuentemente a una demencia frontal. Durante el curso
del desarrollo de la ALS, los fenómenos degenerativos se producen
no solo en el cerebro sino igualmente en la médula espinal y en
consecuencia, en el músculo, por defecto de inerva-
ción.
ción.
Se buscan siempre compuestos activos para luchar
contra las afecciones anteriormente citadas. Así pues, el
Solicitante ha descubierto que derivados de la oxima de la
colest-4-en-3-ona
y en especial la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
estaban dotadas de notables propiedades neuroprotectoras y/o
cardioprotectoras. Las solicitudes de patente WO 2004/082581, FR 2
852 246, FR 2 860 159 y ES 2 190 348, describen derivados de la
colest-4-en-3-ona
y sus oximas y describen sus propiedades neuroprotectoras.
Por tanto, las interesantes propiedades
neuroprotectoras y cardioprotectoras de los compuestos de fórmula I
justifican su utilización como medicamento, en particular para
preparar un medicamento citoprotector y muy particularmente,
neuroprotector o cardioprotector.
El término "cardioprotector" hace
referencia a la capacidad de agentes, por ejemplo de compuestos
químicos, naturales o no, para mantener las interacciones de las
células entre si o con los otros tejidos, para proteger las células
contra los fenómenos de degeneración que conducen a pérdida de la
función celular o a actividades celulares indeseables, con o sin
muerte celular, y/o contra las disfunciones celulares y/o contra las
enfermedades o afecciones degenerativas que llevan a estas
disfunciones celulares, cuyas disfunciones o dichas enfermedades o
afecciones conducen o no a la muerte celular.
Los términos "neuroprotector" o
"cardioprotector" hacen referencia a las mismas propiedades de
dichos agentes, pero específicamente para las células del sistema
nervioso ("neuroprotector") o bien, específicamente, para las
células del sistema cardiaco ("cardioprotector").
\newpage
Se comprende, por consiguiente, que un compuesto
citoprotector o neuroprotector o cardioprotector, es un compuesto
que presenta las propiedades anteriormente descritas. Esto es por lo
que la presente invención tiene por objeto la utilización en
calidad de medicamentos, de compuestos que responden a la fórmula
I
en la
que
X representa un átomo de oxígeno o un grupo
=N-OH;
R representa un grupo escogido entre
así como sus ésteres y/o sus sales
de adición con los ácidos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, sales formadas
con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, fórmico, propiónico, benzoico, maleico,
fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico,
aspártico, alcanosulfónicos tales como los ácidos metano- o
etanosulfónicos, arilsulfónicos, tales como los ácidos benceno- o
paratoluenosulfónicos, o ácidos carboxílicos.
Así pues, la invención tiene asimismo por objeto
la utilización en calidad de medicamento, de la
colest-4-en-3,6-dioxima,
la
colest-4,22-dien-3,6-dioxima,
la
colest-4,24-dien-3,6-dioxima,
la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
la
3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona,
la
24-metil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
24-metil-colest-4,22-dien-3,6-dioxima,
la
24-etil-colest-4-en-3,6-dioxima,
la
24-etil-colest-4,22-dien-3,6-dioxima,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona.
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
así como sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos anteriores descritos cuya
utilización como medicamento es preferente, se encuentran en
especial los compuestos de fórmula I para los que X representa un
átomo de oxígeno, es decir, la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
la
3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona,
la
24-metil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
así como sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables.
Se encuentran más particularmente la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona
y la
24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
así como sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables.
Se encuentra muy particularmente la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
así como sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos objeto de la presente invención
poseen propiedades farmacológicas muy interesantes. Estos compuestos
están dotados especialmente de notables propiedades
citoprotectoras, en particular neuroprotectoras, muy particularmente
frente a las neuronas motoras, y cardioprotectoras.
Estas propiedades están ilustradas más adelante
en esta memoria en la parte experimental. Estas propiedades
justifican la utilización de los compuestos antes descritos así como
la de sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables, en calidad de medicamentos
citoprotectores, en particular de medicamentos neuroprotectores y/o
cardioprotectores. Muy particularmente, los compuestos según la
invención presentan una notable actividad frente a las neuronas
motoras, la neuronas del sistema nervioso central y los nervios
motores y periféricos.
En el contexto de la invención, el término
"tratamiento" designa el tratamiento preventivo, curativo o
paliativo, así como el cuidado de los pacientes (reducción del
sufrimiento, mejora de la duración de la vida, la lentificación de
la progresión de la enfermedad), etc. El tratamiento puede ser
realizado, además, en combinación con otros ingredientes o
tratamientos, tales como, en especial, otros compuestos activos para
tratar las patologías o los traumatismos especificados en la
presente solicitud de patente.
Los compuestos según la presente invención,
debido a sus propiedades citoprotectoras, pueden ser utilizados
para preparar un medicamento destinado al tratamiento o a la
prevención de la necrosis y(o de la apoptosis patológica y/o
de la necroptosis (medicamentos antinecróticos y/o antiapoptóticos
y/o antinecroptóticos) o incluso al tratamiento o a la prevención
de afecciones tales como:
- \sqbullet
- las enfermedades de los huesos, de las articulaciones, del tejido conjuntivo y del cartílago, tales como la osteoporosis, la osteomielitis, las artritis, por ejemplo, la orteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis psoriásica, la necrosis avascular, la fibrodisplasia osificante progresiva, el raquitismo o el síndrome de Cushing:
- \sqbullet
- las enfermedades musculares tales como la distrofia muscular, como, por ejemplo, la distrofia muscular de Duchenne, las distrofias miotónicas, las miopatías y las miastenias;
- \sqbullet
- las enfermedades de la piel, tales como las dermatitis, el eczema, la psoriasis, el envejecimiento, o incluso las alteraciones de la cicatrización;
- \sqbullet
- las enfermedades cardiovasculares tales como la isquemia cardiaca y/o vascular, el infarto de miocardio, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardiaca crónica o aguda, la disritmia cardiaca, la fibrilación auricular, la fibrilación ventricular, la taquicardia paroxística, la insuficiencia cardiaca, la anoxia, la hipoxia o los efectos secundarios debidos a tratamientos terapéuticos con agentes anticancerosos;
- \sqbullet
- las enfermedades circulatorias tales como la aterosclerosis, las esclerosis arteriales, las enfermedades vasculares periféricas, los accidentes vasculares cerebrales o los aneurismas:
- \sqbullet
- las enfermedades hematológicas y vasculares tales como: la anemia, la amiloidosis vascular, las hemorragias, la drepanocitosis, el síndrome de la fragmentación de los glóbulos rojos, la neutropenia, la leucopenia, la aplasia medular, la pancitopenia, la trombocitopenia o la hemofilia;
- \sqbullet
- las enfermedades del pulmón con inclusión de la neumonía y el asma; las enfermedades crónicas obstructivas de los pulmones tales como, por ejemplo, las bronquitis crónicas y el enfisema;
- \sqbullet
- las enfermedades del tracto gastro-intestinal, tales como las úlceras;
- \sqbullet
- las enfermedades del hígado incluyendo las hepatitis víricas y las cirrosis o las enfermedades del hígado debidas a toxinas o a medicamentos;
- \sqbullet
- las enfermedades del páncreas tales como, por ejemplo, las pancreatitis agudas o crónicas;
- \sqbullet
- las enfermedades metabólicas tales como las diabetes, mellitus e insípida, las tiroiditis;
- \sqbullet
- las enfermedades de los riñones tales como, por ejemplo, los trastornos renales agudos o la glomerulonefritis;
- \sqbullet
- las infecciones virales y bacteriana tales como la septicemia;
- \sqbullet
- las intoxicaciones graves por agentes químicos, toxinas o medicamentos;
- \sqbullet
- las afecciones degenerativas asociadas al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA);
- \sqbullet
- los trastornos asociados con el envejecimiento, tal como el síndrome del envejecimiento acelerado;
- \sqbullet
- las enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn o la poliartritis reumatoide;
- \sqbullet
- las enfermedades autoinmunitarias tales como el lupus eritematoso;
- \sqbullet
- los trastornos dentales tales como los que desembocan en la degradación de los tejidos, como, por ejemplo, las periodontitis;
- \sqbullet
- las enfermedades o trastornos oftálmicos incluyendo las retinopatías diabéticas, el glaucoma, las degeneraciones maculares, la degeneración retiniana, la retinitis pigmentaria, las roturas o desgarros retinianos, el desprendimiento de retina, la isquemia retiniana, las retinopatías agudas asociadas a traumatismo, las degeneraciones inflamatorias, las complicaciones posquirúrgicas, las retinopatías medicamentosas y las cataratas;
- \sqbullet
- los trastornos de las vías auditivas tales como la otosclerosis y la sordera inducida por antibióticos;
- \sqbullet
- las enfermedades asociadas a las mitocondrias (patologías mitocondriales) tales como la ataxia de Friedrich, la distrofia molecular congénita con anomalía mitocondrial estructural, ciertas miopatías (síndrome de MELAS, síndrome de MERFF, síndrome de Pearson), el síndrome de MIDD (diabetes mitocondriales y sordera), el síndrome de Wolfram y la distonía.
\vskip1.000000\baselineskip
Muy particularmente, los medicamentos según la
presente invención encuentran empleo debido a sus propiedades
neuroprotectoras, por ejemplo en el tratamiento o prevención de las
afecciones neurodegenerativas tales como, por ejemplo la enfermedad
de Huntington, las enfermedades crónicas degenerativas, hereditarias
o esporádicas, las lesiones neuronales asociadas con el
envejecimiento, las neuropatías periféricas, hereditarias o
producidas por lesiones, las neuropatías diabéticas o inducidas
por los tratamientos anticancerosos, los traumatismos del cerebro,
de los nervios periféricos o de la médula espinal, las isquemias del
cerebro o de la médula espinal, las epilepsias, las degeneraciones
hereditarias, producidas por lesiones o asociadas al envejecimiento
de las neuronas sensoriales de la visión o las degeneraciones del
nervio óptico, las degeneraciones hereditarias, traumáticas o
asociadas al envejecimiento de las neuronas sensoriales del oído,
las atrofias lobares y las demencias vasculares y, en especial, las
amiotrofias espinales, la esclerosis lateral amiotrófica y las
patologías debidas a los traumatismos de la médula espinal o de los
nervios motores periféricos.
Estos medicamentos encuentran empleo
especialmente debido a sus propiedades neuroprotectoras frente a las
neuronas motoras, particularmente en el tratamiento de las
amiotrofias espinales, en especial de la esclerosis lateral
amiotrófica o de las amiotrofias espinales infantiles, y en el
tratamiento de los traumatismos de la médula espinal o de los
nervios motores periféricos, según se ha indicado antes.
En general, la dosis diaria del compuesto será
la dosis mínima para obtener el efecto terapéutico. Esta dosis
dependerá de los diferentes factores citados antes. Las dosis de los
compuestos descritos y, por ejemplo, de la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
estarán comprendidos, en general, entre 0,001 y 100 mg por kilo y
día, para el hombre.
Si es necesario, la dosis diaria puede ser
administrada en dos, tres, cuatro, cinco, seis o más, tomas al día
o mediante subdosis múltiples administradas a intervalos apropiados
durante el día.
La cantidad escogida dependerá de múltiples
factores, en particular de la vía de administración, de la duración
de la administración, del momento de la administración, de la
velocidad de eliminación del compuesto, del o de los diferentes
productos utilizados en combinación con el compuesto, de la edad,
del peso y de las condiciones físicas del paciente, así como de su
historia médica y de cualesquiera otras informaciones conocidas en
medicina.
La prescripción del médico que trata la
enfermedad podrá comenzar con dosis inferiores a las utilizadas
generalmente, y después estas dosis serán aumentadas
progresivamente con el fin de reprimir mejor la aparición de
eventuales efectos secundarios.
La invención tiene por objeto, también, las
composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos uno de los
compuestos anteriormente citados o uno de sus ésteres y/o una de sus
sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, en
calidad de principio activo.
En estas composiciones, el principio activo está
presente, ventajosamente, en dosis fisiológicamente eficaces; las
composiciones antes citadas contienen, en especial, una dosis
neuroprotectora eficaz de al menos uno de los principios activos
anteriores.
En calidad de medicamento, los compuestos que
responden a la fórmula I así como sus ésteres y/o sus sales de
adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, pueden ser
incorporados en composiciones farmacéuticas destinadas a la vía
digestiva o a la vía parenteral.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden comprender, además, al menos otro ingrediente
terapéuticamente activo, para una utilización simultánea, separada
o escalonada en el tiempo, en especial en el caso del tratamiento
de un sujeto aquejado de una patología o de un traumatismos asociado
con la degeneración o con la muerte de las células, en particular
de las células cardiacas y/o de las neuronas motoras tal como se ha
definido anteriormente en esta memoria.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos
según la invención comprenden, ventajosamente, uno o varios
excipientes o vehículos inertes, es decir, farmacéuticamente
inactivos y no tóxicos. Se pueden citar, por ejemplo, soluciones
salinas, fisiológicas, isotónicas, tamponadas, etc., compatibles con
el uso farmacéutico y conocidas por los expertos en la materia. Las
composiciones pueden contener uno o varios agentes o vehículos
escogidos entre dispersantes, solubilizantes, conservantes, etc. Son
agentes o vehículos utilizables en estas formulaciones (líquidas
y/o inyectables y/o sólidas), especialmente, la metilcelulosa, la
hidroximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, las ciclodextrinas,
el polisorbato 80, el manitol, la gelatina, la lactosa, los aceites
vegetales o animales, la goma arábiga, etc. Las composiciones pueden
ser formuladas en forma de una suspensión inyectable, de geles,
aceites, comprimidos, supositorios, polvos, cápsulas de gelatina,
etc., eventualmente por medio de formas galénicas o de dispositivos
que aseguren una liberación prolongada y/o retardada. Para este
tipo de formulación se utiliza ventajosamente un agente tal como la
celulosa, carbonatos o almidones.
La administración puede ser realizada mediante
cualquier método conocido por los expertos en la materia, de
preferencia por vía oral o mediante inyección, típicamente por vía
intraperitoneal, intracerebral, intratecal, intravenosa,
intraarterial o intramuscular, La administración por vía oral es la
preferida. Si se considera un tratamiento de larga duración, la vía
de administración preferida es la sublingual, oral o
transcutánea.
Para las inyecciones, los compuestos son
acondicionados, generalmente, en forma de suspensiones líquidas que
pueden ser inyectadas por medio de jeringuillas o de perfusiones,
por ejemplo. Se entiende que la cantidad suministrada o la dosis
inyectada o, de modo general, la dosis a administrar, pueden ser
adaptadas por el experto en la técnica en función del paciente, de
la patología, del modo de administración, etc. Ha de entenderse que
pueden llevarse a cabo administraciones repetidas, eventualmente en
combinación con otros ingredientes activos o cualquier vehículo
aceptable en el plano farmacéutico (soluciones tampón, soluciones
salinas, isotónicas, en presencia de agentes estabilizadores,
etc.).
La invención es utilizable en los mamíferos, en
especial en los seres humanos.
La presente invención tiene todavía por objeto
un procedimiento de preparación de una de las composiciones
anteriormente descritas, caracterizado por mezclar, según métodos
conocidos por si mismos, el o los principios activos con
excipientes aceptables, en especial farmacéuticamente
aceptables.
Ciertos compuestos de fórmula I tales como los
definidos anteriormente en esta memoria, son conocidos o pueden ser
preparados según procedimientos descritos en la bibliografía
científica. Pero ciertos derivados de fórmula I son productos
nuevos.
\newpage
Por esto la presente solicitud de patente tiene
asimismo por objeto compuestos nuevos que responden a la fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa un átomo de
oxígeno o un grupo =N-OH y R representa un grupo
escogido
entre:
así como sus ésteres y/o sus sales
de adición con los ácidos minerales u
orgánicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Así pues, la invención tiene por objeto un
compuesto que responde a la fórmula I anterior, escogido entre la
colest-4,22-dien-3,6-dioxima,
la
colest-4,24-dien-3,6-dioxima,
la
3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona,
la
24-metil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
la
24-metil-colest-4,22-dien-3,6-oxima,
la
24-etil-colest-4-en-3,6-dioxima,
así como sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos antes descritos se
encuentran comprendidos, en especial, los compuestos de fórmula I
para los que X representa un átomo de oxígeno así como sus ésteres
y/o sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente
aceptables. es decir, la
3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona,
la
24-metil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
así como sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables.
Están particularmente comprendidos la
3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona
y la
24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
así como sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables, y todavía más particularmente la
3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona,
así como sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención tiene igualmente por
objeto un procedimiento de preparación de los nuevos compuestos de
fórmula I tales como los definidos anteriormente, así como de sus
ésteres y/o sus sales, caracterizado por hacer reaccionar un
compuesto de fórmula II
en la
que
R representa un grupo escogido entre
con un haluro de hidroxilamina tal
como el clorhidrato de hidroxilamina, para obtener el compuesto de
fórmula I esperado, que se aísla y se salifica si se
desea.
En condiciones preferentes de puesta en práctica
del procedimiento descrito
- -
- se solubiliza el producto de partida en la cantidad mínima de un disolvente adaptado tal como, por ejemplo, la piridina,
- -
- se utiliza o bien
- \medcirc
- 1 equivalente de haluro de hidroxilamina, con el fin de obtener mayoritariamente los compuestos 3-oxiimino-6-ona;
- \medcirc
- un exceso de haluro de hidroxilamina, con el fin de obtener mayoritariamente los compuestos 3,6-dioxima;
- -
- se opera con agitación durante 24 horas aproximadamente, a temperatura ambiente (20-30ºC)
Los compuestos de fórmula II son derivados
conocidos, cuya síntesis está descrita en la bibliografía
científica.
La invención tiene todavía por objeto la
utilización de un compuesto de fórmula I
en la que X representa un átomo de
oxígeno o un grupo =N-OH, y R representa un grupo
escogido
entre
o de uno de sus ésteres y/o de sus
sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, para
preparar un medicamento
citoprotector.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene particularmente por objeto la
utilización de un compuesto de la fórmula I anterior, para preparar
un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de
patologías o traumatismos asociados a la degeneración o la muerte
de las células, en particular células cardiacas y/o neuronas, tanto
si son naturales como accidenta-
les.
les.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene por objeto más
particularmente, todavía, la utilización de un compuesto de la
fórmula I anterior, para preparar un medicamento destinado al
tratamiento o a la prevención de la necrosis y/o de la apoptosis
patológica y/o de la necroptosis (medicamentos antinecróticos y/o
antiapoptóticos y/o antinecroptóticos) o incluso al tratamiento o a
la prevención de afecciones tales como:
- \sqbullet
- las enfermedades de los huesos, de las articulaciones, del tejido conjuntivo y del cartílago, tales como la osteoporosis, la osteomielitis, las artritis, por ejemplo, la osteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis psoriásica, la necrosis avascular, la fibrodisplasia osificante progresiva, el raquitismo o el síndrome de Cushing:
- \sqbullet
- las enfermedades musculares tales como la distrofia muscular, como, por ejemplo, la distrofia muscular de Duchenne, las distrofias miotónicas, las miopatías y las miastenias;
- \sqbullet
- las enfermedades de la piel, tales como las dermatitis, el eczema, la psoriasis, el envejecimiento, o incluso las alteraciones de la cicatrización;
- \sqbullet
- las enfermedades cardiovasculares tales como la isquemia cardiaca y/o vascular, el infarto de miocardio, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardiaca crónica o aguda, la disritmia cardiaca, la fibrilación auricular, la fibrilación ventricular, la taquicardia paroxística, la insuficiencia cardiaca, la anoxia, la hipoxia, o los efectos secundarios debidos a tratamientos terapéuticos con agentes anticancerosos;
- \sqbullet
- las enfermedades circulatorias tales como la aterosclerosis, las esclerosis arteriales y las enfermedades vasculares periféricas, los accidentes vasculares cerebrales o los aneurismas:
- \sqbullet
- las enfermedades hematológicas y vasculares tales como: la anemia, la amiloidosis vascular, las hemorragias, la drepanocitosis, el síndrome de la fragmentación de los glóbulos rojos, la neutropenia, la leucopenia, la aplasia medular, la pancitopenia, la trombocitopenia o la hemofilia;
- \sqbullet
- las enfermedades del pulmón con inclusión de la neumonía y el asma; las enfermedades crónicas obstructivas de los pulmones tales como, por ejemplo, las bronquitis crónicas y el enfisema;
- \sqbullet
- las enfermedades del tracto gastro-intestinal, tales como las úlceras;
- \sqbullet
- las enfermedades del hígado incluyendo las hepatitis víricas y las cirrosis; las enfermedades del hígado debidas a toxinas o a medicamentos;
- \sqbullet
- las enfermedades del páncreas tales como, por ejemplo, las pancreatitis agudas o crónicas;
- \sqbullet
- las enfermedades metabólicas tales como las diabetes, mellitus e insípida o las tiroiditis;
- \sqbullet
- las enfermedades de los riñones tales como, por ejemplo, los trastornos renales agudos o la glomerulonefritis;
- \sqbullet
- las infecciones virales y bacteriana tales como la septicemia;
- \sqbullet
- las intoxicaciones graves por agentes químicos, toxinas o medicamentos;
- \sqbullet
- las afecciones degenerativas asociadas al Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida (SIDA);
- \sqbullet
- los trastornos asociados con el envejecimiento, tal como el síndrome del envejecimiento acelerado;
- \sqbullet
- las enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn o la poliartritis reumatoide;
- \sqbullet
- las enfermedades autoinmunitarias tales como el lupus eritematoso;
- \sqbullet
- los trastornos dentales tales como los que desembocan en la degradación de los tejidos, como, por ejemplo, las periodontitis;
- \sqbullet
- las enfermedades o trastornos oftálmicos incluyendo las retinopatías diabéticas, el glaucoma, las degeneraciones maculares, la degeneración retiniana, la retinitis pigmentaria, las roturas o desgarros retinianos, el desprendimiento de retina, la isquemia retiniana, las retinopatías agudas asociadas a traumatismo, las degeneraciones inflamatorias, las complicaciones posquirúrgicas, las retinopatías medicamentosas y las cataratas;
- \sqbullet
- los trastornos de las vías auditivas tales como la otosclerosis y la sordera inducida por antibióticos;
- \sqbullet
- las enfermedades asociadas a las mitocondrias (patologías mitocondriales) tales como la ataxia de Friedrich, la distrofia molecular congénita con anomalía mitocondrial estructural, ciertas miopatías (síndrome de MELAS, síndrome de MERFF, síndrome de Pearson), el síndrome de MIDD (diabetes mitocondriales y sordera), el síndrome de Wolfram, la distonía, y particularmente
- \sqbullet
- las enfermedades neurodegenerativas tales como, por ejemplo, la enfermedad de Huntington, las enfermedades crónicas neurodegenerativas, hereditarias o esporádicas, las lesiones neuronales asociadas al envejecimiento, las neuropatías periféricas hereditarias o producidas por lesiones, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, las neuropatías diabéticas o inducidas por los tratamientos anticancerosos, las epilepsias, los traumatismos del cerebro, de los nervios periféricos o de la médula espinal, las isquemias del cerebro o de la médula espinal, las degeneraciones hereditarias, producidas por lesiones o asociadas con el envejecimiento de las neuronas sensoriales de la visión o las degeneraciones del nervio óptico, las degeneraciones hereditarias, traumáticas o asociadas al envejecimiento de las neuronas sensoriales del oído, las atrofias lobares y las demencias vasculares las enfermedades y traumatismos asociados a la degeneración de las neuronas motoras y más particularmente, las amiotrofias espinales, particularmente infantiles, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en placas y los traumatismos de la médula espinal o de los nervios motores periféricos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene por efecto, muy
particularmente, la utilización de un compuesto de fórmula I para
preparar un medicamento destinado al tratamiento de las amiotrofias
espinales, en particular infantiles, y de las esclerosis laterales
amiotróficas.
El empleo de estos medicamentos comprende
habitualmente la administración a los pacientes, en particular a
los mamíferos, y muy particularmente a los seres humanos, de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y en
especial de la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
en particular para aumentar la supervivencia de las células,
particularmente de las células cardiacas y/o de las neuronas, o
favorecer el crecimiento axonal.
Por tanto, la invención tiene por objeto un
método de tratamiento de las enfermedades anteriormente citadas, en
especial neurodegenerativas, y en especial un método de tratamiento
de patologías o traumatismos asociados a la degeneración o a la
muerte de las neuronas, en los mamíferos (en general de los
pacientes) aquejados de tales patologías o traumatismos, que
comprende la administración a estos mamíferos de una cantidad
terapéuticamente eficaz de la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
en particular para aumentar la supervivencia de las neuronas o
favorecer el crecimiento axonal.
La invención tiene por objeto, además, un método
de tratamiento de una de las afecciones anteriormente descritas y
en especial de las patologías o traumatismos asociados a la
degeneración o a la muerte de las neuronas motoras, en los
mamíferos (en general de los pacientes) aquejados de tales
patologías o traumatismos, que comprende la administración a estos
mamíferos de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula I, en particular para aumentar la supervivencia de las
neuronas. Más específicamente, las patologías asociadas a la
degeneración o a la muerte de las neuronas motoras son la esclerosis
lateral amiotrófica o las amiotrofias espinales
infantiles.
infantiles.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención
sin limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se prepara una suspensión que responde a la
fórmula:
- 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona
- 20 mg por ml
- Excipiente
- ácido oleico
- Conservante
- metilparabeno
\newpage
Ejemplo
2
Se preparan cápsulas blandas de gelatina que
responden a la fórmula
- 3-oxiimino-colest-4-en-6-ona
- 250 mg
- Excipiente:
- cantidad suficiente para
- \quad
- una cápsula terminada de 750 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En un matraz de 250 ml se disuelven 2,8 g de
colest-4-en-3,6-diona
(7,03 mmol ) en 90 ml de piridina, a 0ºC, y se añaden luego 480 mg
(7,03 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. Se agita la solución
durante 12 horas dejando que la temperatura ascienda
progresivamente a temperatura ambiente. Se añade una solución de HCl
1M y después éter dietílico con el fin de llevar a cabo
extracción. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO_{4}., se
filtra y se evapora el éter dietílico a presión reducida. La
purificación se realiza mediante cromatografía súbita (éter
dietílico/éter de petróleo (25:75)) sobre gel de sílice seguido de
lavado del sólido obtenido con éter diisopropílico. Se obtiene la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona
en forma de un sólido blanco (530 mg, 1,28 mmol, 18%). Rf = 0,58
(éter dietílico/éter de petróleo (70:30)).
\vskip1.000000\baselineskip
- Cromatografía líquida/Espectrometría de masas
(Electrospray®)
- Condiciones de la cromatografía líquida de
alta resolución:
- Columna: Thermo-Hypersil Hyperprep -RP C18 8 \mum - 150x4,6 mm
- Gradiente: agua (+0,05% TFA)/acetonitrilo (+0,05% TFA)
- t = 0 min: 80% acetonitrilo, 20% H_{2}O
- t = 15 min: 95% acetonitrilo, 5% H_{2}O
- t = 27 min: 95% acetonitrilo, 5% H_{2}O
- Tiempo de retención: 20,32 min (unidad en centésimas de min)
- Pico detectado en la espectrometría de masas: (M+H)^{+} = 414
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 4 a
8
Se preparan los compuestos siguientes según un
protocolo idéntico al utilizado en el ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
9
En un matraz de 250 ml se disuelven 2,8 g de
colest-4-en-3,6-diona
(7,03 mmol) en 90 ml de piridina, a 0ºC, y luego se añaden 1467 mg
(21,09 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. La solución se agita
durante 12 horas dejando que la temperatura ascienda
progresivamente a temperatura ambiente. Se añade una solución de HCl
1M y después éter dietílico con el fin de llevar a cabo extracción.
Se separan las fases orgánicas, se secan sobre MgSO_{4} y después
se filtra y se evapora el éter dietílico a presión reducida. La
purificación se realiza por cromatografía súbita (éter
dietílico/éter de petróleo (40:60)) sobre gel de sílice. El sólido
obtenido (778 mg) se recristaliza en éter diisopropílico. Se obtiene
la
colest-4-en-3,6-dioxima
en forma de un sólido blanco (487 mg, 1,14 mmol, 16%). Rf = 0,21
(éter dietílico/éter de petróleo (70:30)).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis:
- Cromatografía líquida/Espectrometría de masas
(Electrospray®)
- Condiciones de la cromatografía líquida de
alta resolución:
- Columna: Thermo-Hypersil Hyperprep -RP C18 8 \mum - 150x4,6 mm
- Gradiente: agua (+0,05% TFA)/acetonitrilo (+0,05% TFA)
- t = 0 min: 80% acetonitrilo, 20% H_{2}O
- t = 15 min: 95% acetonitrilo, 5% H_{2}O
- t = 27 min: 95% acetonitrilo, 5% H_{2}O
- Tiempo de retención: 15,71 min y 17,61 min (unidad en centésimas de min)
- Pico detectado en la espectrometría de masas: (M+H)^{+} = 429
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 10 a
14
Se preparan los compuestos siguientes según un
protocolo idéntico al utilizado en el ejemplo 9.
Los compuestos han sido ensayados según los
protocolos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Para poner de manifiesto la acción
neuroprotectora de los compuestos de fórmula I, el Solicitante ha
estudiado su actividad sobre un modelo in vitro de privación
trófica de neuronas motoras de la rata. Se podrá hacer referencia
útilmente a la solicitud de patente WO 0142784 del Solicitante sobre
el cultivo de las neuronas motoras de la médula espinal.
La médula espinal de embriones E14 de rata se
diseca y la parte ventral se disocia por trituración después de
tripsinación. Las neuronas motoras se separan de las otras células
espinales mediante un método conocido (Camu et al., 1993,
Purification of spinal motoneurons from chicken and rat embryos by
immunopanning, En "Immunoselection Strategies for Neural cell
culture", Neuroprtocols: A companion to Methods in Neurosciences
2, 191-199; Henderson et al., 1993,
Neutrophins promote motor neuron survival and are present in
embryonic limb bud, Nature 363 (6426): 266-70). Se
centrifugan las células en un gradiente de densidad. Las neuronas
motoras están enriquecidas en la fracción de las grandes células
(las menos densas). Las células de esta fracción se incuban con un
anticuerpo anti-p/5, un antígeno de superficie
presente sobre las neuronas motoras. Se añaden anticuerpos
secundarios unidos a bolas magnéticas y la mezcla de células se
hace pasar a través de una columna en un imán (Arce et al.,
1999 Cardiotrophin-1-requires
LIFRbeta to promote survival of mouse motoneurons purified by a
novel technique, J. Neurosci. Res. 56(1):
119-26). Solo son retenidas las neuronas motoras;
su pureza es del orden de 90%).
Las neuronas motoras son sembradas a poca
densidad en pocillos de cultivo sobre un sustrato de
poliornitina-laminina en un medio neurobasal
(GIBCO) suplementado según Raoul et al., 1999, Programmed
cell death of embryonic motoneurons triggered through the Fas death
receptor, J. Cell Biol. 147(5):1049-62. En
cada serie se incluyen testigos negativos (ausencia de factores
tróficos) y positivos (en presencia de BDNF
(Brain-Derived Neurotrophic Factor) a 1 ng/ml, GDNF
(Glial-Derived Neurotrophic Factor) a 1 ng/ml y CNTF
(Ciliary Neurotrophic Factor) a 10 ng/ml, comercializados por la
sociedad americana PREPROTECH, Inc., y la sociedad
Sigma-Aldrich.
Los compuestos a ensayar se añaden 60 minutos
después de la siembra y los cultivos se mantienen a 37ºC bajo
CO_{2} al 5% durante 3 días.
Las neuronas motoras tienen tendencia espontánea
a morir en ausencia de factores neurotróficos (Pettmann y
Henderson, 1998, Neuronal cell death. Neuron
20(4):6333-47). Al cabo de 3 días se evalúa
la supervivencia mediante una medida de fluorescencia después de
incubar las células en presencia de calceína que se hace
fluorescente en las células vivas.
Después de 3 días en cultivo a 37ºC bajo
CO_{2} al 5% y en humedad a saturación, hasta el 50% de las
neuronas motoras sembradas inicialmente sobreviven en el medio
suplementado con factores neurotróficos, mientras que menos del 15%
de las neuronas motoras sobreviven en medio de cultivo sin adición
de factores neurotróficos.
La actividad neuroprotectora de los compuestos a
ensayar fue evaluada por su capacidad para impedir la muerte de las
neuronas motoras cuando son añadidas al medio Neurobasal (GIBCO) en
comparación con la supervivencia de las neuronas motoras en un
medio al que se han añadido factores neurotróficos.
Los compuestos de la fórmula I según la
invención, han puesto de manifiesto actividad neuroprotectora en una
concentración capaz de permitir un mejor grado de supervivencia de
las neuronas motoras en el medio Neurobasal. Este grado de
supervivencia viene expresado por el número de células vivas después
de tratamiento con el compuesto a ensayar, con respecto a la
supervivencia inducida por los factores neurotróficos. Esta relación
representa, por tanto, el porcentaje de supervivencia debido al
compuesto ensayado con respecto a la supervivencia inducida por los
factores neurotróficos. Si la relación es superior a 0, el efecto de
los compuestos es positivo sobre la supervivencia de las neuronas
motoras.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos fueron los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Además de su efecto trófico sobre la neuronas
motoras espinales, los compuestos de fórmula I según la invención,
se ponen de manifiesto, por tanto, útiles como medicamentos, en
especial para el tratamiento de las amiotrofias, en particular en
el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica o de las
amiotrofias espinales infantiles y en el tratamiento de los
traumatismos de la médula espinal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se preparan cultivos primarios de neuronas
estriadas según se ha descrito en la bibliografía científica
(Primary striatal neuronal culture, Mao L. et al., Methods
Mol Med., 2003, 79:379-86). Las células son
sometidas a electroporación según el procedimiento operatorio
descrito por Raoul et al., (Motoneuron death triggered by a
specific pathway downstream of Fas. potentiation by
ALS-linked SOD1 mutations Neuron, 2002,
35:1067-83) antes de la siembra con un vector o
plásmido de expresión que contiene un elemento promotor, seguido del
ADN que codifica una forma truncada de la huntingtina que comprende
los 480 primeros aminoácidos y 68 CAG (Saudou et al.,
Huntington acts in the nucleus to induce apoptosis but death does
not correlate with the formation of intranuclear inclusions, Cell.
1998, 95:55-66). Un segundo vector de expresión que
contiene el ADN que codifica la proteína fluorescente verde (GFP)
es sometido igualmente a electroporación y sirve de gen informador.
El ADN del plásmido que codifica la huntingtina fue preparado por
purificación con cloruro de cesio. El plásmido que contiene la
secuencia GFP se preparó en columnas Qiagen. La integridad de las
secuencias de ADN fue verificada por secuenciación, transfección y
transferencia Western. Las células que sobrevivieron a la
electroporación fueron sembradas con una densidad de 4000 células
por pocillo de placas de 96 pocillos. El cultivo se llevó a cabo en
el medio Neurobasal (GIBCO) complementado con piruvato y
B-27 (Beckton Dickinson) Las células se mantienen
en cultivo durante 7 días sin cambiar el medio.
Los tratamientos con los compuestos a ensayar se
realizan justamente después de la siembra, en una concentración
final de 1 \muM en el seno de sulfóxido de dimetilo (DMSO) al
9,5%. Los testigos positivos se realizan mediante la adición de BDNF
a 5 ng/ml final. Los testigos negativos no recibieron más que DMSO
al 0,5%.
La muerte celular se evalúa al cabo de los 7
días por recuento del número de células vivas que expresan la
GFP.
La actividad de los compuestos a ensayar fue
evaluada por su capacidad para impedir la muerte de las neuronas
estriadas cultivadas en el medio neurobasal, en comparación con la
supervivencia de las neuronas estriadas en el medio suplementado
con BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor).
Los resultados obtenidos han sido los
siguientes:
A la concentración de 10^{-6} M, los
compuestos a ensayar muestran un efecto protector de la muerte
celular inducida por la huntingtina mutada, hasta 60%, en
comparación con las células tratadas por el BDNF.
Además de su efecto neuroprotector, los
compuestos de fórmula I según la invención se manifiestan, por
tanto, útiles como medicamentos destinados al tratamiento o a la
prevención de las afecciones neurodegenerativas, en especial para
el tratamiento de las amiotrofias espinales, de la esclerosis
lateral amiotrófica, en el tratamiento de los traumatismos de la
médula espinal y de los nervios periféricos, y para el tratamiento
de la enfermedad de Huntington.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Las neuronas corticales fueron preparadas a
partir de embriones de ratas Sprague-Dawley en el
estado E18 de gestación, y cultivadas en placas de 96 pocillos con
una densidad de 333 células/mm^{2} en medio Neurobasal
(Invitrogen) suplementado con B27 (Invitrogen) al 2% y piruvato
sódico al 2%. Estas condiciones de cultivo permiten obtener una
pureza muy buena de los cultivos en neuronas corticales. Después de
6 días de cultivo, la muerte de las neuronas corticales fue
inducida mediante la adición de 10 \muM de camptotecina disueltos
en sulfóxido de dimetilo (DMSO). En el mismo momento las neuronas
fueron tratadas con diferentes concentraciones del compuesto a
ensayar. La concentración final en el seno de DMSO después del
tratamiento era 1%. Al cabo de 16 horas de incubación con la
camptotecina, se evaluó la supervivencia de las neuronas por
recuento de las células supervivientes. Para realizar esto, las
células fueron incubadas durante 20 minutos en presencia de un
colorante vital, la calceína-AM (Invitrogen) a 2
\mug/ml. Después de marcar, cada uno de los pocillos de cultivo
fue analizado por medio de un equipo de formación de imágenes (Flash
Cytomètre, TROPHOS, Francia) provisto de un soporte lógico de
tratamiento de imágenes. TINA 4,5 (TROPHOS, Francia) que permite una
toma de imágenes numeradas del conjunto de los pocillos (tiempo de
exposición 40 ms). Las células definidas por criterios de dimensión
de pixel (min =10; max = 40) fueron contadas seguidamente por
medio del soporte lógico Tina 4,5 (TROPHOS).
Los resultados obtenidos fueron los
siguientes:
La camptotecina indujo una disminución de la
viabilidad celular. La incubación de las células con los compuestos
a ensayar aumenta la supervivencia celular de un modo dependiente de
la dosis, con una EC50 del orden de la centena de nM.
Claims (15)
1. Un compuesto que responde a la fórmula:
en la
que
X representa un átomo de oxígeno o un grupo
=N-OH, y
R representa un grupo escogido entre
o de uno de sus ésteres y/o de sus
sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, para
su utilización como
medicamento.
\newpage
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque está escogido entre la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
la
3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
la
3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
24-metil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona.
la
colest-4-en-3,6-dioxima,
la
colest-4,24-dien-3,6-dioxima,
la
24-etil-colest-4-en-3,6-dioxima,
la
colest-4,22-dien-3,6-dioxima,
la
24-etil-colest-4,22-dien-3,6-dioxima,
la
24-metil-colest-4,22-dien-3,6-dioxima,
o uno de sus ésteres y/o sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque está escogido
entre la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
la
3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
24-metil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
o uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque está escogido
entre la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona
o la
24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
particularmente la
3-oxiimino-colest-4-en-6-ona,
o uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables.
5. La utilización de un compuesto de fórmula I
según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
para preparar un medicamento citoprotector, preferiblemente
cardioprotector y/o neuroprotector.
6. La utilización de un compuesto de la fórmula
I anterior, para preparar un medicamento destinado al tratamiento o
a la prevención de la necrosis y/o de la apoptosis patológica y/o de
la necroptosis (medicamentos antinecróticos y/o antiapoptóticos y/o
antinecroptóticos).
7. La utilización de un compuesto de fórmula I
según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
para preparar un medicamento destinado al tratamiento de las
patologías o traumatismos asociados a la degeneración o a la muerte
de las células, en particular de las células cardiacas y/o de las
neuronas, tanto si son naturales como accidentales.
8. La utilización de un compuesto de fórmula I
según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
o de uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento
destinado al tratamiento de afecciones tales como:
- \sqbullet
- las enfermedades de los huesos, de las articulaciones, del tejido conjuntivo y del cartílago;
- \sqbullet
- las enfermedades musculares tales como la distrofia muscular;
- \sqbullet
- las enfermedades de la piel;
- \sqbullet
- las enfermedades cardiovasculares;
- \sqbullet
- las enfermedades circulatorias;
- \sqbullet
- las enfermedades hematológicas y vasculares;
- \sqbullet
- las enfermedades del pulmón con inclusión de las enfermedades crónicas obstructivas de los pulmones,
- \sqbullet
- las enfermedades del tracto gastro-intestinal;
- \sqbullet
- las enfermedades del hígado;
- \sqbullet
- las enfermedades del páncreas;
- \sqbullet
- las enfermedades metabólicas;
- \sqbullet
- las enfermedades de los riñones;
- \sqbullet
- las infecciones virales y bacterianas;
- \sqbullet
- las intoxicaciones graves;
- \sqbullet
- las afecciones degenerativas asociadas al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA);
- \sqbullet
- los trastornos asociados al envejecimiento;
- \sqbullet
- las enfermedades inflamatorias;
- \sqbullet
- las enfermedades autoinmunitarias;
- \sqbullet
- los trastornos dentales;
- \sqbullet
- las enfermedades o los trastornos oftálmicos;
- \sqbullet
- los trastornos de las vías auditivas;
- \sqbullet
- las enfermedades asociadas a las mitocondrias (patologías mitocondriales)
9. La utilización de un compuesto de fórmula I
según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
o de uno de sus ésteres y/o de sus sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento
destinado al tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
10. La utilización según la reivindicación 8 ó
9, caracterizada porque el medicamento neuroprotector está
destinado al tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
escogida entre la enfermedad de Huntington, las enfermedades
crónicas neurodegenerativas, hereditarias o esporádicas, las
lesiones neuronales asociadas el envejecimiento, las neuropatías
periféricas, hereditarias o producidas por lesiones, la enfermedad
de Charcot-Marie-Tooth, las
neuropatías diabéticas o inducidas por los tratamientos
anticancerosos, las epilepsias, los traumatismos del cerebro, de
los nervios periféricos o de la médula espinal, las isquemias del
cerebro o de la médula espinal, las degeneraciones hereditarias,
producidas por lesiones o asociadas al envejecimiento de las
neuronas sensoriales de la visión o las degeneraciones del nervio
óptico, las degeneraciones hereditarias, traumáticas o asociadas al
envejecimiento de las neuronas sensoriales del oído, las atrofias
lobares y las demencias vasculares, las enfermedades y traumatismos
asociados a la degeneración de las neuronas motoras, las amiotrofias
espinales, en particular infantiles, la esclerosis en placas, las
esclerosis laterales amiotróficas y los traumatismos de la médula
espinal o de los nervios motores periféricos.
11. La utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque el medicamento
neuroprotector está destinado al tratamiento de las amiotrofias
espinales, en particular infantiles, o de las esclerosis laterales
amiotróficas.
12. Un compuesto que responde a la fórmula I
en la
que
X representa un átomo de oxígeno o un grupo
=N-OH y
R representa un grupo escogido entre
así como sus ésteres y/o sus sales
de adición con los ácidos minerales u
orgánicos.
13. Un compuesto según la reivindicación 12,
escogido entre la
3-oxiimino-colest-4,24-dien-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4-en-6-ona.
la
3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
24-etil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
24-metil-3-oxiimino-colest-4,22-dien-6-ona,
la
colest-4,24-dien-3,6-dioxima,
la
24-etil-colest-4-en-3,6-dioxima,
la
colest-4,22-dien-3,6-dioxima,
la
24-etil-colest-4,22-dien-3,6-dioxima
y la
24-metil-colest-4,22-dien-3,6-dioxima.
14. Un procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 12 ó 13, así
como de sus ésteres y/o de sus sales, caracterizado por hacer
reaccionar un compuesto de fórmula II
en la
que:
R representa un grupo escogido entre
con un haluro de
hidroxilamina.
15. Una composición farmacéutica
caracterizada porque contiene en calidad de principio activo,
al menos un compuesto de fórmula I según se describe en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, así como un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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