CZ288297B6 - 17-Deoxycortikoid-21-esters of carboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

17-Deoxycortikoid-21-esters of carboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ288297B6
CZ288297B6 CZ19952425A CZ242595A CZ288297B6 CZ 288297 B6 CZ288297 B6 CZ 288297B6 CZ 19952425 A CZ19952425 A CZ 19952425A CZ 242595 A CZ242595 A CZ 242595A CZ 288297 B6 CZ288297 B6 CZ 288297B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
carboxylic acid
acid
group
deoxymetasone
Prior art date
Application number
CZ19952425A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ242595A3 (en
Inventor
Ulrich Dr Stache
Hans-Georg Dr Alpermann
Manfred Dr Bohn
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ242595A3 publication Critical patent/CZ242595A3/cs
Publication of CZ288297B6 publication Critical patent/CZ288297B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

17-Deoxykortikoid-21-estery karboxylových kyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká 17-deoxykortikoid-21 -esterů karboxylových kyselin, které lze použít k léčení dermatos. Dále se vynález týká způsobu výroby těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Z EP 127 829 je znám způsob výroby určitých steroidních esterů reakcí příslušné hydroxylové steroidní sloučeniny s karboxylovou kyselinou, mimo jiné za přítomnosti karbodiimidu. Určité steroidní estery jsou popsány rovněž v US 2 783 226 a US 4 086 254.
Žádný z těchto dokumentů však nepopisuje ani nenaznačuje sloučeniny s nenasycených postranním řetězcem.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje 17-deoxykortikoid-21-estery karboxylových kyselin obecného vzorce I
ve kterém
A představuje skupinu CHOH, CH2 nebo C=O,
X znamená alifatický uhlovodíkový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku, který je jednou nebo vícekrát nenasycený,
Y představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru,
Z znamená tom vodíku, atom fluoru nebo methylovou skupinu,
R(l) představuje fenylovou, thienylovou, pyridylovou, indolylovou nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, a
R(2) znamená atom vodíku nebo α-methylovou nebo β-methylovou skupinu.
Výhodné jsou 17-deoxykortikoid-21-estery karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterém
R(l) a x mají význam definované výše,
A představuje skupinu CHOH v β-konfiguraci,
Y znamená atom fluoru,
Z představuje atom vodíku a
R(2) znamená α-methylovou skupinu.
Vynález se týká rovněž způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, při kterém se
a) sloučenina obecného vzorce II
ve kterém R(4) představuje hydroxyskupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, al) nechá reagovat s aktivovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce III, s výhodou halogenidem, anhydridem nebo azolidem,
R(5)-CO-X-R(1) (ΙΠ), ve kterém X a R(l) mají významy definované výše a R(5) znamená atom chloru, atom bromu, skupinu -O[-CO-X-R(1)J nebo -O-C(O)CF3, nebo se a2) nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
R(5)-CO-X-R(1) (III),
-2CZ 288297 B6 ve kterém R(5) představuje hydroxyskupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, za přítomnosti činidla odstraňujícího vodu (například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu -DCCI), nebo že se
b) sloučenina obecného vzorce II
(II>, ve kterém R(4) představuje atom bromu, atom jodu, arylsulfonyloxyskupinu nebo alkylsulfonyloxyskupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované výše, nechá reagovat se solí karboxylové kyseliny obecného vzorce ΠΙ, s výhodou s draselnou solí, sodnou solí nebo trialkylamoniovou solí
R(5)-CO-X-R(1) (ΠΙ), ve kterém R(5) představuje skupinu -(O-Me*), kde Me* představuje kation alkalického kovu nebo trialkylamoniový kation, a zývající obecné symboly mají významy definované výše.
Čárkované čáry mezi uhlíkovými atomy 1 a 2 znamená, že tato vazba může být jednoduchá vazba nebo nenasycená (dvojná) vazba.
Jako výchozí látky používané 17-deoxysteroidy s volnou 21-hydroxylovou skupinou obecného vzorce Π, ve kterém R(4) = OH, jsou zpravidla známé z literatury.
17-deoxysteroidy s R(4) znamenajícím atom bromu, atom jodu, -OSOr-aryl, -OSO2-alkyI v obecném vzorci II se vyrábějí analogicky sUS patentovým spisem č. 4 377 575 (HOE 78/F 082). Přitom přicházejí v úvahu například následující 17-deoxykortikosteroidy:
Kortikosteron (1 lbeta,21-dihydroxypregn-4-on-3,20-dion)
Desoxykortikosteron (11-deoxykortikosteron)
16alfa-methyl-1 (2)dehydrokortikosteron
6alfa-fluor-l 6alfa-methyl-l (2)-dehydrokortikosteron (= fluorokortolon)
9alfa-fluor-l 6alfa-methyl-l (2)-dehydrokortikosteron (= Deoxymetason) Diflukortolon
Klokortolon
16alfa-methyl-l (2),9( 11 )-di-dehydrokortikosteron
6alfa,9alfa-difluorkortikosteron
9alfa-fluorkortikosteron
6alfa-methylkortikosteron
-3CZ 288297 B6
6alfa-fluorkortikosteron lalfa-hydroxy-l(2)-dehydro-l 1-deoxykortikosteron
6alfa, 16alfa-dimethylkortikosteron
11-dehydrodesoxymetason
K reakci používané karboxyiové kyseliny obecného vzorce III, ve kterém R(5) znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě jejich aktivované deriváty, jako halogenidy, ve kterých R(5) znamená atom chloru, atom bromu, atom jodu, nebo jejich anhydridy nebo jejich azolidy, ve kterých R(5) znamená imidazolid, triazolid, nebo jejich soli, ve kterých R(5) znamená (MeO)-, s výhodu (K+O )-, (Na+O~)-, jsou zpravidla známé a popřípadě vyrobené podle obecných preparativních metod. Příklady karboxylových kyselin obecného vzorce III, ve kterém R(5) znamená hydroxylovou skupinu, které se použijí ve způsobu podle vynálezu, je možno nalézt v seznamu na konci textu před patentovými nároky.
Všechny sem spadající karboxyiové kyseliny nesou ve svém kyselinovém zbytku arylovou nebo heteroarylovou skupinu (konkrétně fenylovou, thienylovou, pyridylovou, indolylovou nebo naftylovou skupinu), popřípadě substituovanou, jak je definováno výše. Tato skupina je stěžejní součástí vynálezu.
Jak je ukázáno ve farmakologické části, vykazují zejména 17-deoxykortikoid-21 -estery karboxylových kyselin tohoto typu (= 21-aryl, popřípadě -heteroarylesterový typ) ve srovnání se strukturně příbuznými kortikoid-21-estery karboxylových kyselin, které nemají žádnou arylovou, popřípadě heteroarylovou skupinu ve zbytku kyseliny navázaném v poloze 21, popřípadě ve srovnání se 17-deoxykortikoidy s neesterifikovanou volnou 21-hydroxylovou skupinou často zřetelně lepší účinnost, pokud se týká poměru místní/systémový protizánětlivý účinek.
Následuje podrobný popis jednotlivých reakčních stupňů způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I:
K. variantě a způsobu:
K výrobě 21-esterů karboxylových kyselin shora uvedeného typu lze použít s výhodou buď halogenidy karboxylových kyselin, nebo azolidy karboxylových kyselin obecného vzorce IV
R(5)-OC-X-R(1) (IV), ve kterém
R(5) znamená atom chloru, bromu, jodu nebo skupinu a R(I) a X mají významy uvedené u obecného vzorce III, nebo anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce V
O(-OC-X-R(1))2 (V), ve kterém R(l) a X mají významy uvedené u obecného vzorce III. V obou případech mohou být použity jim odpovídající, v seznamu uvedené karboxyiové kyseliny, s výhodou jejich chloridy, anhydridy a imidazolidy, popřípadě triazolidy.
R(5) v obecném vzorci IV může obsahovat i jiné skupiny aktivující esterifikaci karboxyiové skupiny v karboxylových kyselinách, například -O-CO-CF3 nebo aktivované karboxyiové
-4CZ 288297 B6 kyseliny, které je možno vyrobit zanhydridů kyseliny fosfonové nebo fosfinové (například z anhydridu kyseliny propanfosfonové) nebo anhydridu kyseliny polyfosforečné (PPA).
Další reakční činidla na bázi fosforu, která mohou vyvolávat šetrnou esterifíkaci organických karboxylových kyselin alkoholickou skupinou v poloze 21 kortikoid-17-alkyluhličitanů, jsou uvedena, respektive popsána v Synth. Commun. 13, 471 a další (1983) a Synth. Commun. 14, 515 a další (1984).
Za účelem esterifíkace halogenidem nebo anhydridem karboxylové kyseliny se rozpustí steroidní složka v inertním rozpouštědle, například v etheru, jako dioxanu, tetrahydrofuranu, diglymu, nebo popřípadě v halogenovaných uhlovodících, jako benzenu, toluenu, cyklohexanu, methylenchloridu, chloroformu, nebo v acetonu nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Aby se odstranila halogenovodíková kyselina, vznikající při reakci, přidá se 1 až 1 000 molekvivalentů terciární báze, jako pyridinu, chinolinu, triethylaminu, dimethylanilinu, dimethylaminopyridinu atd. Je možno však též použít anorganickou zásadu, jako hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan vápenatý, k odstranění kyseliny. Potom se přidá po kapkách 1 až 200 molekvivalentů, s výhodou 1 až 3 molekvivalenty některého ze shora uvedených acylačních prostředků, popřípadě rozpuštěného v některém ze shora uvedených rozpouštědel, při teplotě od -40 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, s výhodo při teplotě od 0 do 25 °C, načež se reakční směs nechá stát jednu až 120 hodin při teplotě od -40 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě od 0 do 25 °C.
Při použití anhydridů karboxylových kyselin jako acylačního činidla bývá výhodné pracovat bez přídavku rozpouštědel. Zpravidla stačí k anhydridu kyseliny, použitého popřípadě v přebytku, přidat pouze organickou bázi, s výhodou pyridin.
Zejména u choulostivých (a někdy nestabilních) derivátů karboxylových ky selin shora uvedeného typu, zejména při použití fenylacetylchloridů, fenylacetylanhydridů, heteroarylacetylchloridů a heteroarylacetylanhydridů, je velmi výhodné s hlediska preparativního a s hlediska selektivity reakce nechat reagovat 17-deoxykortikoidy svolnou 21-hydroxylovou skupinou s 1 až 4 molekvivalenty chloridu popřípadě anhydridu při -10 až +6° (maximálně 20 °C) v chlorovaných uhlovodících, jako s výhodou v dichlormethanu, jakož i s 1 až 4 molekvivalenty pyridinové báze, s výhodou dimethylaminopyridinu.
Tím se získají reakční produkty obecného vzorce I o vysoké čistotě bez příměsí vedlejších produktů, které by stály za zmínku, zejména 11-acylováných produktů (sledování průběhu reakce chromatografií na tenké vrstvě). To znamená, že průběh reakce je pokud se týká reakce 21-hydroxylové skupiny vzorce regioselektivní.
Při reakcích s chloridy karboxylových kyselin se k reakční směsi často s výhodou přidává absolutní dioxan nebo tetrahydrofuran, např. v případě benzoylchloridu, přičemž poměr dioxanu k pyridinu činí přibližně 1 : 1, a k urychlení reakce se reakční směs často, zejména při chloridech karboxylových kyselin nebo anhydridem karboxylových kyselin se sterickou zábranou nebo málo reaktivních, zahřívá asi na 60 °C. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
Charakterizace reakčních produktů se může provést chromatografií na tenké vrstvě. Při tom mají reakční produkty Rf o hodnotě přibližně 0,6 až 0,8. Zpravidla se reakční produkty charakterizují hmotnostními spektry s MS = m/z = ... (M+H+) (zpravidla spektry FAB). Zachycují se právě monoisotopické molámí hmotnosti. Hodnoty M+Ff byly vždy zaokrouhleny. Pro charakterizaci je možno použít též infračervené spektrum, protonové magnetické rezonanční spektrum a ultrafialové spektrum.
Reakční směs se zpracuje tak, že se vlije do vody, ke které byl popřípadě přidán chlorid sodný a hydrogenuhličitan sodný, přičemž se reakční produkty vyloučí často teprve po delším stání v krystalické formě. Reakční produkty, které zůstaly olejovité nebo voskovité, se obohatí
-5CZ 288297 B6 vytřepáním s vhodným extrakčním činidlem a odpařením. Reakční produkty se mohou, je-li to žádoucí, rozdělit nebo vyčistit překrystalováním nebo chromatografíí. Často stačí též intenzivní digesce v rozpouštědle, které reakční produkt pokud možno málo rozpouští nebo nerozpouští, jako v diethyletheru nebo cyklohexanu, nebo ve směsi těchto komponent pro další vyčištění reakčních produktů.
Při použití azolidů karboxylových kyselin se esterifíkace provádí účelně tak, že se rozpustí například kyselina aryloctová nebo heteroaryloctová nebo jiná karboxy lová kyselina obecného vzorce III, ve kterém R(5) znamená hydroxylovou skupinu, v absolutním pyridinu a přidá se s výhodou ekvimolámí množství Ν,Ν-karbonyldiimidazolu nebo N.N-karbonyl-(lH-l,2,4triazolu), přičemž se při 0 až 20°C tvoří odpovídající azolidy kyseliny. Po přidání přibližně ekvimolámího množství kortikoid-17-alkyluhličitanu obecného vzorce II, ve kterém R(5) znamená hydroxylovou skupinu, a katalytického množství báze, s výhodou hydridu sodného nebo imidazolidu sodného, se míchá v pyridinu při 0 až 40 °C, s výhodou při 20 °C a zpracuje se jako obvykle.
Je však také možno předem z ekvimolámích množství Ν,Ν-karbony lazolidu a karboxylové kyseliny v absolutním tetrahydrofuranu vyrobený a izolovaný azolid karboxylové kyseliny v rozpouštědlech jako je pyridin, dimethylformamid, tetrahydrofuran přidat k rozpuštěnému steroidu a dále postupovat, jak shora uvedeno (viz též Chem. Ber. 95. str. 1284 a následující (1962)).
Při esterifikaci pomocí anhydridů kyseliny fosforové, popřípadě fosfinové, se nechají s výhodou reagovat ekvimolámí množství karboxylové kyseliny a kortikoid-21 -alkoholu v absolutním pyridinu s 50% anhydridem kyseliny propanfosforečné v methylenchloridu při 20 až 60 °C za přídavku 4-dimethylaminopyridinu jako prostředku vázajícího kyselinu a pracuje se dále jako obvykle (vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje 5% hydrogensíranem draselným, oddestiluje, krystaluje). Místo anhydridů kyseliny fosforečné se může použít též anhydrid kyseliny polyfosforečné (PPA).
Dalším výhodným esterifíkačním postupem, který je použitelný na karboxylové kyseliny obecného vzorce III, ve kterém R(5) znamená hydroxylovou skupinu, nebo na karboxylové kyseliny uvedené v seznamu, je přímá přeměna 17-deoxykortikoidů obecného vzorce II, ve kterém R(4) znamená hydroxylovou skupinu, pomocí prostředků vázajících vodu, jako karbodiimidů, s výhodou Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI). V některých případech je možno pracovat také s „molekulárními síty“ jako s prostředky vázajícími vodu.
Přídavkem kyseliny, např. kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny difenylfosforečné, kyseliny p-toluensulfonové, popřípadě jejich pyridiniových solí nebo organické báze, jako např. dimethylaminopyridinu, zejména výhodně v halogenovaných rozpouštědlech, jako např. v methylenchloridu nebo v dimethylformamidu, může být esterifíkace katalyticky urychlena, popřípadě optimalizována, což je u jinak těžko reagujících popřípadě choulostivých karboxylových kyselin, například typu indoloctové kyseliny, pyrrolkarboxylové kyseliny, aryloctové kyseliny a heteroaryloctové kyseliny atd. velmi výhodné. Přitom je překvapující, že se sekundární 11-hydroxylová skupina v použitých 17-deoxykortikoidech zpravidla současně neesterifíkuje, což se často při esterifikaci odpovídajícími halogenidy kyselin pozoruje.
U jedné varianty postupu se přidává k roztoku 1 molekvivalentu 17-deoxykortikoid-21-alkoholu obecného vzorce II, ve kterém R(4) znamená hydroxylovou skupinu, a 1 až 4 molekvivalentů karboxylové kyseliny obecného vzorce III, ve kterém R(5) znamená hydroxylovou skupinu, s výhodou 2 ekvivalentů, vabslužním pyridinu katalytické množství pyridinové soli kyseliny sírové jakož i přibližně po 20 minutách 1 až 4 molekvivalenty dicyklohexylkarbodiimidu, s výhodou 1 až 2 molekvivalenty. Potom se míchá při 0 až 50 °C, s výhodou při 20 °C, tak dlouho, až vzorek z chromatografíe na tenké vrstvě nevykazuje žádnou výchozí karboxylovou
-6CZ 288297 B6 kyselinu, nýbrž jen požadovaný 17-deoxykortikoid-21-ester s karboxylovou kyselinou obecného vzorce I. Odfiltruje se vytvořená dicyklohexylmočovina, filtrát se vlije účelně do vody, přefiltruje se (při tvorbě krystalů) nebo se dekantuje (při olejovitých nebo voskovitých sraženinách), promyje se s vodou, popřípadě se extrahuje také extrakčními činidly, zejména dichlormethanem, vysuší, překrystaluje jako obvykle nebo se reakční produkty vysuší, pokud je to žádoucí, obvyklými chromatografickými metodami, s výhodou na silikagelu.
Místo pyridinu mohou být v některých případech použita i jiná inertní rozpouštědla, jako např. tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, dimethylformamid, účelně za přídavku terciárních bází, například pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu. Při použití molekulárních sít jako prostředků vázajících vodu je třeba těmto rozpouštědlům dávat přednost.
Pro esterifikaci choulostivými aryloctovými kyselinami a heteroaryloctovými kyselinami se dále osvědčila následující varianta: 1 ekvivalent karboxylové kyseliny se rozpustí při 0 °C v absolutním dichlormethanu a pak se přidá 1 ekvivalent DCC1, 0.2 ekvivalentu 4-N,N'dimethylaminopyridinu a roztok 1 ekvivalentu 17-deoxykortikosteroid-21-alkoholu v absolutním dichlormethanu a míchá se 18 až 48 hodin při 20 °C. Po obvyklém konečném zpracování se může získat žádaný ester obecného vzorce I v čisté formě. Místo DCCI se může též použít molekulární síto.
Při další esterifikační metodě se smíchá 21-deoxykortikoid-21-(terc.butyldimethylsilyl-(O)ether) v absolutním tetrahydrofuranu s 1 molekvivalentem karboxylové kyseliny a anhydridem trifluoroctové kyseliny a po míchání po dobu 1 až 6 hodin při 20 °C se zpracuje jako obvykle.
Je však možno přímo převést karboxylovou kyselinu a 17-deoxykortikoid-21-alkohol (volnou formu) anhydridem trifluoroctové kyseliny na požadovaný 21-ester s karboxylovou kyselinou (= tvorba smíšeného anhydridu z karboxy lové kyseliny a trifluoroctové kyseliny, kteiý pak reaguje s 21-alkoholem na 21-ester).
K variantě b způsobu:
Další výhodná varianta způsobu, která vede ke kortikoidům podle vynálezu, spočívá v tom, že se 17-deoxykortikoid-21-halogenid, s výhodou 21-jodid na 21-bromid nebo 21-sulfonát, s výhodou 21-ester s methansulfonovou ky selinou zahřívá se solemi kovů, s výhodou se solemi alkalických kovů, nebo se solemi trialky lamoniových solí karboxylových kyselin, uvedených v seznamu 2, v inertních rozpouštědlech, s výhodou v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, 2-butanonu, acetonu, acetonitrilu, 1 až 16 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin, při 20 °C až teplotách varu použitého rozpouštědla, s výhodou přibližně při 50 °C, a po obvyklém konečném zpracování, s výhodou přilití vody, odfiltrování nebo oddekantování sraženiny a obvyklém vyčištění izoluje.
Pro sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené podle způsobu a) a b) platí, že jedna hydroxylová skupina v poloze 11 může být popřípadě zoxidována obvyklými metodami na ketoskupinu. Tato oxidace se provede s výhodou oxidem chromitým v kyselém prostředí a v inertním organickém rozpouštědle. Jedna vkortikoidní části přítomná 9(ll)-dvojná vazba může být popřípadě převedena adicí halogenvodíkové kyseliny nebo chloridem obvyklými metodami na odpovídající 17-deoxykortikoid-21-esteiy podle vynálezu s 1 lbeta-hydroxvl-9alfa-halogenidovou skupinou (9alfaF,Cl) nebo 1 lbeta-9alfa-dichlorovou skupinou.
Produkty způsobu podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Jsou zejména lokálně atopicky velmi silně antigloflsticky účinné a vyznačují se zčásti překvapivě velmi dobrým poměrem lokálního k systémovému protizánětlivému účinku, kteiý je oproti strukturně příbuzným kortikoid-21-esterům, které v 21-esterovém zbytku nemají žádnou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, jako například 21-esterové skupiny s 21-alkylovou skupinou,
-7CZ 288297 B6 případně oproti analogickým 17-deoxykortikoidům s nezesterifikovanou, nebo volnou 21-hydroxylovou skupinou, často zřetelně lepší, jak je možno prokázat standardním farmakologickým testem (viz Pharmakolog. odd. testů). Předmětem vynálezu je tedy též prostředek k léčbě zánětlivých dermatos sestávající ze sloučeniny obecného vzorce I.
produkty způsobu podle vynálezu mohou být použity ve veterinární a humánní medicíně k léčbě zánětlivých dermatos různého původu, a to ve formě suspenzí, mastí, krémů, sprejů atd. Přitom je jako zvláště výhodné pro lokální a topickou léčebnou formu třeba vyzdviznout, že produkty způsobu podle vynálezu mohou v důsledku svého vysoce příznivého poměru lokálního k systémovému antiflogistickému účinku i při dlouhodobé léčbě s vysokými dávkami vyvolat prakticky jen nepatrné systémové vedlejší účinky. Při vnější léčbě se používají masti, krémy, suspenze atd. s koncentrací 0,01 až 2 % hmotnostní. Zejména vykazují produkty způsobu podle vynálezu ve farmakologickém testu zčásti podstatně lepší poměr lokálního k systémovému protizánětlivému účinku nežli odpovídající prostředky svolnou 21-hydroxylovou skupinou, případně 21-esterovou skupinou, které v esterové části nemají žádné arylové případně heteroarylové části, jak tomu je u sloučenin podle vynálezu. Dále se produkty způsobu podle vynálezu vyznačují též silnější lokální antiflogistickou účinností než právě jmenované analogické prostředky. Kromě toho mohou 17-deoxykortikoid-21-estery podle vynálezu mít oproti analogickým, právě jmenovaným kortikoidním derivátům často ještě menší vliv na atrofogenitu kůže, což je další výhoda pro dermatoterapeutickou léčbu.
17-deoxykortikoid-21-estery s kyselinou spořičovou, zejména ty, které jsou substituované v poloze 4 aromatické části methoxyskupinou, methylendioxyskupínou nebo ethoxyskupinou, jakož i 17-deoxykortikoid-21-(4-(dimethylamino)benzoát) mohou mimo svou antiflogistickou účinnost vykazovat dodatečně ochranný účinek proti slunečnímu, zejména UV-B a UV-A, záření.
Kromě toho mohou být produkty způsobu podle vynálezu kombinovány v galenických prostředcích o sobě známým způsobem s různými lokálně účinnými antibiotiky, která snáší kůže, např. typu gantamycinu, neomycinu, erythromycinu, tetracyklinu nebo kyseliny fusidové a jiných. Takové kombinace produktů způsobu podle vynálezu a lokálně účinných antibiotik se mohou používat k léčbě primárních bakteriálních nebo bakteriálně superinfíkovaných zánětlivých dermatos.
Farmakologická pokusná část
Například u deoxymetason-21-esteru s kyselinou skořicovou byl prokázán silný lokální antiflogistický účinek při zřetelně menším systémovém účinku ve srovnání s deoxymetasonem, jak vyplývá z níže uvedených příkladů farmakologické účinnosti.
1. Lokální antiflogistický účinek na oxazolonem vyvolaný edém uší u myší po epikutánní aplikaci
Byla použita metoda popsaná Evansem, D.P. a kol. vBr. J. Pharmacol. 43,403 (1971). 4-ethoxymethylen-2-fenyl-2-oxazolin (oxazolon) způsobuje u myší alergický zánět zdlouhavého typu, který je možno zastavit kortíkosteroidy. Pokusnými zvířaty jsou samci myší NMRI o tělesné hmotnosti 25 g ve skupinách po 10 zvířatech. Zvířata byla senzibilizována nanesením 0,1 ml 2% roztoku oxazolonu v acetonu na oholenou kůži břicha. 9. den po této senzibilizaci byl vyvolán alergický zánět tím, že se na vnitřní stranu pravého ušního boltce naneslo 10 μΐ 2% roztoku oxazolonu v acetonu (kontrolní skupina). U léčených skupin byly ve shora uvedeném roztoku obsaženy testované prostředky. 24 hodin po aplikaci roztoků byla zvířata zahubena oxidem uhličitým. Z léčeného pravého a neléčeného levého ušního boltce byl vyseknut kruhový vzorek o velikosti 8 mm. Vzorky se ihned zvážily, přičemž rozdíl mezi pravým a levým boltcem představuje měřítko pro stupeň zánětu. Tento zánětlivě edematózní otok v mg
-8CZ 288297 B6 byl u kontrolní skupiny stanoven jako 100% a zánětlivě inhibiční účinek prostředkuje uveden jako procentuální inhibice oproti kontrole.
Léčení mg/ml x ± s Inhibice v %
kontrola - 13,4 ±3,7 -
sloučenina I 0,03 7,7 ± 3,7 43
sloučenina I 0,1 3,9 ± 2,9 71
sloučenina I 0,3 2,3 ± 1,3 83
deoxymetason 0,03 8,6 ± 3,1 36
deoxymetason 0,1 3,9 + 3,0 71
deoxymetason 0,3 2,8 ± 2,3 79
Z grafického zhodnocení v polologaritmickém systému vyplývají v obou případech 50% inhibiční hodnoty při 0,05 mg/ml, tedy stejná účinnost.
a. Testování systémové účinnosti po podkožním podání při edému tlapek vyvolaném karrageninem u krys.
Metoda byla popsána Winterem, C.A. a kol. v Proč. Soc. exp. Biol. (N.Y.), 111, 544 (1962). Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti přibližně 200 g tělesné hmotnosti a o velikosti skupiny n = 5 dostali podkožně substance (0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti, rozpuštěné v sezamovém oleji). Kontroly dostaly jen sezamový olej. Po 15 minutách bylo do levé zadní tlapky injikováno 0,1 ml 0,5% roztoku karrgeninu. Předtím a 3 hodiny, jakož i 6 hodin poté byl změřen objem tlapky (1 ml) a bylo zjištěno zvětšení otoku oproti předcházející hodnotě. Čísla jsou střední hodnoty a standardní odchylky (x ± s). Statistická signifikantní zkouška byla provedena testem podle Dunnetta.
Léčení Dávka [mg/kg] Předcházející hodnota Přírůstek 3h Přírůstek 6h
kontrola 1,43 ±0,06 0,50 ± 0,05 0,46 ± 0,07
sloučenina I 0,1 1,49 ±0,07 0,40 ± 0,06 0,39 ± 0,12
deoxymetason 0,1 1,46 ±0,08 0,28 ±0,16* 0,23 ± 0,09*
kontrola - 1,46 ±0,10 0,69 ±0,16 0,53 ±0,12
sloučenina I 0,3 1,51 ±0,04 0,46 ±0,12 0,32 ± 0,05*
deoxymetason 0,3 1,43 ±0,07 0,17 ±0,06* 0,03 ± 0,03*
Výsledek: Signifikantní účinek (* = p < 0,05) nastoupil u deoxymetasonu již při 0,1 mg/kg, ne však u sloučeniny obecného vzorce I. Také ještě po 0,3 mg/kg je sloučenina obecného vzorce I prakticky neúčinná, zatímco deoxymetason zánět již skoro úplně inhibuje.
b. Testování systémové účinnosti: glokoneogenese u krys
Samci kry? Sprague-Dawley o hmotnosti asi 140 g byli adrenalektomizováni. Obdrželi 0,9% roztok kuchyňské soli jako pitnou vodu. Po 48 hodinách byla zvířatům na 24 hodin odebrána potrava. V den pokusu (3 dny po adrenalektomii a 1 den hladovění) byly testované prostředky aplikovány podkožně (2 ml/kg v sezamovém oleji, kontroly dostaly pouze tento nosič). Po 6 hodinách byla zvířata dekapitována a byl odebrán 1 g jater. Vzorek se vnesl do 5 ml 0,6 N kyseliny chloristé. Po homogenizaci a odstředění se ve zbytku stanovila glukosa. Sraženina (glykogen) se rozložila enzymaticky amylglukosidasou a rovněž se v ní stanovila glukosa (testovací souprava na hexikinasu Boehringe Mannhein). Bylo docíleno následujících výsledků:
-9CZ 288297 B6
Léčení Dávka [mg/kg] Jatemí glykogen g/100 g živé hmotnos. Jatemí glyk. + glukosa g/100 g živé hmotnos.
kontrola 1,67 ±0,52 14,53 ± 1,95
slouč. I 0,3 1,56 + 0,50 16,91 ±3,11
slouč. 1,0 95,86 ±21,33* 154,15 ±4,99*
deoxymetason 0,1 38,00 ± 17,43* 98,55 ± 14,46*
deoxymetason 0,3 77,90 ± 29,67* 137,32 ±28,04*
Z tohoto výsledku vyplývá, že sloučenina obecného vzorce I při 0,3 mg/kg nepůsobí glukoneogeneticky, zatím co se u deoxymetasonu projevuje již při 0,1 mg/kg tento nežádoucí účinek (* = p<0,05, Dennettův test). Tento účinek se u sloučeniny obecného vzorce I projevuje až při 1 mg/kg, takže se výhoda sloučeniny obecného vzorce I musí označit faktorem 3 až 10.
Celkově z příkladů 1 až 2b farmakologických testů vyplývá nápadná minimalizace nežádoucího systémového účinku sloučeniny obecného vzorce I při zachování síly lokálního účinku ve srovnání s deoxymetasonem.
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu a sloučenin jim podobných.
Příklady provedení vynálezu
K následujícím příkladům je třeba uvést tyto obecné poznámky:
Teploty tání se stanovují v přístroji podle Tottoli (Fa Buchli) nebo v Koflerově zařízení firmy Reichert (Rakousko), typ 7841 a nejsou korigovány.
Infračervená spektra (v KBr) se zaznamenávají pomocí mřížkového spektrofotometru PerkinElmer 521. Uvádějí se vždy jen charakteristické pásy. Záznam UV-spekter (v methanolu) byl proveden spektrálním fotometrem Beckmenn DK 1 A. Zkoumání hmotnostního spektra se provádí převážně přístrojem MS 9 (Fa.AEI). Údaj o MS-spektrech (píkmolámí hmotnosti) převážně v: MS = m/z = ... (M+IT) (měření čistými isotopy), tj. byla vždy zachycena monoisotopická molámí hmotnosti. Zpravidla byla měřena FAB-MS-spektra.
Pro chromatografii na tenké vrstvě (DC) sloučeniny hotové silikagelové destičky F254 (Fa. Měrek). Pokud není uvedeno něco jiného, byla jako eluent použita směs methylenchloridu smethanolem v poměru 19: 1 (dráha 7 cm). Vyvolávalo se vždy dvakrát. Skvrny byly buď detekovány UV-lampou při 254 nm, nebo se dosáhlo jejich viditelnosti postříkáním 10% roztokem kyseliny sírové v methanolu, jakož i zahřátím na 100 °C. Hodnoty ŘF je třeba chápat pouze jako relativné, ke sloupcové chromatografii byl použit 15 Kieselgel 60, velikost zrna 0,063 až 0,2 mm (Fa. Měrek).
Při reakcích s chloridem karboxylových kyselin se k reakční směsi přidává s výhodou často absolutní dioxan, například u benzoylchloridu, přičemž poměr dioxanu k pyridinu je přibližně v poměru 1 : 1, a k urychlení reakce se reakční směs často, zejména v případě stericky bráněných nebo méně reaktivních chloridů karboxylových kyselin nebo anhydridů karboxylových kyselin, zahřívá přibližně na 60 °C. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
Charakterizace reakčních produktů může být provedena chromatografií na tenké vrstvě (DC). Přitom mají reakční produkty hodnoty RF přibližně 0,65 až 0,75. Zpravidla se reakční produkty charakterizují hmotnostními spektry sMS = m/z = ... (M+H) (zpravidla FAB-spektra).
-10CZ 288297 Β6
Zachycuje se vždy monoisotopická molámí hmotnost. Hodnoty M+H* se vždy zaokrouhlují. K charakterizaci se mohou použít též infračervená spektra, spektra 'H-NMR a UV-spektra.
Příklad 1
Deoxymetason-21-(3-fenyl)propionát
a) K roztoku 3 g deoxymetasonu (~ 0,008 mol) v 20 ml absolutního pyridinu se přidá za současného míchání při 0 °C po kapkách roztoku 1,8 g chloridu kyseliny 3-fenylpropionové (—0,011 mol) v 10 ml absolutního dioxanu. Po 5 až 6 hodinách míchání při 0 °C (DC ukazuje úplnou tvorbu žádaného reakčního produktu) se přileje do 500 ml polonasyceného vodného roztoku kuchyňské soli, izoluje se sraženina (olejovitá nebo vosk) na skládaném filtru, vyjme se methylenchloridem nebo ethylacetátem, promyje vodou, vysuší síranem sodným, ve vaku se oddestiluje rozpouštědlo, nechá se vykrystalovat z diethyletheru nebo diisopropyletheru nebo petroletheru, odfiltruje se a popřípadě se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru (případný přídavek diisopropyletheru nebo petroletheru). Získá se 3,9 g (96 %) shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 161 °C.
MC: m/z = 509 (M+H*)
DC:Rf = 0,6
b) Použije-li se v příkladu 1 a) místo 3-fenylpropionylchloridu 3,1 g anhydridu kyseliny 3-fenylpropionové a provádí-li se reakce, jakož i konečné zpracování a vyčistění, jak je popsáno od příkladem I a), získá se stejný reakční produkt se stejnými daty, jak je popsáno v příkladu 1 a).
c) K roztoku 3 g (0,008 mol) deoxymetasonu v 25 ml absolutního acetonu a 10 ml absolutního pyridinu se přikape za současného míchání při 0 °C po částech 1,8 g 3-fenylpropionylchloridu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti (21 °C), zahřeje se, v případě, že se chromatografií na tenké vrstvě nedetektuje již edukt, zahřívá se ještě několik hodin (asi 5 hodin) na 40 až 50 °C, načež se nechá vychladnout, vleje se do 60 ml polonasyceného vodného roztoku kuchyňské soli, vodná fáze se oddekantuje od vyloučeného oleje nebo vosku (v případě, že se vyloučí krystalizát, odfiltruje se), sraženina se vyjme do methylenchloridu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se např. síranem sodným a oddestiluje se rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, methylenchloridu (rozpustit) a přídavku diethyletheru popřípadě diisopropyletheru. Získá se 3,2 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 158 až 160 °C.
V DC (eluent: CH2CH2 : CH3 = 19 : 1) vykazuje tato stejně jako shora uvedená sraženina kromě hlavní skvrny při RF = 0,6 ještě vedlejší skvmy. K vyčištění (DC) se chromatografuje na silikagelu o velikosti zrna 0,063 až 0,2 mm (měrek AG), sloupec 20 x 3 cm) směsí methalechloridu s methanolem v poměru 998 : 2 (50 ml frakce). Frakce, které pak v DC mají hodnotu Rf přibližně 0,6, se spojí.
Po oddestilování elučního činidla se získají z diethyletheru nebo/a ethanolu, ethylenchloridu, diethyletheru (nebo diisopropyletheru) 2 g (při nejlepší reprodukční násadě 2,8 g) krystalické, v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 160 °C.
MS: m/z = 509 (M+H*)
DC: Rf = 0,6 (AP = 0,4) (AP = výchozí produkt)
Také olejovitá popřípadě voskovitě olejovitá shora uvedená sraženina má po vysušení: MS: m/z = 509 (M+H*)
-11CZ 288297 B6
Příklad 2
Deoxymetason-21-fenoxyacetát
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 a), se nechají zreagovat 3 g deoxymetasonu sl,8g chloridu kyseliny fenoxyoctové místo 3-fenylpropionylchloridu, reakční produkt se zpracuje, izoluje a získá se čistá, krystalická (popřípadě také v amorfní formě) v nadpisu uvedená sloučenina. Získá se 3,82 g shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 147 °C.
MS: m/z = 511 (M+tT) DC: RF = 0,7
Příklad 3
Deoxymetason-21-fenylacetát
a) Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 a), se nechají zreagovat 3 g deoxymetasonu s 1,75 g fenylacetylchloridu místo 3-fenylpropionylchloridu, reakční produkt se zpracuje, izoluje a získá se čistá, krystalická (překrystalovaná; popřípadě také v amorfní formě) v nadpisu uvedená sloučenina. Získá se 2,7 g shora uvedené sloučeniny. Teplota tání 151 až 153 °C.
MS: m/z = 495 (Μ+1Γ)
DC: RF s 0,7
b) K. roztoku 6,3 g deoxymetasonu a 8,65 g kyseliny fenyloctové (sušené 5 hodin ve vakuu nad P2O5 přibližně při 50 až 60 °C) v 44 ml absolutního pyridinu se přidá za současného míchání při 20 °C čerstvě připravená směs 250 mg koncentrované kyseliny sírové v 4 ml absolutního pyridinu (suspenze pyridiniumsulfátu). Po 15 minutách míchání se přidá 5,1 g Ν,Ν'-dicyklohexyldiimidu. Z počátečního čirého roztoku vypadne brzy krystalická sraženina vytvořené Ν,Ν'-dicyklohexylmočoviny. Míchá se tak dlouho, až při chromatografií na tenké vrstvě již nelze prokázat žádný adukt a reakční produkt je detektovatelný při RF = 0,7 (zpravidla 16 hodin reakční doby; delší reakční doba, například stání popřípadě míchání přes víkend neovlivňuje negativně výsledek reakce). Potom se přidá 2,2 ml kyseliny octové nebo anhydridu kyseliny octové a směs se nechá stát ještě 1 hodinu při 20 °C a 24 až 48 hodin v mrazáku (asi při -15 °C). Vyloučená N,N'-dicyklohexylmočovina se odfiltruje, promyje pyridinem o teplotě asi 15 °C a filtrát se vmíchá asi do 500 ml polonasyceného vodného roztoku kuchyňské soli, přidá se asi 5 ml ethanolu, olejovitě krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se opakovaně vodou a vyjme se asi do 100 ml methylenchloridu. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se nechá vykrystalovat přídavkem diethyletheru.
Získá se deoxymetason-21-fenylacetát o teplotě tání 132 až 145 °C, který je možno překrystalovat ze směsi terc.butanolu s diethyletherem. Teplot tání 156 °C (výtěžek 4 g) MS: m/z = 495 (M+H+)
DC:Rf=0,7 (RfED = 0,4)
c) Postupuje se analogicky jako v příkladu 3 b), ale nevynechá se kyselý katalyzátor, koncentrovaná kyselina sírová v pyridinu. Asi po 5-násobné reakční době, jaká je uvedena v příkladu 3 b), neukazuje již vzorek DC žádný edukt. Po analogickém konečném zpracování a vyčištění, jak je uvedeno v příkladu 3 b), se získá deoxymetason-21fenylacetát se stejnými charakteristickými hodnotami, jaké jsou uvedeny v příkladu 3 b).
-12CZ 288297 B6
Použije-li se místo pyridinu absolutní dimethylformamid jako rozpouštědlo, získá se v nadpisu uvedená sloučenina rovněž se stejnými hodnotami.
d) Postupuje se analogicky jako v příkladu 3 b). Místo kyseliny sírové se přidá 250 mg p-toluensulfonové kyseliny. Po analogickém konečném zpracování a vyčištění, jak je v příkladu 3 b) uvedeno, se získá deoxymetason-21-fenylacetát se stejnými charakteristickými hodnotami, jak je uvedeno v příkladu 3 b).
Příklad 4
Deoxymetason-21 -ester s kyselinou indol-3-octovou
K roztoku 1,92 g deoxymetasonu a 3,1 g 3-indoloctové kyseliny (vysušené) v 15 ml absolutního pyridinu se za současného míchání při 20 °C přidá pyridiniumsulfát, připravený z 56 mg koncentrované kyseliny sírové v 2,5 ml absolutního pyridinu podle příkladu 2 b). Po 30 minutách míchání při 20 °C se přidá 1,55 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 48 minutách míchání při 20 °C ukazuje hmotnostní spektrum m/z = 534,2 (M+H*) a žádné m/z = 377 (M+H+) pro výchozí steroid. Po analogickém dalším zpracování jako v příkladu 3 b) se po vlití přibližně do 500 ml polonasyceného roztoku kuchyňské soli získá olejovitá sraženina, která přejde ve vosk. Vosk se oddekantuje, popřípadě odfiltruje, promyje se vodou a vysuší v exsikátoru ve vakuu přes P2O5. Po rozetření s petroletherem se získá 1,35 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě amorfního produktu.
MS (voskovitého popřípadě amorfního materiálu): m/z = 535 (M+H*)
DC = 0,75 (hlavní skvrna = Hf + málo slabých vedlejších skvrn)
K získání čistého produktu se chromatografuje se směsí methylenchloridu s methanolem v poměru 99,5 k 0,5 na silikagelu (kolona: průměr = 5 cm, h = 20 cm). Frakce eluátu s RF = 0,75 se spojí a zbaví rozpouštědel destilací. Získá se 1 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání ~ 160 °C se stejnými hodnotami pro MS a DC, jaké má voskovitá, případně amorfní v nadpisu uvedená sloučenina.
MS: m/z = 534 (M+H*)
DC: Rf ξ 0,75
Příklad 5
Deoxymetason-21-ester s kyselinou skořicovou
K roztoku 6 g deoxymetasonu v 40 ml absolutního pyridinu se za současného míchání přidá po kapkách roztok 3,5 g chloridu kyseliny skořicové v 20 ml absolutního dioxanu. Po 5 hodinách míchání při 0 °C (DC ukazuje úplnou tvorbu požadovaného reakčního produktu) se směs vlije do 1 1 polonasyceného vodného roztoku kuchyňské soli, izoluje se sraženina odfiltrováním přes skládaný filtr, tato sraženina (vosk) se vyjme do methylenchloridu nebo ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší síranem sodným, ve vakuu se oddestiluje rozpouštědlo, nechá se vykrystalovat pomocí diethyletheru nebo diisopropyletheru nebo petroletheru, odfiltruje se a popřípadě překrytaluje ze směsi ethanolu s diethyletherem (popřípadě za přídavku diisopropyletheru nebo petroletheru). Získá se 7,5 g shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 161 °C.
MS: m/z = 507 (M+H*)
DC: Rf = 0,7
-13CZ 288297 B6
Příklad 6
Kortikosteron-21-ester s kyselinou skořicovou
Stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 5, se nechá reagovat 580 mg kortikosteronu v 4 ml absolutního pyridinu s 350 mg chloridu kyseliny skořicové v 2 ml absolutního dioxanu, po 5 hodinách míchání při 0 °C se zpracuje (nalije do 100 ml polonasyceného roztoku kuchyňské soli atd.) a izoluje krystalizací. Získá se 660 mg shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 154 až 157 °C.
MS: m/z = 477 (M+řT)
DC: Rf = 0,7
Příklad 7 ll-deoxykortikosteron-21-ester s kyselinou skořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 6, se nechá reagovat 570 mg 11deoxykortikosteronu místo deoxymetasonu, načež se reakční produkt zpracuje a izoluje. Získá se 520 mg shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 140 až 143 °C.
MS: m/z = 461 (M+Ff)
DC: Rf ξ 0,75
Příklad 8
Fluokortolon-21-ester s kyselinou skořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 5, se nechá reagovat 600 mg fluokortolonu v 4 ml absolutního pyridinu s 350 mg chloridu kyseliny skořicové ve 2 ml absolutního dioxanu (5 hodin při 0 °C), reakční produkt se zpracuje (vlije do 100 ml polonasyceného roztoku kuchyňské soli atd.) a izoluje v krystalické formě. Získá se 720 mg shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 154 až 159 °C.
MS: m/z =507 (M+FT)
DC: Rf = 0,8
Příklad 9
Diflukortolon-21-ester s kyselinou skořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 8, se nechá reagovat 610 mg diflukortolonu místo fluokortolonu. Reakční produkt se zpracuje a izoluje. Z diisopropyletheru (rozetřením) se získá 560 mg shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 120 až 128 °C (amorfní).
MS: m/z = 525 (M+H+)
DC: RF = 0,8
-14CZ 288297 B6
Příklad 10
Klokortolon-21-ester s kyselinou skořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 8, se nechá reagovat 620 mg klokortolonu místo fluokortolonu. Reakční produkt se zpracuje a izoluje. Z diisopropyletheru (rozetřením) se získá 590 mg shora uvedené sloučeniny (amorfní).
MS: m/z = 542 (M+H+)
DC: RF = 0,8
Příklad 11
9alfa-fluor-kortikosteron-21-ester s kyselinou skořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 8, se nechá reagovat 600 mg 9alfafluorkortikosteronu místo fluokortolonu. Reakční produkt se zpracuje a izoluje. Z n-hexanu (rozetřením) se získá 630 mg shora uvedeného produktu v amorfní formě.
MS: m/z = 495 (M+řf)
DC: RF = 0,8
Příklad 12
Deoxymetason-21 -ester s kyselinou 4-methoxyskořicovou
K roztoku 6 g deoxymetasonu v 40 ml absolutního pyridinu se za současného míchání při 0 °C přidá po kapkách roztok 4,2 g chloridu kyseliny 4-methoxyskořicové v 20 ml absolutního dioxanu. Po 5 hodinách míchání při 0 °C (DC ukazuje úplnou tvorbu požadovaného reakčního produktu) se roztok vleje do 11 polonasyceného vodného roztoku kuchyňské soli, sraženina se izoluje (vosk) odfiltrováním přes skládaný filtr, vyjme se do methylenchloridu nebo ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, nechá se vykrystalovat pomocí diethyletheru nebo diisopropyletheru nebo petroletheru, odfiltruje se a popřípadě se překrystaluje ze směsi ethanolu s diethyletherem popřípadě s příměsí diisopropyletheru nebo petroletheru. Získá se 9,4 g shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 185 °C. V další šarži měl reakční produkt teplotu tání 194 °C.
MS: m/z = 537 (M+tT)
DC: Rf = 0,75
Příklad 13
Kortikosteron-21-ester s kyselinou 4-methoxyskořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 12, se nechá reagovat 580 mg kortikosteronu v 4 ml absolutního pyridinu s 420 mg chloridu kyseliny 4-methoxyskořicové ve 2 ml absolutního dioxanu, po 5 hodinách míchání při 0 °C se reakční produkt zpracuje (vlije do 100 ml polonasyceného roztoku kuchyňské soli atd.) a izoluje krystalizaci. Získá se 620 mg shora uvedené sloučeniny o teplotě tání —160 °C.
MS: m/z = 507 (M+fT)
DC: Rf = 0,7
-15CZ 288297 B6
Příklad 14
Deoxykortikosteron-21 -ester s kyselinou 4-methoxyskořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 12, se nechá reagovat 570 g deoxykortikosteronu místo deoxymetasonu. Reakční produkt se zpracuje a izoluje. Získá se 500 mg shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 153 °C.
MS: m/z = 491 (M+H+) io DC: Rp = 0,75
Příklad 15
Fluokortolon-21-ester s kyselinou 4-methoxyskořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 12, se nechá reagovat 600 mg fluokortolonu v 4 ml absolutního pyridinu s 420 mg chloridu kyseliny 4-methoxyskořicové ve 2 ml absolutního dioanu (5 hodin při 0 °C), reakční produkt se zpracuje (vlití do 100 ml polonasyceného roztoku 20 kuchyňské soli atd.) a izoluje v krystalické formě. Získá se 690 mg shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 164 až 176 °C (dříve od 150 °C, slinování amorfní)
MS:m/z = 537(M+H+)
DC: Rf s 0,75
Příklad 16
DÍflukortolon-21-ester s kyselinou 4-methoxyskořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 15, se nechá reagovat 610 mg diflukortolonu místo fluokortolonu. Reakční produkt se zpracuje a izoluje. Z diisopropyletheru rozetřením se získá 590 mg shora uvedené sloučeniny v amorfní formě.
MS: m/z = 555 (Μ+ΡΓ)
DC: Rf s 0,8
Příklad 17
K.lokortolon-21-ester s kyselinou 4-methoxyskořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 15, se nechá zreagovat 620 mg klokortolonu místo fluokortolonu. Pak se reakční produkt zpracuje a izoluje. Z diisopropyletheru (rozetření) se získá 45 620 mg shora uvedené sloučeniny v amorfní formě.
MS: m/z = 572 (M+FT)
DC: Rf = 0,8
-16CZ 288297 B6
Příklad 18
9alfa-fluorkortikosteron-21 -ester s kyselinou 4-methoxyskořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 15, se nechá reagovat 600 mg 9alfafluorkortikosteronu místo fluokortolonu. Pak se reakční produkt zpracuje a izoluje. Z diisopropylletheru (rozetření) se získá 680 mg shora uvedené sloučeniny v amorfní formě.
MS: m/z = 525 (M+H*)
DC: Rf = 0,8
Příklad 19
Deoxymetason-21-ester s kyselinou 4-fenylskořicovou
K roztoku 3 g deoxymetasonu a 2,3 g 4-fenylskořicové kyseliny v 60 ml absolutníhomethylenchloridu se při 0 °C za současného míchání 96 mg 4-dimethylaminopyridinu a 2 g dicyklohexyíkarbodiimidu. Nejprve čirý reakční roztok se brzy zkalí. Přibližně po 6 hodinách míchání při teplotě místnosti DC vzorek už neukazuje žádný edukt. Reakční roztok se pak nechá stát 2 dny při +4 °C a 2 dny při -15 °C (v mrazáku), vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje, promyje přibližně -15 °C studeným methylenchloridem a organické rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbývající odparek se převede z vroucího diethyletheru ke krystalizací a popřípadě se překrystaluje ze směsi ethanolu s diethyletherem. Získá se 4,1 g shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 142 °C:
MS: m/z = 583 (M+H*)
DC: Rf s 0,75
Příklad 20
Deoxymetason-21-ester s kyselinou trans-3,4-methylendioxyskořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 19, se nechají zreagovat 3 g deoxymetasonu se 2 g kyseliny trans-3,4-methylendioxyskořicové místo kyseliny 4-fenylskořicové, reakční produkt se zpracuje, izoluje a přečistí. Získá se 1,9 g shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 147 až 151 °C.
MS: m/z = 551 (M+H*)
DC: Rf ξ 0,7
Příklad 21
Deoxymetason-21-ester s kyselinou trans-3,4-dimethoxyskořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 19, se nechají reagovat 3 g deoxymetasonu se 2 g kyseliny trans-3,4-dimethoxyskořicové místo kyseliny 4-fenylskořicové, reakční produkt se zpracuje, izoluje a přečistí. Získá se 2,4 g shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 139 až 144 °C.
MS: m/z = 567 (M+H*)
DC: Rf = 0,75
Použije-li se v příkladu 21 místo 2g kyseliny trans-3,4-dimethoxyskořicové ekvivalentní množství kyseliny trans-2,3-dimethoxyskořicové nebo trans-2,4-dimethoxyskořicové nebo
-17CZ 288297 B6 trans-2,5-dimethoxyskořicové nebo trans-3,5-dimethoxyskořicové, získá se po analogickém provádění reakce, zpracování a izolace odpovídající deoxymetason-21 -estery s kyselinou trans2,3-(nebo 2,4- nebo 2,5- nebo 3,5-)dimethoxyskořicovou, všechny s MS: m/z = 567 (M+H+).
Příklad 22 (p znamená 4)
Deoxymetason-21-ester s kyselinou p-methylskořicovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 19, se nechají zreagovat 3 g deoxymetasonu s 1,9 g kyseliny p-methylskořicové místo kyseliny 4-fenylskořicové, načež se reakční produkt zpracuje, izoluje a přečistí. Získá se 2,1 g shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 171 °C.
MS: m/z = 521 (M+H*)
DC:Rf = 0,7
Příklad 23
Použije-li se v příklad 22 místo p- respektive 4-methylskořicové kyseliny 1,9 g kyseliny alfamethylskořicové (C6M5CH=C(CH3)CO2H), získá se po analogickém provádění reakce, zpracování a izolaci izomemí deoxymetason-21-ester s kyselinou alfa-methylskořicovou (amorfní krystalizát po vysrážení diethyletherem).
MS: m/z = 521 (M+H*)
DC: RF = 0,75
Použije-li se v příkladu 22 místo alfa-methylskořicové kyseliny odpovídající množství (1,9 g)beta-methylskořicové kyseliny (např. trans-), získá se deoxymetason-21-ester s kyselinou beta-methylskořicovou.
Příklad 24
Deoxymetason-21-ester s kyselinou fenylpropionovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 19, se nechají reagovat 3 g deoxymetasonu s 1,9 g kyseliny fenylpropionové (reakční doba 24 hodin). Reakční produkt se zpracuje a izoluje. Z výsledného tmavého oleje (2,2 g) vykrystaluje po více dnech shora uvedená sloučenina, která se jen těžko dá získat v čisté formě. Hodnoty olejovité krystalického produktu:
MS: m/z = 550 (M+H*)
DC: Rf = 0,8
Příklad 25
Deoxymetason-21-ester s kyselinou 5-fenylpenta-2,4-dienovou
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 19, se nechají reagovat 3 g deoxymetasonu s 1,6 g kyseliny 5-fenylpenta-2,4-dienové (=cinnamylideneacetic acid) místo kyseliny 4-fenylskořicové, načež se reakční směs zpracuje, substance se izoluje a přečistí. Získá se 3,1 g shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 140 až 146 °C (neostrá).
MS: m/z = 533 (M+H*)
-18CZ 288297 B6
DC: Rf ξ 0,75
Příklad 26
Deoxymetason-21 -(4-(4-(N,N)-(bis(2-chlorethyl)amino)fenylbutyrát)
K roztoku 8 g deoxymetasonu s 7,2 g 4-(4-(N,N)-(bis(2-chlorethyl)amino)fenyl)máselné kyseliny (=chlorambucil) v 50 ml absolutního pyridinu se přidá za současného míchání při 20 °C pyridiniumsulfát (vyrobený podle příkladu 2b z 300 mg koncentrované kyseliny sírové v 10 ml absolutního pyridinu). Po 20 minutách míchání při 20 °C se přidá 5,77 g N,Ndicyklohexylkarbodimidu. Po 48 míchání při 20 °C se přidají 2 ml kyseliny octové a reakční směs se ponechá 48 hodin v mrazáku při -15 °C. Vysrážená N,N'-dicyklohexylmočovina (6,1 g) se odfiltruje a k filtrátu se přidá asi 300 ml polonasyceného vodného roztoku kuchyňské soli, přičemž se vysráží olej. Olej se odfiltruje přes skládaný filtr, smísí se s 400 ml vody, přičemž se přemění během 48 hodin na vosk. Vosk se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se nakonec ve vakuovém exsikátoru. Rozpustí se pod zpětným chladičem ve vroucím isopropanolu a nechá se ochladit na 20 °C, přičemž ve vroucím isopropanolu a nechá se ochladit na 20 °C, přičemž se brzy vysráží hustý krystalizát, který se odfiltruje a promyje 0 °C studeným isopropanolem. Po vysušení se získá 6,2 g shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 142 až 145 °C. (Jiná šarže dává teplotu tání 160 až 168 °C. Tento prostředek má evidentně dvojí respektive vícenásobnou teplotu tání (polymerfní!))
MS: m/z = 662 (M+kf)
DC: Rf = 0,8
Příklad 27
Deoxymetason-21-ester s 3-(furyl)akiylovou kyselinou
K roztoku 500 mg deoxymetasonu (1,3 mmol) v 3 ml absolutního pyridinu se přidá po kapkách za současného míchání při 0 °C roztok 254 mg chloridu 3-fuiylakrylové kyseliny (1,6 mmol) v 2 ml absolutního dioxanu. Po 4 hodinách míchání při 0 °C a 62 hodinách stání (= přes víkend) v ledničce při +4 °C (DC ukazuje úplnou tvorbu požadovaného reakčního produktu, RF s 0,8 (deoxymetason má RF = 0,6)) se při +4 °C odfiltruje vyloučená sraženina (= pyridiniumhydrochlorid). Rozpouštědla získaného filtrátu se důkladně oddestilují ve vysokém vakuu. Získaný odparek se rozetře s diethyletherem a získaný krystalizát se odfiltruje a několikrát se promyje diethyletherem. Je-li to žádoucí, může se získaný krystalizát překrystalovat ze směsi ethanolu s diethyletherem (popřípadě za přídavku dichlormethanu pro dokonalé rozpuštění). Získá se 580 mg shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 216 °C.
MS: m/z = 497 (M+H+)
DC:Rf = 0,8
Za účelem syntézy izomemích sloučenin deoxymetason-21-esteru kyseliny 3—(2— thienyl)akrylové respektive deoxymetason-21-esteru kyseliny 3-(2-furyl)akrylové se vychází účelně zvolných kyselin 2-thienylové respektive 2-furylakrylové (místo 4-fenylskořicové) a reakce se provádí podle příkladu 19.
-19CZ 288297 B6
Příklad 28
Deoxymetason-21 -ester 3-(3-thienyl)akrylové kyseliny
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 27, se nechá reagovat 0,5 g deoxymetasonu s 2,75 mg chloridu kyseliny 3-thienylakiylové místo chloridu kyseliny použitého v uvedeném příkladu. Reakční produkt se zpracuje analogicky, nechá se vykrystalovat a přečistí se. Z diethyletheru se získá 580 mg shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 219 °C.
MS: m/z = 513 (M+IT)
DC:Rf = 0,8
Analogické s těmito příklady jsou následující příklady z tabulek 1 a 2, přičemž R(l)' představuje celý postranní řetězec na skupině 21CH2O.
Za účelem charakterizace produktů syntézy byly vyhodnoceny pouze píky molekulární hmotnosti (m/z = ... (M+H+), získané podle hmotnostních spekter (jako olej nebo vosk nebo amorfní nebo krystalické), a zpravidla nenásledovalo potom přečištění krystalizací (překrystalováním) popřípadě chromatografií.
-20CZ 288297 B6
Tabulka 1
Základní kortikoid: deoxymetason
B *” e Λ
N > »·» MO □C c O o
« O 1 š
1 / \ CM a*
0 O x o. x * u. x ”
1 CM 1 CM ’
— < QC >- NI
ac 1 o CM
_ +~ n I 2 E + - Σ N CM m
a 1 O O CM X O </) ό
Varianta postupu podle příkladu 3 b
Použitá (ý) karboxylová kyselina (chlorid karboxylové kyseliny) X CM O o CM X o </>
• >o e 3 X 0 0« • V“
- + ω| .n X 3 ε + ~ Σ 523 496 809
CC <^-(CH2)jC0- 1 o o Ol O b 1 o o o □z o
Varianta postupu podle přikladu co XJ co
Použitá(ý) karboxylová kyselina (chlorid karboi xylové kyseliny) í__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ CM O O »o Ol ZE O ó ZE CM O o CM O b CM O o 1 o o b
• X) n o X o a. CM v* co 5ř
-22CZ 288297 B6
Základní kortikoids deoxymetason
t 2 dvojná vazba
-23CZ 288297 B6
- + Wl N I 2 E + ~ Σ 501 I 515 515 I
1 1
O o
O o
CM CM
1 nz ZE
O o O
o CM CM
cc CM □z 3=
□z o O
o \ r**\ < K
c/o í vo y c θ
0
CL·
5 0
4> •0
tn e
σ f4 tn
CL· a in
M J3
co co to
4J c CL· r— T“·
®
-H
M
4 0
5> CL·
1
X
Mj > 0 Λ — —
0 M o o
rH >T « Jí o o
X o o
o Λ M 0 •H M CM CM CM
4 0 — H > x; C O o O CM O CM
0 -H CM □z ΊΤ
«>» ***· *H Φ zc o o
<q ω o r^\
MJ X> Ή c > -Η -X r-i \ K K
>N O Μ» C/0 </) o
□ 01 >
O >. O ./ » /
Lb X Ή *z
>ó
tn CM co •
0 cm CM CM
0
CL·
-24CZ 288297 B6
+~ (rt 5 x 2 E + 548 <0 IO 545 i
~ 2
1 1
o o O
o o | o
1 CM 1
CM z CM
t_> X
X o 31 o Z z o
Ě =< Z X / p b
o o ω *» Z 0
9
a
a 5
4J Ό
Q C
0 r4 xt
a Jí w JO
M -Q
n
+> a O m
c
0
•H H
*Ú
<9 0
> a
1 0 X z X
^XJ a CM CM CM
> 0 M « o O O O
r4 X o o
> I |
X 0 Λ Ό *r< M >, CM -y *> CM X
k « 0 c H *H o 1 o Z Z o
X »> MQ a m o © —· Ol «0 X c X Z X / © b
4i •Η XjJ J----\ /
•H >N □ 0 r4 > Ώ 0 O <-l > > o o o •n Z 0
th Jí X
• K)
® IO (0
□ CM CM CM
X
0
a ...
-25CZ 288297 B6
_ + M N X 2 E + (D in
Sz 1 O o 1 □c o é O
Varianta postupu podle přikladu *
Použitá(ý) karboxyloyá kyselina (chlorid karboxylové kyseliny) CM O Y o 1 ZE O O
Pokus č. 5
-26CZ 288297 B6
Seznam 2
Jako výchozí látky přicházejí v úvahu například následující karboxylové kyseliny obecného 5 vzorce III, ve kterém R(5) znamená hydroxylovou skupinu, respektive jejich aktivované deriváty (arylové popřípadě heteroarylové skupiny v nich obsažené odpovídající substituentům R1)).
cis- nebo (s výhodou) trans-skořicová kyselina, 2-, 3- nebo 4-methoxyskořicová kyselina, 4-ethoxyskořicová kyselina, 3,4-dimethoxyskořicová kyselina, 4-isopropylskořicová kyselina, 10 4-(terc.butyl)skořicová kyselina, fenylpropiolová kyselina, 3-(2-thienyl)akrylová kyselina, 3-(3-thienyl)akrylová kyselina, 3-(4-nebo 2-pyridyl)akrylová kyselina, 3- nebo 2-indolylakrylová kyselina (také (N-methyl)), 3,4-(methylendioxy)skořicová kyselina.

Claims (9)

  1. 20 1. 17-Deoxykortikoid-21-ester karboxylové kyseliny obecného vzorce I
    25 ve kterém
    A představuje skupinu CHOH, CH2 nebo C=O,
    X znamená alifatický uhlovodíkový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku, který je jednou nebo 30 vícekrát nenasycený,
    Y představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru,
    Z znamená atom vodíku, atom fluoru nebo methylovou skupinu,
    R(l) představuje fenylovou, thienylovou, pyridylovou, indolylovou nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, a
    -27CZ 288297 B6
    R(2) znamená atom vodíku nebo α-methylovou nebo p-methylovou skupinu.
  2. 2. 17-deoxykortikoid-21 -ester karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    R(l) a X mají významy definované v nároku 1,
    A představuje skupinu CHOH v β-konfiguraci,
    Y znamená atom fluoru,
    Z představuje atom vodíku a
    R(2) znamená α-methylovou skupinu.
  3. 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství 17-deoxykortikoid-21-esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  4. 4. 17-Deoxykortikoid-21-ester karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení dermatos.
  5. 5. Způsob výroby 17-deoxykortikoid-21-esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, vy zn a č uj í cí se tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II (II)/ ve kterém R(4) představuje hydroxyskupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, al) nechá reagovat s aktivovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
    R(5)-CO-X-R(1) (III), ve kterém X a R(l) mají významy definované v nároku 1 a R(5) znamená atom chloru, atom bromu, skupinu -O[-CO-X-R(1)] nebo -O-C(O)CF3, nebo se
    -28CZ 288297 B6 a2) nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecné vzorce ΙΠ
    R(5)-CO-C-R(1) (ΠΙ), ve kterém R(5) představuje hydroxyskupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, za přítomnosti činidla odstraňujícího vodu, nebo že se
    b) sloučenina obecného vzorce II (II), ve kterém R(4) představuje atom bromu, atom jodu, ary lsulfonyloxyskupinu nebo alkylsulfonyloxyskupinu a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nechá reagovat se solí karboxylové kyseliny obecného vzorce III
    R(5)-CO-X-R(1) (ΠΙ), ve které R(5) představuje skupinu -(O-Me+), kde Me+ představuje kation alkalického kovu nebo trialkylamoniový kation, a zbývající obecné symboly mají významy definované v nároku 1.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako aktivovaná karboxylová kyselina obecného vzorce III použije halogenid, anhydrid nebo azolid této kyseliny.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R(5) představuje aktivovaný zbytek kyseliny.
  8. 8. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako činidlo odstraňující vodu použije N,N'-dicykohexylkarbodiimid.
  9. 9. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako sůl karboxylové kyseliny obecného vzorce III reagující se sloučeninou obecného vzorce II použije draselná sůl, sodná sůl nebo trialkylamoniová sůl.
CZ19952425A 1994-09-20 1995-09-18 17-Deoxycortikoid-21-esters of carboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ288297B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4433374A DE4433374A1 (de) 1994-09-20 1994-09-20 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ242595A3 CZ242595A3 (en) 1996-04-17
CZ288297B6 true CZ288297B6 (en) 2001-05-16

Family

ID=6528610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952425A CZ288297B6 (en) 1994-09-20 1995-09-18 17-Deoxycortikoid-21-esters of carboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5824670A (cs)
EP (1) EP0708111B1 (cs)
JP (1) JP3902255B2 (cs)
KR (1) KR100406627B1 (cs)
CN (1) CN1056151C (cs)
AT (1) ATE188480T1 (cs)
AU (1) AU695710B2 (cs)
CA (1) CA2158610C (cs)
CZ (1) CZ288297B6 (cs)
DE (2) DE4433374A1 (cs)
DK (1) DK0708111T3 (cs)
ES (1) ES2140596T3 (cs)
FI (1) FI114708B (cs)
GR (1) GR3032688T3 (cs)
HU (1) HU217438B (cs)
IL (1) IL115331A (cs)
NO (1) NO305210B1 (cs)
NZ (1) NZ280038A (cs)
PL (1) PL186071B1 (cs)
PT (1) PT708111E (cs)
RU (1) RU2161624C2 (cs)
SI (1) SI9500295B (cs)
TW (1) TW424094B (cs)
ZA (1) ZA957877B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2805832A1 (en) 2010-07-20 2012-01-26 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2755292A (en) * 1952-01-21 1956-07-17 Organon Labor Ltd Phenyl propionate of testosterone
US2783226A (en) * 1955-02-03 1957-02-26 Schering Corp Esters of cortical hormones
ES229413A1 (es) * 1956-06-22 1956-11-01 Francisco Vismara S P A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE COMPUESTOS ESTEROIDALES QUE CONTENGAN UN GRUPO CEToLICO EN LA CADENA LATERAL
DE1131668B (de) * 1959-07-16 1962-06-20 Leo Ab Verfahren zur Herstellung von Estern von Corticosteroid-Hormonen
CH495969A (de) * 1965-11-09 1970-09-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung neuer 21-Ester von 16a-Methyl-21-hydroxy- 1,4-steroiden
DE2047105C3 (de) * 1970-09-18 1979-02-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 17-Chlorsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3956349A (en) * 1975-02-18 1976-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 3-enol ethers of 11β-hydroxy-Δ4 -pregnene-3-ones and derivatives thereof
FR2342738A1 (fr) * 1976-03-02 1977-09-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane
DE2617655C2 (de) * 1976-04-21 1984-11-08 F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel Kortikoide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2645104C2 (de) * 1976-10-04 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11&beta;-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2381065A2 (fr) * 1977-02-22 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane
US4086254A (en) * 1977-04-13 1978-04-25 The Upjohn Company Photocleavable steroids
LU77457A1 (cs) * 1977-05-31 1979-01-19
US4377573A (en) * 1978-01-06 1983-03-22 Leveen Harry H Method of control of gastrointestinal bleeding
DE2817988A1 (de) * 1978-04-25 1979-11-08 Hoechst Ag Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung
DE2920726A1 (de) * 1979-05-18 1980-11-27 Schering Ag Neue kortikoide, ihre herstellung und verwendung
ATE8790T1 (de) * 1981-02-02 1984-08-15 Schering Corporation Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
SE8303031D0 (sv) * 1983-05-30 1983-05-30 Leo Ab Improved steroid esters preparation
US4910191A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
US4920114A (en) * 1988-06-28 1990-04-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 19-fluoro- or cyano-21-hydroxyprogesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
NZ237559A (en) * 1990-04-02 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Halogenoethyl steroid derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CN1124250A (zh) 1996-06-12
FI114708B (fi) 2004-12-15
EP0708111B1 (de) 2000-01-05
HU217438B (hu) 2000-01-28
US5824670A (en) 1998-10-20
ES2140596T3 (es) 2000-03-01
ATE188480T1 (de) 2000-01-15
NO305210B1 (no) 1999-04-19
TW424094B (en) 2001-03-01
GR3032688T3 (en) 2000-06-30
IL115331A0 (en) 1995-12-31
PL186071B1 (pl) 2003-10-31
HUT72969A (en) 1996-06-28
DE59507565D1 (de) 2000-02-10
ZA957877B (en) 1996-04-03
CN1056151C (zh) 2000-09-06
NZ280038A (en) 1997-03-24
AU695710B2 (en) 1998-08-20
PL310544A1 (en) 1996-04-01
EP0708111A1 (de) 1996-04-24
DE4433374A1 (de) 1996-03-21
RU2161624C2 (ru) 2001-01-10
DK0708111T3 (da) 2000-06-13
KR100406627B1 (ko) 2004-02-19
SI9500295A (en) 1996-04-30
FI954394A0 (fi) 1995-09-18
HU9502735D0 (en) 1995-11-28
CA2158610C (en) 2007-07-17
KR960010681A (ko) 1996-04-20
PT708111E (pt) 2000-04-28
CZ242595A3 (en) 1996-04-17
CA2158610A1 (en) 1996-03-21
IL115331A (en) 2002-07-25
SI9500295B (en) 2001-12-31
AU3172895A (en) 1996-04-04
JP3902255B2 (ja) 2007-04-04
JPH0899992A (ja) 1996-04-16
FI954394A (fi) 1996-03-21
NO953695D0 (no) 1995-09-19
NO953695L (no) 1996-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0640616B1 (de) Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21-(O)-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AU679551B2 (en) Corticoid 17,21-dicarboxylic esters and cortiscosteroid 17-carboxylic ester 21-carbonic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
WO1990015816A1 (en) Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis
MXPA01010213A (es) Compuestos farmaceuticos.
RU2060997C1 (ru) Замещенные кортикоид-17-алкилкарбонаты, способ получения замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов
BG100098A (bg) Кристален спиростанил гликозид монохидрат
CA1085820A (en) Method for the preparation of esters
CZ288297B6 (en) 17-Deoxycortikoid-21-esters of carboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US5965550A (en) Process for the preparation of 4-amino-Δ4 -3-ketosteroids via 4-nitro-Δ4 -3-ketosteroids
US4260464A (en) Process for the preparation of 17α-(3-iodobenzoyloxy)-9α-chloro-4-pregnene-3,20-diones and their D-homo homologs
JPH0586090A (ja) １７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンの合成における新規な中間体
SATO et al. The Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. III. 1 The Reaction of O, N-Diacetylsolasodine in Acidic Media
Beyer et al. Synthesis of potential antiprogestogens
EP0780397A2 (de) Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
SK278140B6 (en) Androstane carbothioates and pharmaceutical agents containing thereof
MXPA94006548A (en) 17-deoxycorticosteroid-21-[o]carboxylic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140918