HU217438B - 17-Dezoxi-kortikoszteroid-21-O-karbonsav-észterek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk - Google Patents
17-Dezoxi-kortikoszteroid-21-O-karbonsav-észterek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU217438B HU217438B HU9502735A HU9502735A HU217438B HU 217438 B HU217438 B HU 217438B HU 9502735 A HU9502735 A HU 9502735A HU 9502735 A HU9502735 A HU 9502735A HU 217438 B HU217438 B HU 217438B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- carboxylic acid
- formula
- deoxymetazone
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány szerinti (I) általánős képletű 17-dezőxi-kőrtikőid-21-karbőnsav-észterek – a képletben A jelentése CHOH tetszés szerintiszterikűs elrendeződésben vagy CH2; Y jelentése hidrőgénatőm,flűőratőm vagy klóratőm; Z jelentése hidrőgénatőm vagy flűőratőm; R(1)jelentése adőtt esetben 1–4 szénatőmős alkőxicsőpőrttal mőnő- vagydiszűbsztitűált, vagy fenilcsőpőrttal, metilén-diőxi-csőpőrttal, 1–4szénatőmős alkil- csőpőrttal mőnőszűbsztitűált fenilcsőpőrt vagynaftilcsőpőrt; vagy indőlil-, tienil-, fűril- vagy piridilcsőpőrt; Xjelentése 2–4 szénatőmős alkeniléncsőpőrt vagy 2–4 szénatőmősalkinilén- csőpőrt, ahől a 3 szénatőmnál hősszabb láncők kéttelítetlenséget is tartalmazhatnak; az 1,2-helyzet telített vagytelítetlen[1(2)-kettős kötés] és R(2) jelentése hidrőgénatőm vagy a-metilcsőpőrt – lőkálisan és helyileg gyűlladáscsökkentő hatást műtatnak. ŕ
Description
A találmány szerinti (I) általános képletű 17-dezoxikortikoid-21 -karbonsav-észterek - a képletben A jelentése ÁCHOH tetszés szerinti szterikus elrendeződésben vagy UCH2;
Y jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom;
Z jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;
R(l) jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy fenilcsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport; vagy indolil-, tienil-, fúril- vagy piridilcsoport;
X jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport vagy 2-4 szénatomos alkiniléncsoport, ahol a 3 szénatomnál hosszabb láncok két telítetlenséget is tartalmazhatnak;
az 1,2-helyzet telített vagy telítetlen [ 1 (2)-kettős kötés] és R(2) jelentése hidrogénatom vagy α-metilcsoport lokálisan és helyileg gyulladáscsökkentő hatást mutatnak.
HU 217 438 B
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 217 438 Β
A találmány 17-dezoxi-kortikoid-21 -karbonsav-észterekre, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek alkalmazására vonatkozik.
Noha számos dokumentumban leírtak már dermális hatású kortikoidokat [lásd például CH 495969, US4086254, US 2783226, DE 1131668, US 2755292 és EP 127 829 számú szabadalmi leírás; továbbá Journal of Med. Chem. 72(5), 810-818 (1969); Comptes Rendus Hebdomadaires des Seances De L’Academie des Sciences, 239, (1954) Montreuil 14-16; CA 57(13), 9723 (1977); és CA 772(19), 178-253 (1990)], 21-es helyzetben telítetlen karbonsav-észtereket tartalmazó származékokat nem ismertettek, ezekre utalás sem történt.
A találmány egyik tárgyát közelebbről (I) általános képletű 17-dezoxi-kortikoid-21-karbonsav-észterek képezik, a képletben
A jelentése ÁCHOH tetszés szerinti szférikus elrendeződésben vagy ÚCH2;
Y jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom;
Z jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;
R(l) jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy fenilcsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport; vagy indolil-, tienil-, furil- vagy piridilcsoport;
X jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport vagy 2-4 szénatomos alkiniléncsoport, ahol a 3 szénatomnál hosszabb láncok két telítetlenséget is tartalmazhatnak;
az 1,2-helyzet telített vagy telítetlen [ 1 (2)-kettős kötés]; és R(2) jelentése hidrogénatom vagy a-metilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű 17-dezoxikortikoid-21 -karbonsav-észterek, amelyekben R(l) és X jelentése a fent megadott;
A jelentése [2CHOH (β-konfígurációjú);
Y jelentése F;
Z jelentése hidrogénatom, és
R(2) jelentése a-metilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R(4) jelentése OH és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott, al)egy (III) általános képletű aktivált karbonsavval, előnyösen egy halogeniddel vagy anhidriddel, vagy a szoliddal - a fenti képletben
X és R(l) jelentése a fent megadott, és
R(5) jelentése Cl, Br, -O-[CO-X-R(1)],
-O-C(O)-CF3 vagy egy eltérő módon aktivált savmaradék reagáltatunk; vagy a2) egy (III) általános képletű karbonsavval - a képletben
R(5) jelentése OH, és a többi szubsztituens jelentése a (III) általános képletre megadott reagáltatunk víz-lehasítóreagens (DCC1 stb.) jelenlétében, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R(4) jelentése Br, I, aril-SO2-O- vagy
-alkil-SO2-O- csoport, és a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletre megadott egy (III) általános képletű karbonsav-sóval, előnyösen kálium- vagy nátriumsóval, vagy trialkil-ammóniumsóval - a képletben
R(5) jelentése -[O- Me+] és a többi szubsztituens jelentése a (III) általános képletre megadott reagáltatunk, ahol is M+ jelentése előnyösen egy alkálifémsó vagy trialkil-ammónium-só kationja.
Az 1-es és 2-es helyzetű szénatom közötti pontozott vonal azt jelenti, hogy ez a kötés egyes kötés vagy kettős kötés lehet.
A kiindulási anyagként alkalmazott, szabad 21hidroxilcsoporttal rendelkező (II) általános képletű 17dezoxi-szteroidok [R(4)=OH] általában a szakirodalomból ismertek.
Azokat a 17-dezoxi-szteroidokat, amelyek (II) általános képletében R(4) jelentése Br, I, -OSO2-aril vagy -OSO2-alkil, az US 4377 575 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal analóg módon lehet előállítani. Példaként említjük az alábbi 17-dezoxi-kortikoszteroidokat:
kortikoszteron (1 lfl,21-dihidroxi-pregn-4-on-3,20-dion); dezoxi-kortikoszteron (11-dezoxi-kortikoszteron);
16a-metil- l(2)-dehidro-kortikoszteron;
6a-fluor-16a-metil-l(2)-dehidro-kortikoszteron (fluorkortolon);
9a-fluor-16a-metil-1 (2)-dehidro-kortikoszteron (dezoximetazon);
diflukortolon;
klokortolon;
16a-metil-1 (2),9( 11 )-didehidro-kortikoszteron; 6a,9a-difluor-kortikoszteron;
9a-fluor-kortikoszteron;
6a-metil-kortikoszteron;
6a-fluor-kortikoszteron;
la-hidroxi-l(2)-dehidro-l 1-dezoxi-kortikoszteron;
6α, 16a-dimetil-kortikoszteron, és 11-dehidro-dezoximetazon.
A reakciópartnerként számba jöhető (III) általános képletű karbonsavak, amelyekben R(5) jelentése OH, illetve származékaik, például a halogenidek, ahol R(5) jelentése Cl, Br vagy I, vagy az anhidridek, vagy az azolidok, ahol R(5) jelentése imidazolid vagy triazolid, vagy a sók, ahol R(5) jelentése [Me+O ]-, előnyösen [K+O~]- vagy [Na+O ]-, általában ismertek, és adott esetben szokásos preparatív eljárásokkal előállíthatok. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (III) általános képletű karbonsavakat, amelyekben R(5) jelentése OH, a leírás végén, az igénypontok előtt soroljuk fel.
A találmány értelmében alkalmazható karbonsavak savmaradékukban egy R(l) jelentésére megadott, adott esetben megadott módon szubsztituált, vagy adott esetben annellált aril- vagy heteroarilcsoportot tartalmaznak. Az utóbbiak a találmány lényegi részét képezik.
Amint azt a farmakológiai részben kimutatjuk, különösen az ilyen típusú 17-dezoxi-kortikoid-21-karbon2
HU 217 438 Β sav-észterek (21-aril-, illetve heteroaril-észter típus) lényegesen jobb hatásminőséget mutatnak a lokális/szisztémás gyulladásgátló hatás arányát tekintve, mint a szerkezetileg hasonló kortikoid-21-karbonsav-észterek, amelyek a 21-es helyzetű savmaradékban nem tartalmaznak aril-, illetve heteroarilcsoportot, illetve mint a 17-dezoxi-kortikoidok, amelyek nem észterezett, szabad 21-hidroxilcsoportot tartalmaznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásaiban alkalmazott reakciókörülményeket részletesen az alábbiakban ismertetjük.
a) eljárásváltozat
A fenti típusú 21-karbonsav-észterek előállítására előnyösen vagy egy (IV) általános képletű karbonsavhalogenidet, vagy -azolidot alkalmazunk, amelyben R(5)’ jelentése Cl, Br, I, (a) vagy (b) képletű csoport, és R( 1) és X jelentése a (III) általános képletre megadott, vagy egy (V) általános képletű karbonsavanhidridet alkalmazunk, amelyben
R(l), valamint X jelentése a (III) általános képletre megadott.
Mindkét esetben alapvetően a leírás végén közölt listában megadott karbonsavak alkalmazhatók, előnyösen azok karbonsav-kloridjai, -anhidridjei és -imidazolidjai, illetve -triazolidjai.
A (IV) általános képletben R(5)’ egy másik, a karbonsavak karboxilcsoportjának észterezését aktiváló csoportot is tartalmazhat, például -O-CO-CF3-csoportot, vagy foszfon-, vagy foszfinsavanhidridekből (például propánfoszfonsavanhidridből) vagy polifoszforsavanhidridből (PPA) előállítható aktivált karbonsavakat.
További foszforreagensek, amelyekkel szerves karbonsavak kíméletes észterezése kortikoid-17-alkil-karbonátok 21-es helyzetű alkoholcsoportjával végbemegy, a szakirodalomból ismertek [lásd Synth. Commun. 13, 471 (1983) és Synth. Commun. 14, 515 (1984)].
Egy karbonsav-halogeniddel vagy -anhidriddel végrehajtandó észterezéshez a szteroid komponenst inért oldószerben, például egy éterben - például dioxánban, tetrahidrofuránban vagy diglimben -, vagy adott esetben halogénezett szénhidrogénben - például benzolban, toluolban, ciklohexánban, metilén-kloridban, kloroformban -, vagy acetonban, vagy a fenti oldószerek elegyében feloldjuk. A reakcióban keletkező hidrogénhalogenid sav eltávolítására 1-1000 mólekvivalens tercier bázist - például piridint, kinolint, trietil-amint, dimetil-anilint, dimetil-aminopiridint stb. - adunk a reakcióelegyhez. Adhatunk azonban szervetlen bázist például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kalcium-karbonátot - is a sav eltávolítására. Végül 1-200 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens fent említett acilezőszert csepegtetünk a reakcióelegybe, adott esetben a fent említett oldószerek egyikében oldva, -40 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-25 °C-on. Végül a reakcióelegyet -40 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-25 °C-on legfeljebb 120 órán keresztül állni hagyjuk.
Abban az esetben, ha acilezőszerként karbonsavanhidridet alkalmazunk, ez azzal az előnnyel jár, hogy oldószer hozzáadása nélkül dolgozhatunk. Általában elegendő csak a szerves bázist, előnyösen piridint a reakcióelegyhez adni adott esetben feleslegben az alkalmazott savanhidridhez képest.
Érzékenyebb, és ezért instabilabb fenti karbonsavszármazékok alkalmazása esetén igen előnyös az előállítás és a reakció szelektivitása szempontjából, ha a szabad 21-hidroxilcsoportot tartalmazó 17-dezoxikortikoidot 1 -4 mólekvivalens kloriddal, illetve anhidriddel reagáltatjuk -10 °C és +6 °C közötti hőmérsékleten (maximum 20 °C-on), klórozott szénhidrogénben, például előnyösen diklór-metánban, 1-4 mólekvivalens piridinbázis, előnyösen dimetil-amino-piridin jelenlétében.
Ily módon az (I) általános képletű reakciótermékeket nagy tisztasággal, említésre méltó mennyiségű melléktermék nélkül, különösen 11-acilezett termékek nélkül kapjuk (a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük), ami azt jelenti, hogy ilyen reakciókörülmények között a 21-es helyzetű hidroxilcsoport reagálása nagy helyzetszelektivitással megy végbe.
A karbonsav-kloridokkal végzett reakcióknál gyakran előnyösen abszolút dioxánt vagy tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez, amikor is a dioxán/piridin aránya körülbelül 1:1, és a reakció meggyorsítására a reakcióelegyet gyakran - különösen sztérikusan gátolt vagy kevéssé reakcióképes karbonsav-kloridok vagy -anhidridek esetén - körülbelül 60 °C-ra melegítjük is (a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük).
A reakciótermékek jellemzését vékonyréteg-kromatográfiásan (DC) végezhetjük, itt a reakciótermékek Rr értéke körülbelül 0,6-0,8. Általában a reakciótermékeket tömegspektrumukkal, MS=m/z=...(M+H+) jellemezzük (általában FAB-spektrummal); mindenkor a monoizotóp móltömeget adjuk meg. Az M+H+-értéket mindig kerekítjük. A jellemzést végezhetjük az IR-, Ή-NMR- és UV-spektrumokkal is.
Feldolgozás céljából a reakcióelegyet vízbe öntjük, adott esetben nátrium-kloridot és nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá, és a reakciótermékek - gyakran csak hosszú állás után - általában kristályos formában kicsapódnak. Az olajos vagy viaszos formában kapott reakciótermékeket megfelelő extrahálószerrel való kirázással és bepárlással nyerjük ki. A reakciótermékeket szükség esetén átkristályosítással vagy kromatográfiásan kezelhetjük, vagy tisztíthatjuk. Gyakran elegendő egy, a reakcióterméket lehetőleg csak kissé vagy nem oldó szerves oldószerrel, például dietil-éterrel vagy ciklohexánnal, vagy ezek elegyével intenzív digerálást végezni a reakciótermékek további tisztítása céljából.
Karbonsav-azolidok alkalmazásakor az észterezést célszerűen egylombikos reakcióban végezzük. Ekkor például a (III) általános képletű karbonsavat [amelyben R(5) jelentése OH] vízmentes piridinben oldjuk, és előnyösen ekvimoláris mennyiségű N,N-karbonil-diimidazolt vagy -[lH-l,2,4-triazol]-t adunk hozzá, ekkor 0-20 °C hőmérsékleten a megfelelő sav-azolid képző3
HU 217 438 Β dik. Körülbelül ekvimoláris mennyiségű (II) általános képletű kortokoid-17-alkil-karbonát [R(5)=0H] és katalitikus mennyiségű bázis, előnyösen nátrium-hidrid vagy imidazolid hozzáadása után a reakcióelegyet piridinben 0-40 °C-on, előnyösen 20 °C-on keverjük, és a szokásos módon feldolgozzuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy az ekvimoláris mennyiségű Ν,Ν’-karbonil-azolid és karbonsav abszolút tetrahidrofuránban való reagáltatásával előállított és izolált karbonsav-azolidot egy oldószerben - például piridinben, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban - hozzáadjuk a feloldott szteroidhoz, majd a továbbiakban a fent ismertetett módon járunk el [lásd még Chem. Bér. 95, 1284(1962)].
A foszfon-, illetve foszfinsavanhidridekkel végzett észterezésnél előnyösen ekvimoláris mennyiségű karbonsavat és kortikoid-21-alkoholt abszolút piridinben, 50%-os metilén-kloridos propánfoszforsavanhidrid-oldattal reagáltatunk 20-60 °C-on, savmegkötő szerként 4-(dimetil-amino)-piridin hozzáadása mellett, majd a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk (jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, 5%-os káliumhidrogén-szulfáttal mossuk, ledesztilláljuk, kristályosítjuk). Foszfonsavanhidrid helyett polifoszforsavanhidridet (PPA) is alkalmazhatunk.
Egy további előnyös észterezési eljárást, amely a (III) általános képletű vegyületekre [R(5) jelentése OH] vagy a leírás végén felsorolt karbonsavakra alkalmazható, a (II) általános képletű 17-dezoxi-kortikoidok [R(4) jelentése OH] közvetlen reagáltatásával végezzük vízelvonó szer, például karbodiimidek, előnyösen N,N’-diciklohexil-karbodiimid (DCCI) segítségével. A DCCI helyett néhány esetben molekulaszitákat is használhatunk vízelvonó szerként.
Egy sav, például kénsav, foszforsav, sósav, difenilfoszforsav, p-toluolszulfonsav, illetve ezek piridíniumsói, vagy egy szerves bázis, például dimetil-amino-piridin hozzáadásával (különösen előnyösen halogénezett oldószerben, például metilén-kloridban vagy dimetilformamidban) az észterezést katalitikusán meggyorsíthatjuk, illetve optimalizálhatjuk, ami különösen nehezen reagáló, illetve érzékeny karbonsavaknál nagyon előnyös. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az alkalmazott 17-dezoxi-kortikoidokban lévő szekunder 11-hidroxilcsoport gyakorlatilag általában nem észtereződik egyidejűleg úgy, mint az a megfelelő sav-halogenidekkel végzett észterezésnél gyakran megfigyelhető.
Egy előnyös eljárásváltozat szerint 1 mólekvivalens (II) általános képletű 17-dezoxi-kortikoid-21-alkohol [R(4) jelentése OH] és 1-4 mólekvivalens, előnyösen 2 ekvivalens (III) általános képletű karbonsav [R(5) jelentése OH] vízmentes piridinnel készült oldatához katalitikus mennyiségű kénsav-piridínium-sót adunk, és körülbelül 20 perc keverés után 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1 -2 mólekvivalens diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0-50 °C-on, előnyösen 20 °C-on addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás mintában nem találunk kiindulási karbonsavat, csak a kívánt (I) általános képletű 17-dezoxikortikoid-21-karbonsav-észtert. A keletkezett diciklohexil-karbamidot leszűrjük, a szűrletet célszerűen vízbe öntjük, szűrjük (kristályképződés esetén) vagy dekantáljuk (olajos vagy viaszos csapadékkiválásnál), vízzel mossuk (adott esetben egy extrahálószerrel, különösen diklór-metánnal extraháljuk is), szárítjuk, és a szokásos módon átkristályosítjuk, vagy szükség esetén a reakcióterméket szokásos kromatográfiás eljárással, előnyösen szilikagélen tisztítjuk.
Piridin helyett néhány esetben más inért oldószert, például tetrahidrofuránt, dioxánt, metilén-kloridot, dimetil-formamidot is alkalmazhatunk, célszerűen tercier bázisok, például piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin alkalmazása mellett. Ha vízmegkötő szerként molekulaszűrőt alkalmazunk, az utóbbi oldószer előnyös.
Az érzékeny aril- és heteroaril-karbonsavakkal történő észterezés során előnyös az az eljárásváltozat, amelynek során 1 ekvivalens karbonsavat 0 °C-on, vízmentes diklór-metánban oldunk, egymás után hozzáadunk 1 ekvivalens DCCI-t, 0,2 ekvivalens 4-(N,N’-dimetil-amino)-piridint, és 1 ekvivalens 17-dezoxi-kortikoszteroid-21-alkohol vízmentes diklór-metánnal készült oldatát, és 18-48 órán keresztül 20 °C-on keverjük. A szokásos feldolgozás után a kívánt (I) általános képletű észtert tiszta formában kapjuk. DCCI helyett molekulaszűrőt is alkalmazhatunk.
Egy további észterezési eljárásban a 21-dezoxi-kortikoid-2 l-[(terc-butil)-dimetil-szilil-(O)-éter]-t vízmentes tetrahidrofuránban 1 mólekvivalens karbonsavval és trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, és körülbelül 1-6 órán keresztül 20 °C-on keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk.
A karbonsavat, valamint a szabad formában lévő 17-dezoxi-kortikoid-21 -alkoholt trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatva közvetlenül is átalakíthatjuk a kívánt 21-karbonsav-észterré (a karbonsavból és trifluor-ecetsavból vegyes anhidrid képződik, amely azután a 21-alkohollal reagálva 21-észtert képez).
b) eljárásváltozat
A találmány szerinti kortikoidok előállítására alkalmas másik előnyös eljárásváltozat szerint egy 17-dezoxikortikoid-21-halogenidet, előnyösen 21-jodidot vagy 21bromidot, vagy 21-szulfonátot, előnyösen 21-p-klórbenzolszulfonsav-észtert, vagy 21-metánszulfonsav-észtert a leírás végén felsorolt karbonsavak fémsójával, előnyösen alkálifémsójával vagy trialkil-ammóniumsójával reagáltatunk inért, szerves oldószerben, például dimetilszulfoxidban, dimetil-formamidban, 2-butanonban, acetonban, acetonitrilben 1-16 órán, előnyösen 1-10 órán keresztül 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 50 °C-on, majd a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozva, előnyösen vízbe öntve, és a csapadékot szűrve vagy dekantálva a terméket szokásos módon tiszta formában izoláljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek különösen lokálisan és helyileg igen erős gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, és egy részük meglepő módon nagyon jó lokális/szisztémás
HU 217 438 Β gyulladáscsökkentőhatás-arányt mutat, ami felülmúlja a szerkezetileg hasonló olyan kortikoid-21-észterek hatását, amelyek a 21-es helyzetű észtermaradékban aril- vagy heteroarilcsoportot nem tartalmaznak, mint például a 21-alkilcsoporttal észterezett vegyületek, illetve azon analóg 17-dezoxi-kortikoidokét, amelyek nem észterezettek, hanem szabad 21-hidroxilcsoportot tartalmaznak, amint az az alább közölt farmakológiai tesztekből látszik. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi a gyulladásos bőrbetegségek kezelésére alkalmas szer is, amely egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületeket különféle eredetű gyulladásos dermatózisok kezelésére alkalmazhatjuk szuszpenziók, kenőcsök, krémek, szprék, stb. formájában. Különösen előnyös a helyi vagy topikus gyógyászati formák alkalmazása, mivel a találmány szerinti vegyületek különösen előnyös lokális/szisztémás gyulladáscsökkentőhatás-arányuk következtében még nagy dózisokkal és hosszan tartó terápia esetén is gyakorlatilag csak csekély szisztémás mellékhatással rendelkeznek. Külsődleges kezelésre a kenőcsöket, krémeket, szuszpenziókat stb. 0,01-2 tömeg% koncentrációban alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek a farmakológiai vizsgálatokban lényegesen jobb lokális/szisztémás gyulladáscsökkentőhatás-arányt mutatnak, mint a megfelelő készítmények, amelyekben a hatóanyag szabad 21-hidroxil-csoportot, illetve olyan 21-észter-csoportot tartalmaz, amelyben az észter részben nincsen aril-, illetve heteroarilrész. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek erősebb lokális gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, mint az utóbb említett analóg készítmények. Ezenkívül a találmány szerinti 17-dezoxi-kortikoid-21-észterek az utóbb említett analóg kortikoidszármazékokkal szemben gyakran még kisebb mértékű bőratrófiás hatást mutatnak, ami dermatoterápiás kezeléseknél további előnyt jelent.
A 17-dezoxi-kortikoid-21 -cinnamátok, különösen az aromás gyűrű 4-es helyzetében metoxi-, metiléndioxi- vagy etoxicsoporttal helyettesítettek, a gyulladáscsökkentő hatáson kívül fényvédő hatással is rendelkeznek a napsugárzás, és különösen UV-B- és UV-Asugárzás ellen:
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek ismert módon különféle, a bőr által jól elviselhető helyi hatású antibiotikumokkal, például gentamicinekkel, neomicinekkel, eritromicinekkel, tetraciklinekkel vagy egyéb fuzidinsavakkal kombinálhatok galénuszi készítmények formájában. A találmány szerinti vegyületek és az ilyen helyileg hatásos antibiotikumok kombinációi primer bakteriális vagy bakteriálisán felülfertőzött gyulladásos dermatózisok kezelésére alkalmazhatók.
Farmakológiai hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek, például a dezoximetazon-21-cinnamát (I. vegyület) erős helyi gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik lényegesen csekélyebb szisztémás hatás mellett, mint a dezoximetazon, ami az alább ismertetett hatástani példákból is kiviláglik.
1. Lokális gyulladáscsökkentő hatás vizsgálata epikután adagolás esetén egéren, oxazolonfülödéma-tesztben
A vizsgálatot Evans D. P. és munkatársai [Br. J. Pharmacol. 43, 403 (1971)] módszere szerint végezzük. A 4-(etoxi-metilén)-2-fenil-2-oxazolin (oxazolon) késleltetett típusú allergiás gyulladást okoz egérben, amely kortikoszteroiddal gátolható. Kísérleti állatként 25 g testtömegű hím NMRI egereket alkalmaztunk, csoportonként 10 állatot. Az állatokat a leborotvált hasbőrre felvitt 0,1 ml 2%-os, acetonos oxazolonoldattal szenzibilizáltuk. A szenzibilizálás utáni 9. napon az allergiás gyulladást a jobb fülkagyló belső oldalára felvitt 10 μΐ 2%-os acetonos oxazolonoldattal váltottuk ki (kontrollcsoport). A kezelt csoport esetén a fenti oldat tartalmazta a vizsgálandó készítményt is. Az oldatok felvitele után 24 órával az állatokat szén-dioxiddal elpusztítottuk. A kezelt jobb és a kezeletlen bal fülkagylóból 8 mm-es kör alakú mintát vágtunk ki. A mintákat azonnal lemértük, és a jobb és bal oldali minták tömegkülönbsége volt a gyulladás mértékére jellemző. Ezt a gyulladásos, ödémás duzzanatot mg-ban a kontrollcsoportnál 100%-nak vettük, és a készítmény gyulladáscsökkentő hatását a kontrolihoz viszonyított százalékos gátlásban adtuk meg.
| Kezelés | Dózis (mg/ml) | x±s | Gátlás (%) |
| Kontroll | - | 13,4+3,7 | - |
| I. vegyület | 0,03 | 7,7+3,7 | 43 |
| I. vegyület | 0,1 | 3,9+2,9 | 71 |
| I. vegyület | 0,3 | 2,3 + 1,3 | 83 |
| Dezoximetazon | 0,03 | 8,6+3,1 | 36 |
| Dezoximetazon | 0,1 | 3,9+3,0 | 71 |
| Dezoximetazon | 0,3 | 2,8+2,3 | 79 |
Féllogaritmikus rendszerben történő grafikus kiértékelésnél mindkét esetben 0,05 mg/ml-nél volt az 50%os gátló érték, azaz a hatások azonosak.
2. a) Szisztémás hatás vizsgálata szubkután adagolás esetén patkányon, karragéntalpödéma-tesztben
Winter C. A. és munkatársai [Proc. Soc. exp. Bioi. (N. Y.), 111, 544 (1962)] módszere szerint végeztük a vizsgálatot. Körülbelül 200 g testtömegű, hím Sprague-Dawley patkányoknak, csoportonként 5 állatnak adtuk szubkután módon a vizsgálandó anyagot 0,2 ml/100 g testtömegdózis-térfogatban, szezámolajban oldott formában. A kontrollállatok csak szezámolajat kaptak. 15 perc elteltével a bal hátsó mancsba 0,1 ml 0,5%-os karragénoldatot injektáltunk. Az injektálás előtt, illetve 3, illetve 6 órával később mértük a talptérfogatokat (ml-ben), és a injekció előtti értékhez képest kiszámítottuk a duzzadás miatti térfogat-növekedést. A megadott számok a középértéket és a standard deviációt jelentik (x±s). A statisztikusszignifikancia-vizsgálatot Dunnett-teszttel végeztük.
HU 217 438 Β
| Kezelés | Dózis (mg/kg) | Alapérték | Tcrfogat-növekcdcs 3 óra | T érfogat-növekedés 6 óra |
| Kontroll | - | 1,43 ±0,06 | 0,50±0,05 | 0,46 ±0,07 |
| I. vegyület | 0,1 | l,49±0,07 | 0,40±0,06 | 0,39±0,12 |
| Dezoximetazon | 0,1 | l,46±0,08 | 0,28±0,16* | 0,23 ±0,09* |
| Kontroll | - | 1,46±0,10 | 0,69±0,16 | 0,53±0,12 |
| I. vegyület | 0,3 | 1,51 ±0,04 | 0,46 ±0,12 | 0,32±0,05* |
| Dezoximetazon | 0,3 | 1,43 ±0,07 | 0,17±0,06* | 0,03±0,03* |
Eredmények
Szignifikáns hatás (*: p <0,05) dezoximetazon esetén már 0,1 mg/kg-nál fellépett, míg az I. vegyületnél nem. Az I. vegyület még 0,3 mg/kg dózis esetén is gyakorlatilag hatástalan, míg a dezoximetazon a gyulladást szinte teljes mértékben gátolja.
2. b) Szisztémás hatás: glükoneogenezis vizsgálata patkányon
Körülbelül 140 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat mellékveseirtottunk. Az állatoknak ivóvízként 0,9%-os konyhasóoldatot adtunk. 18 órával később az állatoktól 24 órára megvontuk az élelmet. A kísérlet napján (a mellékveseirtás utáni 3. napon és 1 nap éhez15 tetés után) a vizsgálandó készítményeket s.c. adagoltuk 2 ml/kg dózistérfogatban, szezámolajban oldva, a kontrollok csak hordozóanyagot kaptak. 6 órával később az állatokat lefejeztük, és májukból 1 g-os mintákat kivettünk. A mintát 5 ml 0,6 mol/1 koncentrációjú perklór20 savban vettük fel. Homogenizálás és centrifugálás után a felülúszóban meghatároztuk a glükózt. A csapadékot (glikogén) amiloglükozidázzal enzimatikusan feltártuk, és a glükózt hasonló módon meghatároztuk (hexokináztesztkészlet, Boehringer Mannheim). Az alábbi ered25 ményeket kaptuk.
| Kezelés | Dózis (mg/kg) | Májglikogén (g/100 g élőtömeg) | Májglikogén+glükóz (g/100 g élőtömeg) |
| Kontroll | - | l,67±0,52 | 14,53±1,95 |
| I. vegyület | 0,3 | l,56±0,50 | 16,91±3,11 |
| I. vegyület | 1,0 | 95,86±21,33* | 154,15±4,99* |
| Dezoximetazon | 0,1 | 38,00± 17,43* | 98,55± 14,46* |
| Dezoximetazon | 0,3 | 77,90±29,67* | 137,32+28,04* |
A fenti eredményekből látható, hogy az I. vegyület 0,3 mg/kg dózisban nem fejt ki glükoneogenetikus hatást, míg a dezoximetazon már 0,1 mg/kg dózisban mutatja ezt a nemkívánatos hatást (*: p <0,05, Dunnett-féle teszt). Ez a hatás az I. vegyületnél csak 1 mg/kg dózisban lép fel, tehát az I. vegyület 3 - 10-szer előnyösebb.
Az 1-2. b példákban ismertetett farmakológiai vizsgálatok eredménye azt mutatja, hogy az I. vegyület nemkívánatos szisztémás hatása minimális a helyi hatás kiváltásához szükséges dózisban, szemben a dezoximetazonnal.
Az alább ismertetett kiviteli példákhoz az alábbi megjegyzéseket fűzzük.
Az olvadáspontokat Tottoli-készülékben határoztuk meg (gyártja a Büchi) vagy Kofler-fűtőpadon (gyártja a Reichert, Ausztria, 7841-es típus), és nem korrigáltuk.
Az IR-spektrumot (KBr-ben) Perkin-Ermer521 rács-spektrofotométerrel vettük fel. Minden esetben csak a jellegzetes sávokat adjuk meg. Az UVspektrumokat (metanolban) Beckmann DK 1A spektrofotométerrel vettük fel. A tömegspektroszkópiás vizsgálatokat (MS) MS 9 készülékkel (gyártja az AEI) végeztük. Az MS-spektrumok (móltömegcsúcsok) adatait
M S=m/z =... (Μ+H+) formában adtuk meg (tiszta izotóppal végzett mérés), azaz mindenkor a monoizotópos móltömeget adtuk meg. Általában az FAB-MS-spektrumot mértük.
A vékonyréteg-kromatográfiás (DC) vizsgálatot Kieselgel F754 (Merck) kész lemezzel végeztük. Ha másképp nem említjük, futtatószerként metilén-klorid/metanol=19:l elegyet alkalmaztunk (futtatás hossza 7 cm). A kromatogramot mindenkor kétszer fejlesztettük ki. A foltokat vagy UV-lámpa segítségével detektáltuk 254 nm-en, vagy 10%-os metanolos kénsavoldattal végzett permetezéssel, valamint 100 °C-ra melegítéssel tettük láthatóvá. Az Rrértékek mindig csak relatív értéket jelentenek. Az oszlopkromatográfiát 0,063-0,2 mm szemcseméretű 15 Kieselgel 60-nal (Merck) végeztük.
A karbonsav-kloridokkal végzett reakció esetén előnyösen gyakran vízmentes dioxánt adtunk a reakcióelegyhez, például benzoil-klorid esetén, amikor is a dioxán/piridin aránya körülbelül 1:1, és a reakció gyorsítására a reakcióelegyhez gyakran - különösen szterikusan gátolt vagy kevésbé reaktív karbonsav-kloridok, vagy -anhidridek esetén - az elegyet körülbelül 60 °C-ra melegítettük (a reakció lefutását DC-vel követtük).
HU 217 438 Β
A reakciótermékek jellemzését vékonyréteg-kromatográfiásan (DC) végeztük; a reakciótermékek Rj-crtcke körülbelül 0,65-0,75 volt. Általában a reakciótermékeket tömegspektrumukkal [MS=m/z=... (M+H*)] is jellemeztük (általában FAB-spektrummal); minden esetben a monoizotópos móitömeget mértük. Az M+H+-értéket minden esetben kerekítettük. A jellemzésre alkalmasak az IR-, 'H-NMR- és UV-spektrumok is.
1. példa
Dezoximetazon-21-cinnamát g dezoximetazon 40 ml abszolút piridinnel készült oldatához 0 °C-on, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 3,5 g fahéjsav-klorid 20 ml abszolút dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 0 °Con keverjük (DC szerint a kívánt reakciótermék képződése teljes), majd az elegyet 1 1 félig telített konyhasóoldatba öntjük, a csapadékot (viaszos) redős szűrőn elválasztjuk, majd metilén-kloridban vagy etilén-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd az anyagot dietil-éterből vagy diizopropil-éterből vagy petroléterből kristályosítjuk, leszűrjük, és adott esetben etanol/dietil-éterből átkristályosítjuk (adott esetben diizopropil-éter vagy petroléter hozzáadása mellett). 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 161 °C.
MS: m/z=507 (M+H+)
DC: Rf=0,7.
2. példa
Kortikoszteron-21-cinnamát
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 580 mg kortikoszteront 4 ml abszolút piridinben 350 mg fahéjsavkloriddal reagáltatunk 2 ml abszolút dioxánban, a reakcióelegyet 0 °C-on 5 órán keresztül keverjük, majd feldolgozzuk (100 ml félig telített konyhasóoldatba öntjük stb.), és a terméket kristályosítjuk (izoláljuk). 660 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 154-157°C.
MS: m/z=477 (M+H+)
DC: Rf=0,7.
3. példa
-Dezoxi-kortikoszteron-21-cinnamát
A 2. példában leírt eljárásban 570 mg 11-dezoxikortikoszteront alkalmazunk dezoximetazon helyett, majd a reakcióelegyet a 6. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk. 520 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 140-143 °C.
MS: m/z=461 (M+H+)
DC: Rf=0,75.
4. példa
Fluorkortolon-21 -cinnamát
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 600 mg fluorkortolont 4 ml abszolút piridinben 350 mg fahéjsav-kloriddal reagáltatunk 2 ml abszolút dioxánban (5 óra, 0 °C), majd a reakcióelegyet feldolgozzuk (100 ml félig telített konyhasóoldatba öntjük stb.), és a terméket kristályos formában izoláljuk. 720 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 154-159 °C.
MS: m/z=507 (M+H+)
DC: Rf=0,8.
5. példa
Dtfluorkortolon-21-cinnamát
A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy fluorkortolon helyett 610 mg difluorkortolont alkalmazunk; a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk. Diizopropil-éterrel végzett eldörzsölés után 560 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 120-128 °C (amorf).
MS: m/z=525 (M+H+)
DC: Rf=0,8.
6. példa
Klokortolon-21-cinnamát
A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy fluorkortolon helyett 620 mg klokortolont alkalmazunk; a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk. Diizopropil-éterből végzett eldörzsölés után 590 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.
MS: m/z=542 (M+H+)
DC: Rf=0,8.
7. példa
9a-Fluor-kortikoszteron-21 -cinnamát
A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy fluorkortolon helyett 600 mg 9a-fluorkortikoszteront alkalmazunk; a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk. n-Hexánnal végzett eldörzsölés után 630 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.
MS: m/z=495 (M+H+)
DC: Rf=0,8.
8. példa
Dezoximetazon-21-(4-metoxi-cinnamát) g dezoximetazon 40 ml abszolút piridinnel készült oldatához 0 °C-on keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 4,2 g 4-metoxi-fahéjsav-klorid 20 ml abszolút dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 0 °C-on keverjük (DC szerint a kívánt reakciótermék képződése teljes), majd az elegyet 1 1 félig telített konyhasóoldatba öntjük, a csapadékot (viaszos) redős szűrőn elválasztjuk, majd metilén-kloridban vagy etilén-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd az anyagot dietil-éterből vagy diizopropil-éterből, vagy petroléterből kristályosítjuk, leszűrjük, és adott esetben etanol/dietil-éterből átkristályosítjuk (adott esetben diizopropil-éter vagy petroléter hozzáadása mellett). 9,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 185 °C.
MS: m/z=537 (M+H+)
DC: Rf±0,75.
Egy másik kísérletben a reakciótermék olvadáspontja 194 °C.
HU 217 438 Β
9. példa
Kortikoszteron-21 -(4-metoxi-cinnamát)
A 8. példában leírtak szerint eljárva 580 mg kortikoszteront 4 ml abszolút piridinben 420 mg 4-metoxifahéjsav-kloriddal reagáltatunk 2 ml abszolút dioxánban, a reakcióelegyet 0 °C-on 5 órán keresztül keverjük, majd feldolgozzuk (100 ml félig telített konyhasóoldatba öntjük stb.), és a terméket kristályosítjuk (izoláljuk). 620 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja ~160°C.
MS: m/z=507 (M+H+)
DC: Rf=0,7.
10. példa
Dezoxikortikoszteron-21-(4-metoxi-cinnamát)
A 8. példában leírt eljárásban 570 g dezoxikortikoszteront alkalmazunk dezoximetazon helyett, majd a reakcióelegyet a 6. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk. 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 153 °C.
MS: m/z=491 (M+H+)
DC: Rf=0,75.
11. példa
Fluorkortolon-21 -(4-metoxi-cinnamát)
A 8. példában leírtak szerint eljárva 600 mg fluorkortolont 4 ml abszolút piridinben 420 mg 4-metoxi-fahéjsav-kloriddal reagáltatunk 2 ml abszolút dioxánban, a reakcióelegyet 0 °C-on 5 órán keresztül keveijük, majd feldolgozzuk (100 ml félig telített konyhasóoldatba öntjük stb.), és a terméket kristályos formában izoláljuk. 690 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 164-176 °C (előtte 150 °C-tól zsugorodás, amorf).
MS: m/z=537 (M+H+)
DC: Rfa0,75.
12. példa
Difhtorkortolon-21-(4-metoxi-cinnamát)
A 11. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy fluorkortolon helyett 610 mg difluorkortolont alkalmazunk; majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk. Diizopropil-éterrel végzett eldörzsölés után 590 mg cím szerinti vegyületet kapunk (amorf).
MS: m/z=555 (M+H+)
DC: Rf=0,8.
13. példa
Klokortolon-21 -(4-metoxi-cinnamát)
All. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy fluorkortolon helyett 620 mg klokortolont alkalmazunk; a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk. Diizopropil-éterből végzett eldörzsölés után 620 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.
MS: m/z=572 (M+H+)
DC: Rf=0,8.
14. példa
9ct-Fluor-kortikoszteron-21 -(4-metoxi-cinnamát)
A 11. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy fluorkortolon helyett 600 mg 9a-fluorkortikoszteront alkalmazunk; a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk. Diizopropil-éterrel végzett eldörzsölés után 680 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.
MS: m/z=525 (M+H)
DC: Rf=0,8.
75. példa
Dezoximetazon-2 l-(4-fenil-cinnamát)
3,0 g dezoximetazon és 2,3 g 4-fenil-fahéjsav 60 ml abszolút metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk 96 mg 4-(dimetil-amino)piridint és 2,0 g diciklohexil-karbodiimidet. Az előzőleg tiszta reakcióoldat hamarosan zavarossá válik. A reakcióelegyet körülbelül 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, ekkor a DC-mintában már nem mutatható ki kiindulási anyag. A reakcióelegyet ezután 2 napon keresztül +4 °C-on, majd 2 napon keresztül -15 °C-on (hűtőszekrényben) tartjuk, a kicsapódó diciklohexil-karbamidot leszűijük, kevés -15 °C-os metilén-kloriddal mossuk, és a szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt anyagot forrásban lévő dietil-éterből kristályosítjuk, és adott esetben etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 142 °C.
MS: m/z=583 (583,3) (M+H+)
DC: Rf=0,75.
16. példa
Dezoximetazon-21 -[transz-3,4-(metilén-dioxi)cinnamát]
A 15. példában leírt eljárásban 3 g dezoximetazont 2,0 g transz-3,4-(metilén-dioxi)-fahéjsawal reagáltatunk 4-fenil-fahéjsav helyett, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, a terméket izoláljuk és tisztítjuk. 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 147-151 °C.
MS: m/z=551 (M+H+)
DC: Rf=0,7.
7. példa
Dezoximetazon-21 -(transz-3,4-dimetoxi-cinnamát)
A 15. példában leírt eljárásban 3 g dezoximetazont 2,0 g transz-3,4-dimetoxi-fahéjsawal reagáltatunk 4fenil-fahéjsav helyett, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, a terméket izoláljuk és tisztítjuk. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 139-144 °C.
MS: m/z=567 (M+H*)
DC: Rf=0,75.
Ha a 17. példában 2,0 g transz-3,4-dimetoxi-fahéjsav helyett ekvivalens mennyiségű transz-2,3-dimetoxi-fahéjsavat vagy transz-2,4-dimetoxi-fahéjsavat, vagy transz-2,5-dimetoxi-fahéjsavat, vagy transz-3,5-dimetoxi-fahéj savat alkalmazunk, és a reakciót analóg módon lejátszatjuk, majd az elegyet feldolgozzuk és a terméket izoláljuk megfelelő dezoximetazon-21-transz2,3- (vagy 2,4-, vagy 2,5, vagy 3,5-) -dimetoxi-cinnamátot kapunk, amelyek mindegyikének tömegspektruma m/z=567 (M+H+).
HU 217 438 Β
18. példa
Dezoximetazon-2 l-(4-metil-cinnamát)
A 15. példában leírt eljárásban 3 g dezoximetazont 1,9 g 4-metil-fahéjsavval reagáltatunk 4-fenil-fahéjsav helyett, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, a terméket izoláljuk és tisztítjuk. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 171 °C.
MS: m/z=521 (M+H+)
DC: Rf=0,7.
19. példa
A 18. példában leírtak szerint járunk el, de 4-metil-fahéjsav helyett 1,9 g α-metil-fahéjsavat [C6H5CH= C(CH3)CO2H] alkalmazunk, majd a reakciót analóg módon lejátszatjuk, a reakcióelegyet feldolgozzuk, és az izomer dezoximetazon-21-(a-metil-cinnamát)-ot, dietiléterrel végzett kicsapás után amorf anyag formájában izoláljuk.
MS: m/z=521 (M+H+)
DC: Rf=0,75.
A 18. példában leírtak szerint eljárva, de az a-metilfahéjsav helyett megfelelő mennyiségű (1,9 g) β-metilfahéj savat alkalmazva (például transz-izomerként) kapjuk a dezoximetazon-21 -(B-metil-cinnamát)-ot.
20. példa
Dezoximetazon-21 -(fenil-propiolát)
A 15. példában leírtak szerint eljárva 3 g dezoximetazont 1,9 g fenil-propiolsawal reagáltatunk 4-fenilfahéjsav helyett (reakcióidő: 24 óra); a reakcióelegyet ezután feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk. A kapott sötét olajat (2,2 g) több napon át kristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet kristályos formában, amely csak nehezen tisztítható. Az olajos-kristályos nyerstermék fizikai jellemzői:
MS: m/z=505 (M+H+)
DC: Rf=0,8.
21. példa
Dezoximetazon-21-(5 -fenil-penta-2,4-dienát)
A 15. példában leírtak szerint eljárva 3 g dezoximetazont 1,6 g 5-fenil-penta-2,4-diénsawal (cinnamilidén-ecetsavval) reagáltatunk 4-fenil-fahéjsav helyett, majd a reakcióelegyet analóg módon feldolgozzuk, majd a terméket izoláljuk és tisztítjuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 140-146 °C (nem éles).
MS: m/z=533 (M+H+)
DC: Rf=0,75.
22. példa
Dezoximetazon-21- [3-(3-furil)-akrilát]
500 mg (1,3 mmol) dezoximetazon 3 ml abszolút piridinnel készült oldatához 0 °C-on, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 254 mg (1,6 mmol) 3-furil-akrilsav-klorid 2 ml abszolút dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 0 °C-on keveijük, 62 órán keresztül (egy hétvégén át) hűtőszekrényben +4 °C-on állni hagyjuk (DC szerint a kívánt reak10 ciótermékek képződése teljes; Rf = 0,8, a dezoximetazoné = 0,6), és a kivált csapadékot (azaz a piridíniumhidrokloridot) +4 °C-on leszűrjük. A kapott szűrletből az oldószert nagy vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a kapott kristá15 lyos anyagot szűrjük, és dietil-éterrel többször mossuk. Kívánt esetben a kapott kristályos anyagot etanol/dietiléterből átkristályosítjuk (adott esetben a teljes oldódás biztosítására diklór-metánt adunk hozzá). 580 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 216 °C.
MS: m/z=497 (M+H+)
DC: Rf=0,8.
Az izomer dezoximetazon-2 l-[3-(2-tienil)-akrilát], illetve dezoximetazon-2 l-[3-(2-furil)-akrilát] előállítására célszerűen a szabad savakból, azaz 2-tienil-akrilsavból, illetve 2-furil-akrilsavból indulunk ki (4-fenilfahéjsav helyett), és a reakciót a 19. példában leírtak szerint játszatjuk le.
23. példa
Dezoximetazon-21 -[3-(3-tienil)-akrilát]
A 22. példában leírt eljárásban 0,5 g dezoximetazont 2,75 mg 3-tienil-akrilsav-kloriddal reagáltatunk az ott megadott savklorid helyett; a reakcióelegyet analóg módon feldolgozzuk, és a terméket kristályos formában tisztán előállítjuk. Dietil-éterből 580 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 219 °C.
MS: m/z=513 (M+H+)
DC: Rf+0,8.
A fenti példákkal analóg módon eljárva állítjuk elő az 1. és 2. táblázatban ismertetett (Γ) általános képletű vegyületeket is, ahol R(l)’ a 21-es helyzetű CH2O-csoporton lévő teljes oldalláncot jelenti.
A szintézistermékek jellemzésére minden esetben csak a tömegspektrummal kapott móltömegcsúcsokat (m/z=...(M+H+) adjuk meg (az olajra vagy viaszra, vagy amorf anyagra, vagy a kristályos anyagra), és általában ezután nem végzünk tisztítást kristályosítással (átkristályosítással, illetve kromatográfiásan).
1. táblázat (Γ) általános képletű vegyületek [1, 2-helyzetben kettős kötés, A=(c) képletű csoport, R(2)=a-CH3, Y=F, Z=H] Alapkortikoid: dezoximetazon
| Kísérlet száma | Alkalmazott karbonsav karbonsav-klorid | Eljárásváltozat (pclda szerint) | R(l)’ | MS (m/z) (M+H+) |
| 1.4 | - ch-ch-co2h öt NT | 4. | ÖT N | 508 |
HU 217 438 Β
2. táblázat (Γ) általános képletű vegyületek [ 1,2-helyzetben kettős kötés, A=(c) képletű csoport, R(2)=a-CH3, Y=F, Z = H] Alapkortikoid: dezoximetazon
| Kísérlet száma | Alkalmazott karbonsav karbonsav-klorid | Eljárásváltozat (pclda szerint) | R(l)’ | MS (m/z) (M + H+ |
| 2.7 | CH-CH-COjH w H | 4. | CH-CH-CO- Oí H | 546 |
Kiindulási anyagként például az alábbi (III) általános képletű karbonsavakat [R(5)=0H], illetve ezek aktivált származékait alkalmazzuk [a bennük lévő aril-, illetve heteroarilcsoport az R(l) szubsztituensnek felel meg]:
a) Nem annellált savak cisz- vagy (előnyösen) transz-fahéj sav; 2-, 3- vagy 4-metoxi-fahéjsav; 4-etoxi-fahéjsav; 3,4-dimetoxi-fahéjsav; 4-izopropil-fahéjsav; 4-(terc-butil)-fahéjsav; fenil-propiolsav;
3-(2- vagy 3-furil)-akrilsav; 3-(2-tienil)-akrilsav; 3(3-tienil)-akrilsav; 3-(4- vagy 2-piridil)-akrilsav.
b) Annellált savak
3- vagy 2-indolil-akrilsav; 3,4-(metilén-dioxi)-fahéjsav.
Claims (4)
1. (I) általános képletű 17-dezoxi-kortikoid-karbonsav-észterek, a képletben
A jelentése UCHOH tetszés szerinti szterikus elrendeződésben, vagy ÁCH2;
Y jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom;
Z jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;
R(l) jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi15 csoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy fenilcsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport; vagy indolil-, tienil-, furil- vagy piridilcsoport;
20 X jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport vagy 2-4 szénatomos alkiniléncsoport, ahol a 3 szénatomnál hosszabb láncok két telítetlenséget is tartalmazhatnak;
az 1,2-helyzet telített vagy telítetlen [l(2)-kettős kötés]; és
25 R(2) jelentése hidrogénatom vagy a-metilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti 17-dezoxi-kortikoid-21karbonsav-észterek, amelyek (I) általános képletében R( 1) és X jelentése az 1. igénypontban megadott;
A jelentése ÁCHOH (B-konfigurációjú);
30 Y jelentése F;
Z jelentése hidrogénatom, és R(2) jelentése a-metilcsoport.
3. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyüle35 tét tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása dermatózisok kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
HU217438 B Int. Cl.7: C 07 J 5/00 ch2-r(á)
R(5) —CO—X—R(1) (Hl )
HU 217 438 Β Int. Cl.7: C07 J 5/00
R(5)'—OC-X-R11) (IV) o{—OC — X—R( 1 )J2 (V) l_'n (b)
HO
Ml
C11
Hx (c)
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna osztályvezető
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4433374A DE4433374A1 (de) | 1994-09-20 | 1994-09-20 | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502735D0 HU9502735D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT72969A HUT72969A (en) | 1996-06-28 |
| HU217438B true HU217438B (hu) | 2000-01-28 |
Family
ID=6528610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502735A HU217438B (hu) | 1994-09-20 | 1995-09-19 | 17-Dezoxi-kortikoszteroid-21-O-karbonsav-észterek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5824670A (hu) |
| EP (1) | EP0708111B1 (hu) |
| JP (1) | JP3902255B2 (hu) |
| KR (1) | KR100406627B1 (hu) |
| CN (1) | CN1056151C (hu) |
| AT (1) | ATE188480T1 (hu) |
| AU (1) | AU695710B2 (hu) |
| CA (1) | CA2158610C (hu) |
| CZ (1) | CZ288297B6 (hu) |
| DE (2) | DE4433374A1 (hu) |
| DK (1) | DK0708111T3 (hu) |
| ES (1) | ES2140596T3 (hu) |
| FI (1) | FI114708B (hu) |
| GR (1) | GR3032688T3 (hu) |
| HU (1) | HU217438B (hu) |
| IL (1) | IL115331A (hu) |
| NO (1) | NO305210B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ280038A (hu) |
| PL (1) | PL186071B1 (hu) |
| PT (1) | PT708111E (hu) |
| RU (1) | RU2161624C2 (hu) |
| SI (1) | SI9500295B (hu) |
| TW (1) | TW424094B (hu) |
| ZA (1) | ZA957877B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2805832A1 (en) | 2010-07-20 | 2012-01-26 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2755292A (en) * | 1952-01-21 | 1956-07-17 | Organon Labor Ltd | Phenyl propionate of testosterone |
| US2783226A (en) * | 1955-02-03 | 1957-02-26 | Schering Corp | Esters of cortical hormones |
| ES229413A1 (es) * | 1956-06-22 | 1956-11-01 | Francisco Vismara S P A | UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE COMPUESTOS ESTEROIDALES QUE CONTENGAN UN GRUPO CEToLICO EN LA CADENA LATERAL |
| DE1131668B (de) * | 1959-07-16 | 1962-06-20 | Leo Ab | Verfahren zur Herstellung von Estern von Corticosteroid-Hormonen |
| CH495969A (de) * | 1965-11-09 | 1970-09-15 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung neuer 21-Ester von 16a-Methyl-21-hydroxy- 1,4-steroiden |
| DE2047105C3 (de) * | 1970-09-18 | 1979-02-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 17-Chlorsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3956349A (en) * | 1975-02-18 | 1976-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 3-enol ethers of 11β-hydroxy-Δ4 -pregnene-3-ones and derivatives thereof |
| FR2342738A1 (fr) * | 1976-03-02 | 1977-09-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane |
| DE2617655C2 (de) * | 1976-04-21 | 1984-11-08 | F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel | Kortikoide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2645104C2 (de) * | 1976-10-04 | 1986-04-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2381065A2 (fr) * | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane |
| US4086254A (en) * | 1977-04-13 | 1978-04-25 | The Upjohn Company | Photocleavable steroids |
| LU77457A1 (hu) * | 1977-05-31 | 1979-01-19 | ||
| US4377573A (en) * | 1978-01-06 | 1983-03-22 | Leveen Harry H | Method of control of gastrointestinal bleeding |
| DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| DE2920726A1 (de) * | 1979-05-18 | 1980-11-27 | Schering Ag | Neue kortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| ATE8790T1 (de) * | 1981-02-02 | 1984-08-15 | Schering Corporation | Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| SE8303031D0 (sv) * | 1983-05-30 | 1983-05-30 | Leo Ab | Improved steroid esters preparation |
| US4910191A (en) * | 1988-06-28 | 1990-03-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors |
| US4920114A (en) * | 1988-06-28 | 1990-04-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 19-fluoro- or cyano-21-hydroxyprogesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors |
| NZ237559A (en) * | 1990-04-02 | 1993-04-28 | Merrell Dow Pharma | Halogenoethyl steroid derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1994
- 1994-09-20 DE DE4433374A patent/DE4433374A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-09-08 TW TW084109384A patent/TW424094B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 EP EP95114511A patent/EP0708111B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 DK DK95114511T patent/DK0708111T3/da active
- 1995-09-15 PT PT95114511T patent/PT708111E/pt unknown
- 1995-09-15 AT AT95114511T patent/ATE188480T1/de active
- 1995-09-15 DE DE59507565T patent/DE59507565D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 ES ES95114511T patent/ES2140596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 NZ NZ280038A patent/NZ280038A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AU AU31728/95A patent/AU695710B2/en not_active Ceased
- 1995-09-18 US US08/529,668 patent/US5824670A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 CN CN95116294A patent/CN1056151C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 IL IL11533195A patent/IL115331A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FI FI954394A patent/FI114708B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CZ CZ19952425A patent/CZ288297B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 JP JP23939895A patent/JP3902255B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 CA CA002158610A patent/CA2158610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 HU HU9502735A patent/HU217438B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 PL PL95310544A patent/PL186071B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 RU RU95116371/04A patent/RU2161624C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 ZA ZA957877A patent/ZA957877B/xx unknown
- 1995-09-19 NO NO953695A patent/NO305210B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 SI SI9500295A patent/SI9500295B/sl unknown
- 1995-09-20 KR KR1019950030850A patent/KR100406627B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-18 GR GR20000400386T patent/GR3032688T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5646272A (en) | Bile acid conjugates of proline hydroxylase inhibitors | |
| CA2130943C (en) | Corticosteroid 17-alkyl carbonate 21-[o]-carboxylic and carbonic esters, processes for their preparation, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| AU679551B2 (en) | Corticoid 17,21-dicarboxylic esters and cortiscosteroid 17-carboxylic ester 21-carbonic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| AU2885292A (en) | Peptides inhibiting il-1 beta release | |
| US20070142342A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| RU2186781C2 (ru) | Нитроэфиры кортикоидных соединений | |
| RU2060997C1 (ru) | Замещенные кортикоид-17-алкилкарбонаты, способ получения замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов | |
| JPH06500342A (ja) | 不飽和の１７β―置換―３―カルボキシステロイド | |
| HU217438B (hu) | 17-Dezoxi-kortikoszteroid-21-O-karbonsav-észterek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk | |
| US4968822A (en) | 21-alkoxysteroid compounds | |
| US5776922A (en) | Corticoid derivatives and pharmaceutical and cosmetic compositions | |
| DE19961219A1 (de) | 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPH07252294A (ja) | 副腎皮質ステロイド誘導体 | |
| JPH0533238B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |