JP3902255B2 - 17−デオキシコルチコステロイド−21−〔o〕−カルボン酸エステル、その製造方法およびそれを含有する医薬 - Google Patents
17−デオキシコルチコステロイド−21−〔o〕−カルボン酸エステル、その製造方法およびそれを含有する医薬 Download PDFInfo
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Description
本発明は式I
【化4】
〔式中、
Aは任意の立体配置のCHOHおよびCHClであるか、またはCH2、C=Oもしくは9(11)二重結合であり、
Yは水素、フッ素または塩素であり、
Zは水素、フッ素またはメチルであり、
R(1)は場合により置換されているかまたは縮合されているアリールもしくはヘテロアリールであり、
〔(C2〜C4)−アルケニル〕は、炭素数2個からは1回不飽和であるか、また炭素数3個からは1回以上不飽和であり、
1、2の位置は飽和であるかまたは不飽和(1、2二重結合)であり、
R(2)は水素またはα−メチルもしくはβ−メチルである〕
で表される17−デオキシコルチコイド−21−カルボン酸エステルに関する。
【0002】
式IにおいてR(1)が前述の定義を有し、AがCHOH(β配置)であり、YがFであり、Zが水素であり、R(2)がα−メチルである17−デオキシコルチコイド−21−カルボン酸エステルが好ましい。
【0003】
本発明はまた式Iの化合物の製造方法にも関する。それは下記のとおりである。
a) 式II
【化5】
(式中R(4)はOHであり、残りの置換基は前述の定義を有する)の化合物を
a1) 式III
R(5)−CO−〔(C2〜C4)−アルケニル〕−R(1) III
〔式中〔(C2〜C4)−アルケニル〕およびR(1)は前述の定義を有し、そしてR(5)はCl、Br、−O〔−CO−〔(C2〜C4)−アルケニル〕−R(1)〕、−OC(O)CF3または別の活性酸基である〕の活性カルボン酸好ましくはハロゲン化物または無水物またはアゾリドと反応させるか、もしくは
a2) 式III(式中R(5)はOHであり、その他の置換基は式IIIに記載の定義を有する)のカルボン酸それ自体と水除去試薬(DCCI等)の存在下で反応させるか、またはb) 式II
【化6】
(式中R(4)はBr、Iまたはスルホン酸アリールエステル基またはスルホン酸アルキルエステル基であり、その他の置換基は式Iに記載の定義を有する)の化合物を式III
R(5)−CO−〔(C2〜C4)−アルケニル〕−R(1) III
〔式中R(5)は−〔O-Me+〕であり、その他の置換基は式IIIに記載の定義を有し、Me+はアルカリ金属塩またはトリアルキルアンモニウム塩の陽イオンであるのが好ましい〕のカルボン酸の塩好ましくはK塩、Na塩またはトリアルキルアンモニウム塩と反応させることからなる。
【0004】
炭素原子1と2の間にある点線は、この結合が単結合または不飽和結合であることを示す。
【0005】
前記の好ましいアリールおよびヘテロアリール基にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ベンゾイル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、キサントンオキシおよびフラボニルがある。これらのアリールおよびヘテロアリール基は置換されていないか、または(C1〜C12)−アルキル(飽和または不飽和)、F、Cl、Br、I、(C1〜C8)−アルコキシ(飽和または不飽和;2個の隣接基はまたメチレンジオキシ基を形成することもできる)、NO2、(C1〜C4)−アルキルチオ、フェノキシ、ベンゾイル、NR(6)R(7)(ここでR(6)およびR(7)は同一または相異なっていて、水素、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アシル、t−ブチルオキシカルボニルまたは(CH2)−CH2Clである)からなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されている。さらに、アリールおよびヘテロアリール基上の各置換基における芳香族環は置換されていないかまたは(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、F、Cl、BrおよびIからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。原則として、出発化合物として必要とされる式II〔R(4)=OH〕で表される遊離21−ヒドロキシル基含有の17−デオキシステロイドは文献で知られている。
【0006】
式IIにおいてR(4)がBr、I、−OSO2−アリールまたは−OSO2−アルキルである17−デオキシステロイドは米国特許第4377575号(HOE78/F 082)明細書に記載のものと類似の方法で製造される。ここで適当な例として挙げられる17−デオキシコルチコステロイドは次のとおりである。
コルチコステロン(11β,21−ジヒドロキシプレグン−4−オン−3,20−ジオン)デオキシコルチコステロン(11−デオキシコルチコステロン)
16α−メチル−1(2)−デヒドロコルチコステロン
6α−フルオロ−16α−メチル−1(2)−デヒドロコルチコステロン(=フルオコルトロン)
9α−フルオロ−16α−メチル−1(2)−デヒドロコルチコステロン(=デオキシメタソン)
ジフルコルトロン
クロコルトロン
16α−メチル−1(2),9(11)−ジ−デヒドロコルチコステロン
6α,9α−ジフルオロコルチコステロン
9α−フルオロコルチコステロン
6α−メチルコルチコステロン
6α−フルオロコルチコステロン
11α−ヒドロキシ−1(2)−デヒドロ−11−デオキシコルチコステロン
6α,16α−ジメチルコルチコステロン
11−デヒドロオキシメタソン。
【0007】
反応パートナーとして使用されるR(5)がOHである式IIIのカルボン酸並びにそれらの活性誘導体例えばR(5)がCl、BrまたはIであるハロゲン化物またはそれらの無水物、またはR(5)がイミダゾリドまたはトリアゾリドであるそれらのアゾリド、またはそれらの塩〔R(5)は(Me+O-)−好ましくは(K+O-)−または(Na+O-)−である〕は原則として知られているか、または所望により一般的な製法で製造される。本発明により使用されるR(5)がOHである式IIIのカルボン酸の例は下記のとおりである。
【0008】
式III〔R(5)はOHである〕の下記カルボン酸またはそれらの活性誘導体は適切な出発化合物の例である(そこでのアリールおよび/またはヘテロアリール基は置換基R(1)に対応する)。
【0009】
a) 非縮合酸
フェニル酢酸;2−メチル−または3−メチルまたは4−メチルフェニル酢酸;4−tert−ブチルフェニル酢酸;2−クロロ−または3−クロロ−または4−クロロフェニル酢酸;2,6−ジクロロ−または3,4−ジクロロフェニル酢酸;2−フルオロ−または3−フルオロ−または4−フルオロフェニル酢酸;2,6−ジフルオロフェニル酢酸;2−ニトロ−または3−ニトロ−または4−ニトロフェニル酢酸;2,4−ジニトロフェニル酢酸;2−メトキシ−または3−メトキシ−または4−メトキシフェニル酢酸;4−ベンジルオキシフェニル酢酸;3−クロロ−4−メトキシフェニル酢酸;3−ブロモ−4−メトキシフェニル酢酸;3−ニトロ−4−メトキシフェニル酢酸;3,4−ジメトキシフェニル酢酸;2,3,4−トリメトキシフェニル酢酸;3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸;3,4−ジエトキシフェニル酢酸;4−ビフェニル酢酸;3−フェノキシフェニル酢酸;2−アセトアミノ−または3−アセトアミノ−または4−アセトアミノフェニル酢酸;3−(N)−BOC−アミノフェニル酢酸;4−ホルミルアミノフェニル酢酸;4−N,N−ジメチルアミノフェニル酢酸;
4−ベンジルオキシフェニル酢酸;4−(2−メトキシベンジルオキシ)フェニル酢酸;4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル酢酸;2−(チアゾール−4−イル)酢酸;2−(チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸;3−フェニルプロピオン酸;D,L−2−フェニルプロピオン酸;3−〔4−メチルフェニル〕プロピオン酸;3−〔4−クロロ−または4−フルオロ−または4−メトキシフェニル〕プロピオン酸;(S)−(+)−2−フェニルプロピオン酸;(R)−(−)−2−フェニルプロピオン酸;4−フェニル酪酸;フェノキシ酢酸および誘導体(フェニル部分における各置換基);シス−または(好ましくは)トランス−ケイ皮酸;2−、3−または4−メトキシケイ皮酸;4−エトキシケイ皮酸;3,4−ジメトキシケイ皮酸;3,4,5−トリメトキシケイ皮酸;4−フルオロケイ皮酸;3−または4−クロロケイ皮酸;3−ブロモケイ皮酸;2−または3−ニトロケイ皮酸;4−シアノケイ皮酸;4−イソプロピルケイ皮酸;4−tert−ブチルケイ皮酸;2−または4−トリフルオロメチルケイ皮酸;D,L−または(S)または(R)−2−(4−イソブチルフェニル)プロピオン酸(Ibuprofen);4−(イソブチルフェニル)−酢酸(Ibufenac);フェニルメルカプト酢酸;フェニルプロピオン酸;2−メチル−3−(4−テトラデシルオキシフェニル)−2−プロペン酸(MTPA);3−(4−クロチルオキシフェニル)プロピオン酸;4−ドデシルベンゾイル酢酸(DBAA);ベンゾイルアクリル酸;クロラムブシル;3,4,5−トリメトキシベンゾイルアクリル酸;2−(4−(チアゾール−2−イル)フェニル)プロピオン酸;2−(キサントンオキシ)酢酸;2−フェニルシクロプロパンカルボン酸(トランス);3−(フェニルメルカプト)アクリル酸;(4−フェニル)酪酸;
2−チエニル酢酸;3−チエニル酢酸;1−または2−フリル酢酸;2−、3−または4−ピリジル酢酸;2−メルカプトメチルニコチン酸;
3−(2−または3−フリル)アクリル酸;3−(2−チエニル)アクリル酸;3−(3−チエニル)アクリル酸;3−(4−または2−ピリジル)アクリル酸;3−(2−チエニル)プロピオン酸;3−(2−フリル)プロピオン酸;3−(4−イミダゾリル)アクリル酸;(N−メチルピロール−2−イル)酢酸;
【0010】
b) 縮合酸
3−インドリル酢酸;2−インドリル酢酸;(N−メチル)−2−または−3−インドリル酢酸;3−(3−インドリル)プロピオン酸;3−または2−インドリルアクリル酸(また(N−メチル)も);(2−メチル−3−インドリル)酢酸;3,4−(メチレンジオキシ)フェニル酢酸;3,4−(メチレンジオキシ)ケイ皮酸;インドール−3−酢酸;(5−メトキシインドール−3−イル)酢酸;ナフチル−1−または−2−酢酸;フラボン−8−酢酸;5,6−ジメチルキサントン−4−酢酸(L. L. Thomsen et al. :Cancer Chemother, Pharmacol. 31, 151 ff.(1992)はこれから製造されたコルチコイド21−カルボン酸エステルもまた前記クロラムブシルと同様に抗腫瘍発生作用をも有することを示している)。
【0011】
この領域に入る全てのカルボン酸はそれらの酸基においてアリールまたはヘテロアリール基を担持しており、それはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキシアシル、オキシアリール等で場合により置換されているかまたは場合により縮合されている。これらのアリールおよびヘテロアリール基は本発明の必須成分である。
【0012】
薬理の記載部分で示されるように、この型の17−デオキシコルチコイド−21−カルボン酸エステル(=21−アリールエステルまたは21−ヘテロアリールエステル型)は特に、抗炎症作用の局所/全身の比率に関して、21−酸残基のいずれものアリールまたはヘテロアリール基を担持しない構造的に類似のコルチコイド21−カルボン酸エステルおよび/またはエステル化されていない遊離21−ヒドロキシ基を有する17−デオキシコルチコイド類の場合よりも明らかに優れた効果特性をしばしば発揮する。
【0013】
以下に、本発明による式Iの生成物の製造方法における個々の反応の実施について詳細に説明する。
【0014】
方法aについて:
前記型の21−カルボン酸エステルを製造するには、式IV
R(5)−OC−〔(C1〜C4)−アルキル〕−R(1) IV
(式中R(5)はCl、Br、I、
【化7】
であり、R(1)および(C1〜C4)−アルキルは式IIIに記載の定義を有する)のカルボン酸ハロゲン化物もしくはカルボン酸アゾリドまたは式V
O{−OC−〔(C1〜C4)−アルキル〕−R(1)}2 V
(式中R(1)および(C1〜C4)−アルキルは式IIIに記載の定義を有する)のカルボン酸無水物を使用するのが好ましい。双方の場合、それらの基となっている前述したカルボン酸好ましくはカルボニルクロリド、カルボン酸無水物、カルボン酸イミダゾリドおよびカルボン酸トリアゾリドを使用することができる。
【0015】
また、式IVにおけるR(5)はエステル化のためにカルボン酸中のカルボキシル基を活性化するその他の基例えば−O−CO−CF3、またはホスホン酸もしくはホスフィン酸の無水物(例えばプロピルホスホン酸無水物)または無水ポリリン酸(PPA)から製造されうる活性カルボン酸からなっていてもよい。
【0016】
コルチコイド17−アルキルカルボネートの21−アルコール基を用いて有機カルボン酸の温和なエステル化をもたらすことのできるさらに別のリン試薬は、参照文献のSynth. Commun. 13, 471 ff(1988)およびSynth. Commun. 14, 515 ff(1984)に引用または記載されている。
【0017】
カルボニルハライドまたはカルボン酸無水物を使用するエステル化を実施するには、ステロイド成分を不活性溶媒例えばエーテル例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグライム中に、または場合によりハロゲン化された炭化水素例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、メチレンクロリドまたはクロロホルム中に、またはアセトン中に、またはこれら溶媒の混合物中に溶解する。反応中に製造されるハロゲン化水素酸を除去するために、1〜1000モル当量の第3級塩基例えばピリジン、キノリン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等を加える。しかしまた、無機塩基例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カルシウムを酸の除去用に使用することもできる。次いで、場合により前記溶媒の1種中に溶解した1〜200モル当量好ましくは1〜3モル当量の前記アシル化剤の1種を、−40℃ないし使用溶媒の沸点までの温度好ましくは0℃〜25℃で滴加する。引き続き反応混合物を−40℃ないし使用溶媒の沸点までの温度好ましくは0℃〜25℃で1〜120時間放置する。
【0018】
カルボン酸無水物をアシル化剤として使用する場合には、溶媒を加えないことが時には有利である。原則として、場合により過剰に使用されうる酸無水物に有機塩基好ましくはピリジンを加えるだけで十分である。
【0019】
特に感受性の(および時には不安定な)前記型のカルボン酸誘導体の場合には、とりわけフェニルアセチルクロリドまたは無水物並びにヘテロアリールアセチルクロリドおよび無水物を使用する場合には、もし遊離21−ヒドロキシル基を塩素化炭化水素例えば好ましくはジクロロメタン中で1〜4モル当量の前記クロリドまたは無水物と−10℃〜+6℃(最高20℃)において反応させ次いで1〜4モル当量のピリジン塩好ましくはジメチルアミノピリジンと反応させるならば、製造上極めて有利でありしかも反応の選択性に関しても極めて有利である。
【0020】
これらの状況下で式Iの反応生成物は高純度で得られるが、無視しうる量の副生成物特に11−アシル化生成物を伴う(各反応の過程はTLCでモニターする)。すなわち、これらの反応は21−ヒドロキシル基の変換に関して非常に位置選択的である。
【0021】
カルボニルクロリドを用いる各反応の場合には、無水ジオキサンまたはテトラヒドロフランを反応混合物に加えるのがしばしば有利である。例えばベンゾイルクロリドの場合には、ジオキサン/ピリジンの比は約1:1であるのが有利である。さらに、反応を促進するために反応混合物は、特に立体障害されたかまたは反応性のより少ないカルボニルクロリドまたはカルボン酸無水物の場合にはしばしば約60℃に加熱される(反応の過程はTLCでモニターする)。
【0022】
これらの反応生成物は薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いて特性化されうる。ここでこれらの反応生成物は約0.6〜0.8のRf値を有する。原則として、これらの反応生成物はMS=m/z=・・・(M+H+)(原則として、FABスペクトル)を用いる質量スペクトルにより特性化される。各場合には、単一同位体モル質量が記録される。各場合にはM+H+が集められた。IRスペクトル、1H−NMRスペクトルおよびUVスペクトルもまた特性化のために採用することができる。
【0023】
後処理のために反応混合物を水中に注ぎ、それに塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを適切な場合には加えた。それとともに反応生成物は、頻繁にはある一定時間放置した後にのみ一般に結晶性形態で沈殿する。油状またはワックス状の反応生成物を適当な抽出剤を用いて振盪下で抽出し次いで蒸発させることにより濃縮する。必要により、反応生成物は分画されうるかまたは再結晶もしくはクロマトグラフィーにより精製されうる。この反応生成物を溶解しないかまたはできるだけ少なく溶解するかのいずれかである有機溶媒例えばジエチルエーテルまたはシクロヘキサンまたはこれらの成分の混合物中での激しい蒸解もまた、この反応生成物のそれ以上の精製のためにしばしば有用である。
【0024】
カルボン酸アゾリドを用いる場合には、エステル化をワン−ポット反応として実施するのが好都合である。この場合にはアリール酢酸またはヘテロアリール酢酸例えば式III〔R(5)はOHである〕の別のカルボン酸を無水ピリジン中に溶解し、次いで好ましくは等モル量のN,N−カルボニルジイミダゾールまたはN,N−カルボニル〔1H−1,2,4−トリアゾール〕を0℃〜20℃で加えて、対応する酸アゾリドを得る。約等モル量の式II〔R(5)=OH〕のコルチコイド17−アルキルカルボネートおよび触媒量の塩基好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムイミダゾリドを加えた後に、その混合物をピリジン中で0℃〜40℃好ましくは20℃において撹拌し次いで慣用法で後処理する。しかし、無水テトラヒドロフラン中で等モル量のN,N′−カルボニルアゾリドおよびカルボン酸を用いてあらかじめ製造され次いで単離されたカルボン酸アゾリドを、溶媒例えばピリジン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中に溶解したステロイドに加え、その後前述のように操作することもできる〔さらにChem. Ber. 95, pp. 1284 ff. (1962)参照〕。
【0025】
ホスホン酸無水物またはホスフィン酸無水物を用いてエステル化する場合には、無水ピリジン中の等モル量のカルボン酸およびコルチコイド21−アルコールをメチレンクロリド中の50%プロパンリン酸無水物に20℃〜60℃において加え、その間さらにまた酸捕獲剤として4−ジメチルアミノピリジンを加え、次いで後処理を通常のように実施する(氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、5%KHSO4で洗浄し、留去し次いで結晶化する)のが好ましい。また無水ポリリン酸(PPA)をホスホン酸無水物の代わりに用いることもできる。
【0026】
式III〔R(5)=OH〕の前述のカルボン酸に適用可能なさらに別のエステル化法は、水除去例えばカルボジイミド好ましくはN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI)を用いての式IIの17−デオキシコルチコイドの直接反応である。ある場合には、DCCIの代わりに“モレキュラーシーブ”を水除去剤として使用することもできる。
【0027】
このエステル化は酸例えば硫酸、リン酸、塩酸、ジフェニルリン酸またはp−トルエンスルホン酸またはそれらのピリジニウム塩、または有機塩基例えばジメチルアミノピリジン(=ハロゲン化溶媒例えばメチレンクロリドまたはジメチルホルムアミド中において特に有利である)、特に感受性であるかそうでなければかろうじて反応するかのいずれかであるカルボン酸例えばインドリル酢酸、ピロールカルボン酸、アリール酢酸およびヘテロアリール酢酸型等の場合に極めて有利であるようなものを加えることによって触媒的に促進されるかまたは最適化されうる。ここで、対応する酸ハロゲン化物でエステル化する場合には時々見られるのに、使用する17−デオキシコルチコイド類中の第2の11−ヒドロキシル基が実際には原則として同時にエステル化されないということは意外である。
【0028】
特に好ましい方法では、硫酸のピリジニウム塩の触媒量を、無水ピリジン中に溶解した1モル当量の17−デオキシコルチコイド−21−アルコール〔式II、R(4)はOHである〕および1〜4モル当量好ましくは2当量の式III〔R(5)はOHである〕のカルボン酸の溶液に加え、次いで約20分後に1〜4モル当量好ましくは1〜2当量のジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。次いでこの混合物を、TLCにより調べられる試料が出発カルボン酸がなくなったことおよび式Iを有する所望の17−デオキシコルチコイド−21−カルボン酸エステルのみが存在することを指摘するまで0℃〜50℃好ましくは20℃で撹拌する。生成するジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を好都合には水中に注ぎ、次いでこれを濾過し(結晶生成の場合には)、または傾瀉し(油状またはワックス状沈殿の場合には)、水洗し(適切ならば、抽出剤特にジクロロメタンを用いて抽出を行うことも可能である)、乾燥しそして通常のように再結晶する。あるいはまた、必要により、反応生成物は好ましくはシリカゲルでの慣用のクロマトグラフィーにより精製される。ある場合にはピリジンの代わりに他の不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチレンクロリドまたはジエチルホルムアミドを、好都合には第3級塩基例えばピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジンの添加とともに使用することもできる。モレキュラーシーブを水除去剤として使用する場合にはこれら後者の溶媒が好ましい。
【0029】
この他に、不安定なアリール酢酸およびヘテロアリール酢酸でエステル化するには以下の方法が有用であることが分かった。1当量のカルボン酸を無水ジクロロメタン中に0℃において溶解し、1当量のDCCI、0.2当量の4−N,N′−ジメチルアミノピリジンおよび、無水ジクロロメタン中の1当量の17−デオキシコルチコステロイド−21−アルコールを順次加え、その混合物を20℃で18〜48時間撹拌する。慣用の後処理の後に式Iの所望エステルが純粋な形態で得られる。モレキュラーシーブをDCCIの代わりに使用することもできる。
【0030】
さらに別のエステル化法では、無水テトラヒドロフラン中における21−デオキシコルチコイド−21−〔tert−ブチルジメチルシリル−(O)−エーテル〕に1モル当量のカルボン酸および無水トリフルオロ酢酸を加え、20℃で約1〜6時間撹拌後に慣用の後処理を行う。
【0031】
しかし、カルボン酸および17−デオキシコルチコイド−21−アルコール(遊離型)をまた無水トリフルオロ酢酸と直接反応させて所望の21−カルボン酸エステルを得ることもできる(=カルボン酸およびトリフルオロ酢酸から混合無水物を生成し、次いでその無水物が21−アルコールと反応して21−エステルが得られる)。
【0032】
方法bについて:
本発明によるコルチコイド類を得るさらに別の有利な方法は、17−デオキシコルチコイド−21−ハライド好ましくは21−ヨージドもしくは21−ブロミドまたは21−スルホネート好ましくは21−p−クロロベンゼンスルホン酸エステルもしくは21−メタンスルホン酸エステルを不活性有機溶媒例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、2−ブタノン、アセトンまたはアセトニトリル中で前述のカルボン酸の金属塩好ましくはアルカリ金属塩またはトリアルキルアンモニウム塩と20℃ないし使用溶媒の沸点好ましくは約50℃において1〜16時間好ましくは1〜10時間加熱し次いで慣用の後処理後に好ましくは水中に注ぎ、沈殿を濾過するかまたは傾瀉しそして慣用の精製を行った後に単離することからなる。
【0033】
前記方法a)およびb)により製造した化合物Iは、11−位のヒドロキシルが適切ならば、慣用法によりケト基に酸化されうるような化合物である。この酸化は酸媒体および不活性有機溶媒中で三酸化クロムを使用して実施するのが好ましい。コルチコイド部分に存在する9(11)二重結合は適切ならば、通常の知られた方法でハロゲン化水素酸または塩素を加えることによって11β−ヒドロキシル、9α−ハライド基(9αF、Cl)または11β,9α−ジクロロ基を有する本発明の対応する17−デオキシコルチコイド−21−エステルに変換されうる。
【0034】
これらの製造生成物は有用な薬理学的性質を有する。それらは特に非常に強い局部および局所用抗炎症作用を有し、ある種のものは意外なことに、局所対全身の抗炎症作用の極めて良好な比率を示す。その比率は標準薬理試験から分かるように(薬理試験部分参照)、21−エステル基例えば21−アルキル基を有する21−エステル基のようにいずれものアリールまたはヘテロアリール基を担持していない構造的に類似のコルチコイド21−エステル類および/またはエステル化されていない、すなわち遊離の21−ヒドロキシル基を有する類似の17−デオキシコルチコイド類の各比率よりも顕著に優れていることが多い。従って、炎症性皮膚病を治療しかつ式Iの化合物を含有する剤もまた本発明の主題である。
【0035】
これらの製造生成物はヒトおよびヒト以外の動物の治療において懸濁液、軟膏、クリーム、スプレー等の形態で多種の原因の炎症性皮膚病の治療用に使用することができる。ここで、局所対全身の抗炎症作用の極めて好ましい比率のために、高投与量割合での長期にわたる治療の場合でさえ、この方法での生成物は実際にはわずかな全身性副作用を示すだけにすぎないということは、局部および局所用治療形態に特に有利であると強調することができる。外用治療の場合には、軟膏、クリーム、懸濁液等が0.01〜2重量%の濃度で使用される。特に、この方法での生成物は遊離の21−ヒドロキシル基および/またはエステル部分に本発明化合物に見いだされるようなアリールまたはヘテロアリール部分を欠く21−エステル基を有する対応する製剤の場合よりも時には明らかに優れている薬理試験での局所/全身抗炎症性作用のスプリット(比率)を示す。さらに、この方法での生成物はまた前記の類似製剤よりも遥に強力な局所抗炎症性作用を示す。この他に、本発明の17−デオキシコルチコイド−21−エステルはしばしば前記の類似コルチコイド誘導体よりも遥に低い萎縮性皮膚形成作用を有することができ、これは皮膚治療処置でのそれらの使用にとってのさらに別の利点である。
【0036】
17−デオキシコルチコイド−21−ケイ皮酸エステル特に芳香族部分の4−位がメトキシ、メチレンジオキシまたはエトキシで置換されたものおよび17−デオキシコルチコイド−21−〔4−(ジメチルアミノ)ベンゾエート〕は、それらの抗炎症性作用によって太陽光線特にUV−BおよびUV−A放射に対するさらに別の日焼け止め作用を有することができる。
【0037】
この他に、これらの製造生成物は局所的に活性でありかつ皮膚が十分に許容しうる種々の抗生物質例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシンまたはテトラサイクリン型またはフシジン酸型等の抗生物質と一緒にそれ自体知られた手法で製剤中に組み入れることができる。この生成物および局所的に活性な抗生物質とのこのような組み合わせは主要な細菌性の、または細菌的に重複感染された、炎症性皮膚病を治療するのに使用することができる。
【0038】
薬理学的実験
デオキシメタソン−21−シンナメート(化合物I)は例えば下記の薬理活性の例から明らかなように、デオキシメタソンの場合と比較して顕著に減少した全身作用を有しながら強力な局所抗炎症性作用を示した。
【0039】
1.オキサゾロン誘発のマウスの耳浮腫における、表皮適用による局所抗炎症作用
Evans, D. P. et al., Br. J. Pharmacol 43, 403(1971)に記載の手法を使用した。マウスにおいて4−エトキシメチレン−2−フェニル−2−オキサゾリン(オキサゾロン)は、コルチコステロイドにより阻害されうる遅延型のアレルギー性炎症を生起させる。使用する実験動物は体重25gの雄性NMRIマウスであり、それらをそれぞれ10匹の動物からなる各群に分ける。アセトン中に溶解したオキサゾロンの2%溶液0.1mlをそれら動物の腹部の毛を剃った皮膚に適用することによりそれら動物を感作した。この感作から第9日目に、右耳の耳介の内側にオキサゾロン/アセトンの2%溶液10μlを適用することによりアレルギー性炎症が誘発された(対照群)。処置群では前記溶液は供試製剤を含有した。溶液適用の24時間後に各動物をCO2で殺害した。8mm寸法の環状試料が処置した右耳の耳介および未処置の左耳の耳介のそれぞれから取り出した。それらの試料を直ちに計量し、そして右耳介の重量と左耳介の重量との差が炎症の程度の測定値を示す。mgで表示されるこの炎症性浮腫膨潤を対照群での100%に相当するものとした。各製剤の炎症阻害効果は対照と比較した阻害%として示されている。
【0040】
【表1】
【0041】
双方の場合に、半対数系によるグラフ的評価から0.05mg/mlでの50%阻害値すなわち効果を示す値が得られる。
2a.カラゲーニン誘発のラット足浮腫試験における皮下投与による全身性活性についての試験
この手法はWinter, C. A. et al., Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.), 111, 544,(1962)に記載されている。群サイズN=5からなる約200g体重の雄性スプラグ−ダウレイに物質(0.2ml/100g体重、ゴマ油中に溶解)を皮下投与した。対照にはゴマ油だけを投与した。15分後にカラゲーニンの0.5%溶液0.1mlを左後足に注射した。これ以前および3時間後および6時間後に足の容量を測定し(ml)、膨潤の増加を予備値と比較することによって確かめた。値は平均値および標準偏差(x±s)である。統計学上の有意性はDunnettテストを使用して評価した。
【0042】
【表2】
結果:デオキシメタソンは既に0.1mg/kgで有意効果(*=p<0.05)を与えるが、化合物Iはそうではない。1kg当たり0.3mgが投与された後でさえ、化合物Iは依然として実際上は効果がないが、一方デオキシメタソンはほとんど完全に炎症を阻害する。
【0043】
2b.全身性作用についての試験:ラットにおける糖生成
約140g体重の雄性スプラグ−ダウレイに副腎摘出術を施した。それらに0.9%塩化ナトリウム溶液を飲料水として与えた。48時間後にそれら動物の飼料を24時間与えなかった。実験の日に(副腎摘出術後の3日目および飢餓の1日目)実験用製剤を皮下投与した(ゴマ油中2ml/kg、対照はこのビヒクルを摂取するだけである)。6時間後に動物を断頭し、肝臓1gをそれぞれに除去した。飼料を0.6M過塩素酸5ml中に取り入れた。均質化および遠心分離の後に、上澄み液中でグルコースを測定した。沈殿(グリコーゲン)をアミログルコシダーゼで酵素的に加水分解し、さらに得られた加水分解物中でグルコースを測定した(ヘキソキナーゼ試験キット、Boehringer Mannheim社製)。得られた結果は次のとおりである。
【0044】
【表3】
この結果は0.3mg/kgで投与した場合に化合物Iは糖生成作用を有していないが、デオキシメタソンは既に0.1mg/kgで投与した場合にこの望ましくない作用を示す(*=p<0.05、Dunnettのテスト)ことを証明している。化合物Iは1mg/kgで投与した場合にこの作用を示すだけであり、従って化合物Iの利点は3〜10の力価で与えられうる。
全体として、薬理試験例1〜2bは化合物Iがデオキシメタソンの場合と同様の強度を有する局所作用を保持する一方、その望ましくない全身性作用は顕著に低減することを証明している。
【0045】
【実施例】
以下の一般的な説明は下記実施例について適用される。
融点はTottoli装置(Buechi社製)またはReichert社(Austria)製の7841型のKofler熱ベンチ上で測定され、補正はされていない。
IRスペクトル(KBr中)はPerkin-Elmer 521等級分光測定器を使用してプロットされている。特性を有するバンドだけは各場合に記載されている。UVスペクトルはBeckmann DK 1A分光測定器を使用して(メタノール中)プロットされている。質量分光測定器(MS)はMS9装置(AEI社製)を使用して主に実施された。MSスペクトル(分子量ピーク)は主としてMS=m/z=・・・(M+H+)(純粋な同位体を使用して測定)で与えられている。すなわち単一同位体モル量が各場合に記録された。FAB−MSスペクトルが原則として測定された。
【0046】
シリカゲルF254の既製プレート(Merck社製)は薄層クロマトグラフィー(TLC)用に使用された。特記しない限り、メチレンクロリド:メタノール=19:1が溶離剤として使用された(溶出距離7cm)。展開は各場合に2回実施した。スポットはUVランプを使用して254nmで検出されたか、または10%硫酸メタノール溶液で噴霧するかまたは100℃で加熱するかのいずれかによって視覚化された。Rf値はあらゆる場合に単に相対的である。粒径0.063〜0.2mmの15シリカゲル60(Merck)はカラムクロマトグラフィーのために使用された。
【0047】
カルボニルクロリドが反応で使用される場合、反応混合物に無水ジオキサンを加えるのが有利であることが多い。例えばベンゾイルクロリドの場合にはジオキサン/ピリジンの比率は約1:1であり、そして反応促進のためには反応混合物は、特に立体障害されたかまたは反応性のより小さいカルボニルクロリドまたはカルボン酸無水物の場合には、約60℃に加熱されることが多い(TLCを用いて反応の過程をモニターする)。
反応生成物は薄層クロマトグラフィー(TLC)により特性化されうる。ここで、反応生成物は約0.65〜0.75のRF値を有する。原則として、反応生成物はMS=m/z=・・・(M+H+)(原則としてFABスペクトル)を使用する質量スペクトルにより特性化され、単一同位体モル量が各場合に記録される。M+H+値は各場合とも端数を切り上げた。IR、1H−NMRおよびUVスペクトルもまた特性化のために採用されうる。
【0048】
実施例1
デオキシメタソン21−(3−フェニル)プロピオネート
a) 無水ピリジン20ml中に溶解したデオキシメタソン3g(〜0.008モル)の溶液に、無水ジオキサン10ml中に溶解した3−フェニルプロピオニルクロリド1.8g(〜0.0011モル)の溶液を0℃で撹拌しながら滴加する。0℃で5〜6時間撹拌後に(TLCにより所望反応生成物の生成完了が指示される)、混合物を半飽和の塩化ナトリウム水溶液500ml中に注ぎ、沈殿(油状またはワックス状)をひだ付きフィルターにより単離し、この沈殿をメチレンクロリド(または酢酸エチル)中に溶解し、その溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で留去し、生成物をジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルで結晶化し、濾去し次いで適切な場合にはエタノール/ジエチルエーテル(適切な場合には、ジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルを加える)から再結晶する。前記標記化合物3.9g(96.0%)が得られる。m.p.161℃。
MS:m/z=509(M+H+)
TLC:RF≒0.6
【0049】
b) 実施例1a)に記載のと同一データを有する反応生成物は、実施例1a)において3−フェニルプロピオニルクロリドの代わりに3−フェニルプロピオン酸無水物3.1gを使用し、反応、後処理および精製を実施例1a)に記載のと同一の方法で実施することにより得られる。
【0050】
c) 無水アセトン25mlおよび無水ピリジン10ml中に溶解したデオキシメタソン3g(0.008モル)の溶液に、3−フェニルプロピオニルクロリド1.8gを0℃で撹拌しながら滴加する。混合物を室温(21℃)で20時間撹拌しながら放置し、次いで薄層クロマトグラフィーが依然として出発物質を検出するならばさらに数時間(約5時間)40〜50℃で加熱し、次にそのまま放置して冷却させ、半飽和の塩化ナトリウム水溶液60ml中に注ぎ、水性相を沈殿した油状物またはワックス状物(結晶が完全に沈殿する場合にはこれらを濾去する)から傾瀉し、その沈殿をメチレンクロリド中に取り入れ、有機相を水洗し、例えば硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルの添加とともにエタノール、メチレンクロリド(溶解)から再結晶して前記標記化合物3.2gを得る。m.p.158〜160℃。
TLC(溶離剤:CH2Cl2:CH3OH=19:1)において、この化合物およびまた前記沈殿はまだRF≒0.6での主要スポットの他に副次的スポットを示す。最終精製(TLC)のために、メチレンクロリド/メタノール=998:2を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィー〔粒径0.063〜0.2000mm(Merck AG)、20×3cmカラム〕を遂行する(50mlフラクション)。その後のTLCで約0.6のRF値を有することが検出される各フラクションを合する。溶離剤を留去した後に、m. p. 160℃を有する結晶性標記化合物2.0g(最良の複製混合物2.8g中の)がジエチルエーテルおよび/またはエタノール、メチレンクロリドおよびジエチルエーテル(またはジイソプロピルエーテル)からの結晶化により得られる。
MS:m/z=509(M+H+)
TLC:RF≒0.6(SC=0.4)(SC=出発化合物)
この油状またはワックス状の前記油性沈殿もまた、乾燥後にm/z=509(M+H+)のMSデータを示す。
【0051】
実施例2
デオキシメタソン21−フェノキシアセテート
実施例1a)に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン3gを3−フェニルプロピオニルクロリドの代わりにフェノキシアセチルクロリド1.8gと反応させ、生成物を後処理し次いで単離して、標記化合物が純粋な結晶形態(あるいはまた無定形形態)で得られる。前記標記化合物3.82gが得られる。m. p. 147℃。
MS:m/z=511(M+H+)
TLC:RF≒0.7
【0052】
実施例3
デオキシメタソン21−フェニルアセテート
a) 実施例1a)に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン3gを3−フェニルプロピオニルクロリドの代わりにフェニルアセチルクロリド1.75gと反応させ、生成物を後処理し次いで単離して、標記化合物が純粋な結晶形態(結晶化された;あるいはまた無定形形態)で得られる。前記標記化合物2.7gが得られる。m. p. 151〜153℃。
MS:m/z=495(M+H+)
TLC:RF≒0.7
【0053】
b) 無水ピリジン44ml中に溶解したデオキシメタソン6.3gおよびフェニル酢酸8.65g(P2O5で約50〜60℃において真空中で5時間乾燥させた)の溶液に、無水ピリジン4ml中における濃硫酸250mgの新しく調製した混合物(硫酸ピリジニウムの懸濁液)を20℃で撹拌しながら加える。混合物を15分間撹拌した後にN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド5.1gを加える。生成したN,N′−ジシクロヘキシル尿素の結晶性沈殿が最初の透明溶液から直ちに沈殿する。TLCがそれ以上の出発化合物を検出することができなくなり、そして代わりにRF≒0.7で反応生成物を検出することができるまで混合物を撹拌する(原則として16時間の反応時間だが、より長い反応時間例えば週末にわたる放置および撹拌は反応結果に何ら悪い影響を及ぼさない)。この後に、酢酸または無水酢酸2.2mlを加え、混合物を20℃でさらに1時間次いで厳しい氷点下(約−15℃)で24〜48時間放置する。沈殿したN,N′−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、ピリジンで洗浄し、それを約−15℃に冷却し、次いで濾液を半飽和の塩化ナトリウム水溶液約500ml中で撹拌し、エタノール約5mlを加え、次いで油状の結晶性沈殿を濾去し、数回水洗しそしてメチレンクロリド約100ml中に取り入れる。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルの添加により結晶化する。デオキシメタソン21−フェニルアセテートがm. p. 132〜145℃で得られ、それはtert−ブタノール/ジエチルエーテルから再結晶することができる。m.p.156℃(収量4.0g)
MS:m/z=495(M+H+)
TLC:RF≒0.7(SCのRF≒0.4)
【0054】
c) 実施例3b)に記載のと類似のさらに別の反応混合物が製造される。しかし酸性触媒の濃硫酸は省かれる。実施例3b)に記載のより長い約5時間の反応時間の後にTLC試料は出発化合物がもはや存在しないことを示す。実施例3b)に記載のと類似の後処理および精製の後に、実施例3b)に記載のと同一の特性を有するデオキシメタソン21−フェニルアセテートが得られる。
標記化合物はまた、溶媒としてピリジンの代わりに無水ジメチルホルムアミドを使用する場合には同一データで得られる。
【0055】
d) 実施例3b)に記載のと類似のさらに別の反応混合物が製造される。しかし硫酸の代わりにp−トルエンスルホン酸250mgを加える。実施例3b)に記載のと類似の後処理および精製の後に、実施例3b)に記載のと同一の特性を有するデオキシメタソン21−フェニルアセテートが得られる。
【0056】
実施例4
デオキシメタソン21−(インドール−3−酢酸)エステル
無水ピリジン15ml中に溶解したデオキシメタソン1.92gおよび3−インドール酢酸(乾燥された)3.1gの溶液に硫酸ピリジニウム〔実施例2b)により、無水ピリジン2.5ml中における濃硫酸56mgからなる〕を20℃で撹拌しながら加える。混合物を30分間撹拌した(20℃)後にN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.55gを加える。混合物を20℃で48時間撹拌した後に質量スペクトルはm/z=534.2(M+H+)を示し、もはや出発ステロイドのm/z=377(M+H+)を示さない。実施例3b)に記載のと類似の処理および後処理をさらに行った後にワックス状になる油性沈殿が、混合物を半飽和の塩化ナトリウム水溶液約500ml中に注いだ後に得られる。このワックスを傾瀉するかまたは濾去し、水洗しそしてデシケーター中でP2O5により真空乾燥する。石油エーテルで粉砕後に標記化合物1.35gが無定形生成物として得られる。
MS(ワックスまたは無定形物質の):m/z=534(M+H+)TLC≒0.75(主要スポット=主要スポット+少量の弱い副次的スポット)。最終精製のために、メチレンクロリド/メタノール=99.5:0.5を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィー(カラム:直径=5cm:h=20cm)を遂行する。RF≒0.75を有する得られた溶離物フラクションをプールし、溶媒を蒸留により除去する。残留物をジエチルエーテルから結晶化する。標記化合物1.0gが得られ、それは−160℃のm.p.およびワックス状または無定形標記化合物と同一のMSおよびTLCデータを有する。
MS:m/z=534(M+H+)
TLC:RF≒0.75
【0057】
実施例5
デオキシメタソン21−ケイ皮酸エステル
無水ピリジン40ml中に溶解したデオキシメタソン6gの溶液に、無水ジオキサン20ml中に溶解したシンナモイルクロリド3.5gの溶液を0℃で撹拌しながら滴加する。混合物を0℃で5時間撹拌後に(TLCにより所望反応生成物の生成完了が指示される)、それを半飽和の塩化ナトリウム水溶液1リットル中に注ぎ、沈殿(ワックス)をひだ付きフィルターにより単離し、メチレンクロリド(または酢酸エチル)中に取り入れ、この溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で留去し、生成物をジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルで結晶化し、濾去し次いで適切な場合にはエタノール/ジエチルエーテル(適切な場合には、ジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルを加える)から再結晶する。前記標記化合物7.5gが得られる。m.p.161℃。
MS:m/z=507(M+H+)
TLC:RF≒0.7
【0058】
実施例6
コルチコステロン21−ケイ皮酸エステル
実施例5に記載のと同一の方法で、無水ピリジン4ml中におけるコルチコステロン580mgを無水ジオキサン2ml中でシンナモイルクロリド350mgと反応させる。混合物を0℃で5時間撹拌後にそれを後処理し(半飽和の塩化ナトリウム溶液100ml中に注ぐ等)、生成物を結晶化により調製(単離)する。前記標記化合物660mgが得られる。m.p.154〜157℃。
MS:m/z=477(M+H+)
TLC:RF≒0.7
【0059】
実施例7
11−デオキシコルチコステロン21−ケイ皮酸エステル
コルチコステロンの代わりに11−デオキシコルチコステロン570mgを実施例6に記載のと同一の方法で反応させ次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物520mgが得られる。m.p.140〜143℃。
MS:m/z=461(M+H+)
TLC:RF≒0.75
【0060】
実施例8
フルオコルトロン21−ケイ皮酸エステル
実施例5に記載のと同一の方法で、無水ピリジン4ml中におけるフルオコルトロン600mgを無水ジオキサン2ml中のシンナモイルクロリド350mgと反応させ(0℃で5時間)、次いで混合物を後処理し(半飽和の塩化ナトリウム溶液100ml中に注ぐ等)、生成物を結晶形態で単離する。前記標記化合物720mgが得られる。m.p.154〜159℃。
MS:m/z=507(M+H+)
TLC:RF≒0.8
【0061】
実施例9
ジフルコルトロン21−ケイ皮酸エステル
実施例8に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりにジフルコルトロン610mgを反応させ、混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物(m.p.120〜128℃;無定形)560mgがジイソプロピルエーテル(粉砕)から得られる。
MS:m/z=525(M+H+)
TLC:RF≒0.8
【0062】
実施例10
クロコルトロン21−ケイ皮酸エステル
実施例8に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりにクロコルトロン620mgを反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物(無定形)590mgがジイソプロピルエーテル(粉砕)から得られる。
MS:m/z=542(M+H+)
TLC:RF≒0.8
【0063】
実施例11
9α−フルオロコルチコステロン21−ケイ皮酸エステル
実施例8に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりに9α−フルオロコルチコステロン600mgを反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物630mgがn−ヘキサン(粉砕)から無定形形態で得られる。
MS:m/z=495(M+H+)
TLC:RF≒0.8
【0064】
実施例12
デオキシメタソン21−(4−メトキシケイ皮酸)エステル
無水ピリジン40ml中に溶解したデオキシメタソン6gの溶液に、無水ジオキサン20ml中に溶解した4−メトキシシンナモイルクロリド4.2gの溶液を0℃で撹拌しながら滴加する。混合物を0℃で5時間撹拌後に(TLCにより所望反応生成物の生成完了が指示される)、それを半飽和の塩化ナトリウム水溶液1リットル中に注ぎ、沈殿(ワックス)をひだ付きフィルターにより単離し、この沈殿をメチレンクロリド(または酢酸エチル)中に溶解し、この溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で留去し、生成物をジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルで結晶化し、濾去し次いで適切な場合にはエタノール/ジエチルエーテル(適切な場合には、ジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルを加える)から再結晶する。前記標記化合物9.4gが得られる。m.p.185℃。さらに別の反応混合物において反応生成物はm.p.194℃を有した。
MS:m/z=537(M+H+)
TLC:RF≒0.75
【0065】
実施例13
コルチコステロン21−(4−メトキシケイ皮酸)エステル
実施例12に記載のと同一の方法で、無水ピリジン4ml中におけるコルチコステロン580mgを無水ジオキサン2ml中の4−メトキシシンナモイルクロリド420mgと反応させ、0℃で5時間撹拌した後に混合物を後処理し(半飽和の塩化ナトリウム溶液100ml中に注ぐ等)、生成物を結晶化により調製(単離)する。前記標記化合物620mgが得られる。m.p.〜160℃。
MS:m/z=507(M+H+)
TLC:RF≒0.7
【0066】
実施例14
デオキシコルチコステロン21−(4−メトキシケイ皮酸)エステル
実施例12に記載のと同一の方法で、デオキシメタソンの代わりにデオキシコルチコステロン570mgを反応させ、混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物500mgが得られる。m.p.153℃。
MS:m/z=491(M+H+)
TLC:RF=0.75
【0067】
実施例15
フルオロコルトロン21−(4−メトキシケイ皮酸)エステル
実施例15に記載のと同一の方法で、無水ピリジン4ml中におけるフルオコルトロン600mgを無水ジオキサン2ml中の4−メトキシシンナモイルクロリド420mgと反応させ(0℃で5時間)、混合物を後処理し(半飽和の塩化ナトリウム溶液100ml中に注ぐ等)、生成物を結晶形態で単離する。前記標記化合物690mgが得られる。m.p.164〜176℃(前には150℃、焼結しつつある無定形から)。
MS:m/z=537(M+H+)
TLC:RF≒0.75
【0068】
実施例16
ジフルコルトロン21−(4−メトキシケイ皮酸)エステル
実施例15に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりにジフルコルトロン610mgを反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物(無定形)590mgがジイソプロピルエーテル(粉砕)から得られる。
MS:m/z=555(M+H+)
TLC:RF≒0.8
【0069】
実施例17
クロコルトロン21−(4−メトキシケイ皮酸)エステル
実施例15に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりにクロコルトロン620mgを反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物(無定形)620mgがジイソプロピルエーテル(粉砕)から得られる。
MS:m/z=572(M+H+)
TLC:RF≒0.8
【0070】
実施例18
9α−フルオロコルチコステロン21−(4−メトキシケイ皮酸)エステル
実施例15に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりに9α−フルオロコルチコステロン600mgを反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物(無定形)680mgがジイソプロピルエーテル(粉砕)から得られる。
MS:m/z=525(M+H+)
TLC:RF≒0.8
【0071】
実施例19
デオキシメタソン21−(4−フェニル)ケイ皮酸エステル
無水メチレンクロリド60ml中に溶解したデオキシメタソン3.0gおよび4−フェニルケイ皮酸2.3gの溶液に、4−ジメチルアミノピリジン96mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド2.0gを0℃で撹拌しながら加える。最初は透明である反応溶液がまもなく濁るようになる。混合物を室温で約6時間撹拌した後にTLC試料は出発化合物がもはや存在しないことを指摘する。次いで混合物を+4℃で2日間および−15℃(厳しい氷点下)で2日間貯蔵し、その後沈殿したN,N′−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、−15℃に冷却されているピリジンで洗浄し次いで有機溶媒を真空中で留去する。残留物を沸騰ジエチルエーテルから結晶化しついで適切な場合にはエタノール/ジエチルエーテルから再結晶する。前記標記化合物4.1gが得られる。m.p.142℃。
MS:m/z=583(583.3)−(M+H+)
TLC:RF≒0.75
【0072】
実施例20
デオキシメタソン21−(トランス−3,4−メチレンジオキシ)ケイ皮酸エステル
実施例19に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン3gを4−フェニルケイ皮酸の代わりにトランス−3,4−メチレンジオキシケイ皮酸2.0gと反応させ、混合物を後処理し、生成物を単離しそして純粋な形態で得る。前記標記化合物1.9gが得られる。m.p.147〜151℃。
MS:m/z=551(M+H+)
TLC:RF≒0.7
【0073】
実施例21
デオキシメタソン21−(トランス−3,4−ジメトキシ)ケイ皮酸エステル
実施例19に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン3gを4−フェニルケイ皮酸の代わりにトランス−3,4−ジメトキシケイ皮酸2.0gと反応させ、混合物を後処理し、生成物を単離しそして純粋な形態で得る。前記標記化合物2.4gが得られる。m.p.139〜144℃。
MS:m/z=567(M+H+)
TLC:RF≒0.75
実施例21においてトランス−3,4−ジメトキシケイ皮酸2.0gの代わりに1当量のトランス−2,3−ジメトキシケイ皮酸またはトランス−2,4−ジメトキシケイ皮酸またはトランス−2,5−ジメトキシケイ皮酸またはトランス−3,5−ジメトキシケイ皮酸を反応で用いる場合には、類似の反応実施、後処理および単離の後に対応するデオキシメタソン21−トランス−2,3−(またはそれぞれに2,4−または2,5−または3,5−)ジメトキシケイ皮酸エステルが得られる。これら全てはMS:m/z=567(M+H+)を有する。
【0074】
実施例22(pは4を意味する)
デオキシメタソン21−(p−メチルケイ皮酸)エステル
実施例19に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン3gを4−フェニルケイ皮酸の代わりにp−メチルケイ皮酸1.9gと反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離しそして純粋な形態で得る。前記標記化合物2.1gが得られる。m.p.171℃。
MS:m/z=521(M+H+)
TLC:RF≒0.7
【0075】
実施例23
実施例22においてp−または4−メチルケイ皮酸の代わりにα−メチルケイ皮酸(=C6H5CH=C(CH3)CO2H)1.9gを用いる場合には、類似の反応実施、後処理および単離の後に異性体のデオキシメタソン21−(α−メチルケイ皮酸)エステル(ジエチルエーテルで沈殿させた後における無定形の結晶性群)が得られる。
MS:m/z=521(M+H+)
TLC:RF≒0.75
実施例22においてα−メチルケイ皮酸の代わりに1当量(1.9g)のβ−メチルケイ皮酸(例えばトランス−メチルケイ皮酸)を用いる場合には、デオキシメタソン21−(β−メチルケイ皮酸)エステルが得られる。
【0076】
実施例24
デオキシメタソン21−フェニルプロピオン酸エステル
実施例19に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン3gを4−フェニルケイ皮酸の代わりにフェニルプロピオン酸1.9gと反応させ(反応時間:24時間)、混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物が徐々に結晶性形態で晶出するが、それは得られた暗色の油状物(2.2g)から最終的には数日後にかろうじて精製されうるだけである。油状/結晶性粗生成物についての測定値:
MS:m/z=505(M+H+)
TLC:RF≒0.8
【0077】
実施例25
デオキシメタソン21−(5−フェニル−2,4−ペンタジエン酸)エステル
実施例19に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン3gを4−フェニルケイ皮酸の代わりに5−フェニル−2,4−ペンタジエン酸(=シンナミリデン酢酸)1.6gと反応させ、その後混合物を後処理し、その物質を単離しそして純粋な形態で調製する。前記標記化合物3.1gが得られる。m.p.140〜146℃(不明瞭)。
MS:m/z=533(M+H+)
TLC:RF≒0.75
【0078】
実施例26
デオキシメタソン21−〔4−(4−(N,N)−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル)ブチレート
無水ピリジン50ml中に溶解したデオキシメタソン8.0gおよび4−(4−(N,N)−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル)酪酸(=クロラムブシル)7.2gの溶液に硫酸ピリジニウム〔実施例2b)に従って製造され、無水ピリジン10ml中における濃硫酸300mgからなる〕を20℃で撹拌しながら加える。混合物を20℃で20分間撹拌した後に、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド5.77gを加える。次いで混合物を20℃で48時間撹拌した後に氷酢酸2mlを加え、この混合物を厳しい氷点下(−15℃)で48時間放置する。沈殿したN,N′−ジシクロヘキシル尿素(6.1g)を濾去し、濾液に半飽和の塩化ナトリウム水溶液約300mlを加え、油状物を分離させる。油状物をひだ付きフィルターで濾去し、水400mlで処理し、その後それは48時間以内にワックスになる。このワックスを濾去し、水洗しそして最終時には真空デシケーター中で乾燥する。それを還流下で沸騰イソプロパノール中に溶解し、この溶液をそのまま20℃に冷却させると直ちに厚い結晶群が沈殿する。この群を濾去し、0℃に冷却したイソプロパノールで洗浄する。乾燥して前記標記化合物6.2gが得られる。m.p.142〜145℃(別の反応混合物はm.p.160〜168℃を与える。その製造は明らかに二重または多重融点を有する(多形状))。
MS:m/z=662(M+H+)
TLC:RF≒0.8
【0079】
実施例27
デオキシメタソン21−〔3−(3−フリル)アクリル酸エステル〕
無水ピリジン3ml中に溶解したデオキシメタソン500mg(1.3ミリモル)の溶液に、無水ジオキサン2ml中に溶解した3−フリルアクリロイルクロリド254mg(1.6ミリモル)の溶液を0℃で撹拌しながら滴加する。混合物を0℃で4時間撹拌し次いで冷蔵庫中で+4℃において62時間(=週末にわたり)放置した後に〔TLCにより所望反応生成物の生成完了が指示される;RF≒0.8(デオキシメタソンは≒0.6を有する)〕、分離した沈殿(ピリジニウム塩酸塩)を+4℃で濾去する。得られた濾液中に含有される溶媒を大部分高真空下で留去する。得られる残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られる結晶群を濾去し、ジエチルエーテルで数回洗浄する。所望により、得られる結晶群をエタノール/ジエチルエーテル(適切な場合には、完全溶解のためにジクロロメタンを加える)から再結晶することができる。前記標記化合物580mgが得られる。m.p.216℃。
MS:m/z=497(M+H+)
TLC:RF≒0.8
異性体化合物のデオキシメタソン21−〔3−(2−チエニル)アクリル酸エステル〕およびデオキシメタソン21−〔3−(2−フリル)アクリル酸エステル〕の合成は、それぞれ(4−フェニルケイ皮酸の代わりに)遊離酸試薬2−チエニルアクリル酸および2−フリルアクリル酸から進行し、反応を実施例19に従って実施することにより達成するのが好都合である。
【0080】
実施例28
デオキシメタソン21−〔3−(3−チエニル)アクリル酸エステル〕
実施例27に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン0.5gをその実施例27で使用される酸クロリドの代わりに3−チエニル−アクリロイルクロリド2.75mgと反応させ、その混合物を類似の手法で後処理し、生成物を結晶化により純粋な形態で調製する。前記標記化合物580mgがジエチルエーテルから得られる。m.p.219℃。
MS:m/z=513(M+H+)
TLC:RF≒0.8
以下の表1および2に記載の例(ここでR(1)′は21 CH2O基上の全側鎖である)は前記実施例と類似である。
各合成生成物を特性化するのに各場合において評価されうる(油状物もしくはワックスとしてまたは無定形もしくは結晶化された形態として)のは質量スペクトルから得られる分子量ピーク(m/z=・・・(M+H+))だけであった。それらの合成生成物には原則として、結晶化(再結晶)またはクロマトグラフィーによるいずれかの精製は適用されなかった。
【0081】
【表4】
【0082】
【表5】
Claims (5)
- 式中、
AはCHOH(β配置)であり、
YはFであり、
Zは水素であり、
R(2)はα−メチルである、請求項1記載の17−デオキシコルチコイド−21−カルボン酸エステル。 - 式II
a1) 式III
R(5)−CO−〔(C2〜C4)−アルケニル〕−R(1) III
〔式中〔(C2〜C4)−アルケニル〕およびR(1)は請求項1記載の定義を有し、そしてR(5)はCl、Br、−O〔−CO−〔(C2〜C4)−アルケニル〕−R(1)〕、−OC(O)CF3または別の活性酸基である〕の活性カルボン酸と反応させる、もしくは
a2) 式III(式中R(5)はOHであり、その他の置換基は式IIIに記載の定義を有する)のカルボン酸それ自体と水除去試薬の存在下で反応させる、
ことからなる請求項1記載の化合物の製造方法。 - 製薬的に慣用の添加剤と合して請求項1記載の化合物を炎症性皮膚病の治療的に有効な量で含有する、炎症性皮膚病の治療用医薬。
- 炎症性皮膚病の治療用医薬を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
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