JP3549125B2 - コルチコイド１７，２１−ジカルボン酸エステルおよびコルチコステロイド１７−カルボン酸エステル２１−炭酸エステル、それらの製法およびこれらの化合物を含有する医薬 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化６】

のコルチコイド１７，２１−ジカルボン酸エステルおよびコルチコイド１７−カルボン酸エステル２１−炭酸エステルに関するものである。
【０００２】
上記式において、
Ａは、任意の立体配置のＣＨＯＨおよびＣＨＣｌ、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏまたは９（１１）二重結合であり、
Ｙは、水素、弗素または塩素であり、
Ｚは、水素、弗素またはメチルであり、
Ｒ（１）は、場合によっては置換されていてもよいまたは縮合されていてもよいアリールまたはヘトアリールであり、
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、飽和であるかまたは１個もしくは２個以上の不飽和結合を有し、さらに他のアルキル基により分枝鎖状であってもよく、置換されていないかまたは異種原子Ｏ、ＳもしくはＮにより挿入もしくは置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ（２）は、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、
【化７】

であり、
Ｒ（３）は、水素またはα−もしくはβ−メチルである。
【０００３】
Ｒ（１）、Ａ、Ｙ、ＺおよびＲ（３）が上述した通りであり、Ｒ（２）が直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、
【化８】

である式Ｉのコルチコイド１７，２１−ジカルボン酸エステルおよびコルチコイド１７−カルボン酸エステル２１−炭酸エステルが好ましい。
【０００４】
本発明は、また
（ａ） 式ＩＩ
【化９】

（式中、Ｒ（５）はＯＨでありそして残りの置換分は上述した意義を有す）の化合物を、
（ａ１） 式ＩＩＩ
Ｒ（６）−ＣＯ−（Ｏ）_ｎ−〔（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル〕_ｍ−Ｒ（１） ＩＩＩ
（式中、ｎは０であり、
ｍは０または１であり、
〔（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル〕およびＲ（１）は、上述した意義を有し、そして
Ｒ（６）は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ〔−ＣＯ−（Ｏ）_ｎ−〔（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル〕_ｍ−Ｒ（１）〕_１−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ_３または他の活性化された酸残基である）の活性化されたカルボン酸、好ましくはハライドまたは無水物またはアゾリドと反応させるか、または
（ａ２） 式ＩＩＩ（式中、ｎは１であり、ｍは０または１であり、〔（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル〕およびＲ（１）は、上述した意義を有しそしてＲ（６）は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）のハロホルメートと反応させるか、または
（ａ３） 水−除去試薬（ＤＣＣＩなど）の存在下において式ＩＩＩ（式中、Ｒ（６）はＯＨであり、ｎは０でありそして他の置換分は式ＩＩＩにおいて示した通りである）のカルボン酸それ自体と反応させるか、または
（ｂ） 式ＩＩ
【化１０】

（式中、Ｒ（５）は、Ｂｒ、Ｉまたはスルホン酸アリールエステル基またはスルホン酸アルキルエステル基でありそして他の置換分は、式Ｉにおいて示した意義を有す）の化合物を、式ＩＩＩ
Ｒ（６）−ＣＯ−（Ｏ）_ｎ−〔（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル〕_ｍ−Ｒ（１） ＩＩＩ
（式中、Ｒ（６）は−〔Ｏ⁻Ｍｅ^＋〕であり、ｎは０でありそして他の置換分は式ＩＩＩにおいて示した意義を有し、Ｍｅは、好ましくはアルカリ金属塩またはトリアルキルアンモニウム塩の陽イオンである）のカルボン酸の塩、好ましくはＫまたはＮａ塩またはトリアルキルアンモニウム塩と反応させることからなる化合物Ｉの製法に関するものである。
【０００５】
出発物質として必要である式ＩＩ〔Ｒ（５）＝ＯＨ〕の遊離２１−ヒドロキシル基を有するステロイド１７−カルボン酸エステルは、一般に既知であるかまたは既知の方法によって製造される。
炭素原子１と炭素原子２との間の点描線は、この結合が単一結合であるかまたは不飽和結合であってもよいことを示す。
【０００６】
式ＩＩにおけるＲ（５）がＢｒ、Ｉ、−ＯＳＯ_２−アリールまたは−ＯＳＯ_２−アルキルであるステロイド１７−カルボン酸エステルは、一般に既知であるかまたは既知の方法で、例えばＵＳ−Ａ−４３７７５７５（ＨＯＥ ７８／Ｆ ０８２）およびＥＰ−Ａ−４７０６１７（ＨＯＥ ９０／Ｆ ２４１）によって相当するコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−化合物と同様に製造される。次のコルチコステロイドの１７−カルボン酸エステルがこれに関連して考慮される。
【０００７】
プレドニソロン、プレドニソン、６α−メチルプレドニソロン、６α，１６α−ジメチルプレドニソロン、１６α−メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、コルチゾン、６α−メチルコルチゾール、ライヒスタイン物質Ｓ、１１−デスオキシ−９（１１）−デヒドロプレドニソロン、６α−フルオロプレドニソロン、デキサメタゾン、６α−フルオロデキサメタゾン、９α−フルオロプレドニソロン、６α，９α−ジフルオロプレドニソロン、６α−メチル−９α−フルオロプレドニソロン、ベタメタゾンおよびクロベタゾール。
【０００８】
反応パートナーとして使用される式ＩＩＩ〔Ｒ（６）はＯＨでありそしてｎは０である〕のカルボン酸およびこれらの酸の活性化誘導体、例えばハライド〔Ｒ（６）＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ〕またはこれらの酸の無水物、これらの酸のアゾリド〔Ｒ（６）は、イミダゾリドまたはトリアゾリドである〕、またはこれらの酸の塩〔Ｒ（６）は、（ＭｅＯ）−、好ましくは（ＫＯ）−または（ＮａＯ）−である〕は、一般に既知でありそして適当である場合は、一般的な製法によって製造される。本発明により使用することのできる式ＩＩＩ〔Ｒ（６）は、ＯＨでありそしてｎは０である〕のカルボン酸の例は、発明の詳細な説明の終りにおいて記載したリストに見出される。
【０００９】
この範畴に入るカルボン酸は、すべてこれらの酸残基中に、場合によってはメチレンジオキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキシアシル、オキシアリールなどによって置換されていてもよいまたは場合によっては縮合されていてもよいアリールまたはヘトアリール基を有している。このアリールおよびヘトアリール基は、本発明の必須の構成成分である。
【００１０】
薬理的の部において証明されるように、この型のコルチコイド１７，２１−ジカルボン酸エステル〔＝２１−アリールエステルまたは２１−ヘトアリールエステル型〕は、特に、しばしば、抗炎症作用の局所的／全身的比に関して、２１−酸残基中にアリールまたはヘトアリール基を有していない構造的に関連したコルチコイド１７，２１−ジカルボン酸エステルまたは構造的に関連したコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−カルボン酸エステルよりも明らかにすぐれた作用を示す。
【００１１】
本発明による式Ｉの製造物を製造するための方法における個々の反応の実施の詳細な説明：
方法変形（ａ）に関して：
上述した型の２１−カルボン酸エステルを製造するために、好ましくは式ＩＶ
Ｒ（６）−ＯＣ−〔（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル〕_ｍ−Ｒ（１） ＩＶ
（式中、
Ｒ（６）は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
【化１１】

であり、
ｍは０または１でありそして
Ｒ（１）および（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、式ＩＩＩにおいて示した意義を有す）のカルボニルハライドまたはカルボン酸アゾリドまたは式Ｖ
Ｏ｛−ＯＣ−〔（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル〕_ｍ−Ｒ（１）｝_２ Ｖ
（式中、
ｍは、０または１であり、そして
Ｒ（１）および（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、式ＩＩＩにおいて示した意義を有す）のカルボン酸無水物が、使用される。両者の場合において、基となるそしてリストに記載されたカルボン酸、好ましくは、これらの酸のカルボニルクロライド、カルボン酸無水物、カルボン酸イミダゾリドおよびカルボン酸トリアゾリドを使用することができる。
【００１２】
式ＩＶにおけるＲ（６）は、また、エステル化に対してカルボン酸中のカルボキシル基を活性化する他の基、例えば−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ_３または、ホスホン酸もしくはホスフィン酸無水物（例えば、プロピルホスホン酸無水物）またはポリ燐酸無水物（ＰＰＡ）から製造することのできる活性化カルボン酸からなっていてもよい。
有機カルボン酸とコルチコイド１７−アルキルカーボネートの２１−アルコール基とのおだやかなエステル化を実施することのできる追加的な燐試薬は、文献Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １３， ４７１ｆｆ（１９８３）およびＳｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １４， ５１５ｆｆ（１９８４）に引用または記載されている。
【００１３】
カルボニルハライドまたはカルボン酸無水物またはハロホルメートを使用してエステル化を実施するためには、ステロイド成分を、不活性溶剤、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリムのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、塩化メチレンまたはクロロホルムのような場合によってはハロゲン化されていてもよい炭化水素、またはアセトンまたはこれらの溶剤の混合物に溶解する。反応中に生成されるハロゲン化水素酸を除去するために、１〜１０００モル当量の第３塩基、例えばピリジン、キノリン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなどを加える。しかしながら、また、上記の酸を除去するために、無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カルシウムを使用することもできる。それから、場合によっては上述した溶剤の１種に溶解した上述したアシル化剤の１種の１〜２００モル当量、好ましくは１〜３モル当量を、−４０℃〜使用した溶剤の沸点の温度、好ましくは０℃〜２５℃の温度で滴加する。次に、反応混合物を、−４０℃〜溶剤の沸点の温度、好ましくは、０℃〜２５℃の温度で１〜１２０時間放置する。
【００１４】
アシル化剤としてカルボン酸無水物を使用する場合は、溶剤を加えないことが時々有利である。一般に、簡単に、有機塩基、好ましくはピリジンを酸無水物に加えることで十分であり、場合によっては過剰に使用してよい。
特に上述した型の感受性（およびしばしば不安定な）カルボン酸誘導体の場合、特にフェニルアセチルクロライドまたは無水物およびヘトアリールアセチルクロライドおよび無水物を使用する場合は、遊離２１−ヒドロキシル基を有するコルチコイド１７−カルボン酸エステルを、好ましくはジクロロメタンのような塩素化炭化水素中で−１０℃〜＋６℃（最高２０℃）でクロライドまたは無水物１〜４モル当量とそしてピリジン塩基、好ましくはジメチルアミノピリジン１〜４モル当量と反応させる場合に、製造的に非常に有利でありそして反応の選択性に関して非常に有利である。これらの状況下において、無視できる量の副生成物、特に１１−アシル化生成物（反応の進行をＴＬＣで監視）と共に、式Ｉの反応生成物が、高純度で得られ、すなわち、反応は、２１−ヒドロキシル基の変換に関して高度にレジオ選択的である。
【００１５】
カルボニルクロライドとの反応の場合においては、例えば塩化ベンゾイルの場合においては、無水のジオキサンまたはテトラヒドロフランを反応混合物に加えることがしばしば有利である。この場合においては、例えば、ジオキサン／ピリジンの比は約１：１であり、さらに、反応を促進するために、しばしば、特に、立体的に障害されたまたは低反応性のカルボニルクロライドまたはカルボン酸無水物の場合に、反応混合物は、約６０℃に加熱される（反応の進行をＴＬＣで監視）。
【００１６】
反応生成物は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用してその特徴を確認することができる。この条件下で、反応生成物は、約０．６５〜０．８のＲ_Ｆ値を有する。一般に、反応生成物は、ＭＳ＝ｍ／ｚ＝・・・（Ｍ＋Ｈ^＋）を使用する質量スペクトル（一般に、ＦＡＢスペクトル）により特徴づけられる。それぞれの場合において、モノアイソトープモル質量が記録される。Ｍ＋Ｈ^＋値は、それぞれの場合において丸められた。ＩＲスペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＵＶスペクトルも、また、特徴化のために使用することができる。
【００１７】
処理にあたっては、反応混合物を水に注加し、そして適当である場合は、これに塩化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを添加する。こうすると、反応生成物は、一般に、しばしば若干の長さの時間放置した後にのみ結晶性の形態で沈殿する。油状またはワックス状の反応生成物は、適当な抽出剤と一緒に振盪することにより抽出しそしてそれから蒸発することにより濃縮される。必要に応じて、反応生成物は、再結晶によりまたはクロマトグラフィーにより分別または精製することができる。反応生成物を溶解しないかまたはさもなければ可能な限り小量溶解する有機溶剤、例えばジエチルエーテルまたはシクロヘキサンまたはこれらの溶剤の混合物中での強力な処理（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）もまた、反応生成物を精製するのにしばしば十分である。
【００１８】
カルボン酸アゾリドを使用する場合は、エステル化は、ワン−ポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応として有利に実施される。この場合においては、例えばアリール酢酸またはヘトアリール酢酸または式ＩＩＩ〔Ｒ（６）はＯＨでありそしてｎは０である〕の他のカルボン酸を、無水のピリジンに溶解しそして好ましくは等モル量のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ−カルボニル〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〕を０〜２０°で加えて相当する酸アゾリドを形成させる。約等モル量の式ＩＩ〔Ｒ（５）＝ＯＨ〕のコルチコイド１７−カルボン酸エステルおよび触媒量の塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムイミダゾリドを添加した後、混合物を０℃〜４０℃、好ましくは２０℃でピリジン中で撹拌しそしてそれから慣用の方法で処理する。
【００１９】
しかしながら、予め等モル量のＮ，Ｎ′−カルボニルアゾリドおよびカルボン酸を使用して無水のテトラヒドロフラン中で製造しそしてそれから単離したカルボン酸アゾリドを、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶剤に溶解したステロイドに加え、その後上述したような操作を行うこともできる〔Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． ９５， ｐｐ． １２８４ｆｆ（１９６２）参照〕。
ホスホン酸無水物またはホスフィン酸無水物の助けによってエステル化する場合は、好ましくは無水のピリジン中の等モル量のカルボン酸およびコルチコイド２１−アルコールを、酸−捕獲剤として４−ジメチルアミノピリジンを添加しながら、２０〜６０℃の塩化メチレン中の５０％強度のプロパン燐酸無水物に加え、処理を通常の通り実施する（氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し、５％ＫＨＳＯ_４で洗浄し、留去しそして結晶化する）。ホスホン酸無水物の代りにポリ燐酸無水物（ＰＰＡ）もまた使用することができる。
【００２０】
式ＩＩＩ〔Ｒ（６）はＯＨでありそしてｎは０である〕のまたはリストに包含されるカルボン酸に適用できる他の有利なエステル化法は、水−除去剤、例えばカルボジイミド、好ましくはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を使用した式ＩＩ〔Ｒ（５）はＯＨである〕のコルチコイド１７−カルボン酸エステルの直接的な反応である。ある場合においては、ＤＣＣＩの代りに水−除去剤として“分子ふるい”を使用することもできる。
エステル化は、酸、例えば硫酸、燐酸、塩酸、ジフェニル燐酸またはｐ−トルエンスルホン酸、またはこれらの酸のピリジニウム塩、または有機塩基、例えばジメチルアミノピリジン（＝特にハロゲン化溶剤、例えば塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中において有利）を加えることによって、接触的に促進または最適化することができる。これらのあるものは、特に、感受性であるかまたはさもなければ反応が困難であるカルボン酸、例えばインドリル酢酸、ピロールカルボン酸、アリール酢酸およびヘトアリール酢酸型などの場合において非常に有利である。これに関連して、時折相当する酸ハライドでエステル化する場合に観察されるように、使用されるコルチコイド１７−カルボン酸エステルにおける第２級の１１−ヒドロキシル基が（実際に）一般に同時的にエステル化されないということは驚くべきことである。
【００２１】
方法の特定の変形においては、触媒量の硫酸のピリジニウム塩を、無水のピリジン中のコルチコイド１７−カルボン酸エステル２１−アルコール〔式ＩＩ、Ｒ（５）はＯＨである〕１モル当量および式ＩＩＩ〔Ｒ（６）はＯＨでありそしてｎは０である〕のカルボン酸１〜４モル当量、好ましくは１〜２当量の溶液に加えそして約２０分後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド１〜４モル当量、好ましくは１〜２モル当量を加える。それから、ＴＬＣにより検査した試料が、出発カルボン酸が消失しそして式Ｉの所望のカルボン酸２１−コルチコイドエステルのみが存在することを示すまで、混合物を０〜５０℃、好ましくは２０℃で撹拌する。形成したジシクロヘキシル尿素を濾去しそしてそれから濾液を有利には水に注加し、それから濾過（結晶形成の場合）しまたはデカント（油状またはワックス状沈殿の場合）し、水で洗浄し（適当である場合は、抽出剤、特にジクロロメタンで抽出を行うことができる）、乾燥しそして通常通り再結晶する。または、このようにする代りに、反応混合物は、好ましくはシリカゲル上の慣用のクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００２２】
ある場合においては、有利には第３塩基、例えばピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンを添加して、ピリジンの代りに例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミドのような他の不活性溶剤を使用することもできる。分子ふるいを水−除去剤として使用する場合は、後者の溶剤が好ましい。
これに加えて、次の変形が感受性のアリール酢酸およびヘトアリール酢酸でエステル化するのに価値あることが証明された：カルボン酸１当量を、０℃で無水のジクロロメタンに溶解しそしてそれから順次に、ＤＣＣＩ １当量、４−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジン０．２当量までおよび無水のジクロロメタン中のコルチコステロイド１７−カルボン酸エステル２１−アルコール１当量の溶液を加えそして混合物を２０℃で１８〜４８時間撹拌する。慣用の処理後、式Ｉの所望のエステルが純粋な形態で得られる。ＤＣＣＩの代りに、分子ふるいを使用することもできる。
【００２３】
さらに他のエステル化法においては、１モル当量のカルボン酸およびトリフルオロ酢酸無水物を、無水のテトラヒドロフラン中のコルチコイド１７−カルボン酸エステル２１−〔第３ブチルジメチルシリル−（Ｏ）−エーテル〕に加えそして２０℃で約１〜６時間撹拌した後、慣用の処理を行う。
しかしながら、カルボン酸およびコルチコイド１７−カルボン酸エステル２１−アルコール（遊離形態）を、直接トリフルオロ酢酸無水物と反応させて所望の２１−カルボン酸エステルを得ることもできる（＝カルボン酸およびトリフルオロ酢酸から混合酸無水物が形成され、この無水物が２１−アルコールと反応して２１−エステルを与える）。
【００２４】
方法変形（ｂ）に関して：
本発明によるコルチコイドを与える他の有利な方法変形は、コルチコイド１７−カルボン酸エステル２１−ハライド、好ましくは２１−アイオダイドもしくは２１−ブロマイド、または２１−スルホネート、好ましくは２１−ｐ−クロロベンゼンスルホン酸エステルもしくは２１−メタンスルホン酸エステルを、リスト２に包含されるカルボン酸の金属塩、好ましくはアルカリ金属塩またはトリアルキルアンモニウム塩と一緒に、不活性有機溶剤、好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、２−ブタノン、アセトンまたはアセトニトリル中で、２０℃〜使用した溶剤の沸点、好ましくは約５０℃で１〜１６時間、好ましくは１〜１０時間加熱しそして慣用の処理、好ましくは水中への注加、沈殿の濾去またはデカントおよび慣用の精製後、単離することからなる。
２１−ハライドまたは２１−スルホン酸エステル基が、カルボン酸エステル基と交換されるこの求核反応に関して、好ましくはアルカリ性反応条件下において、活性プロフィルに対して共同で作用する１７−カルボン酸エステル基が方法生成物において同時的に鹸化されないということは驚くべきことである。
【００２５】
操作（ａ）および（ｂ）により製造された化合物Ｉにおいて、１１−位におけるヒドロキシル基は、適当である場合は、慣用の方法によりケト基に酸化することができる。この酸化は、好ましくは、酸媒質中および不活性有機溶剤中で三酸化クロムを使用して実施される。コルチコイド中に存在する９（１１）二重結合は、適当な場合は、普通の既知方法により、ハロゲン化水素酸を加えることによりまたは塩素によって、１１β−ヒドロキシル、９α−ハライド基（９αＦ、Ｃｌ）または１１β，９α−ジクロロ基を有する相当するコルチコイド１７，２１−ジカルボン酸エステルに変換することができる。
【００２６】
本発明の生成物は、価値ある薬理学的性質を有している。本発明の化合物は、特に、非常に強力な局所的および局部的抗炎症作用を有しておりそしてこれらの化合物の若干は、驚くべきことには、非常に良好な局所的対全身的抗炎症作用の比を示す。この比は、しばしば、薬理学的標準試験から推論されるように、例えば２１−アルキル基を有する２１−エステル基のような２１−エステル残基中にアリール基またはヘトアリール基を有していない同様なコルチコイド１７，２１−ジエステルおよび例えば既知のコルチコイド１７−アルキルカーボネート２１−エステルの相当する比より著しくすぐれている。したがって、式Ｉの化合物を含有する炎症性皮膚病を治療する剤も、また本発明の主題である。
【００２７】
本発明の生成物は、広範囲の種々な原因による炎症性皮膚病を治療するために、懸濁液、軟膏、クリーム、噴霧液などの形態で家畜およびヒトの治療に使用することができる。これに関連して、高い投与量での長い治療においてさえも、非常に有利な局所的対全身的抗炎症作用の比のために、本発明の生成物、実際に些細な全身的副作用を誘発するにすぎないという点において、局所的および局部的形態の治療に対し特にすぐれていることを強調しなければならない。外部的治療の場合においては、軟膏、クリーム、懸濁液などは、０．０１〜２重量％の濃度で使用される。特に、本発明の生成物は、薬理学的試験において、エステル部分に本発明の化合物中に見出されるようなアリールまたはヘトアリール部分を有していない２１−エステル基を有する相当する製剤の相当する比よりしばしば明らかに良好である局所的／全身的抗炎症作用のスプリット（比）を示す。さらに、、本発明の生成物は、上述した類似した製剤が示す作用よりもより強力な局所的抗炎症作用を示す。これに加えて、本発明によるコルチコイド１７，２１−ジカルボン酸エステルは、しばしば、上述した類似のコルチコイド１７，２１−ジエステルが示すよりも低い皮膚萎縮−発生作用を有す。これは、さらに、皮膚治療処理に使用する場合の利点である。
【００２８】
コルチコイド１７−カルボン酸エステル２１−桂皮酸エステル、特に芳香族部分における４−位がメトキシ、メチレンジオキシまたはエトキシにより置換されているものは、その抗炎症作用のために、太陽輻射、特にＵＶ−ＢおよびＵＶ−Ａ輻射に対する日焼け止め作用を有している。同じことは、また、２１−位にＮ，Ｎ−ジアルキルベンゾエート、好ましくは４−（ジメチルアミノ）−ベンゾエートを有するコルチコイド１７−カルボン酸２１−エステルに適用される。これらの化合物は、また、日焼け止め作用を有することができる。さらに、例えばプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−クロラムブシルエステルのような２１−エステルにクロラムブシル部分を有するコルチコイド１７−カルボン酸エステルは、既知のプレドニムスチン（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １１， ７７１８）の作用に相当する抗腫瘍発生作用を有することができる。
これに加えて、本発明による生成物は、医薬処方において、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシンまたはテトラサイクリン型またはフシジン酸型およびその他の型の局所的に活性でありそして皮膚によりよく許容される種々な抗生物質と合することができる。本発明の生成物および局所的に活性な抗生物質のこのような組み合わせは、一次的細菌のまたは細菌的に重感染した炎症性皮膚病を治療するために使用することができる。
【００２９】
薬理学的実験の部
このように、例えばプレドニソロン１７−ベンゾエート２１−フェニル酢酸エステル（Ｉ）またはベタメタゾン１７−ベンゾエート２１−フェニル酢酸エステル（ＩＩ）は、以下に記録した薬理学的試験結果〔比較のための化合物、プレドニカルベート（＝プレドニソロン１７−エチルカーボネート２１−プロピオネート（ＵＳ−Ａ−４ ２４２ ３３４）および（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １１， ７７１７））〕から明らかであるように、弱い全身的活性に対する著しく有利なスプリットとともに、強力な局所的抗炎症作用を示す。
【００３０】
１．上皮適用後のラットのクロトン油耳浮腫における局所的抗炎症作用
本発明者等は、Ｔｏｎｅｌｌｉ等のラットの耳方法〔Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ７７， ６２５（１９６５）〕を使用した。本発明者等自身のラットの集団からの体重約５０ｇの雄ウィスターラットを、刺激薬または刺激薬含有試験物質で右耳に対して上皮的に処理した。左耳は、未処理のまま残した。アセトンに溶解したＴＰＡ（１２−ｏ−テトラデカノイルフォルボール１３−アセテート、ＳＩＧＭＡ Ｐ ８１３９）０．２ｍｇ／ｍｌ（内側および外側に対してそれぞれ２０μｌ）を、炎症の誘発に使用した。試験するコルチコイドは、一定の最終濃度において、この溶液に溶解した。比較対照ラットに対しては、ＴＰＡ／溶剤混合物のみを与えた。動物は、上皮処理４時間後に、ＣＯ_２を使用して犠牲にした。直径８ｍｍのディスクを、右耳（処理した）および左耳（処理しない）において穿孔により抜取りそして直ぐに重量を計った。炎症の程度に対するパラメーターであるこの差は、比較対照（ｍｇ、×±ｓ）を１００として示した。抗炎症作用は、約５０％阻害に対して必要な投与量（ｍｇ／ｍｌ）を示すことにより特徴を表す。
【００３１】
【表１】

結果：５０％阻害に対して必要である外挿による推定投与量は、化合物Ｉ、化合物ＩＩおよび比較化合物に対して０．０３ｍｇ／ｍｌである。
【００３２】
２（ａ） “皮下投与後の抗炎症作用：ラットにおけるカラゲナン足浮腫”試験における全身的抗炎症作用の検査
急性全身的抗炎症作用に対する試験として、Ｗｉｎｔｅｒ等〔Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）， １１１， ５４４（１９６２）〕により記載されている方法によるラットにおけるカラゲナン足浮腫試験を選定した。体重約１２０ｇの雄のスプレーグ−ドーリーラットに、ゴマ油に溶解した試験すべき物質を皮下的（０．２ｍｌ／１００ｇ）に与えた。３０分後に、０．５％カラゲナン溶液０．１ｍｌを左後足に注射した。６時間後に、膨潤の程度を容量測定的に測定した。比較対照ラットにはゴマ油のみを与えた。
足容量は、ｍｌ、×±ｓで示した。この場合においてもまた、抗炎症作用は、約５０％の阻害に対して必要な投与量（ｍｇ／ｋｇ）を与えることにより特徴を表す。
【００３３】
【表２】

結果：ダネット検定を使用した実験の評価は、化合物ＩおよびＩＩの投与は、何れも有意な阻害作用を有していないが、これに反して、プレドニカルベートは、３ｍｇ／ｋｇにおいて有意な全身的作用（＊）を有することを示す。すなわち化合物ＩおよびＩＩは、プレドニカルベートよりも約１０倍活性度が低い、すなわち、化合物ＩおよびＩＩは、このファクターによってこの標準化合物よりすぐれているものとして分類されるべきである。
【００３４】
２（ｂ） 全身的作用に対する検査：ラットにおけるブドウ糖新生
炭水化物代謝に対する全身的作用を検出する感度の高い方法は、副腎摘出したラットにおけるコルチコステロイドのブドウ糖新生作用を検査することである。実験に先立つ３日前に、それぞれの場合において６匹のラットのグループをペントバルビタール麻酔下で副腎摘出しそして飲料液体として０．９％塩化ナトリウム溶液を与える。２日後、すなわち実験を開始する２４時間前に、肝臓内のグリコーゲン貯蔵を減少させるために食物を除去する。
実験の日に、検査すべき化合物をゴマ油に溶解して皮下的に投与（２ｍｌ／ｋｇ）する。６時間後に、動物を断首しそしてそれぞれの場合において、肝臓を除去しそしてその１ｇを０．６モル過塩素酸５ｍｌにとる。均質化後、遊離のグルコースを遠心分離からの上澄液において測定する。他方において、遠心分離沈降物（遠心分離物質；グリコーゲン）を、アミログルコシダーゼで酵素的に開裂し、その後、このフラクションにおけるグルコース含量を、また、測定する（ヘキソキナーゼ法、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈａｉｍ）。次の結果（平均値±標準偏差）を得た。
【００３５】
【表３】

【００３６】
化合物ＩおよびＩＩは、０．３ｍｇ／ｋｇにおいて有意な作用を有していないが、これに反して、プレドニカルベートはこの濃度において小さいけれども有意な（ｐ＜０．０５、ｔ−検定）な作用を有するということは、グルコースおよびグリコーゲンの新しい形成に対する上記結果から明らかである。同様な状況は３ｍｇ／ｋｇの投与量に関してみられ、この場合において、プレドニカルベートは、化合物ＩおよびＩＩよりも有意に強力な作用を有している。それ故に、治療的有利点（低い全身的作用）は、プレドニカルベートの場合におけるよりも化合物ＩおよびＩＩの場合においてより大きい。
さらに、例えば化合物、プレドニソロン１７−ｎ−ブチルカルボン酸エステル２１−フェニル酢酸エステルおよびベタメタゾン１７−ｎ−バレレート２１−フェニル酢酸エステルも、また、化合物ＩおよびＩＩの作用プロフィルと同様な作用プロフィルを示す。
【００３７】
【実施例】
次の一般的説明を、以下に記載した実施例に関して使用した。
融点は、Ｔｏｔｔｏｌｉ装置（Ｂｕｅｃｈｉから）において、または、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ（オーストリア）からの７８４１型Ｋｏｆｌｅｒ熱ベンチ上で測定しそして補正しなかった。ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ５２１格子分光光度計を使用してプロットした。特有の帯のみを、それぞれの場合において示した。ＵＶスペクトルは、Ｂｅｃｋｍａｎｎ ＤＫ １ Ａ分光光度計を使用してプロット（メタノール中）した。質量分光検査（ＭＳ）は、主として、ＭＳ ９装置（ＡＥＩから）を使用して実施した。ＭＳスペクトル（分子量ピーク）は、主に、ＭＳ＝ｍ／ｚ・・・（Ｍ＋Ｈ^＋）（純粋なアイソトープを使用して測定）で示した。それぞれの場合において、モノアイソトープモル質量を記録した。ＦＡＢ−ＭＳスペクトルを、一般に測定した。シリカゲルＦ_２５４のすぐ使用できるプレート（Ｍｅｒｃｋから）を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用した。特にことわらない限り、塩化メチレン：メタノール＝１９：１を溶離剤（溶離距離７ｃｍ）として使用した。展開は、それぞれの場合において二度実施した。スポットは、ＵＶランプを使用して２５４ｎｍで検出するか、またはさもなければ、１０％メタノール性硫酸でスプレーするかもしくは１００°で加熱することにより可視化した。Ｒ_Ｆ値は、すべての場合において相対的である。カラムクロマトグラフィーに対して、１５本のシリカゲル６０（粒子の大きさ０．０６３〜０．２ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋから）を使用した。
【００３８】
カルボニルクロライドを反応に使用する場合は、しばしば、無水のジオキサンが有利に反応混合物に加えられる。例えば置換された塩化ベンゾイルの場合においては、ジオキサン／ピリジンの比は約１：１でありそして反応を促進するために、特に立体的に障害されたまたは反応性の低いカルボニルクロライドまたはカルボン酸無水物の場合においては、反応混合物は、しばしば、約６０℃に加熱される（反応の進行は、ＴＬＣを使用して監視）。
【００３９】
反応生成物は、薄層クロマトグラフィーにより特徴づけることができる。この点に関連して、反応生成物は、約０．６５〜０．７５のＲ_Ｆ値を有している。一般に、反応生成物は、ＭＳ＝ｍ／ｚ・・・（Ｍ＋Ｈ^＋）を使用した質量スペクトル（一般にＦＡＢスペクトル）により特徴づけられる。それぞれの場合において、モノアイソトープモル質量が記録される。Ｍ＋Ｈ^＋値は、それぞれの場合において丸められた。ＩＲ、^１Ｈ−ＮＭＲおよびＵＶスペクトルもまた特徴化のために使用することができる。
【００４０】
実施例１
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−〔フラン−２−カルボン酸〕エステル
無水のジオキサン１ｍｌ中のフラン−２−カルボニルクロライド２００ｍｇの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン２ｍｌ中のプレドニソロン１７−ブチレート２２６ｍｇの溶液に滴加する。０℃で５〜６時間撹拌した後（ＴＬＣは、所望の反応生成物の形成完了を示す）、混合物を、塩化ナトリウムの半−飽和水溶液１００ｍｌに注加しそして沈殿（油状またはワックス状）をひだ付フィルターにより単離しそして塩化メチレン（または酢酸エチル）にとり、混合物を、それから、水で洗浄しそして硫酸ナトリウムで乾燥しそして次に溶剤を真空中で溜去する。それから、結晶化を、ジイソプロピルエーテルまたはジエチルエーテルまたは石油エーテルで行い次いで濾過しそして適当である場合はエタノール／エーテル（場合によっては石油エーテルを添加）から再結晶する。融点２０６℃の上記標記化合物１６０ｍｇが得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００４１】
実施例２
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（チオフエン−２−カルボン酸）エステル
実施例１に記載した方法と同様な方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２３０ｍｇを、フラン−２−カルボニルクロライドの代りにチオフエン−２−カルボニルクロライド２３０ｍｇと反応させそして処理し、純粋な結晶性の形態で標記化合物を得た。融点１２０〜１２４℃の上記の標記化合物１３０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００４２】
実施例３
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（４−メトキシベンゾエート）（＝２１−ｐ−アニス酸エステル）
実施例１に記載した方法と同様な方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２３０ｍｇを、フラン−２−カルボニルクロライドの代りに４−メトキシベンゾイルクロライド（＝ｐ−アニソイルクロライド）２４０ｍｇと反応させそして処理し、純粋な結晶性形態で標記化合物を得た。融点１９０〜１９２℃の上記の標記化合物１４０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００４３】
実施例４
実施例３によってｍ−アニソイルクロライドまたはｏ−アニソイルクロライドを使用する場合は、それによってプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（３−メトキシベンゾエート）、またはプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（２−メトキシベンゾエート）が得られる。これらの反応生成物は確認された。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００４４】
実施例５
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（３，４−メチレンジオキシベンゾエート）
実施例１に記載した方法と同様な方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２３０ｍｇを、フラン−２−カルボニルクロライドの代りに３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロライド２７０ｍｇと反応させそして処理して、標記化合物を純粋な結晶性の形態で得た。融点２１０℃の上述した標記化合物１５５ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７５
【００４５】
実施例６
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（３）−フェニルプロピオン酸エステル
無水のジオキサン１ｍｌ中の３−フェニルプロピオニルクロライド３００ｍｇの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン３ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート３４０ｍｇの溶液に滴加する。０℃で５〜６時間撹拌した後（ＴＬＣは、所望の反応生成物の完全な形成を示す）、混合物を、１００ｍｌの塩化ナトリウムの半−飽和水溶液に注加し、そして沈殿（油状またはワックス状）をひだ付フィルターにより単離しそして塩化メチレン（または酢酸エチル）にとる。この混合物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶剤を真空中で溜去する。再結晶（適当である場合）をエタノール／エーテル（場合によっては、石油エーテルを添加）から実施する。融点９０〜９３℃（無定形）（石油エーテルから沈殿）を有する上述した標記化合物４００ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００４６】
実施例７
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェノキシ酢酸エステル
実施例６に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート３４０ｍｇを、３−フェニルプロピオニルクロライドの代りにフェノキシアセチルクロライド３００ｍｇと反応させそして処理する。標記化合物を、純粋な結晶性形態で得た。融点９３〜９５℃（石油エーテルから沈殿；無定形）を有する上述した標記化合物３８０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００４７】
実施例８
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−桂皮酸エステル
実施例６に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート３５０ｍｇを、３−フェニルプロピオニルクロライドの代りにシンナモイルクロライド３２０ｍｇと反応させ、処理を行いそして生成物を結晶化により純粋な形態で製造した。上述した標記化合物３００ｍｇを得た。
融点：１１２℃（石油エーテルから；無定形）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００４８】
実施例９
実施例８において、ｐ−メトキシシンナモイルクロライド３６０ｍｇを、塩化シンナモイルクロライドの代りに使用する場合は、同様な処理、単離および精製後、融点１２０℃（石油エーテルから；無定形）を有するプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル３３０ｍｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００４９】
実施例１０
プレドニソロン１７−イソ−ブチレート２１−（チエニル−２−酢酸）エステル実施例８に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−イソ−ブチレート０．３ｇを、実施例８において使用した酸クロライドの代りに２−チエニルアセチルクロライド０．３ｇと反応させ次いで処理しそして結晶化後純粋な形態で生成物を得る。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物（ＴＬＣ−純粋なワックス状物質）２４０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００５０】
実施例１１
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（チオフエン−２−カルボン酸）エステル
実施例８に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート０．３ｇを、実施例８において使用した酸クロライドの代りにチオフエン−２−カルボニルクロライド０．３ｇと反応させる。０℃で５時間撹拌した後に、処理を行いそして結晶化後、生成物を純粋な形態で製造した。ジエチルエーテルから上述した標記化合物２６０ｍｇを得た。融点１２０〜１２４℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００５１】
実施例１２
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−〔３−（２−チエニル）アクリル酸〕エステル
実施例８に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート０．３ｇを、実施例８において使用した酸クロライドの代りにチエニルアクリロイルクロライド０．３１ｇと反応させ、処理を行いそして結晶化後生成物を純粋な形態で得た。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物２８０ｍｇを得た。
融点：１７６〜１７９℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００５２】
実施例１３
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（フラン−２−カルボン酸）エステル
実施例８に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート０．３ｇを、実施例８において使用した酸クロライドの代りにフラン−２−カルボニルクロライド０．３ｇと反応させ、処理を行いそして結晶化後純粋な形態で生成物を製造した。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物２３０ｍｇを得た。
融点：２０６℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００５３】
実施例１４
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−〔３−（２−フリルアクリル酸）エステル〕
実施例８に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート０．３ｇを、実施例８において使用した酸クロライドの代りにβ−または３−（２−フリルアクリロイル）クロライド０．３１ｇと反応させ、処理を行いそして結晶化後純粋な形態で生成物を得た。ジエチルエーテルから、上述した標記化合物２５０ｍｇを得た。融点２２０〜２２４℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００５４】
実施例１５
プレドニソロン１７−プロピオネート２１−桂皮酸エステル
実施例８に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−プロピオネート３５０ｍｇを、シンナモイルクロライド３２０ｍｇと反応させそして処理しそして標記化合物を純粋な形態で製造した。融点１０５〜１１０℃（石油エーテルから；無定形）の上述した標記化合物２８０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００５５】
実施例１６
プレドニソロン１７−ｎ−バレレート２１−桂皮酸エステル
実施例８に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−バレレート３５０ｍｇを、シンナモイルクロライド３２０ｍｇと反応させそして処理しそして標記化合物を純粋な形態で製造した。上述した標記化合物２４５ｍｇを得た。
融点：９０〜９８℃（石油エーテルから沈殿した）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７５
【００５６】
実施例１７
プレドニソロン１７−プロピオネート２１−（フラン−２−カルボン酸）エステル
実施例１３に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−プロピオネート０．３ｇを、フラン−２−カルボニルクロライド０．３ｇと反応させそして処理しそして標記化合物を純粋な形態で製造した。石油エーテルからの沈殿によって、無定形の上述した標記化合物２８０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００５７】
実施例１８
（ａ） 実施例１７において、６α−メチルプレドニソロン１７−プロピオネート０．３ｇを、プレドニソロン１７−プロピオネートの代りに反応に使用する場合は、石油エーテルによる沈殿後、６α−メチルプレドニソロン１７−プロピオネート２１−（フラン−２−カルボン酸）エステル（再結晶しない）０．２５ｇが無定形の形態で得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７５
（ｂ） プレドニソロン−１７−ｎ−バレレートの代りに６α−メチルプレドニソロン１７−プロピオネート０．３３ｇを、実施例１６においてシンナモイルクロライド０．３３ｇと反応させると、同じ反応の実施、処理および精製後に、融点１２５℃（石油エーテルで沈殿）の６α−メチルプレドニソロン１７−プロピオネート２１−桂皮酸エステル２１０ｍｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
３倍の大きさの同様な反応混合物において、融点１２５℃の反応生成物８８０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【００５８】
実施例１９
プレドニソロン１７−プロピオネート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル
実施例８に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−プロピオネート３４０ｍｇを、ｐ−メトキシシンナモイルクロライド３５０ｍｇと反応させそして処理しそして生成物を純粋な形態で製造した。石油エーテルからワックスとして上述した標記化合物３３０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００５９】
実施例２０
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル
（ａ） 実施例６に記載した方法と同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート３５０ｍｇを、３−フェニルプロピオニルクロライドの代りにフェニルアセチルクロライド３２０ｍｇと反応させ、処理を行いそして生成物を結晶化により製造した。上述した標記化合物１４０ｍｇを得た。融点：約１６０℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８（低強度の若干の付属のスポットがＲ_Ｆ≒０．８の主スポットの上方および下方においてＴＬＣにおいて存在する）。
【００６０】
（ｂ） 無水のピリジン２．５ｍｌ中の濃硫酸３０ｍｇの新しく製造した混合物（ピリジニウムサルフェートの懸濁液）を、２０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン６ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート１．１ｇ（０．００２５モル）およびフェニル酢酸１．２ｇ（０．００８８モル）の溶液（真空中Ｐ_２Ｏ_５上で約５０〜６０℃で５時間乾燥）に加える。１５分撹拌した後に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７２０ｍｇ（０．００３５モル）を加える。間もなく形成したＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素の結晶性沈殿を、はじめに、透明な溶液から分離する。混合物を、出発物質がＴＬＣによりもはや検出できなくなりそしてＲ_Ｆ＝０．８の反応生成物が検出できるまで（一般に、１６時間の反応時間；より長い反応時間、例えば週末にわたる放置または撹拌は、反応結果をそこなわない）撹拌する。その後、酢酸または無水酢酸０．３ｍｌを加えそして混合物を、さらに２０℃で１時間そしてそれから冷凍貯蔵器（約−１５℃）中で２４〜４８時間放置する。沈殿したＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素を濾去しそして冷ピリジン（約−１５℃）で洗浄しそして濾液を塩化ナトリウムの^１／_４−飽和水溶液４００ｍｌ中で撹拌し、エタノール約５ｍｌを加えそして油状−結晶性の沈殿を濾去し、水で数回洗浄しそれから塩化メチレン約２０ｍｌにとる。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を溜去しそして残留物を、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルの添加により結晶化させる。融点約１０６℃のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステルを得そして第３ブタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
融点：１６４〜１６６℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８０（ＳＭのＲ_Ｆ≒０．４５）。Ｒ_Ｆ≒０．８の上下において付属的な可視スポットはない。
【００６１】
（ｃ） 実施例２０（ｂ）に記載した混合物と同様な混合物を、さらに製造する。しかしながら、ピリジン中の酸触媒である濃硫酸は省略する。ＴＬＣ試料は、実施例２０（ｂ）において使用した反応時間より約５倍長い反応時間後において、何れの出発物質をも示さない。実施例２０（ｂ）において記載したと同様な処理および精製後において、実施例２０（ｂ）において記載したパラメーターと同じパラメーターを有するプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル１．０ｇを得た。
無水のジメチルホルムアミドを、ピリジンに代る溶剤として使用した場合に、同様に同じパラメーターを有する標記化合物が得られる。
（ｄ） 実施例２０（ｂ）に記載した混合物と同様な混合物を、さらに製造する。しかしながら、硫酸の代りにｐ−トルエンスルホン酸６０ｍｇを加える。実施例２０（ｂ）に記載したと同様の処理および精製後に、実施例２０（ｂ）に記載したと同じパラメーターを有するプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル１．３ｇを得た。
【００６２】
（ｅ） ４−ジメチルアミノピリジン１２０ｍｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド１．７５ｇを、０℃でそして撹拌しながら、無水の塩化メチレン４０ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２．１６ｇおよびフェニル酢酸１．２２ｇの溶液に加える。はじめに、透明な反応溶液は、間もなく濁る。室温で約３６時間撹拌した後、ＴＬＣ試料は、何れの出発物質をも検出しない。それから、混合物を、−１５℃（冷凍貯蔵器）で２日間保持しそして沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去し、後者の物質を、約−１５℃に冷却した塩化メチレンで洗浄しそしてそれから有機溶剤を真空中で除去する。残留した残留物を、沸騰ジエチルエーテルから結晶化させそしてエタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。実施例２０（ｂ）に記載したと同じパラメーター（ＭＳ、ＴＬＣおよび融点）を有する上述した標記化合物（きらきらした白色の結晶）１．９ｇを得た。融点は、実施例２０（ｂ）の融点より約２°高い。融点１６６〜１６８℃。
（ｆ） （ｅ）と同様な混合物において、塩化メチレンを、溶剤としてジメチルホルムアミドによって置換する。他の点においては、操作は、実施例２０（ｅ）に記載したと正確に同じである。処理した後、融点１６５〜１６７℃の上述した標記化合物１．７ｇを得た。
【００６３】
実施例２１
プレドニソロン１７−プロピオネート２１−フェニル酢酸エステル
実施例２０（ｂ）に記載したように、無水のピリジン８．５ｍｌの全量中において、プレドニソロン１７−プロピオネート１．１ｇをフェニル酢酸１．２ｇおよびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７２０ｍｇならびにピリジニウムサルフェートと反応させ次いで処理しそして標記化合物を純粋な形態で得た。融点１６８℃（ジエチルエーテルから結晶化）の上述した標記化合物１．１ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７（殆んど０．７５）
【００６４】
実施例２２
プレドニソロン１７−ｎ−バレレート２１−フェニル酢酸エステル
実施例２０（ｂ）に記載したと同じ方法において、無水のピリジン９ｍｌ中で、プレドニソロン１７−ｎ−バレレート１．１ｇを、フェニル酢酸１．２ｇおよびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７２０ｍｇならびにピリジニウムサルフェートと反応させそして次いで処理しそして生成物を純粋な形態で製造して、クロマトグラフィー処理後融点１７８℃（ジエチルエーテルから）を有する上述した標記化合物０．８ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７５
【００６５】
実施例２３
プレドニソロン１７−ベンゾエート２１−フェニル酢酸エステル
実施例２０（ｂ）に記載したように、無水のピリジン８ｍｌ中で、プレドニソロン１７−ベンゾエート１．１ｇを、フェニル酢酸１．２ｇおよびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７２０ｍｇならびにピリジニウムサルフェートと反応させそして次いで処理しそして生成物を純粋な形態で製造して、ジイソプロピルエーテルによる結晶化後、融点１０６℃の上述した標記化合物８５０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００６６】
実施例２４
プレドニソロン１７，２１−ビス−〔フェニル酢酸エステル〕
実施例２０（ｂ）に記載したように、無水のピリジン７．５ｍｌ中で、プレドニソロン１７−フェニル酢酸エステル１．１ｇを、フェニル酢酸１．２ｇおよびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７３０ｍｇならびにピリジニウムサルフェートと反応させ次いで処理しそして生成物を純粋な形態で製造する。石油エーテルによる処理後、上述した標記化合物を示す無定形の生成物１．０ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００６７】
実施例２５
６α−メチルプレドニソロン１７−プロピオネート ２１−フェニル酢酸エステル
実施例２０（ｂ）に記載したように、無水のピリジン１２ｍｌ中で、６α−メチルプレドニソロン１７−プロピオネート２ｇを、フェニル酢酸１．９５ｇおよびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．３ｇならびにピリジニウムサルフェート（この場合においては、濃硫酸６０ｍｇ＋無水のピリジン２ｍｌ）と反応（２０℃で２４時間）させる。同様な処理および純粋な形態の生成物の製造（しかしながら、この場合においてはクロマトグラフィー処理しない）後そして石油エーテルとともにすりつぶした後、上述した標記化合物１．９ｇを得た。融点１１３〜１１６℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．５
【００６８】
実施例２６
プレドニソロン１７−プロピオネート２１−（２−チエニル）酢酸エステル
実施例２０（ｂ）に記載したように、無水のピリジン８ｍｌ中で、プレドニソロン１７−プロピオネート１．６５ｇを、フェニル酢酸の代りに２−チエニル酢酸１．９ｇおよびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．１ｇならびにピリジニウムサルフェート（Ｈ_２ＳＯ_４ ３５ｇ＋ピリジン２ｍｌ）と反応させ次いで処理しそして純粋な形態で生成物を製造する。クロマトグラフィー処理およびジエチルエーテルからの結晶化後、上述した標記化合物８００ｍｇを得た。融点１５４〜１５８℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００６９】
実施例２７
ベタメタゾン１７−ｎ−バレレート２１−フェノキシ酢酸エステル
無水のジオキサン１ｍｌ中のフェノキシアセチルクロライド０．３ｍｌの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン２ｍｌ中のベタメタゾン１７−ｎ−バレレート３００ｍｇの溶液に滴加する。０℃で５時間撹拌した後（ＴＬＣは所望の反応生成物の完全な形成を示す）、混合物を、塩化ナトリウムの半飽和水溶液５０ｍｌに注加する。この混合物を２０℃で１６時間保持した後、油状〜ワックス状沈殿を、ひだ付フィルターを使用して濾過し、水で洗浄しそして塩化メチレン（または酢酸エチル）にとる。この後者の混合物を水で洗浄しそして硫酸ナトリウムで乾燥しそしてそれから、溶剤を真空中で溜去しそして残留物を石油エーテルで処理する。濾去後、融点１３０〜１３２℃の上述した標記化合物３４０ｍｇを得た。この反応生成物は、場合によっては石油エーテルを添加したエタノール／ジエチルエーテルから再結晶することができる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００７０】
実施例２８
ベタメタゾン１７−ｎ−バレレート２１−（３）−フェニルプロピオン酸エステル
実施例２７に記載したと同じ方法で、０℃でピリジン／ジオキサン中で、ベタメタゾン１７−ｎ−バレレート０．３ｇを、フェノキシアセチルクロライドの代りに２−フェニルプロピオニルクロライド３００ｍｇと反応させる。同様な処理および単離後、石油エーテルから上述した標記化合物３１０ｍｇを得た。融点１８６℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００７１】
実施例２９
ベタメタゾン１７−ｎ−バレレート２１−桂皮酸エステル
実施例２７に記載したと同じ方法で、０℃でピリジン／ジオキサン中で、ベタメタゾン１７−ｎ−バレレート０．３ｇを、フェノキシアセチルクロライドの代りにシンナモイルクロライド０．３ｇと反応させ次いで処理しそして精製して純粋な形態で生成物を製造する。ジイソプロピルエーテルとともにすりつぶした後、上述した標記化合物２９０ｍｇを得た。
融点：１４７℃
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００７２】
実施例３０
ベタメタゾン１７−ｎ−バレレート２１−（４−メトキシ桂皮酸）エステル
実施例２９において、４−メトキシシンナモイルクロライド０．３５ｇ、シンナモイルクロライドの代りに使用すると、同様な反応の実施、処理および純粋の形態の生成物の製造後、上述した標記化合物３１０ｍｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００７３】
実施例３１
ベタメタゾン１７−ｎ−バレレート２１−（フラン−２−カルボン酸）エステル実施例２７に記載したと同じ方法で、ベタメタゾン１７−ｎ−バレレート０．３ｇを、フェノキシアセチルクロライドの代りにフラン−２−カルボニルクロライド０．３ｇと反応させ次いで処理しそして純粋な形態で生成物を製造する。石油エーテルで処理した後、上述した標記化合物３１５ｍｇを得た。融点：１３５〜１４０℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００７４】
実施例３２
デキサメタゾン１７−ｎ−ブチレート２１−桂皮酸エステル
実施例２７に記載したと同じ方法で、０℃でピリジン／ジオキサン中で、デキサメタゾン１７−ｎ−ブチレート０．３ｇを、フェノキシアセチルクロライドの代りにシンナモイルクロライド０．３ｇと反応させ次いで処理しそして純粋な形態で生成物を製造する。石油エーテルとともにすりつぶした後、無定形の形態で上述した標記化合物３６０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００７５】
実施例３３
デキサメタゾン１７−ｎ−ブチレート２１−（４−メトキシ桂皮酸）エステル
実施例３２において、４−メトキシシンナモイルクロライド０．３５ｇを、シンナモイルクロライドの代りに使用すると、同様な反応の実施、処理および純粋の形態の生成物の製造後、上述した標記化合物（無定形）３１５ｍｇが得られる。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７５
【００７６】
実施例３４
ベタメタゾン１７−ｎ−バレレート２１−フェニル酢酸エステル
（ａ） 実施例２０（ｂ）に記載したと同じ方法で、無水のピリジン１２ｍｌ中で、ベタメタゾン１７−バレレート２．４ｇを、２０℃で７２時間、フェニル酢酸２．４ｇ、ピリジニウムサルフェート（ピリジン２ｍｌ中の濃硫酸６９ｍｇ）およびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．４４ｇと反応させ、次いで処理しそして純粋な形態で生成物を製造する。はじめワックス状である沈殿をジエチルエーテルから結晶化した後、上述した標記化合物１．６ｇを得た。融点１７８〜１８１℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７５
（ｂ） 実施例２０（ｅ）に記載したと同じ方法で、塩化メチレン２００ｍｌ中のベタメタゾン１７−バレレート１２ｇを、０℃で１６時間、フェニル酢酸６．１ｇ、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．７５ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン６００ｍｇと反応させ次いで処理しそして純粋な形態で生成物を得る。ジエチルエーテルからの結晶化およびエタノール／塩化メチレン＋ジエチルエーテルからの２回の再結晶によって、（ａ）に記載したと同じパラメーターを有する上述した標記化合物６．２ｇを得た。融点１７８〜１７９℃。
しかしながら、室温（２２℃）で２４時間以外は同様な方法で反応を実施する場合は、主生成物としてベタメタゾン１７−ｎ−バレレート １１，２１−ビスフェニル酢酸エステル（エタノールから結晶化）８．２ｇが得られる。融点１２１℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８５〜０．９０
ジエチルエーテルからの結晶化後、母液から実施例３４（ａ）に記載したと同じパラメーターを有する上述した標記化合物２．８ｇを得た。
【００７７】
実施例３５
ベタメタゾン１７−ｎ−バレレート２１−（インドール−３−酢酸）エステル
実施例２０（ｅ）に記載したと同じ方法で、無水の塩化メチレン５ｍｌ中のベタメタゾン１７−ｎ−バレレート ２３０ｍｇを、０℃で３日間、インドリル−３−酢酸２５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１８０ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１４ｍｇと反応させ、次いで処理しそして純粋な形態で生成物を製造する。残留物を石油エーテルとともにすりつぶした後、上述した標記化合物１７５ｍｇを得た。融点：１２０〜１３５℃（無定形）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００７８】
実施例３６
デキサメタゾン１７−ｎ−ブチレート２１−（インドール−３−酢酸）エステル実施例３５および実施例２０（ｅ）に記載したと同じ方法で、２０℃で３日間以外は実施例３５の方法において、デキサメタゾン１７−ｎ−ブチレート２３０ｍｇをベタメタゾン１７−バレレートの代りに反応させ次いで処理しそして単離する。石油エーテルから、無定形の形態の上述した標記化合物１８０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００７９】
実施例３７
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（インドール−３−酢酸）エステルピリジニウムサルフェート（実施例２０（ｂ）による無水のピリジン２．５ｍｌ中の濃硫酸５６ｍｇからなる）を、２０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン１５ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２．２ｇおよび３−インドール酢酸（乾燥した）３．１ｇの溶液に加える。混合物を２０℃で３０分撹拌した後、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．５５ｇを加える。それから、混合物を２０℃で４８時間撹拌した後、質量スペクトルは、ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ^＋）を示しそして出発ステロイドに対するｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ^＋）を示さない。さらに、実施例２０（ｂ）と同様に処理した後、混合物を塩化ナトリウムの半飽和溶液約５００ｍｌに注加した後に、油状沈殿（これはワックス状物質に変化する）が得られる。このワックス状物質をデカント、または濾去し、水で洗浄しそしてデシケーター中においてＰ_２Ｏ_５上で真空乾燥する。石油エーテルとともにすりつぶした後、標記化合物１．５５ｇを無定形の生成物として得た。
ＭＳ（ワックスまたは無定形物質の）：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７（主スポット＝ＭＳ＋小数の弱い付属的スポット）
純粋な形態の物質を製造するために、塩化メチレン／メタノール＝９９．５：０．５を使用してシリカゲル（カラム：直径＝５ｃｍ；高さ＝２０ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理する。Ｒ_Ｆ≒０．７を有する得られた溶離液フラクションを合しそして溶剤を蒸溜により除去する。残留物を、ジエチルエーテルから結晶化させる。ワックス状または無定形の標記化合物と同じＭＳおよびＴＬＣに対するパラメーターを有する融点１４４℃の標記化合物１．３ｇを得た。
【００８０】
実施例３８
（ａ） プレドニソロン１７−アセテート２１−フェニル酢酸エステル
実施例３７に記載したように、無水のピリジンの全量４．５ｍｌ中で、プレドニソロン１７−アセテート０．５ｇを、室温で、３−インドリル酢酸の代りにフェニル酢酸０．６ｇおよびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３６０ｍｇならびにピリジン１．２５ｍｌ中の濃硫酸１５ｍｇ（＝ピリジニウムサルフェート）と反応させ次いで処理しそしてワックスまたは無定形の形態で単離しそして（場合によっては）クロマトグラフィー処理によって生成物を純粋な形態で製造する。融点１７０〜１７５℃（ジイソプロピルエーテルで処理した後）のプレドニソロン１７−アセテート２１−フェニル酢酸エステル４１０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ^＋）（結晶性の形態、ワックスとしてまたは無定形の形態で）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００８１】
実施例３８（ａ）に記載したと同じ方法で、以下の出発化合物（プレドニソロン１７−アセテートの代りに）から出発して以下の化合物、油またはワックスとしてまたは無定形の形態でまた結晶性形態で、得た。
（ｂ） ヒドロコルチゾン１７−ｎ−ブチレートから、ヒドロコルチゾン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ^＋）；Ｒ_Ｆ≒０．８）、
（ｃ） コルチゾン１７−ｎ−ブチレートから、コルチゾン−１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．８）、
（ｄ） プレドニソン１７−ｎ−ブチレートから、プレドニソン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．７）、
（ｅ） ６α−フルオロプレドニソロン１７−ｎ−ブチレートから、６α−フルオロプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．８；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ^＋））、
【００８２】
（ｆ） ６α−フルオロデキサメタゾン１７−ｎ−ブチレートから、６α−フルオロデキサメタゾン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．８；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ^＋））、
（ｇ） ６α−フルオロベタメタゾン１７−ｎ−ブチレートから、６α−フルオロベタメタゾン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．７５）、
（ｈ） ６α，１６α−ジメチルプレドニソロン１７−ｎ−ブチレートから、６α，１６α−ジメチルプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．７５）、
（ｉ） ライヒスタイン物質Ｓの１７α−ｎ−ブチレートから、ライヒスタイン物質Ｓの１７α−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．８５；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ^＋））、
【００８３】
（ｊ） ベクロメタゾン１７α−ｎ−ブチレートから、ベクロメタゾン１７α−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．８）、
（ｋ） ６α−メチル−９α−フルオロプレドニソロン１７−ｎ−ブチレートから、６α−メチル−９α−フルオロプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．８５；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ^＋））、
（ｌ） ベタメタゾン１７−プロピレートから、ベタメタゾン１７−プロピレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．８）、
（ｍ） デキサメタゾン１７−ｎ−ブチレートからデキサメタゾン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．７５；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ^＋））、
（ｎ） デキサメタゾン１７−ｎ−バレレートから、デキサメタゾン１７−ｎ−バレレート２１−フェニル酢酸エステル（Ｒ_Ｆ≒０．７５；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ^＋））。
【００８４】
実施例３９
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル
（ａ） ４−ジメチルアミノピリジン１２０ｍｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド１．７５ｇを、０℃でそして撹拌しながら、無水の塩化メチレン４０ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２．１０ｇおよびフェニル酢酸１．２０ｇの溶液に加える。はじめに透明な反応溶液は、濁る。混合物を室温で約３６時間撹拌した後、ＴＬＣは、もはや何れの出発物質をも検出しない。それから、混合物を、−１５℃（冷凍貯蔵器）に２日間保持しそして沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去しそして−１５℃に冷却した小量の塩化メチレンで洗浄しそして有機溶剤を真空中で除去する。残った残留物を、沸騰ジエチルエーテルから結晶化しそしてエタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。実施例２０（ｂ）に記載したと同じパラメーター（ＭＳ、ＴＬＣおよび融点）を有する上述した標記化合物１．８ｇを得た。この融点は、実施例２０（ｂ）の融点より約３°高い。融点１６７〜１６９℃。
（ｂ） 実施例３１（ａ）の混合物と同様な混合物において、塩化メチレンを、溶剤としてジメチルホルムアミドにより置き換える。他の点においては、操作は実施例３９（ａ）に記載した通り正確に行う。処理後、融点１６６℃の上述した標記化合物１．７ｇを得た。
【００８５】
実施例４０
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル
（ａ） プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１６ｍｇまたは２１−（第３ブチルジメチルシルオキシ）プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２７０ｍｇ、フェニル酢酸１３６ｍｇ、トリフルオロ酢酸無水物２１０ｍｇおよび無水のｐ−トルエンスルホン酸６ｍｇの混合物を、無水のトルエンまたはベンゼン４０ｍｌ中で７時間還流下で沸騰させる。この後、混合物を、重炭酸ナトリウムの６％水溶液に注加しそしてそれからこの混合物を、はげしく撹拌する。次いでこれを水で洗浄し、乾燥しそして溶剤を除去しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理を実施する（実施例２０（ｂ）参照）。ＴＬＣにおいてＲ_Ｆ値≒０．７の生成物を、ジエチルエーテルから結晶化させる。このものは、すべてのパラメーターにおいて、実施例２０に示した反応生成物と同一である。
（ｂ） さらに混合物において、フェニル酢酸１．５ｇおよびトリフルオロ酢酸無水物０．７５ｍｌを、無水のジオキサン２０ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート７００ｍｇに加える。混合物を２０℃で３０時間撹拌した後に、重炭酸ナトリウム２ｇを含有する水４０ｍｌ中で撹拌する。乾燥後、得られたワックス状生成物を、実施例２０（ｂ）におけるようにクロマトグラフィー処理しそしてジエチルエーテルから結晶化する。実施例２０（ｂ）に示したと同じパラメーターを有する上述した標記化合物を得た。
【００８６】
実施例４１ａ
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−〔４−（４−（Ｎ，Ｎ）−ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）ブチレート〕
ピリジニウムサルフェート（実施例２０（ｂ）により製造した無水のピリジン２．５ｍｌ中の濃硫酸１１０ｍｇからなる）を、２０℃で撹拌しながら、無水のピリジン３０ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート４．３２ｇおよび（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）酪酸（＝クロラムブシル）３．５ｇの溶液に加える。混合物を２０℃で２０分撹拌した後、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３ｇを加える。この混合物を２０℃で４８時間撹拌した後、酢酸エチル１００ｍｌおよび水＋氷１００ｍｌを、それに加える。ｐＨを５Ｎ塩酸（水性）で≒２．５〜３．０に調節しそして有機相を、順次に、水、炭酸ナトリウム溶液（水性）および水で洗浄する。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、溶剤を回転蒸発器中で除去しそして残留物を石油エーテルで処理する。無定形の反応生成物を濾去しそして真空下Ｐ_２Ｏ_５上で乾燥する。ＴＬＣにおいてＲ_Ｆ≒０．８で主なスポットを示す上述した標記化合物５．０ｇを得た。
【００８７】
実施例４１ｂ
実施例４１（≒４１ａ）に示した方法の最適化：プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−〔４−（４−（Ｎ，Ｎ）−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）ブチレート〕（結晶化生成物）
ピリジニウムサルフェート（実施例２０（ｂ）により製造した無水のピリジン１０ｍｌ中の濃硫酸３００ｍｇからなる）を、２０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン５０ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート８．６ｇおよび４−（４−（Ｎ，Ｎ）−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）酪酸（＝クロラムブシル）７．２ｇの溶液に加える。混合物を２０℃で２０分撹拌した後、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド５．７７ｇを加える。この混合物を、２０℃で４８時間撹拌した後、氷酢酸２ｍｌを加えそして混合物を冷凍貯蔵器（−１５℃）中で４８時間放置する。沈殿したＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素（６．１ｇ）を濾去しそして塩化ナトリウムの半飽和水溶液約３００ｍｌを濾液に加え、それによって油を沈降させる。この油をひだ付フィルターを使用して濾去しそして水４００ｍｌで処理する。その結果として、それは、４８時間以内にワックスに変化する。このワックスを濾去し、水で洗浄しそして乾燥する。最後の場合は、真空デシケーター中で行う。それを、還流下で沸騰イソプロパノールに溶解しそしてそれから混合物を放置して２０℃に冷却する。それによって、間もなく結晶性物質が沈殿する。これを、濾去しそして０℃に冷却したイソプロパノールで洗浄する。乾燥後、結晶性の形態で上述した標記化合物７．０ｇを得た。融点：１１２〜１１５℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１６
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００８８】
実施例４２
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド４３５ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４３ｍｇおよびプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート７００ｍｇを、順次に０℃でそして撹拌しながら、無水の塩化メチレン１４ｍｌ中のフェニル酢酸２８６ｍｇの溶液に加える。この混合物を２０℃で１８時間撹拌した後、それを、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液４０ｍｌ、水性塩酸（２モルｄｍ^−３）３０ｍｌおよび水で洗浄する。塩化メチレン相を、真空下回転蒸発器上で蒸発しそして残留物をエタノール／塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶化させる。上述した標記化合物５７０ｍｇを得た。このものは、すべてのパラメーターにおいて、実施例２０（ａ）または２０（ｂ）により得られた生成物と同一である。
【００８９】
実施例４３
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル
フェニル酢酸１５０ｍｇおよびプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート４３０ｍｇを無水の塩化メチレン３ｍｌおよび無水ピリジン５ｍｌに溶解しそしてそれから無水の塩化メチレン中のプロピルホスホン酸無水物の５０％溶液０．２５ｍｌおよび４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを、この溶液に加える。混合物を約４０℃（油浴）で８時間撹拌した後、それを、中和のための重炭酸ナトリウムを含有する水に注加する。それから、酢酸エチルによる抽出を行い、次いでＫＨＳＯ_４の水溶液および水による洗浄を行う。溶剤を溜去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。出発物質およびプレドニソロン以外に、溶離液フラクションは、また、実施例２０（ｂ）に示したと同じパラメーターを有する所望の上述した標記化合物を含有する。
【００９０】
実施例４４
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル
無水のジオキサン１ｍｌ中のフェニル酢酸無水物４００ｍｌの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン２ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２２０ｍｇの溶液に滴加する。この混合物を０℃で５〜６時間そして２０℃で１６時間撹拌した後、それを塩化ナトリウムの半飽和水溶液１００ｍｌに注加しそしてワックス状の沈殿をひだ付フィルターを使用して単離しそして塩化メチレン（または酢酸エチル）にとる。後者の溶液を水で洗浄しそして硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶剤を真空中で溜去する。それから、ジイソプロピルエーテルまたはジエチルエーテルまたは石油エーテルを使用して結晶化を行いそして濾過しそしてエタノール／エーテル（場合によっては石油エーテルを添加）から再結晶する。融点１６５℃の上述した標記化合物１３５ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００９１】
実施例４５
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−〔３，４−メチレンジオキシ安息香酸〕エステル
実施例４４に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２２０ｍｇを、フェニル酢酸無水物の代りに３，４−（メチレンジオキシ）ベンゾイルクロライド２８０ｍｇまたは３，４−（メチレンジオキシ）安息香酸無水物６００ｍｇと反応させ、その後処理を行う。ワックス（石油エーテルから）として、上述した標記化合物１６０ｍｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００９２】
実施例４６
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル炭酸エステル
無水のジオキサン１２ｍｌ中のクロロギ酸フェニル４ｍｌの溶液を、０℃でそして撹拌しながら、無水のピリジン９ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２．２０ｇの溶液に滴加する。それによって、油状の沈殿が現出する。混合物を、０℃で７時間撹拌した後、それを塩化ナトリウムの半飽和溶液（水性）２００ｍｌに注加しそして沈殿した油をひだ付フィルターを使用して濾去しそして塩化メチレンにとりそして残留物を、塩化メチレン／メタノール＝９９．５：０．５を使用してシリカゲル（３５〜７０ｍｇ）上でクロマトグラフィー処理する。Ｒ_Ｆ≒０．７５のフラクションを合しそしてジイソプロピルエーテルから結晶化する。融点１１９℃（明確でない）の上述した標記化合物１．１ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００９３】
実施例４７
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（９−フルオレニルメチル）炭酸エステル
実施例４６に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２．２０ｇを、クロロギ酸９−フルオレニルメチル７．５ｇと反応させ次いで処理しそして生成物を製造する。無定形の生成物（石油エーテルから）として上述した標記化合物１．４ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７
【００９４】
実施例４８
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニル酢酸エステル
（ａ） ジメチルホルムアミド（またはアセトニトリル）２５ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−メシレート５００ｍｇ（または等モル量の同様な２１−ｐ−クロロベンゼンスルホネート）、フェニル酢酸１４５ｍｇおよびトリエチルアミン１１２ｍｇの溶液（これらの状況下においてトリエチルアンモニウムフェニルアセテートの中間形成が行われる）を、約４５℃（油浴）で３時間撹拌する。その後、ジメチルホルムアミド（またはアセトニトリル）を、真空中で溜去しそして残留物を塩化メチレン３０ｍｌで処理する。有機相を、順次に、１Ｎ水性塩酸でそれから水で４回洗浄する。実施例４６によってクロマトグラフィー処理しそしてジエチルエーテルから結晶化した後、実施例２０（ｂ）に示したと同じパラメーターを有する上述した標記化合物を得た。
【００９５】
（ｂ） プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−デスオキシ、２１−アイオダイド６００ｍｇ、フェニル酢酸１５０ｍｇおよびトリエチルアミン２．５ｍｌを、アセトニトリル２５ｍｌ中で４５分還流下で沸騰させそしてそれから（ａ）に記載したように処理および単離を実施する場合に、同じ標記化合物を得ることができる。
【００９６】
（ｃ） プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−デスオキシ２１−アイオダイド６００ｍｇを、フェニル酢酸カリウム（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）２００ｍｌと一緒に、無水のジメチルホルムアミド２５ｍｌ中で撹拌しながら、１００℃（油浴）で４０分加熱する。その後、混合部を冷却しそして塩化ナトリウムの半飽和水溶液に注加する。それによって、濾去することのできる油状ワックスが沈殿する。濾去し、水で洗浄しそして乾燥（真空下Ｐ_２Ｏ_５上で）した後のこのワックスを、実施例４６にしたがってシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそして結晶化させた後、実施例２０（ａ）および２０（ｂ）におけると同じパラメーターを有する上述した標記化合物を得た。
【００９７】
実施例４９
６α−メチルプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−桂皮酸エステル
実施例２７に記載したと同じ方法で、０℃でピリジン／ジオキサン中で、ベタメタゾン１７−ｎ−バレレートの代りに６α−メチルプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート０．３ｇを、フェノキシアセチルクロライドの代りにシンナモイルクロライド３５０ｍｇと反応させる。同様な処理および単離後、Ｎ−ヘキサンで沈殿させることによって無定形の形態で上述した標記化合物を得た。この化合物は、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化することができる。
ＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【００９８】
実施例５０
プレドニソン１７−ｎ−ブチレート２１−桂皮酸エステル
実施例２７に記載したと同じ方法で、０℃でピリジン／ジオキサン中で、ベタメタゾン１７−ｎ−バレレートの代りにプレドニソン１７−ｎ−ブチレート０．３ｇを、フェノキシアセチルクロライドの代りにシンナモイルクロライド３５０ｍｇと反応させる。同様な処理および単離後、石油エーテルで沈殿させることによって、無定形の形態で上述した標記化合物を得た。
ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．７５
【００９９】
実施例５１
プレドニソロン１７−ベンゾエート２１−桂皮酸エステル
実施例６に記載したと同じ方法で、０℃でピリジン／ジオキサン中で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレートの代りにプレドニソロン１７−ベンゾエート３５０ｍｇを、シンナモイルクロライド３２０ｍｇと反応させる。同様な処理および単離後に、石油エーテルで沈殿させることによって、上述した標記化合物を無定形の形態で得た。
ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【０１００】
実施例５２
プレドニソロン１７−ベンゾエート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル
実施例５１において、ｐ−メトキシシンナモイルクロライド３８０ｍｇをシンナモイルクロライドの代りに使用すると、同様な反応の実施、処理および単離後、石油エーテルで沈殿することによって上述した標記化合物（無定形）が得られる。
ＭＳ：６２５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【０１０１】
実施例５３
ベタメタゾン１７−ベンゾエート２１−桂皮酸エステル
実施例６に記載したと同じ方法で、０℃でピリジン／ジオキサン中で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレートの代りにベタメタゾン１７−ベンゾエート３６０ｍｇをシンナモイルクロライド３２０ｍｇと反応させる。同様な処理および単離後、石油エーテルで懸濁させることによって、上述した標記化合物（無定形）を得た。
ＭＳ：６２８（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【０１０２】
実施例５４
ベタメタゾン１７−ベンゾエート２１−ｐ−メトキシ桂皮酸エステル
実施例５３において、ｐ−メトキシシンナモイルクロライド３８０ｍｇを、シンナモイルクロライドの代りに使用すると、同様な反応の実施、処理および単離後、石油エーテルで沈殿させることによって、上述した標記化合物が得られる。
ＭＳ：６５８（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【０１０３】
実施例５５
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（４−フェニル）桂皮酸エステル
４−ジメチルアミノピリジン８４ｍｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド１．７５ｇを、０℃でそして撹拌しながら、無水の塩化メチレン６０ｍｌ中のプレドニソロン１７−ｎ−ブチレート３．０ｇおよび４−フェニル桂皮酸２．０ｇの溶液に加える。はじめに透明である反応溶液は、間もなく濁る。混合物を室温で６時間撹拌した後に、ＴＬＣ試料は、出発物質がもはや存在しないことを示す。それから、混合物を＋４℃で２日間そして−１５℃（冷凍貯蔵器）で２日間貯蔵し、その後、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去しそして−１５℃に冷却した小量の塩化メチレンで洗浄する。それから、有機溶剤を真空中で除去する。残った残留物を、沸騰ジエチルエーテルから結晶化させそしてエタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。融点１９２℃の上述した標記化合物２．２ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【０１０４】
実施例５６
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（トランス−３，４−メチレンジオキシ）桂皮酸エステル
実施例５５に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート３ｇを、４−フェニル桂皮酸の代りにトランス−３，４−メチレンジオキシ桂皮酸２．１ｇと反応させそして生成物を処理し、単離しそして純粋な形態で生成物を製造する。上述した標記化合物２．０ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【０１０５】
実施例５７
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−フェニルプロピオン酸エステル
実施例５５に記載したと同じ方法で、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート３ｇを、４−フェニル桂皮酸の代りにフェニルプロピオン酸１．９ｇと反応させ、次いで処理しそして単離する。数週間後に、上述した標記化合物は、得られた油（２．０ｇ）から、徐々に結晶性形態で結晶化する。標記化合物は、純粋な形態で製造することが困難である。油状／結晶性粗生成物のパラメーター：
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【０１０６】
実施例５８
プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート２１−（５−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸）エステル
実施例５５に記載したと同じ方法において、プレドニソロン１７−ｎ−ブチレート３ｇを、４−フェニル桂皮酸の代りに５−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸（＝シンナミリジン酢酸）１．５６ｇと反応させ次いで処理し、単離しそして純粋な形態で生成物を製造する。１６１℃の融点を有する上述した標記化合物３．０ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【０１０７】
実施例５９
ベタメタゾン１７−ベンゾエート２１−フェニル酢酸エステル
ピリジニウムサルフェート（実施例２０（ｂ）によって無水のピリジン１．７ｍｌ中の濃硫酸５０ｍｇから製造した）を、２０℃で撹拌しながら、無水のピリジン６ｍｌ中のベタメタゾン１７−ベンゾエート１．３７ｇおよびフェニル酢酸（乾燥した）１．３２ｇの溶液に加える。混合物を、２０℃で３０分撹拌した後、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７９０ｍｇを加える。混合物を２０℃で６０時間撹拌した後、ＴＬＣは、上述した標記化合物への完全な変換を示す。無水酢酸０．２５ｍｌの添加後、混合物を冷凍貯蔵器（−１５℃）中で２４時間貯蔵する。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去しそしてそれから無水のピリジン（−１５℃）１０ｍｌで洗浄し、それから濾液を、高真空ポンプで濃縮する。得られたワックス１．７５ｇを、酸を含有していない塩化メチレン＋０．５％添加したメタノール約１リットルを使用して、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ，３５〜７０ｍｇ）（カラム充填：高さ２４ｃｍ、幅３．５ｃｍ）上でクロマトグラフィー処理する。溶離剤の蒸溜後、ジイソプロピルエーテルを使用したすりつぶしおよび結晶化後、ＴＬＣにより高度に純粋である形態の上述した標記化合物８２０ｍｇを得た。融点１８６℃。
ＭＳ：６１６（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８５
【０１０８】
実施例６０
ベタメタゾン１７−ベンゾエート２１−（インドール−３−酢酸）エステル
フェニル酢酸の代りに３−インドリル酢酸１７０ｇを使用して実施例５９に記載した反応と同様な反応を実施すると、同様な反応の実施、処理およびクロマトグラフィー処理後、ジイソプロピルエーテルとともにすりつぶした後に、上述した標記化合物９３０ｍｇが得られる。
融点：１４５〜１４９℃（無定形？）
ＭＳ：６５５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
【０１０９】
実施例６１
プレドニソロン１７−ベンゾエート２１−（インドール−３−酢酸）エステル
実施例６０において、プレドニソロン１７−ベンゾエート１．３０ｇをベタメタゾン１７−ベンゾエートの代りに使用すると、同様な反応の実施、処理、単離およびクロマトグラフィー処理後、ジイソプロピルエーテルとともにすりつぶした後に、上述した標記化合物７８０ｍｇが得られる。
ＭＳ：６２３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＴＬＣ：Ｒ_Ｆ≒０．８
以下の表１および表２（Ｒ（１）′は２１−ＣＨ_２−Ｏ基上の全側鎖である）に示した化合物を、上記諸例と同様にして製造した。
それぞれの場合において合成生成物の特徴化（油またはワックスとしてまたは無定形態また結晶形態において）のために評価されたものは、質量スペクトルから得られた分子量ピーク（ｍ／ｚ＝・・・・（Ｍ＋Ｈ^＋）のみであるそして一般に結晶化（再結晶）またはクロマトグラフィー処理による精製は行わなかった。
【０１１０】
【表４】

【０１１１】
【表５】

【０１１２】
【表６】

【０１１３】
【表７】

【０１１４】
【表８】

【０１１５】
【表９】

【０１１６】
リスト：
（Ａ） 式ＩＶの次のカルボン酸、またはこれらの酸の活性化誘導体は、適当な出発化合物の例である。
１． 式
【化１２】

〔式中、Ｒ＝置換された（１個または２個以上）アルコキシ、メチレンジオキシ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、弗素、塩素、メルカプトアルキル、フェノキシ、アルキルまたはアミノ〕のモノ置換されたまたはポリ置換された安息香酸：
２−、３−または４−メトキシ安息香酸、２−、３−または４−クロロ安息香酸、フルオロ安息香酸、２，４−、３，４−または２，６−ジフルオロ−またはジクロロ安息香酸、２−、３−または４−メチル安息香酸、３，５−ジメチル安息香酸、３−または４−トリフルオロメチル安息香酸、４−アセトアミノ安息香酸、４−アセトアミノメチル安息香酸、４−（ｔ−ブトキシ）安息香酸、４−ｔ−ブチル安息香酸、３，４−メチレンジオキシ安息香酸、２，３−、３，５−または２，６−ジメトキシ安息香酸、２，３，４−トリメトキシ安息香酸、４−ＢＯＣ−アミノ安息香酸、４−メルカプトメチル安息香酸、４−フェノキシ安息香酸、４−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）および４−（ジメチルアミノ）安息香酸。
２． ヘテロ芳香族カルボン酸
置換されたピリジンカルボン酸、好ましくは２−メルカプトメチルニコチン酸、２−クロロニコチン酸、２−フルオロニコチン酸、メトキシニコチン酸、６−クロロニコチン酸、６−アセトアミドニコチン酸、ピラジン−２−カルボン酸、６，６′−ジチオジニコチン酸、２−メチルニコチン酸、チオフエン−２−または−３−カルボン酸、５−または４−メチルチオフエン−２−または−３−カルボン酸、５−または４−クロロチオフエン−２−または−３−カルボン酸、フラン−２−または−３−カルボン酸、５−クロロ−および５−メチル−フラン−２−カルボン酸、５−ニトロフラン−２−カルボン酸、フラン−２，５−ジカルボン酸、ピロール−２−カルボン酸、イミダゾール−２−カルボン酸、３−イソプロポキシチオフエン−５−カルボン酸および５−クロロチオフエン−２−カルボン酸。
３． アリール酢酸およびヘトアリール酢酸および同族体および（または）同類体
（ａ） 非−縮合酸
フェニル酢酸、２−メチル−または３−メチル−または４−メチルフェニル酢酸、４−第３ブチルフェニル酢酸、２−クロロ−または３−クロロ−または４−クロロフェニル酢酸、２，６−ジクロロ−または３，４−ジクロロフェニル酢酸、２−フルオロ−または３−フルオロ−または４−フルオロフェニル酢酸、２，６−ジフルオロフェニル酢酸、２−ニトロ−または３−ニトロ−または４−ニトロフェニル酢酸、２，４−ジニトロフェニル酢酸、２−メトキシ−または３−メトキシ−または４−メトキシフェニル酢酸、４−ベンジルオキシフェニル酢酸、３−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸、３−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸、３−ニトロ−４−メトキシフェニル酢酸、３，４−ジメトキシフェニル酢酸、２，３，４−トリメトキシフェニル酢酸、３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸、３，４−ジエトキシフェニル酢酸、４−ビフェニル酢酸、３−フェノキシフェニル酢酸、２−アセトアミノ−または３−アセトアミノ−または４−アセトアミノ−フェニル酢酸、３−（Ｎ）−ＢＯＣ−アミノフェニル酢酸、４−ホルミルアミノフェニル酢酸、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル酢酸、
４−ベンジルオキシフェニル酢酸、４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル酢酸、４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル酢酸、２−（４−チアゾール−４−イル）酢酸、２−（チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、Ｄ，Ｌ−２−フェニルプロピオン酸、３−〔４−メチルフェニル〕プロピオン酸、３−〔４−クロロ−または４−フルオロ−または４−メトキシフェニル〕プロピオン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸、４−フェニル酪酸、フェノキシ酢酸および誘導体（フェニル部分における置換分）、シス−または（好ましくは）トランス−桂皮酸、２−、３−または４−メトキシ桂皮酸、４−エトキシ桂皮酸、３，４−ジメトキシ桂皮酸、３，４，５−トリメトキシ桂皮酸、４−フルオロ桂皮酸、３−または４−クロロ桂皮酸、３−ブロモ桂皮酸、２−または３−ニトロ桂皮酸、４−シアノ桂皮酸、４−イソプロピル桂皮酸、４−第３ブチル桂皮酸、２−または４−トリフルオロメチル桂皮酸、Ｄ，Ｌ−または（Ｓ）−（Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフエン）、４−（イソブチルフェニル）−酢酸（イブフェナック）、フェニルメルカプト酢酸、フェニルプロピオル酸、２−メチル−３−（４−テトラデシルオキシフェニル）−２−プロペン酸（ＭＴＰＡ）、３−（４−クロチルオキシフェニル）プロピオン酸、４−ドデシルベンゾイル酢酸（ＤＢＡＡ）、ベンゾイルアクリル酸、クロラムブシル、３，４，５−トリメトキシベンゾイルアクリル酸、２−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロピオン酸、２−（キサントンオキシ）酢酸、２−フェニルシクロプロパン−カルボン酸（トランス）、３−（フェニルメルカプト）アクリル酸、（４−フェニル）酪酸、
２−チエニル酢酸、３−チエニル酢酸、Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸、フリル酢酸、２−、３−または４−ピリジル酢酸、
３−（２−フリル）アクリル酸、３−（２−チエニル）アクリル酸、３−（３−チエニル）アクリル酸、３−（４−または２−ピリジル）アクリル酸、３−（２−チエニル）プロピオン酸、３−（２−フリル）−プロピオン酸、３−（４−イミダゾリル）アクリル酸、（Ｎ−メチルピロール−２−イル）酢酸。
（ｂ） 縮合した酸
インドール−２−カルボン酸、インドール−３−カルボン酸、インドール−４−カルボン酸、（Ｎ−メチル）インドール−２−カルボン酸、２−または１−ナフタレンカルボン酸、２−または３−または４−キノリンカルボン酸、キサンテン−α−カルボン酸、１−フルオレンカルボン酸、９−フルオレノン−４−カルボン酸、
３−インドリル酢酸、２−インドリル酢酸、（Ｎ−メチル）−２−または−３−インドリル酢酸、３−（３−インドリル）プロピオン酸、３−または２−インドリルアクリル酸（そしてまた、（Ｎ−メチル））、（２−メチル−３−インドリル）酢酸、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル酢酸、３，４−（メチレンジオキシ）桂皮酸、インドール−３−酪酸、（５−メトキシインドール−３−イル）酢酸、ナフチル−１−または−２−酢酸、ピラジン−２−カルボン酸、フラボン−８−酢酸、５，６−ジメチルキサントン−４−酢酸（Ｌ．Ｌ． Ｔｈｏｍｓｅｎ等：Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３１， １５１ｆｆ （１９９２）は、これから製造されたコルチコイド２１−カルボン酸エステルは、また、抗腫瘍発生作用を有し得ることを示している）。
（Ｂ） 式ＩＩＩの次のクロロギ酸エステル（ハロホルメート）は、適当な出発化合物の例である。
クロロギ酸フェニル
クロロギ酸ベンジル
クロロギ酸４−ブロモフェニル
α−クロロ−２−フルオロベンジルクロロホルメート
クロロギ酸４−クロロフェニル
（＋）または（−）− １−（９−フルオレニル）エチルクロロホルメート
９−フルオレニルメチルクロロホルメート
クロロギ酸４−フルオロフェニル
クロロギ酸４−メトキシフェニル
クロロギ酸２−ニトロフェニル
クロロギ酸ｐ−トリル
（１） ２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）フランおよび（２） ２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジンのモノ−またはビス−クロロギ酸エステル、
２−ヒドロキシメチルフランのクロロギ酸エステル

Claims (4)

1. 式Ｉ
   

   

   のコルチコイド１７,２１−ジカルボン酸エステル。
   上記式において、
   Ａは、任意の立体配置のＣＨＯＨおよびＣＨＣｌ、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏまたは９位の炭素原子と炭素・炭素二重結合を形成するＣＨであり、
   Ｙは、水素または弗素であり、
   Ｚは、水素、弗素またはメチルであり、
   Ｒ(１)は、置換されていないか、またはメチレンジオキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＮＯ _２ 、ＮＨ _２ もしくはＣＮで置換されたフェニルであり、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルは、飽和、直鎖状または他のアルキル基により分枝鎖状であり、
   ｎは、０であり、
   ｍは、１であり、
   Ｒ(２)は、
   

   

   であり、
   Ｒ(３)は、水素またはα−もしくはβ−メチルである。
2. プレドニソロン１７−ベンゾエート２１−フェニル酢酸エステル、または、ベタメタゾン１７−ベンゾエート２１−フェニル酢酸エステルである請求項１記載の化合物。
3. (ａ) 式II
   

   

   （式中、Ｒ(５)はＯＨでありそして残りの置換分は請求項１に記載の意義を有する）の化合物を、
   (ａ１) 式III
   Ｒ(６)−ＣＯ−(Ｏ)_ｎ−〔(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル〕_ｍ-Ｒ(１) III
   （式中、ｎは０であり、
   ｍは１であり、
   〔(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル〕およびＲ(１)は、請求項１に記載の意義を有し、そして
   Ｒ(６)は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ〔−ＣＯ−(Ｏ)_ｎ−〔(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル〕_ｍ−Ｒ(１)〕_２−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ ₃ である）の活性化されたカルボン酸と反応させるか、または
   (ａ３) 水−除去試薬の存在下において式III（式中、Ｒ(６)はＯＨであり、ｎは０でありそして他の置換分は式IIIにおいて示した通りである）のカルボン酸それ自体と反応させるか、または
   (ｂ) 式II
   

   

   （式中、Ｒ(５)は、Ｂｒ、Ｉまたはスルホン酸アリールエステル基またはスルホン酸アルキルエステル基でありそして他の置換分は、請求項１に記載の式Ｉにおいて示した意義を有する）の化合物を、式III
   Ｒ(６)−ＣＯ−(Ｏ)_ｎ−〔(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキル〕_ｍ-Ｒ(１) III
   （式中、Ｒ(６)は−〔Ｏ^-Ｍｅ⁺〕であり、ｎは０でありそして他の置換分は式IIIにおいて示した意義を有し、Ｍｅは、アルカリ金属塩またはトリアルキルアンモニウム塩の陽イオンである）のカルボン酸の塩と反応させることからなる請求項１記載の化合物の製法。
4. 請求項１記載の化合物の有効量を有する炎症性およびアレルギー性皮膚病の治療用の医薬。