HU219401B

HU219401B - Kortikoid-17,21-dikarbonsav-észterek , ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk

Info

Publication number: HU219401B
Application number: HU9402831A
Authority: HU
Inventors: Hans-Georg Alpermann; Manfred Bohn; Walter Dürckheimer; Ulrich Stache
Original assignee: Hoechst Ag.
Priority date: 1993-10-05
Filing date: 1994-10-03
Publication date: 2001-04-28
Also published as: IL111132A0; JPH07165788A; FI944599A; US20020103392A1; CA2133607C; AU679551B2; EP0646593B1; ZA947739B; HU9402831D0; TW283709B; PT646593E; ES2168283T3; HUT68577A; NO943701D0; DE4333920A1; ATE210143T1; FI944599A0; CA2133607A1; JP3549125B2; KR950011463A

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében a szaggatottvonal jelentése adott esetben előforduló második kötés, A jelentése–CHOH–, –CH2– vagy –CO– képletű csoport, Y jelentése hidrogénatom,fluor- vagy klóratom, Z jelentése hidrogénatom, fluoratom vagymetilcsoport, R(1) jelentése adott esetben (halogénatommalszubsztituált dialkil)-amino-csoporttal, alkoxicsoporttal,fenilcsoporttal vagy alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,naftilcsoport, alkoxi-indolil-csoport, alkil-indolil-csoport,piridilcsoport, 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-csoport, indolilcsoport,furilcsoport vagy tienilcsoport, B jelentése egyenes vagy elágazószénláncú alkiléncsoport, alkeniléncsoport, alkadieniléncsoport vagy–C?C– képletű csoport, R(2) jelentése egyenes vagy elágazó szénláncúalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, R(3) jelentésehidrogénatom, vagy ?- vagy ?-metilcsoport. A találmány szerinti (I)általános képletű vegyületek bőrbetegségek kezelésére alkalmasak. ŕ

Description

A találmány kortikoid-17,21-dikarbonsav-észterekre, valamint ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

Hasonló vegyületeket ismertet az EP 72 200 számú irat, de ezek a vegyületek a 21-helyzetben nem tartalmaznak aromás vagy heteroaromás csoporttal szubsztituált oldalláncot.

A találmány szerinti kortikoid-17,21-dikarbonsavészterek (I) általános képletében a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló második kötés,

A jelentése -CHOH-, —CH₂— vagy -CO— képletű csoport,

Y jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,

Z jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport,

R(l) jelentése adott esetben (halogénatommal szubsztituált, alkilrészeiben 1 -4 szénatomos dialkil)-amino-csoporttal, 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-indolilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-indolil-csoport, piridilcsoport, 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-csoport, indolilcsoport, furilcsoport vagy tienilcsoport,

B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, 4 szénatomos alkadieniléncsoport vagy -C=C- képletű csoport,

R(2) jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport,

R(3) jelentése hidrogénatom, vagy a- vagy β-metilcsoport.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha

a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben

R(5) jelentése hidroxilcsoport, a többi szubsztituens és a szaggatott vonal jelentése a fenti, al. egy (III) általános képletű aktivált karbonsavszármazékkal, előnyösen halogenid-, anhidrid- vagy azolidszármazékkal reagáltatunk, a képletben

B és R(l) jelentése a fenti,

R(6) jelentése klór- vagy brómatom,

-O[-CO-B-R(1)]! vagy -O-C(O)-CF₃képletű csoport vagy más aktivált savmaradék, vagy a2. egy (III) általános képletű karbonsavszármazékkal reagáltatunk, a képletben

R(6) jelentése hidroxilcsoport, a többi szubsztituens jelentése a (III) általános képletnél megadott, vízlehasító reagens, előnyösen DCCI jelenlétében, vagy

b) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben

R(5) jelentése bróm- vagy jódatom, egy (III) általános képletű karbonsavszármazék sójával, előnyösen kálium- vagy nátriumsójával vagy trialkil-ammóniumsójával reagáltatunk, a képletben

R(6) jelentése -[O~Me⁺] képletű csoport, a többi szubsztituens jelentése a (III) általános képletnél megadott,

Me jelentése kation, előnyösen alkálisó vagy trialkil-ammóniumsó kationja.

A kiindulási anyagként alkalmazott és szabad 21hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű szteroid-17-karbonsav-észterek [R(5) jelentése hidroxilcsoport] általában ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok (EP 000 742 számú irat).

Az 1- és 2-helyzetű szénatomok közötti szaggatott vonal azt jelenti, hogy ez a kötés lehet egyszeres kötés vagy telítetlen kötés.

Az R(5) helyén bróm- vagy jódatomot, vagy -O-SO₂-aril- vagy -O-SO₂-alkil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű szteroid-17-karbonsav-észterek általában ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Ezek a vegyületek előállíthatok például a megfelelő kortikoid-17-alkil-karbonát-21-vegyületek analógiájára az US 4 377 575 és EP 470 617 számú iratok szerint. Ennek során 17-karbonsav-észterként a következő kortikoszteroidok alkalmazhatók: prednizolon, prednizon, 6a-metil-prednizolon, 6a,16a-dimetil-prednizolon, 16a-metil-prednizolon, hidrokortizon (kortizol), kortizon, 6a-metil-kortizol, Reichsteins S vegyület, 11dezoxi-9( 11 )-dehidroprednizolon, 6a-fluor-prednizolon, dexametazon, 6a-fluor-dexametazon, 9a-fluorprednizolon, 6a,9a-difluor-prednizolon, 6a-metil,9afluor-prednizolon, béta-metazon és klobetazol.

A további kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű karbonsavak [R(6) jelentése hidroxilcsoport], illetve ezek aktivált származékai, például a halogenidek [R(6) jelentése klór-, bróm- vagy jódatom], az anhidridek vagy az azolidok [R(6) jelentése imidazolid vagy triazolid], valamint ezek sói [R(6) jelentése MeO, előnyösen KO vagy NaO] általában ismertek és adott esetben ismert eljárásokkal előállíthatok. Az előnyösen alkalmazható (III) általános képletű karbonsavakat [R(6) jelentése hidroxilcsoport] a leírás végén, az igénypontok előtt soroljuk fel.

A felsorolt karbonsavak a savmaradékban adott esetben metilén-dioxi-csoporttal, halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, acilcsoporttal, tio-alkil-csoporttal, tio-acil-csoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, amino-alkil-csoporttal, amidocsoporttal, cianocsoporttal, acil-oxi-csoporttal vagy oxi-aril-csoporttal szubsztituált vagy adott esetben annellált aril- vagy heteroarilcsoportot tartalmaznak. Ezek a találmány szerinti megoldás lényeges elemei.

Mint a farmakológiai példákban bemutatott adatokból látható, a kortikoid-17,21-dikarbonsav-észterek (21-aril-, illetve -heteroaril-észterek) lényegesen jobb lokális/szisztémiás gyulladásgátló hatást mutatnak, mint a szerkezetileg rokon kortikoid-17,21-dikarbonsav-észterek, illetve kortikoid-17-alkil-karbonát-21karbonsav-észterek, amelyek a 21-helyzetű savmara2

HU 219 401 Β dékban aril-, illetve heteroarilcsoportot nem tartalmaznak.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat közelebbről az alábbiakban mutatjuk be.

(a) eljárásváltozat

A fent említett típusú 21-karbonsav-észterek előállításához előnyösen (IV) általános képletű karbonsav-halogenidet vagy -azolidot alkalmazunk, a képletben R(6) jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, 1-imidazolilcsoport vagy 4H-l,2,4-triazol-4-il-csoport,

B és R(l) jelentése a (III) általános képletnél megadott, vagy (V) általános képletű karbonsavanhidridet alkalmazunk, a képletben

B és R(l) jelentése a (III) általános képletnél megadott. Mindkét esetben felhasználhatók a megfelelő, a listában megadott karbonsavak, előnyösen ezek savkloridja, anhidridje, imidazolidja vagy triazolidja.

A (IV) általános képletben előforduló R(6) jelentése lehet továbbá a karbonsavban előforduló karboxilcsoportot az észterezés szempontjából aktiváló más csoport, például -O-CO-CF₃ képletű csoport vagy feszion- vagy foszfinsavanhidridből, például propán-foszfonsavanhidridból, vagy polifoszforsavanhidridből (PPA) előállítható aktivált karbonsav.

Szerves karbonsavaknak a kortikoid-17-alkil-karbonát 21-helyzetű alkoholcsoportjával történő kíméletes észterezésére alkalmas további foszforreagenseket ismertet például a Synth, Commun 13, 471ff (1983) és Synth. Commun. 14, 515ff (1984).

A karbonsav-halogeniddel vagy -anhidriddel végzett észterezéshez a szteroidkomponenst inért oldószerben, például éterben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, diglimben vagy adott esetben halogénezett szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, ciklohexánban, metilénkloridban, kloroformban vagy acetonban, vagy ezek elegyében oldjuk. A reakció során keletkező hidrogén-halogenid eltávolításához 1-1000 mólekvivalens tercier bázist, így piridint, kinolint, trietil-amint, dimetil-anilint vagy dimetil-amino-piridint alkalmazunk. Felhasználhatók továbbá szervetlen bázisok is, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kalcium-karbonát. Végül 1-200 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens fent említett acilezőszert csepegtetünk a reakcióelegyhez adott esetben valamely fent említett oldószerben felvett oldat formájában -40 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0-25 °C közötti hőmérsékleten. Végül a reakcióelegyet legfeljebb 120 órán keresztül -40 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0-25 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk.

Ha acilezőszerként karbonsavanhidridet alkalmazunk, akkor előnyösen oldószer alkalmazása nélkül járunk el. Ilyen esetben elegendő csupán a szerves bázist, előnyösen piridint hozzáadni az adott esetben feleslegben alkalmazott savanhidridhez.

Elsősorban valamely fent említett érzékeny és ezért instabil karbonsavszármazék, például feni,-acetil-klorid, -anhidrid, heteroaril-acetil-klorid és -anhidrid alkalmazása esetén preparatív és reakciószelektív szempontból előnyös, ha a szabad 21-helyzetű hidroxilcsoport tartalmazó kortikoid-17-karbonsav-észtert 1-4 mólekvivalens kloriddal vagy anhidriddel reagáltatjuk -10 °C és +6 °C közötti, de legfeljebb 20 °C hőmérsékleten klórozott szénhidrogénben, előnyösen diklór-metánban 1-4 mólekvivalens piridinbázis, előnyösen dimetil-amino-piridin jelenlétében.

Ennek során az (I) általános képletű reakcióterméket nagy tisztasággal, jelentős mennyiségű melléktermék, például 11-helyzetben acilezett melléktermék nélkül kapjuk (a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük), vagyis az alkalmazott reakció a 21-helyzetű hidroxilcsoport vonatkozásában kifejezetten szelektív.

Karbonsav-kloridok alkalmazása esetén a reakcióelegyhez gyakran abszolút dioxánt vagy tetrahidrofuránt keverünk, például benzoil-klorid alkalmazása esetén, amikor is a dioxán/piridin arány mintegy 1:1, és a reakció gyorsítása érdekében, elsősorban szférikusán gátolt vagy kevésbé reakcióképes karbonsav-kloridok vagy -anhidridek alkalmazásakor a reakcióelegyet mintegy 60 °C hőmérsékletre melegítjük (a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük).

A reakciótermékek jellemzése megvalósítható vékonyréteg-kromatográfiásan (VRK), amelynek során a reakcióteimékek Rf-értéke mintegy 0,65-0,8. A reakcióterméket általában tömegspektrometriásan jellemezzük (előnyösen FAB-spektrum felvételével), amelynek során a monoizotóp-móltömeget adjuk meg. Az (M+H⁺)-értéket mindig felkerekítjük. A jellemzéshez alkalmazhatók továbbá az IR-, Ή-NMR- és UV-spektrumok.

A feldolgozáshoz a reakcióelegyet vízre öntjük,, adott esetben nátrium-kloriddal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, amelynek során a reakciótermék, gyakran hosszabb állás után, általában kristályos formában kiválik. Az olajos vagy viasszerű reakcióterméket megfelelő extrahálószerrel kirázzuk, és bepárlással dúsítjuk. A reakciótermék kívánt esetben átkristályosítással vagy kromatografálással elválasztható vagy tisztítható. Gyakran elegendő a reakcióterméket lehetőleg rosszul vagy nem oldó szerves oldószerrel, így dietil-éterrel vagy ciklohexánnal, vagy ezek elegyével végzett intenzív digerálás.

Karbonsav-azolidok alkalmazása esetén az észterezést előnyösen egylépcsős reakció formájában végezzük. Ennek során az aril- vagy heteroaril-ecetsavat vagy más (III) általános képletű karbonsavat [R(6) jelentése hidroxilcsoport] abszolút piridinben oldjuk, és előnyösen ekvimoláris mennyiségű N,N-karbonil-diimidazollal vagy -[lH-l,2,4-triazol]-lal elegyítjük, amelynek során 0-20 °C hőmérsékleten a megfelelő savazolid képződik. Mintegy ekvimoláris mennyiségű (II) általános képletű kortikoid-17-karbonsav-észter [R(5) jelentése hidroxilcsoport] és katalitikus mennyiségű bázis, például nátrium-hidrid vagy nátrium-imidazolid hozzáadása után a reakcióelegyet piridinben 0-40 °C közötti, előnyösen 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk.

Eljárhatunk úgy is, hogy az ekvimoláris mennyiségű Ν,Ν’-karbonil-azolid és karbonsav alkalmazásával

HU 219 401 Β abszolút tetrahidrofüránban korábban előállított és izolált karbonsav-azolidot oldószerben, így piridinben, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofüránban oldva hozzáadjuk a szteroid oldatához, és az eljárást a fent ismertetett módon folytatjuk [lásd továbbá Chem. Bér. 95, 1284ff (1962)].

Foszfon-, illetve foszfínsavanhidrid segítségével végzett észterezéskor előnyösen ekvimoláris mennyiségű karbonsavat és kortikoid-21-alkoholt reagáltatunk abszolút piridinben 50 tömeg%-os, metilén-kloridban felvett propán-foszforsavanhidriddel 20-60 °C közötti hőmérsékleten savmegkötő szerként 4-dimetil-aminopiridin jelenlétében, és a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk (jeges vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, 5 tömeg%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, ledesztilláljuk, és kristályosítjuk). Foszfonsavanhidrid helyett alkalmazható polifoszforsavanhidrid (PPA) is.

A (III) általános képletű vagy a listában felsorolt karbonsavaknál [R(6) jelentése hidroxilcsoport] alkalmazható további előnyös észterezés értelmében úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű kortikoid-17-karbonsav-észtert [R(5) jelentése hidroxicsoport] közvetlenül vízelszívó szerrel, például karbodiimiddel, így Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel (DCCI) reagáltatjuk. A DCCI helyett egyes esetekben alkalmazható molekulárszűrő is.

Az észterezés sav, például kénsav, foszforsav, hidrogén-klorid, difenil-foszforsav vagy p-toluolszulfonsav, illetve ezeknek piridinnel képzett sói vagy szerves bázis, például dimetil-amino-piridin hozzáadásával, előnyösen halogénezett oldószer, például metilén-klorid vagy dimetil-formamid alkalmazása esetén katalitikusán gyorsítható, illetve optimalizálható, amely elsősorban egyébként nehezen reagáló, illetve érzékeny karbonsavak, például indolil-ecetsav, pirrol-karbonsav, aril- vagy heteroaril-ecetsav esetében előnyös. Ennek során meglepőnek minősül az a tény, hogy az alkalmazott kortikoid-17-karbonsav szekunder 11-hidroxilcsoportja általában gyakorlatilag nem észtereződik, mint ez a megfelelő savhalogenidek észterezése során gyakran megfigyelhető.

Az egyik előnyös megvalósítási mód szerint egy mólekvivalens (II) általános képletű kortikoid-^-karbonsav-észterül-alkohol [R(5) jelentése hidroxilcsoport] és 1-4 mólekvivalens (III) általános képletű karbonsav [R(6) jelentése hidroxilcsoport és n értéke 0] oldatához előnyösen 2 ekvivalens, abszolút piridinben katalitikus mennyiségű kénsav-piridiniumsót, és mintegy 20 perc elteltével 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1-2 mólekvivalens diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet ezután 0-50 °C közötti, előnyösen 20 °C hőmérsékleten kevertetjük addig, amíg VRKvizsgálattal a kiindulási karbonsav nem mutatható ki, csak a kívánt (I) általános képletű karbonsav-21-kortikoid-észter jelentkezik. Ezt a kapott diciklohexil-karbamidról leszűijük, a szűrletet célszerűen vízre öntjük, kristályképződés esetén szűrjük, vagy olajos, illetve viasszerű csapadéknál dekantáljuk, vízzel mossuk, adott esetben extrahálószerrel, például diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk, a szokásos módon átkristályosítjuk, vagy kívánt esetben a szokásos kromatográfiás módszerekkel, például Kiesel-gélen tisztítjuk.

Piridin helyett bizonyos esetekben alkalmazhatók más inért oldószerek is, amelyekre példaként említhető a tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid és dimetil-formamid, előnyösen tercier bázis, például piridin vagy 4dimetil-amino-piridin jelenlétében. Ha vízmegkötő szerként molekulárszűrőt alkalmazunk, akkor oldószerként előnyösen ez utóbbiakat használjuk.

Az érzékeny aril- és heteroaril-ecetsawal történő észterezést előnyösen az alábbiak szerint végezzük.

Egy ekvivalens karbonsavat 0 °C hőmérsékleten abszolút diklór-metánban oldunk, és egymás után egy ekvivalens DCCI-t, legfeljebb 0,2 ekvivalens 4-N,N’-dimetil-amino-piridint és egy ekvivalens kortikoszteroid17-karbonsav-észter-21-alkohol abszolút diklór-metánban felvett oldatát adjuk hozzá, és 18-48 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. A szokásos feldolgozás után a kívánt (I) általános képletű észtert tisztán kapjuk. DCCI helyett alkalmazható molekulárszűrő is.

Egy másik észterezési módszer során kortikoid-17karbonsav-észter-21 -(terc-butil-dimetil-szilil-O-éter)-t abszolút tetrahidrofüránban egy mólekvivalens karbonsavval és trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítünk, és ezután 1-6 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk.

Eljárhatunk úgy is, hogy közvetlenül a karbonsavat, valamint a kortikoid-17-karbonsav-észter-21-alkoholt (szabad formában) reagáltatjuk a trifluor-ecetsavanhidriddel a kívánt 21-karbonsav-észterré, amelynek során a karbonsavból és a trifluor-ecetsavból vegyes anhidrid keletkezik, ami a 21-alkohollal 21-észterré alakul.

(b) eljárásváltozat

A találmány szerinti kortikoidszármazékok egy másik előállítási módja szerint kortikoid-17-karbonsavészter-21-halogenidet, előnyösen jodidot vagy bromidot, vagy 21-szulfonátot, előnyösen p-klór-benzolszulfonsav-észtert vagy metánszulfonsav-észtert a 2. listában megadott karbonsavak fémsójával, előnyösen alkálifémsójával vagy trialkil-ammóniumsójával melegítünk inért szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, 2-butanonban, acetonban vagy acetonitrilben 1-16 órán keresztül, előnyösen 1-10 órán keresztül 20 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen mintegy 50 °C hőmérsékleten, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Ennek során előnyösen vízre öntjük, szűrjük vagy dekantáljuk, és a csapadékot a szokásos módon tisztítjuk.

Az eljárás során tehát a 21-halogenid-, illetve a 21szulfonsav-észter-csoportot nukleofil cserereakcióval karbonsav-észter-csoportra cseréljük. Meglepőnek minősül az a tény, hogy az alkalmazott lúgos reakciókörülmények között a hatásprofilért többek között felelős 17-karbonsav-észter-csoport nincs elszappanosítva.

Az (a) és (b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületekre igaz, hogy a 11-helyzetű hidroxilcsoport kívánt esetben a szokásos módon ketocsoporttá oxidál4

HU 219 401 Β ható. Az oxidálást előnyösen króm-trioxiddal végezzük savas közegben és inért, szerves oldószerben. A kortikoidrészben található 9(11) kettős kötés kívánt esetben hidrogén-halogenid vagy klór addíciójával a szokásos módon olyan találmány szerinti kortikoid-17,21dikarbonsav-észterré alakítható, amely Ιΐβ-hidroxil9a-halogenid-csoportot (9a-helyzetben fluor- vagy klóratom előnyös) vagy l^,9a-diklór-csoportot tartalmaz.

A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az analóg kortikoid-17,21-diészterekhez, valamint az ismert kortikoid-17-alkil-karbonát-21-észterekkel szemben, amelyek a 21-észtercsoportban aril- vagy heteroarilcsoportot nem tartalmaznak, ilyenek például a 21-észtercsoportban 21-alkilcsoportot tartalmazó vegyületek, nagyon erős lokális és helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és meglepően jó a lokális és szisztémiás gyulladásgátló hatás aránya. A találmány tárgya ezért gyulladásos bőrbetegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

A találmány szerinti vegyületek a humán- és állatgyógyászatban felhasználhatók a különböző formájú gyulladásos bőrbetegségek kezelésére. A hatóanyagok alkalmazhatók szuszpenzió, kenőcs, krém és permet formájában. Előnyösen lokális terápiát végzünk, mivel a találmány szerinti vegyületek a lokális és szisztémiás gyulladásgátló hatás kedvező aránya miatt a nagy dózisú és hosszan tartó terápia során is gyakorlatilag csak csekély szisztémiás mellékhatást váltanak ki. A külső kezeléshez előnyösen 0,01-2 tömeg% hatóanyagot tartalmazó kenőcsöt, krémet vagy szuszpenziót használunk. A farmakológiaiteszt-eredmények szerint a találmány szerinti vegyületek lényegesen jobb lokális/szisztémiás gyulladásgátlóhatás-aránnyal rendelkeznek, mint azok a 21-észterszármazékok, amelyek észtercsoportja aril-, illetve heteroarilcsoportot nem tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek emellett erősebb lokális gyulladásgátló hatékonysággal rendelkeznek, mint az említett analóg készítmények. Ennek következtében a találmány szerinti kortikoid-17,21-dikarbonsav-észterek az ismert kortikoid-17,21-diészterekkel szemben kisebb mértékű bőratrófiát okoznak, ami a dermatoterápiás kezelés szempontjából előnyös.

A kortikoid-17-karbonsav-észter-21 - fahéj sav-észterek, elsősorban a 4-helyzetben az aromás csoporton metoxicsoporttal, etilén-dioxi-csoporttal vagy etoxicsoporttal szubsztituált származékok gyulladásgátló hatásuk mellett fényvédő hatással is rendelkeznek, elsősorban napfény, így UV-B és UV-A sugárzással szemben. Ugyanez érvényes a kortikoid-17-karbonsav-21észterekre, amelyek a 21-helyzetben N,N-dialkilbenzoátot, előnyösen 4-dimetil-amino-benzoátot tartalmaznak. Ezek a vegyületek is fényvédő hatást mutatnak. Emellett a 21-észterben klórambucilrészt tartalmazó kortikoid-17-karbonsav-észterek, például a prednizolon-17-n-butirát-21-klórambucil-észter tumor elleni hatást mutat, amely megfelel az ismert prednimusztin (Merck Index 11,7718) hatásának.

Emellett a találmány szerinti vegyületek különböző, a bőr által jól elviselhető és lokális hatású antibiotikumokkal, például gentamicinnel, neomicinnel, eritromicinnel, tetraciklinnel vagy fuzidinsavval kombinálhatok galenikus készítmény formájában. Az ilyen kombinációkkal előnyösen kezelhetők a baktériumosán fertőzött vagy ilyennek kitett gyulladásos dermatózisok.

Farmakológiai kísérletek

A prednizolon-17-benzoát-21-fenil-ecetsav-észter (I) vagy a béta-metazon-17-benzoát-21-fenil-ecetsav-észter (II) például erős lokális gyulladásgátló hatást mutat meglepően kedvezően gyenge szisztémiás hatékonyság mellett, mint ez a farmakológiaiteszt-adatokból látható. Összehasonlító anyagként prednikarbátot (prednizolon17-etil-karbonát-21-propionát, US 4 242 334 és Merck Index 11, 7717) alkalmazunk.

1. Lokális gyulladásgátló hatás krotonolaj-fülödéma ellen patkányoknál epikután alkalmazásra

Az alkalmazott patkányfülmódszert Tonelli és munkatársai: Endocrinology, 77, 625 (1965) ismerteti. Ennek során saját tenyésztésű, mintegy 50 g testtömegű hím Wistar-patkányok jobb fülét epikután módon az irritálóanyaggal, illetve a vizsgált hatóanyagot tartalmazó irritálóanyaggal kezeljük. A bal fül kezeletlen marad. A gyulladás kiváltásához TPA (12-o-tetradekanoil-forbol-13-acetát, SIGMA P 8139) acetonban felvett 0,2 mg/ml koncentrációjú oldatát alkalmazzuk egyenként 20 μΐ mennyiségben. A vizsgált kortikoid hatóanyagot a megadott végkoncentrációban oldjuk. A kontrolinál csak TPA-oldatot alkalmazunk. 4 órával az epikután kezelés után az állatokat szén-dioxiddal megöljük. A jobb (kezelt) és a bal (kezeletlen) fülből kivágunk egy 8 mm átmérőjű darabot, és azonnal lemérjük.

A különbséget, mint a gyulladás fokának mértékét, a kontrolinál (mg, x±s) 100%-nak vesszük. A gyulladásgátló hatást a mintegy 50%-os hatáshoz szükséges dózisként mg/ml értékben adjuk meg.

Ható- anyag	Dózis (mg/ml)	x±s (mg)	Hatás (%)
Kontroll	-	21,2±5,1
	0,1	5,0±3,l	76
I.	0,3	3,1±2,5	85
	1,0	2,0±l,4	91
	o,l	7,0±3,3	67
II.	0,3	4,9±3,3	77
	1,0	1,1 ±0,9	95
Prednikarbát	0,1	5,2±3,3	75
0,3	2,ó±2,4	88

Az extrapolált 50%-os dózis az I. vegyületnél, a II. vegyületnél és az összehasonlító készítménynél 0,03 mg/ml.

HU 219 401 Β

2&) Szisztémiás gyulladásgátló hatás vizsgálata karragenán lábödéma-vizsgálatával szubkután adagolással

Az akut, szisztémiás gyulladásgátló hatást patkányokon karragenán lábödémateszttel vizsgáljuk Winter és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Bioi. 111, 544(1962) szerint. 120 g testtömegű hím Sprague-Dawley-patkányoknak szezámolajban oldott vizsgálandó hatóanyagot adagolunk 0,2 mg/100 g dózisban szubkután. 30 perc elteltével a bal hátsó lábba 0,1 ml 0,5 tömeg%os karragenánoldatot fecskendezünk. 6 órával később a dagadás mértékét volumetriásan mérjük. A kontrollcsoport csak szezámolajat kap.

A lábtérfogatot ml, x±s értékben adjuk meg. A gyulladásgátló hatást a mintegy 50%-os hatáshoz szükséges dózis (mg/kg) megadásával jellemezzük.

Ható- anyag	Dózis (mg/kg)	Kiindulási élték (ml)	Térfogat- növekedés (ml)
Kontroll	-	l,39±0,09	0,58±0,16
I.	0,3	l,40±0,12	0,46±0,19
3,0	l,34±0,06	0,38±0,15
II.	0,3	l,42±0,05	0,56±0,09
3,0	l,31±0,09	0,45±0,14
Prednikarbát	0,3	l,44±0,08	0,36±0,13
3,0	l,37±0,07	0,09±0,08*

Az eredményekből látható, hogy az I. és II. vegyület egyik dózisban sem mutat szignifikáns hatást, míg a prednikarbát 3 mg/kg dózisban határozott szisztémiás hatást mutat (*-gal jelölve). Vagyis az I. és II. vegyületek hatása mintegy tízszer gyengébb, mint a prednikarbát hatása, vagyis alkalmazásuk körülbelül azonos faktorral kedvezőbb.

2b) Szisztémiás hatás vizsgálata szénhidráttermelés mérésén keresztül

A szisztémiás hatás vizsgálatának érzékeny módszere a szénhidrát-anyagcsere mérése, amelynek során a kortikoszteroidoknak a szénhidráttermelésre gyakorolt hatását olyan patkányokon mérjük, amelyek mellékveséjét eltávolítottuk. Három nappal a kísérlet előtt csoportonként 6 kísérleti állatnál pentobarbitálos elaltatás után eltávolítjuk a mellékvesét, és itatáshoz 0,9 tömeg%-os konyhasóoldatot adunk. 2 nappal később, vagyis 24 órával a vizsgálat megkezdése előtt megszüntetjük a takarmányadagolást, és így csökkentjük a májban a glikogénraktározást. A vizsgálat napján a hatóanyagot szezámolajban oldva 2 ml/kg dózisban szubkután adagoljuk. 6 órával később az állatokat megöljük, a májat eltávolítjuk, és 1 g májat 5 ml 0,6 mol/1 perklórsavban felveszünk. Homogenizálás után centrifugáljuk, és a felülúszóban méljük a szabad glükóztartalmat. Az alsó rétegben (glikogén) amilo-glükozidázzal enzimatikusan felszabadítjuk a glükóztartalmat, és szintén meghatározzuk. A meghatározást hexokinázmódszerek (Boehringer Mannheim) végezzük. Ennek során a következő adatokat kapjuk (átlagérték±standard szórás).

Ható- anyag	Dózis (mg/kg)	Máj- glikogén	Glikogén+ +glükóz (mg/100 g máj)
Kontroll	-	l,l±0,6	11,2±1,7
I.	0,3	2,2±2,1	20,4±íl,7 n. s.
3,0	43,2±25,8	96,0±26,2
II.	0,3	1,1 ±0,5	10,8±l,3 n. s.
3,0	36,1 ±45,2	81,2±61,7
Prednikarbát	0,3	41,2±42,8	85,7±40,5*
3,0	93,3±28,9	148,2±32,4

* p<0,05 (t-teszt a kontrollal szemben), n. s.: nem szignifikáns.

A fenti adatokból látható, hogy az I. és II. vegyület 0,3 mg/kg dózisban nem gyakorol szignifikáns hatást, míg a prednikarbát már ilyen csekély dózisban is szignifikáns hatással rendelkezik. Hasonló viselkedés tapasztalható 3 mg/kg dózisnál, amikor is a prednikarbát hatása erősebb, mint az I. és II. vegyület hatása. Az I. és II. vegyületek ezért terápiásán kedvezőbbek (kisebb a szisztémiás hatás), mint a prednikarbát.

Az I. és II. vegyülethez hasonló hatásprofillal rendelkezik például a prednizolin-17-n-butil-karbonsav-észter-21-fenil-acetát és béta-metazon-17-n-valerát-21-fenil-acetát. A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban megadott olvadáspontadatokat Tottoli-készüléken (Büchi) vagy Kofler-Heizbank Typ 7841 készüléken (Reichert) határozzuk meg, és korrekció nélkül adjuk meg. Az IR-spektrumokat kálium-bromidban Perkin-Elmer 521 spektrofotométeren vesszük fel. A spektrumból csak a jellemző sávokat adjuk meg. Az UV-spektrum felvételét metanolban Beckmann DK 1 A spektrofotométeren végezzük. A tömegspektroszkópiás vizsgálatot MS 9 (AEI) berendezésen végezzük. A móltömegcsúcsokat általában MS=m/z=...(M+H+) formában a tiszta izotóp mérésével, vagyis a monoizotóp-móltömeg megjelölésével adjuk meg. Általában FAB-MS-spektrumot veszünk fel.

A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat (VRK) Kiesel-gél F₂₅₄ készlemezen (Merck) végezzük, és futtatószerként ellenkező értelmű megjelölés hiányában metilén-klorid/metanol 19:1 elegyét alkalmazzuk 7 cm távolságon futtatva. A vizsgálatot két párhuzamosban végezzük. A foltokat UV-lámpával 254 nm hullámhosszon vagy 10 tömeg%-os, metanolos kénsav permetezésével és 100 °C hőmérsékletre történő melegítéssel tesszük láthatóvá. Az R_f-értékeket mindig relatív értékként adjuk meg. Az oszlopkromatográfiás tisztítást 15 Kiesel-gél 60 tölteten 0,063 -0,2 mm szemcseméretnél (Merck) végezzük.

A karbonsav-kloridokkal végzett reakcióknál gyakran abszolút dioxánt adunk a reakcióelegyhez, például szubsztituált benzoil-kloridok esetében, ahol a dioxán/piridin arány mintegy 1:1, és reakciógyorsítóként, elsősorban szférikusán gátolt vagy kevésbé reakcióké6

HU 219 401 Β pes karbonsav-kloridok vagy -anhidridek esetében a reakcióelegyet mintegy 60 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A reakciótermék jellemzése megvalósítható vékonyréteg-kromatográfiásan, amikor is a reakciótermékek R_rértéke mintegy 0,65-0,75. A jellemzéshez alkalmazható továbbá tömegspektrum, továbbá IR-, Ή-NMR- és UV-spektrum.

1. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-n-butirát-21-[furán-2-karbonsav]észter

226 mg prednizolon-17-n-butirát 2 ml abszolút piridinben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 200 mg furán-2-karbonsav-klorid 1 ml abszolút dioxánban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 5-6 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük (VRK-val ellenőrizzük a kívánt reakciótermék teljes kialakulását), majd az elegyet 100 ml félig telített vizes konyhasóoldatra öntjük. A kivált (olajos vagy viaszos) anyagot szűrőpapíron szűrjük, metilén-kloridban vagy etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diizopropil-éterrel, dietil-éterrel vagy petroléterrel kristályosítjuk, szűrjük és kívánt esetben etanol/éter elegyből, adott esetben petroléter hozzáadása mellett átkristályosítjuk. így 160 mg cím szerinti vegyűletét kapunk.

Olvadáspont: 206 °C.

MS: m/z=525 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

2. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-n-butirát-21-(tiofén-2-karbonsav)észter

Az 1. példában leírt módon 230 mg prednizolon-17n-butirátot a furán-2-karbonsav-klorid helyett 230 mg tiofén-2-karbonsav-kloriddal reagáltatunk, majd feldolgozzuk, és a cím szerinti vegyületet kristályosítjuk. így 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 120-124 °C.

MS: m/z=541 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

3. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-n-butirát-21-(4-metoxi-benzoát) (= 21-p-ánizssav-észter)

Az 1. példában leírt módon 230 mg prednizolon-17n-butirátot a furán-2-karbonsav-klorid helyett 240 mg 4-metoxi-benzoil-kloriddal (p-ánizssav-klorid) reagáltatunk. A végtermék kristályos formában izolálható. így 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 190-192 °C.

MS: m/z=565 (M+H⁺).

VRK: R_f=0,7.

4. példa (referenciapélda)

A 3. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy m-ánizssav-kloridot vagy o-ánizssav-kloridot alkalmazunk. így a megfelelő prednizolon-17-nbutirát-21-(3-metoxi-benzoát)-ot vagy prednizolon-17n-butirát-21 -(2-metoxi-benzoát)-ot kapunk.

MS: m/z=565 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

5. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-n-butirát-21-[3,4-(metilén-dioxi)benzoát]

Az 1. példában leírt módon 230 mg prednizolon-17n-butirátot a furán-2-karbonsav-klorid helyett 270 mg 3,4-metilén-dioxi-benzoil-kloriddal reagáltatunk, a termék kristályos formában nyerhető. így 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 210 °C.

MS: m/z=579 (M+H+).

VRK: R_f=0,75.

6. példa

Prednizolon- 17-n-butirát-21-(3-fenil-propionát)

340 mg prednizolon-17-n-butirát 3 ml abszolút piridinben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 300 mg 3-fenil-propionsav-klorid 1 ml abszolút dioxánban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 5-6 órán keresztül reagáltatjuk (VRK: teljes egészében a kívánt reakciótermék képződik). Ezután 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 100 ml félig telített vizes konyhasóoldatra öntjük, a kivált olajos vagy viaszos anyagot szűrőpapíron szűrjük, metilén-kloridban vagy etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kívánt esetben etanol/éter és adott esetben petroléter elegyéből átkristályosítjuk. így 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 90-93 °C (amorf) (petroléterből kicsapva).

MS: m/z=563 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

7. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-n-butirát-21-(fenoxi-acetát)

A 6. példában leírt módon 340 mg prednizolon-17n-butirátot a 3-fenil-propionsav-klorid helyett 300 mg fenoxi-ecetsav-kloriddal reagáltatunk, majd feldolgozzuk. A termék kristályosán izolálható. így 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 93-95 °C (petroléterből kicsapva, amorf).

MS: m/z=565 (M+H).

VRK: R_f=0,7.

8. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-(fahéjsav-észter)

A 6. példában leírt módon 350 mg prednizolon-17n-butirátot a 3-fenil-propionsav-klorid helyett 320 mg fahéjsav-kloriddal reagáltatunk, a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket kristályosítjuk. így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 112 °C (petroléterből kicsapva, amorf).

MS: m/z=561 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

HU 219 401 Β

9. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-(p-metoxi-fahéjsavészter)

A 8. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy fahéjsav-klorid helyett 360 mg p-metoxifahéjsav-kloridot alkalmazunk, és így analóg módon végzett feldolgozás, izolálás és tisztítás után 330 mg prednizolon-17-n-butirát-21-p-metoxi-fahéjsav-észtert kapunk.

Olvadáspont: 120 °C (petroléterből kicsapva, amorf).

MS: m/z=591 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

10. példa

Prednizolon-17-izobutirát-21-(tien-2-il-ecetsav)észter

A 8. példában leírt módon 0,3 g prednizolon-17izobutirátot az említett savklorid helyett 0,3 g (2tienil)-acetil-kloriddal reagáltatunk, majd feldolgozzuk és kristályosítjuk. Dietil-éterből 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk. (VRK szerint tiszta viasz.)

MS: m/z=555 (M+H+).

VRK: Rf=0,7.

11. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-n-butirát-21-(tiofén-2-karbonsav)észter

A 8. példában leírt módon 0,3 g prednizolon-17-nbutirátot az ott említett savklorid helyett 0,3 g tiofén-2karbonsav-kloriddal reagáltatunk. Az elegyet 5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd feldolgozzuk, és a terméket kristályosítjuk. Dietil-éterből 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 120-124 °C.

MS: m/z=541 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

12. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-[3-(2-tienil)-akrilsavészter]

A 8. példában leírt módon 0,3 g prednizolon-17-nbutirátot az ott említett savklorid helyett 0,31 g tienilakrilsav-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket kristályosítjuk. Dietil-éterből 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 176-179 °C.

MS: m/z=567 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

13. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-n-butirát-21-(furán-2-karbonsavészter)

A 8. példában leírt módon 0,3 g prednizolon-17-nbutirátot az ott említett savklorid helyett 0,3 g fürán-2karbonsav-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket kristályosítjuk. Dietil-éterből 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 206 °C.

MS: m/z=525 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

14. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-[3-(2-furil-akrilsavészter)]

A 8. példában leírt módon 0,3 g prednizolon-17-nbutirátot az ott említett savklorid helyett 0,31 g β- vagy 3-(2-füril-akrilsav)-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket kristályosítjuk. Dietil-éterből 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 220-224 °C.

MS: m/z=551 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

75. példa

Prednizolon-17-propionát-21-(fahéjsav-észter)

A 8. példában leírt módon 350 mg prednizolon-17propionátot 320 mg fahéjsav-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket kristályosítjuk. így 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 105-110 °C (petroléterből, amorf).

MS: m/z=547 (M+H+).

VRK: Rf=0,7.

16. példa

Prednizolon-17-n-valerát-21-(fahéjsav-észter)

A 8. példában leírt módon 350 mg prednizolon-17n-valerátot 320 mg fahéjsav-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket kristályosítjuk. így 245 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 90-98 °C (petroléterből).

MS: m/z=575 (M+H+).

VRK: R_f=0,75.

7. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-propionát-21-(furán-2-karbonsavészter)

A 13. példában leírt módon 0,3 g prednizolon-17propionátot 0,3 g fürán-2-karbonsav-kloriddal reagáltatunk, A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Petroléterből 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.

MS: m/z=511.

VRK: R_f=0,7.

18. példa (referenciapélda)

a) A 17. példában leírt módon járunk el prednizolon17-propionát helyett 0,3 g 6a-metil-prednizolon17-propionátot alkalmazva. Petroléterből kicsapva

0,25 g 6a-metil-prednizolon-17-propionát-21-(fürán-2-karbonsav)-észtert kapunk amorf formában, amit nem kristályosítunk át.

MS: m/z=525 (M+H+).

VRK: R_f=0,75.

b) A 16. példában leírt módon járunk el prednizolon17-n-valerát helyett 0,33 g 6a-metil-prednizolon17-propionátot 0,33 g fahéjsav-kloriddal reagáltatva. Analóg feldolgozás és tisztítás után 210 mg 6ametil-prednizolon-17 -propionát-21 -fahéj sav-észtert kapunk.

Olvadáspont: 125 °C (petroléterből).

MS: m/z=561 (M+H+).

HU 219 401 Β

VRK: R_f=0,7.

Egy háromszoros méretű reakcióelegyből 880 mg reakcióterméket kapunk.

Olvadáspont: 125 °C.

MS: m/z=561 (M+H+).

19. példa

Prednizolon-17-propionát-21-(p-metoxi-fahéjsavészter)

A 8. példában leírt módon 340 mg prednizolon-17propionátot 350 mg p-metoxi-fahéjsav-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Petroléterből 330 mg cím szerinti vegyületet kapunk viasz formájában.

MS: m/z=577 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

20. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-(fenil-acetát)

a) A 6. példában leírt módon 350 mg prednizolon-17n-butirátot a 3-fenil-propionsav-klorid helyett 320 mg fenil-acetil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket kristályosítjuk. így 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: mintegy 160 °C.

MS: m/z=549(M+H⁺).

VRK: R_f=0,8 (a főfolt felett és alatt csekély intenzitású mellékfoltok találhatók).

b) 1,1 g (0,0025 mól) prednizolon-17-n-butirát és

1,2 g (0,0088 mól) fenil-ecetsav (vákuumban P₂O₅felett mintegy 50-60 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül szárítva) 6 ml abszolút piridinben felvett oldatához 20 °C hőmérsékleten és kevertetés közben frissen előállított 30 mg koncentrált kénsav 2,5 ml abszolút piridinben felvett elegyét (piridinium-szulfát-szuszpenzió) adagoljuk. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd 720 mg (0,0035 mól) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az eredetileg tiszta oldatból hamarosan Ν,Ν’-diciklohexil-karbamid válik le kristályos csapadék formájában. A reakcióelegyet addig kevertetjük, amíg VRK-vizsgálattal kiindulási anyag nem mutatható ki, és a reakciótennék R_f=0,8 értéken detektálható (általában 16 óra, amikor is hosszabb reakcióidő, például egy hétvégén történő kevertetés vagy állás jelentős mértékben nem befolyásolja az eredményt). Ezután 0,3 ml ecetsavat vagy ecetsavanhidridet adunk hozzá 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten, majd 24-48 órán keresztül fagyasztószekrényben (mintegy -15 °C) állni hagyjuk, a kivált Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, mintegy -15 °C hőmérsékletű hideg piridinnel mossuk, és a szűrletet mintegy 400 ml 25%-osan telített vizes konyhasóoldattal elkeverjük, mintegy 5 ml etanolt adunk hozzá, az olajosán kristályos csapadékot szüljük, vízzel többször mossuk, mintegy 20 ml metilén-kloridban felvesszük, nátrium-szulfáton szárítjuk, desztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel vagy diizopropil-éterrel kristályosítjuk. így 1,1 g prednizolon-17-n-butirát-21(fenil-acetát)-ot kapunk. Olvadáspont: mintegy 160 °C.

Terc-butanol/dietil-éterből átkristályosítva az olvadáspont 164-166 °C.

MS: MHZ=549 (M+H+).

VRK: R_f=0,80 (a kiindulási anyagnál R_f=0,45, a főfolt felett és alatt látható mellékfolt nincs).

c) A 20b) példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy savas katalizátort, vagyis piridinben felvett koncentrált kénsavat nem alkalmazunk. Mintegy ötszörös reakcióidő után VRK-vizsgálattal kiindulási anyag nem mutatható ki. Analóg feldolgozás és tisztítás után 1,0 g prednizolon-17-nbutirát-21-(fenil-acetát)-ot kapunk, amelynek jellemzői azonosak a 20b) példában megadott jellemzőkkel.

Piridin helyett oldószerként alkalmazható abszolút dimetil-formamid is, amelynek során azonos jellemzőkkel rendelkező cím szerinti vegyületet kapunk.

d) A 20b) példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kénsav helyett 60 mg p-toluolszulfonsavat alkalmazunk. Analóg feldolgozás és tisztítás után 1,3 g prednizolon-17-n-butirát-21-(fenilacetát)-ot kapunk, amelynek jellemzői azonosak a 20b) példában megadott jellemzőkkel.

e) 2,16 g prednizolon-17-n-butirát és 1,22 g fenilecetsav 40 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 120 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 1,75 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az először tiszta reakcióelegy hamarosan megzavarosodik. Szobahőmérsékleten mintegy 36 órán keresztül kevertetve kiindulási anyag VRK-vizsgálattal nem mutatható ki. További 2 napon keresztül -15 °C hőmérsékleten (fagyasztószekrény) állni hagyjuk, majd a kivált diciklohexil-karbamidot szüljük, mintegy -15 °C hőmérsékletű hideg metilén-kloriddal mossuk, és a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot forró dietil-éterből kristályosítjuk, és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk világítóan fehér kristályok formájában, amelynek jellemzői azonosak a 20b) példában megadott jellemzőkkel. Az olvadáspont viszont mintegy 2 °C hőmérséklettel magasabb, vagyis 166-168 °C.

f) A 20e) példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy metilén-klorid helyett dimetilformamidot alkalmazunk. A reakcióelegy feldolgozása után 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 165-167 °C.

21. példa

Prednizolon-17-propionát-21-(fenil-acetát)

A 20b) példában leírt módon 1,1 g prednizolon-17propionátot 1,2 g fenil-ecetsawal és 720 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel, valamint piridinium-szulfáttal reagáltatunk összesen 8,5 ml abszolút piridinben. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

HU 219 401 Β

Olvadáspont: 168 °C (dietil-éterből kristályosítva).

MS: m/z=535 (M+H+).

VRK: R_f=0,7-0,75.

22. példa

Prednizolon-17-n-valerát-21-(fenil-acetát)

A 20b) példában leírt módon 1,1 g prednizolon-l 7n-valerátot 1,2 g fenil-ecetsawal és 720 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel, valamint piridinium-szulfáttal reagáltatunk összesen 9 ml abszolút piridinben. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Kromatografálás után 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 178 °C (dietil-éterből).

MS: m/z=563 (M+H⁺).

VRK: R_f=0,75.

23. példa

Prednizolon-l 7-benzoát-21 -(fenil-acetát)

A 20b) példában leírt módon 1,1 g prednizolon-l 7benzoátot 1,2 g fenil-ecetsavat és 720 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel, valamint piridinium-szulfáttal reagáltatunk 8 ml abszolút piridinben. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Diizopropil-éterrel kristályosítva 850 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 106 °C.

MS: m/z=5 83 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

24. példa

Prednizolon-l 7,21 -bisz(fenil-acetát)

A 20b) példában leírt módon 1,1 g prednizolon-l7fenil-acetátot 1,2 g fenil-ecetsawal és 730 mg N,N’diciklohexil-karbodiimiddel, valamint piridinium-szulfáttal reagáltatunk 7,5 ml abszolút piridinben. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Petroléterrel digerálva 1,0 g amorf cím szerinti vegyületet kapunk.

MS: m/z=597 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

25. példa

6a.-Metil-prednizolon-17-propionát-21 -(fenilacetát)

A 20b) példában leírt módon 2 g 6a-metil-prednizolon-17-propionátot 1,95 g fenil-ecetsawal és 1,3 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel, valamint piridinium-szulfáttal (itt 60 mg koncentrált kénsav+2 ml abszolút piridin) reagáltatunk 12 ml abszolút piridinben 24 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Kromatografálás után petroléterrel elkeverve 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 113-116 °C.

MS: m/z=549 (M+H+).

VRK: R_f=0,5.

26. példa

Prednizolon-l 7-propionát-21-[(2-tienil)-acetát]

A 20b) példában leírt módon 1,65 g prednizolon17-propionátot fenil-ecetsav helyett 1,9 g 2-tienilecetsawal és 1,1 g N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel, valamint piridinium-szulfáttal (35 g kénsav+2 ml piridin) reagáltatunk 8 ml abszolút piridinben. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Kromatografálás után dietil-éterrel kristályosítva 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 154-158 °C.

MS: m/z=541 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

27. példa (referenciapélda)

Béta-metazon-17-n-valerát-21-(fenoxi-acetát)

300 mg béta-metazon-17-n-valerát 2 ml abszolút piridinben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 0,3 ml fenoxi-ecetsav-klorid (fenoxiacetil-klorid) 1 ml abszolút dioxánban felvett oldatát csepegtetjük. 5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük (VRK szerint teljes egészében a kívánt termék képződik), majd 50 ml félig telített vizes konyhasóoldatra öntjük. 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd az olajos viasszerü csapadékot szűrőpapíron szüljük. Vízzel mossuk, metilén-kloridban vagy etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel digeráljuk. Szűrés után 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 130-132 °C.

Etanol/dietil-éter elegyből, adott esetben petroléter hozzáadásával a reakciótermék átkristályosítható.

MS: m/z=611 (M+H+).

VRK: Rf=0,8.

28. példa

Béta-metazon-17-n-valerát-21-(3-fenil-propionát)

A 27. példában leírt módon 0,3 g béta-metazon-17n-valerátot a fenoxi-acetil-klorid helyett 300 mg 3-fenil-propionsav-kloriddal reagáltatunk piridin/dioxán elegyben 0 °C hőmérsékleten. Analóg módon feldolgozva és izolálva petroléterből 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 186 °C.

MS: m/z=609 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

29. példa

Béta-metazon-17-n-valerát-21-(fahéjsav-észter)

A 27. példában leírt módon 0,3 g béta-metazon-17-nvalerátot a fenoxi-acetil-klorid helyett 0,3 g fahéjsavkloriddal reagáltatunk piridin/dioxán elegyben 0 °C hőmérsékleten. Feldolgozás és tisztítás után diizopropiléterrel elkeverve 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 147 °C.

MS: m/z=607 (M+H⁺).

VRK: R_f=0,8.

30. példa

Béta-metazon-17-n-valerát-21-[(4-metoxi-fahéjsav)-észter]

A 29. példában leírt módon járunk el fahéjsav-klorid helyett 0,35 g 4-metoxi-fahéjsav-kloridot alkalmaz10

HU 219 401 Β va. Analóg feldolgozás és tisztítás után 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

MS: m/z=637 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

31. példa (referenciapélda) Béta-metazon-17-n-valerát-21-[(furán-2-karbonsav)-észter]

A 27. példában leírt módon 0,3 g béta-metazon-17n-valerátot a fenoxi-acetil-klorid helyett 0,3 g furán-2karbonsav-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Petroléterrel digerálva 315 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 135-140 °C.

MS: m/z=571 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

32. példa

Dexametazon-17-n-butirát-21-(fahéjsav-észter)

A 27. példában leírt módon 0,3 g dexametazon-17n-butirátot a fenoxi-acetil-klorid helyett 0,3 g fahéjsavkloriddal reagáltatunk piridin/dioxán elegyben 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Petroléterrel eldörzsölve 360 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.

MS: m/z=593 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

33. példa

Dexametazon-17-n-butirát-[(4-metoxi-fahéjsav)észter]

A 32. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy fahéjsav-klorid helyett 0,35 g 4-metoxi-fahéjsav-kloridot alkalmazunk. A reakcióelegyet feldolgozva és a terméket tisztítva 315 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.

MS: m/z=623 (M+H+).

VRK: R_f=0,75.

34. példa

Béta-metazon-17-n-valerát-21-(fenil-acetát)

a) A 20b) példában leírt módon 2,4 g béta-metazon17-valerátot 2,4 g fenil-ecetsavval, piridinium-szulfáttal (69 mg koncentrált kénsav 2 ml piridinben), valamint 1,44 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk 12 ml abszolút piridinben 72 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Az eredetileg viasszerű terméket dietil-éterből kristályosítva 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 178-181 °C.

MS: m/z=595 (M+H+).

VRK: R_f=0,75.

b) A 20e) példában leírt módon 12 g béta-metazon-17valerátot 200 ml metilén-kloridban 6,1 g fenil-ecetsavval, 8,75 g N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel, valamint 600 mg 4-(dimetil-amino)-pirimidinnel reagáltatunk 16 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. Ezután dietil-éterből kristályosítjuk, és etanol/metilén-klorid+dietil-éter elegyből kétszer átkristályosítjuk. így 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemzői azonosak az a) pontban megadott jellemzőkkel.

Olvadáspont: 178-179 °C.

Ha a reakciót analóg módon 24 órán keresztül szobahőmérsékleten (22 °C) végezzük, akkor fő termékként 8,2 g béta-metazon-17-n-valerát-ll,21-bisz(fenil-acetát)-ot kapunk etanolból kristályosítva. Olvadáspont: 121 °C.

MS: m/z=713 (M+H+).

VRK: R_f=0,85-0,90.

Az anyalúgból a dietil-éteres kristályosítás után

2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek adatai azonosak a 34a) példában megadott adatokkal.

35. példa

Béta-metazon-17-n-valerát-21-(indol-3-ecetsavészter)

A 20e) példában leírt módon 230 mg béta-metazon17-n-valerátot 5 ml abszolút metilén-kloridban 250 mg indolil-3-ecetsawal, 180 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel, valamint 14 mg 4-dimetil-amino-piridinnel reagáltatunk 3 napon keresztül 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket tisztítjuk. A maradékot petroléterrel eldörzsölve 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 120-135 °C (amorf).

MS: m/z=634 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

36. példa

Dexametazon-17-n-butirát-21-(indol-3-ecetsavészter)

A 35. példában, illetve a 20e) példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy béta-metazon-17valerát helyett 230 mg dexametazon-17-n-butirátot alkalmazunk, és a reakciót 3 napon keresztül 20 °C hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket izoláljuk. Petroléterből 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.

MS: m/z=620(M+H+).

VRK: R_f=0,7.

37. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-(indol-3-ecetsavészter)

2,2 g prednizolon-17-n-butirát és 3,1 g 3-indolecetsav (száraz) 15 ml abszolút piridinben felvett oldatához 20 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 56 mg koncentrált kénsavból 2,5 ml abszolút piridinben a 20b) példa szerint előállított piridinium-szulfátot adagolunk. Az elegyet 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,55 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. 48 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, amikor is a tömegspektrum csak m/z=588 (M+H⁺)-értéket mutat, és eltűnik a kiindulási szteroidra jellemző m/z=431 (M+H+)-érték. A reakcióelegyet a 20b) példában leírt módon tovább kezeljük

HU 219 401 Β és feldolgozzuk, majd mintegy 500 ml félig telített konyhasóoldatra öntjük, amelynek során olajos csapadékot kapunk, ami állás közben viasszá alakul. A viaszt dekantáljuk, illetve szűrjük, vízzel mossuk, és exszikátorban vákuumban P₂O₅ felett szárítjuk. Petroléterrel eldörzsölve 1,55 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf termék formájában.

MS: m/z=588 (M+H+).

VRK: R_f=0,7 (főfolt és kevés gyenge mellékfolt). Tisztításhoz a terméket Kiesel-géllel töltött 5 cm átmérőjű és 20 cm hosszú oszlopra visszük, és metilénklorid/metanol 99,5:0,5 arányú eleggyel kromatografáljuk. Az R_f=0,7 értéknél kapott eluátumff akciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. így 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 144 °C. Az MS- és VRK-adatok azonosak a viasszerű, illetve amorf terméknél felvett adatokkal.

38. példa

a) Prednizolon-17-acetát-21 -(fenil-acetát)

A 37. példában leírt módon 0,5 g prednizolon-17acetátot 3-indolil-ecetsav helyett 0,6 g fenil-ecetsawal reagáltatunk 360 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimid, valamint 15 mg koncentrált kénsav 1,25 ml piridinben felvett elegyének jelenlétében összesen 4,5 ml abszolút piridinben szobahőmérsékleten. Feldolgozás után viaszos vagy amorf anyagot kapunk, ami kívánt esetben kromatográfiásan tisztítható. így 410 mg prednizolon-17-acetát-21-(fenilacetát)-ot kapunk.

Olvadáspont: 170-175 °C (diizopropil-éterrel digerálva).

MS: m/z=521 (M+H⁺) (kristályos, viasszerű vagy amorf formában).

VRK: R_f=0,7.

A 38a) példában leírt módon prednizolon-17-acetát helyett a megadott vegyületből kiindulva állíthatók elő a következő vegyületek:

b) Hidrokortizon-17-n-butiratból a hidrokortizon-17n-butirát-21 -(fenil-acetát) [MS: m/z=551 (M+H+);

VRK: R_f=0,7.]

c) Kortizon-17-n-butirátból a kortizon-17-n-butirát 21-(fenil-acetát) (VRK: R_f=0,8.)

d) Prednizon-17-n-butirátból a prednizon-17-n-butirát-21 -(fenil-acetát) (VRK: R_f=0,7.)

e) 6a-Fluor-prednizolon-17-n-butirátból 6a-fluorprednizolon-17-butirát-21 -(fenil-acetát) [VRK: R_f=0,8;

MS: m/z=567 (M+H+).]

f) 6a-Fluor-dexametazon-17-n-butirátból a 6a-fluordexametazon-17-n-butirát-21 -(fenil-acetát) [VRK: R_f=0,8;

MS: m/z=599 (M+H+)].

g) 6a-Fluor-béta-metazon-17-n-butirátból a 6a-fluorbéta-metazon-17-n-butirát-21-(fenil-acetát) (VRK: R_f=0,75.)

h) 6a,16a-Dimetil-prednizolon-17-n-butirátból a 6α, 16a-dimetil-prednizolon-17-n-butirát-21 -(fenilacetát) (VRK: R_f=0,75.)

i) A Reichstein S anyag 17a-n-butirát-származékából a 17a-n-butirát-21-(fenil-acetát)-származék [VRK: R_f=0,85;

MS: m/z=535 (M+H⁺).]

j) Beklometazon-17a-n-butirátból beklometazon17 a-n-butirát-21 -(fenil-acetát) (VRK: R_f=0,8.)

k) 6a-Metil-9a-fluor-prednizolon-17-n-butirátból a 6a-metil-9a-fluor-prednizolon-l 7-n-butirát-21 -(fenil-acetát) [VRK: Rf=0,85;

MS: m/z=581 (M+H+).]

l) Béta-metazon-17-propioloilátból béta-metazon-17propilát-21 -(fenil-acetát) (VRK: R_f=0,8.)

m) Dexametazon-17-n-butirátból dexametazon-17-nbutirát-21 -(fenil-acetát) [VRK: R_f=0,75;

MS: m/z=581 (M+H+).]

n) Dexametazon-17-n-valerátból dexametazon-17-nvalerát-21 -(fenil-acetát) [VRK: R_f=0,75;

MS: m/z=595 (M+H+).]

39. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-(fenil-acetát)

a) 2,10 g prednizolon-17-n-butirát és 1,20 g fenilecetsav 40 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 120 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 1,75 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az először tiszta oldat hamarosan zavarossá válik. Az elegyet mintegy 36 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikor is VRK-vizsgálattal kiindulási anyag nem mutatható ki. Két napon keresztül -15 °C hőmérsékleten tartjuk (fagyasztószekrényben), majd a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, kevés, mintegy 15 °C hőmérsékletű metilén-kloriddal mossuk, és a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot forró dietil-éterből kristályosítjuk, és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. így 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek adatai azonosak a 20b) példában megadott adatokkal, kivéve az olvadáspont, amely mintegy 3 °C értékkel magasabb: 167-169 °C.

b) A 31a) példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként metilén-klorid helyett dimetil-formamidot alkalmazunk. Egyéb szempontból a 39a) pontban leírt módon járunk el. Feldolgozás után 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 166 °C.

40. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21 -(fenil-acetát) a) 216 mg prednizolon-17-n-butirát vagy 270 mg 21(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-prenizolon-17-n-buti12

HU 219 401 Β rát, 136 mg fenil-ecetsav, 210 mg trifluor-ecetsavanhidrid, valamint 6 mg vízmentes p-toluolszulfonsav elegyét 7 órán keresztül 40 ml abszolút toluolban vagy benzolban refluxáljuk. Ezután 6 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és intenzíven elkeveijük. Vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot Kiesel-gélen a 20b) példában leírt módon kromatografáljuk. A VRK-vizsgálatban R_f=0,7 értéket mutató anyagot dietil-éterből kristályosítjuk. A kapott reakciótermék adatai azonosak a 20. példában megadott adatokkal.

b) Egy másik változat szerint 700 mg prednizolon-17n-butirátot 20 ml abszolút dioxánban 1,5 g fenilecetsavval és 0,75 ml trifluor-ecetsavanhidriddel elegyítünk. 30 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, 2 g nátrium-hidrogén-karbonát 40 ml vízben felvett oldatához keveijük. A kapott viasszerü terméket szárítás után a 20b) példában leírt módon kromatografáljuk, és dietil-éterből kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület adatai azonosak a 20b) példában megadott adatokkal.

Ja) példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-[(4-(4-(N,N)-bisz(2klór-etil)-amino)-fenil)-butirát]

4,32 g prednizolon-17-n-butirát és 3,5 g (4-(4(N,N)-bisz(2-klór-etil)-amino)-fenil)-vajsav (klorambucil) 30 ml abszolút piridinben felvett oldatához 20 °C hőmérsékleten kevertetés közben 110 mg koncentrált kénsavból 2,5 ml abszolút piridinben a 20b) példa szerint előállított piridinium-szulfátot adunk. Az elegyet 20 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 3 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. 48 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml etil-acetáttal és 100 ml jeges vízzel elegyítjük. 5 n sósavval pH=2,5-3,0 értékre állítjuk, majd a szerves fázist vízzel, vizes szódaoldattal, majd vízzel mossuk. Nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot petroléteirel digeráljuk. Az amorf terméket szüljük, és P₂O₅ felett vákuumban szárítjuk. így 5,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

VRK: R_f=0,8.

41b) példa

A 41a) példa szerinti eljárás optimalizálása

8,6 g prednizolon-17-n-butirát és 7,2 g (4-(4-(N,N)bisz(2-klór-etil)-amino)-fenil)-vajsav (klorambucil) 50 ml abszolút piridinben felvett oldatához 20 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 300 mg koncentrált kénsavból 10 ml abszolút piridinben a 20b) példa szerint előállított piridinium-szulfátot adagolunk. Az elegyet 20 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 5,77 g Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. 48 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2 ml jégecetet adunk hozzá, és 48 órán keresztül -15 °C hőmérsékleten (fagyasztószekrény) állni hagyjuk. A kivált N,N-diciklohexil-karbamidot (6,1 g) kiszűijük, és a szűrletet mintegy 300 ml félig telített vizes konyhasóoldattal elegyítjük. A kívánt olajat szűrőpapíron szűrjük, 400 ml vízzel elegyítjük, amelynek hatására 48 óra alatt viaszos anyaggá alakul. A viaszt leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumexszikátorban szárítjuk, majd visszafolyatás közben forró izopropanolban oldjuk. Hagyjuk 20 °C hőmérsékletre hűlni, majd a kivált kristályokat szüljük, és 0 °C hőmérsékleten hideg izopropanollal mossuk. Szárítás után 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 112-115 °C.

MS: m/z=716.

VRK: R_f=0,8.

42. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-(fenil-acetát)

286 mg fenil-ecetsav 14 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben egymás után 435 mg N,N-diciklohexil-karbodiimidet, 43 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, és 700 mg prednizolon-17-n-butirátot adunk. Az elegyet 18 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 30 ml 2 mol/1 vizes sósavoldattal, valamint vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázist forgó vákuumbepárlóban bepároljuk, és a maradékot etanol/metilén-klorid/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. így 570 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek adatai azonosak a 20a) vagy 20b) példában megadott adatokkal.

43. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-(fenil-acetát)

150 mg fenil-ecetsav és 400 mg prednizolon-17-nbutirát 3 ml abszolút metilén-kloridban, valamint 5 ml abszolút piridinben felvett oldatához 0,25 ml 50 tömeg%-os, abszolút metilén-kloridban felvett propánfoszfonsavanhidrid-oldatot és 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet 8 órán keresztül mintegy 40 °C hőmérsékleten (olajfurdő) kevertetjük, majd nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízre öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal és vízzel mossuk, bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk. A kiindulási anyag és prednizolon mellett az egyik frakció cím szerinti vegyületet tartalmaz, amelynek adatai azonosak a 20b) példában megadott adatokkal.

44. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-(fenil-acetát)

220 mg prednizolon-17-n-butirát 2 ml abszolút piridinben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 400 ml fenil-ecetsavanhidrid 1 ml abszolút dioxánban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 5-6 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml félig telített vizes konyhasóoldatra öntjük. A viasszerű csapadékot szűrőpapíron szűrjük, metilén-kloridban vagy etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot diizopropil-éterrel vagy dietil-éterrel, vagy petroléterrel kristályosítjuk. Szűrés után etanol/éter elegyből adott esetben petroléter jelenlétében át13

HU 219 401 Β kristályosítjuk. így 135 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 155 °C.

MS: m/z=549 (M+H⁺).

VRK: R_f=0,7.

45. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-n-butirát-21-[3,4-(metilén-dioxi)benzoesav]-észter

A 44. példában leírt módon 220 mg prednizolon17-n-butirátot a fenil-ecetsavanhidrid helyett 280 mg 3,4-metilén-dioxi-benzoil-kloriddal vagy 600 mg 3,4metilén-dioxi-benzoesavanhidriddel reagáltatunk. Feldolgozás után 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk viasz formájában (petroléterből).

MS: m/z=579(M+H+).

VRK: R_f=0,7.

46. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-n-butirát-21 -(fenil-karbonát)

2,20 g prednizolon-17-n-butirát 9 ml abszolút piridinben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 4 ml klór-hangyasav-fenil-észter 12 ml abszolút dioxánban felvett oldatát csepegtetjük, amelynek hatására olajos anyag válik le. Az elegyet 7 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml félig telített konyhasóoldatra öntjük, a kivált olajat szűrőpapíron szűrjük, metilén-kloridban felvesszük, és a maradékot Kiesel-gélen (35-70 pm) metilén-klorid/metanol 99,5:0,5 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az R_f=0,75 értékű frakciókat egyesítjük, és diizopropil-éterrel kristályosítjuk. így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 119 °C (elmosódik).

MS: m/z=555 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

47. példa (referenciapélda)

Prednizolon-17-n-butirát-21-[(9-fluorenil-metil)karbonát]

A 46. példában leírt módon 2,20 g prednizolon-17n-butirátot 7,5 g klór-hangyasav-(9-fluorenil-metil)-észterrel reagáltatunk. Feldolgozás után 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf termék formájában (petroléterből).

MS: m/z=653 (M+H+).

VRK: R_f=0,7.

48. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21 -(fenil-acetát) a) 500 mg prednizolon-17-n-butirát-21-mezilát (vagy ekvimoláris mennyiségű analóg 21-p-klór-benzolszulfonát), 145 mg fenil-ecetsav és 112 mg trietilamin (intermedierként trietil-ammónium-fenilacetát képződik) 25 ml dimetil-formamidban vagy acetonitrilben felvett oldatát 3 órán keresztül mintegy 45 °C hőmérsékleten (olajfürdő) kevertetjük. Ezután a dimetil-formamidot, illetve az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 30 ml metilén-kloriddal kezeljük. A szerves fázist egymás után 1 n vizes sósavval, majd négyszer vízzel mossuk. A terméket a 46. példában leírt módon kromatografálva és dietil-éterből kristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek adatai azonosak a 20b) példában megadott adatokkal.

b) A cím szerinti vegyület előállítható úgy is, ha 600 mg prednizolon-17 -n-butirát-21 -dezoxi-21 -jodidot, 150 mg fenil-ecetsavat, 2,5 ml trietil-amint 25 ml acetonitrilben 45 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd az elegyet az a) pontban leírt módon feldolgozzuk.

c) 600 mg prednizolon-17-n-butirát-21-dezoxi-21-jodidot 200 ml kálium-fenil-acetáttal (Rhone-Poulenc) 25 ml abszolút dimetil-formamidban 40 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten (olajfürdő) kevertetünk. Ezután lehűtjük, félig telített vizes konyhasóoldatba öntjük, a kivált olajos viaszt szüljük, vízzel mossuk, P₂O₅ felett vákuumban szárítjuk, és Kiesel-gélen a 46. példában leírt módon kromatografáljuk. Kristályosítás után cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek adatai azonosak a 20a), illetve 20b) példában megadott adatokkal.

49. példa

6a.-Metil-prednizolon-17-n-butirát-21-(fahéjsavészter)

A 27. példában leírt módon a béta-metazon-17-nvalerát helyett 0,3 g 6a-metil-17-n-butirátot a fenoxiacetil-klorid helyett 350 mg fahéj sav-kloriddal reagáltatunk piridin/dioxán elegyben 0 °C hőmérsékleten. Feldolgozás és izolálás után n-hexánból kicsapva cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában, amely etanol/dietil-éter elegyből kristályosítható.

MS: m/z=575 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

50. példa

Prednizon-17-n-butirát-21 -(fahéjsav-észter)

A 27. példában leírt módon a béta-metazon-17-nvalerát helyett 0,3 g prednizon-17-n-butirátot a fenoxiacetil-klorid helyett 350 mg fahéj sav-kloriddal reagáltatunk piridin/dioxán elegyben 0 °C hőmérsékleten. Feldolgozás és izolálás után petroléterből kicsapva cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.

MS: m/z=557 (M+H+).

VRK: R_f=0,75.

57. példa

Prednizolon-17-benzoát-21-(fahéjsav-észter)

A 6. példában leírt módon prednizolon-17-n-butirát helyett 350 mg prednizolon-17-benzoátot 320 mg fahéjsav-kloriddal reagáltatunk piridin/dioxán elegyben 0 °C hőmérsékleten. Feldolgozás és izolálás után petroléterből kicsapva cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.

MS: m/z=595 (M+H+).

VRK: Rf=0,8.

52. példa

Prednizolon-17-benzoát-21 -p-metoxi-(fahéjsavészter)

HU 219 401 Β

Az 51. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy fahéjsav-klorid helyett 380 mg pmetoxi-fahéj sav-kloridot alkalmazunk. Feldolgozás és izolálás után petroléterből kicsapva cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.

MS: m/z=625 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

53. példa

Béta-metazon-17-benzoát-21-(fahéjsav-észter)

A 6. példában leírt módon a prednizolon-17-n-butirát helyett 360 mg béta-metazon-17-benzoátot 320 mg fahéjsav-kloriddal reagáltatunk piridin/dioxán elegyben 0 °C hőmérsékleten. Feldolgozás és izolálás után petroléterből kicsapva cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.

MS: m/z=628 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

54. példa

Béta-metazon-17-benzoát-21 -(p-metoxi-fahéjsavészter)

Az 53. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy fahéjsav-klorid helyett 380 mg p-metoxi-fahéjsav-kloridot alkalmazunk. Feldolgozás és izolálás után petroléterből kicsapva cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.

MS: m/z=658 (M+H+).

VRK: Rf=0,8.

55. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-[ (4-fenil)-fahéjsavészter]

3,0 g prednizolon-17-n-butirát és 2,0 g 4-fenilfahéjsav 60 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 84 mg 4-dimetil-amino-piridint és 1,75 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az először tiszta oldat hamarosan zavarossá válik. Mintegy 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikor VRK-vizsgálattal kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet 2 napon keresztül +4 °C hőmérsékleten, majd 2 napon keresztül -15 °C hőmérsékleten (fagyasztószekrény) állni hagyjuk, majd a kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, kevés -15 °C hőmérsékletű metilén-kloriddal mossuk, és a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot fonó dietil-éterből kristályosítjuk, és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 192 °C.

MS: m/z=637 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

56. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-[transz-3,4-(metiléndioxi)-fahéjsav-észter]

Az 55. példában leírt módon 3 g prednizolon-17-nbutirátot a 4-fenil-fahéjsav helyett 2,1 g transz-3,4-metilén-dioxi-fahéjsawal reagáltatunk. Feldolgozás és izolálás után 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS: m/z=605 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

57. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-(fenil-propiolsavészter)

Az 55. példában leírt módon 3 g prednizolon-17-nbutirátot 4-fenil-fahéjsav helyett 1,9 g fenil-propiolsavval reagáltatunk 24 órán keresztül. Feldolgozás és izolálás után a kapott olajat (2,0 g) több héten keresztül állás közben kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület nehezen tisztítható. Az olajos-kristályos termék adatai:

MS: m/z=559 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

58. példa

Prednizolon-17-n-butirát-21-[(5-fenil-penta-2,4diénsav)-észter]

Az 55. példában leírt módon 3 g prednizolon-17-nbutirátot a 4-fenil-fahéjsav helyett 1,56 g 5-fenil-penta2,4-diénsavval (cinnamilidén-ecetsav) reagáltatunk. Feldolgozás és izolálás után 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 161 °C.

MS: m/z=587 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

59. példa

Béta-metazon-17-benzoát-21-(fenil-acetát)

1,37 g béta-metazon-17-benzoát és 1,32 g száraz fenil-ecetsav 6 ml abszolút piridinben felvett oldatához 20 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 50 mg koncentrált kénsavból 1,7 ml abszolút piridinben a 20b) példában leírt módon előállított piridinium-szulfátot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 790 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és 60 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, amikor is VRKvizsgálat szerint csak cím szerinti vegyület mutatható ki. Az elegyhez 0,25 ml ecetsavanhidridet adunk, és 24 órán keresztül fagyasztószekrényben (-15 °C) állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűijük, 10 ml -15 °C hőmérsékletű abszolút piridinnel mossuk, a szűrletet nagy vákuumban bepároljuk, és a kapott 1,75 g viaszt Kiesel-gélen (35-70 pm) 24 cm magas és 3,5 cm széles oszlopon mintegy 1 liter savmentes metilén-klorid és 0,5% metanol eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az eluálószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, így 820 mg cím szerinti vegyületet kapunk VRK-vizsgálat szerint tiszta formában.

Olvadáspont: 186 °C.

MS: m/z=616 (M+H+).

VRK: R_f=0,85.

60. példa

Béta-metazon-17-benzoát-21-[(indol-3-ecetsav)észter]

Az 59. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy fenil-ecetsav helyett 170 g 3-indolil15

HU 219 401 Β ecetsavat alkalmazunk. Feldolgozás, izolálás és kromatografálás után diizopropil-éterből kristályosítva 930 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 145-149 °C (amorf).

MS: m/z=655 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

61. példa

Prednizolon-17-benzoát-21-[ (indol-3-ecetsav)észter]

A 60. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy béta-metazon-17-benzoát helyett 1,30 g prednizolon-17-benzoátot alkalmazunk. Feldolgozás, izolálás és kromatografálás után a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. így 780 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf formában.

MS: m/z=623 (M+H+).

VRK: R_f=0,8.

A fenti példákkal analóg módon állíthatók elő az 1. és 2. táblázatban megadott vegyületek, ahol R(l)’ a 21CH₂O- csoporthoz kapcsolódó teljes oldalláncot jelöli.

A reakciótermék jellemzésére tömegspektrumadatokat adunk meg, amit az olajos, viaszos, amorf vagy kristályos anyagon veszünk fel. A reakcióterméket általában tovább nem tisztítjuk.

1. táblázat (Γ) általános képletű vegyületek (alapkortikoid=prednizolon) l,2-helyzetben=kettős kötés

A= \n

R(3)=H

Y=H

Z=H

Sorszám	Reagens	Eljárás példaszáma	R(2)	R(l)’	MS (m/z) (M+H+)
1.1.*	C COC,	6	-C₃H₇	^c'-®-co-	570
1.2.*	CHjCONH -COC 1	6	-c₃h₇	CHjCONH -O-C0-	592
1.3.*	CH₃S-^>-C0₂H	20b, e	c₃h₇	CH,S-^^-CO-	581
1.4.*	0-sch₂co₂h	20b, e	-c₃h₇	(QhsCHjCO-	581
1.5.	©-(CHjhCO.H	20b, e	-c₃h₇	©-(CHj)jCO-	577

HU 219 401 Β

1. táblázat (folytatás)

Sorszám	Reagens	Eljárás példaszáma	R(2)	R(l)’	MS (m/z) (M+H⁺)
1.6.*	O-co, H0₂C	20b, e (2 equ, Corticoid)	-C₃H₇	<0>-co- -oc	933
1.7.*	m o CH,-^^>-COCI	6	-c₃h₇	^chA<CX⁰-	549
1.8.*	CH, ©-^C0>H	20b, e	n-C₄H₉	HjC	563
1.9.	\|^j-ch₂co₂h	20b, e	-C₃H₇	N	550
1.10	~ CH-CH-COjH ÖT	20b, e	-c₃h₇	.CH-CH-CO- &	562

*=referenciapélda

2. táblázat (Γ) általános képletű vegyületek (alapkortikoid=prednizolon) l,2-helyzetben=kettős kötés

HO

A=

R(3)=H

Y=H

Z=H

Sorszám	Reagens	Eljárás példaszáma	R(2)	R(l)’	MS (m/z) (M+H+)
2.1.*	_zcoci 0	6	-C₃H₇	>^θ- 0	541
2.2.	_zCH₂C0₂H 0	20b, e	-c₃h₇	^CHjCO- 0	555

HU 219 401 Β

2. táblázat (folytatás)

Sorszám	Reagens	Eljárás példaszáma	R(2)	R(l)’	MS (m/z) (M+H+)
2.3.	Ok ^XS^/ CH₂CH₂COC 1	6	-C₃H₇	rk ^S^CHjCHjCO-	569
2.4.*	C\|^XS^XCOCI	6	-c₃h₇	civNo-	576,5
2.5.*		20b, e	-c₃h₇	o o 1	525
2.6.*		20b, e	n-C₄H₉	V¹	539
2.7.*		20b, e	n-CjHj,	o o 1	553
2.8.	o ^O^CHjCHjCOC1	6	-c₃h₇	rk ΊΓΟΗ,ίΗ,ΟΟ-	553
2.9.*		20b, e	-c₃h₇	jr\ H.C 0^XC0-	539
2.10.*	o ^X< COjH H	20b, e	-c₃h₇	ík Sf C0H	524
2.11.*	N__C0-H «7	20b, e	-c₃h₇	X o o 1	542
2.12.*	ΓΚ ^x<r chjOcoci	6,46	-c₃h₇	rk O^/CH,0C0-	555

HU 219 401 Β

2. táblázat (folytatás)

Sorszám	Reagens	Eljárás példaszáma	R(2)	R(l)’	MS (m/z) (M+H+)
2.13.*	CO₂H	20b, e	-C₃H₇	.co- w.	574
2.14.	ÖU^CBi’^CM CH, H ³	20b, e	-c₃h₇	βσ'·'-- CH, H ³	602
2.15.*	CX_nJ-co₂h 1 CHj	20b, e	-c₃h₇	1 CH,	588
2.16.*	W 0	20b, e	-c₃h₇	OX' 0	639
2.17.	H,CO CHj-COjH H	20b, e	-c₃h₇	H,CO .CHj-CO- H	618
2.18.	OOr^CH ^CM	20b, e	c₃h₇	0©···	599
2.19.*		6	-c₃h₇	©cr	587
2.20.*	CO₂H ro	20b, e	-c₃h₇	ed	586
2.21.	.ch-ch-co₂h Oí H	20b, e	-c₃h₇	CH-CH-CO- H	600
2.22.*	CHj /-<0>-^co>^h CHj	20b, e	-c₃h₇	CHj CH,	578

*=rcfcrcnciapclda

HU 219 401 Β

A) A kiindulási anyagként alkalmazható (IV) általános képletű karbonsavszármazékok, illetve ezek aktív származékai

1.

Tetszőleges helyzetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált benzoesav, ahol a szubsztituens lehet szubsztituált alkoxicsoport, metilén-dioxi-csoport, acilamino-csoport, dialkil-amino-csoport, fluor- vagy klóratom, merkapto-alkil-csoport, fenoxicsoport, alkilcsoport, dialkil-amino-csoport vagy aminocsoport.

Példaként említhető: 2-, 3- vagy 4-metoxi-benzoesav; 2-, 3- vagy 4-klór-benzoesav; fluor-benzoesav; 2,4-, 3,4- vagy 2,6-difluor- vagy -diklór-benzoesav; 2-,

3- vagy 4-metil-benzoesav; 3,5-dimetil-benzoesav; 3vagy 4-trifluor-benzoesav; 4-acetamino-benzoesav, 4acetamino-metil-benzoesav, 4-(terc-butoxi)-benzoesav,

4- terc-butil-benzoesav; 3,4-metilén-dioxi-benzoesav;

2.3- , 3,5- vagy 2,6-dimetoxi-benzoesav; 2,3,4-trimetoxi-benzoesav; 4-BOC-amino-benzoesav; 4-merkaptometil-benzoesav; 4-fenoxi-benzoesav; 4-amino-benzoesav (PABA), 4-(dimetil-amino)-benzoesav.

2.

Heteroaromás karbonsavak: szubsztituált piridinkarbonsavak, előnyösen 2-merkapto-metil-nikotinsav;

2- klór-nikotinsav, 2-fluor-nikotinsav; metoxi-nikotinsav; 6-klór-nikotinsav; 6-acetamido-nikotinsav; pirazin-2-karbonsav; 6,6’-ditio-dinikotinsav; 2-metil-nikotinsav; tiofén-2- vagy -3-karbonsav; 5- vagy 4-metiltiofén-2- vagy -3-karbonsav; 5- vagy 4-klór-tiofén-2vagy -3-karbonsav; furán-2- vagy -3-karbonsav; 5klór- vagy -5-metil-furán-2-karbonsavak; 5-nitro-furán-2-karbonsav, furán-2,5-dikarbonsav; pirrol-2-karbonsav; imidazol-2-karbonsav; 3-izopropoxi-tiofén-5karbonsav; 5-klór-tiofén-2-karbonsav:

3.

Arii- és heteroaril-ecetsav-származékok és analógjai a) Anellált savszármazékok

Fenil-ecetsav; 2-metil-, 3-metil- vagy 4-metil-fenilecetsav, 4-(terc-butil)-fenil-ecetsav; 2-klór-, 3-klórvagy 4-klór-fenil-ecetsav; 2,6-diklór- vagy 3,4-diklórfenil-ecetsav; 2-fluor-, 3-fluor- vagy 4-fluor-fenil-ecetsav; 2,6-difluor-fenil-ecetsav; 2-nitro-, 3-nitro- vagy 4nitro-fenil-ecetsav; 2,4-dinitro-fenil-ecetsav; 2-metoxi-,

3- metoxi- vagy 4-metoxi-fenil-ecetsav; 4-benzil-oxi-fenil-ecetsav; 3-klór-4-metoxi-fenil-ecetsav; 3-bróm-4metoxi-fenil-ecetsav; 3-nitro-4-metoxi-fenil-ecetsav;

3.4- dimetoxi-fenil-ecetsav; 2,3,4-trimetoxi-fenil-ecetsav; 3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsav; 3,4-dietoxi-fenilecetsav; 4-bifenil-ecetsav; 3-fenoxi-fenil-ecetsav; 2acetamino-, 3-acetamino- vagy 4-acetamino-fenilecetsav; 3-(N)-BOC-amino-fenil-ecetsav; 4-formilamino-fenil-ecetsav; 4-N,N-dimetil-amino-fenilecetsav.

4-Benzil-oxi-fenil-ecetsav; 4-(2-metoxi-benziloxi)-fenil-ecetsav; 4-(4-fluor-benzil-oxi)-fenil-ecetsav; 2-(tiazol-4-il)-ecetsav; 2-(tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoecetsav; 3-fenil-propionsav; D,L-2-fenil-propionsav; 3[4-metil-fenil]-propionsav; 3-[4-klór-, 4-íluor- vagy 4metoxi-fenil]-propionsavak; (S)-(+)-2-fenil-propionsav; (R)-(-)-2-fenil-propionsav; 4-fenil-vajsav; fenoxiecetsav és származékai (a fenilrészben szubsztituált származékok); cisz- vagy transz-fahéjsav; 2-, 3- vagy 4-metoxi-fahéjsav; 4-etoxi-fahéjsav; 3,4-dimetoxi-fahéjsav; 3,4,5-trimetoxi-fahéjsav; 4-fluor-fahéjsav; 3vagy 4-klór-fahéjsav; 3-bróm-fahéjsav; 2- vagy 3nitro-fahéjsav; 4-cián-fahéjsav; 4-izopropil-fahéjsav; 4-terc-butil-fahéjsav; 2- vagy 4-trifluor-metil-fahéjsav; D,L-, (S)- vagy (R)-2-(4-izobutil-fenil)-propionsav (ibuprofén); 4-(izobutil-fenil)-ecetsav (ibufenak); fenilmerkapto-ecetsav; fenil-propiolsav; 2-metil-3-(4-tetradecil-oxi-fenil)-2-propénsav (MTPA); 3-(4-krotil-oxifenil)-propionsav; 4-dodecil-benzoil-ecetsav (DBAA); benzoil-akrilsav; klorambucil; 3,4,5-trimetoxi-benzoilakrilsav; 2-[4-(tiazol-2-il)-fenil]-propionsav; 2-(xanton-oxi)-ecetsav; 2-fenil-ciklopropánkarbonsav (transz); 3-(fenil-merkapto)-akrilsav; (4-fenil)-vajsav.

2- Tienil-ecetsav; 3-tienil-ecetsav; N-metil-pirrol-2karbonsav; furil-ecetsav; 2-, 3- vagy 4-piridil-ecetsav.

3- (2-Furil)-akrilsav; 3-(2-tienil)-akrilsav; 3-(3-tienil)-akrilsav; 3-(4- vagy 2-piridil)-akrilsav; 3-(2-tienil)propionsav; 3-(2-furil)-propionsav; 3-(4-imidazolil)akrilsav; (N-metil-pirrol-2-il)-ecetsav.

b) Annelált savak

Indol-2-karbonsav; indol-3-karbonsav; indol-4-karbonsav; (N-metil)-indol-2-karbonsav; 2- vagy 1-naftalinkarbonsav; 2-, 3- vagy 4-kinolinkarbonsav; xanténα-karbonsav; 1-fluorénkarbonsav; 9-fluorenon-4-karbonsav.

3-Indolil-ecetsav; 2-indolil-ecetsav; (N-metil)-2vagy -3-indolil-ecetsav; 3-(3-indolil)-propionsav; 3vagy 2-indolil-akrilsav és N-metil-származéka; (2-metil-3-indolil)-ecetsav; 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-fahéjsav; indol-3-vajsav; (5-metoxi-indol-3-il)-ecetsav; naftil-1- vagy -2-ecetsav; pirazin-2-karbonsav; flavon-8ecetsav és 5,6-dimetil-xanton-4-ecetsav [az ebből előállított kortikoid-21-karbonsav-észter tumor elleni hatással is rendelkezik: L. L. Thomsen és munkatársai: Cancer Chemother, Pharmacol. 31, 15lff (1992)].

Claims

1. Az (I) általános képletű kortikoid-17,21-dikarbonsav-észterek, a képletben a szaggatott vonal jelentse adott esetben előforduló második kötés,

A jelentése -CHOH-, -CH₂- vagy -CO- képletű csoport,

Y jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,

Z jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport,

R(l) jelentése adott esetben (halogénatommal szubsztituált, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil)-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-indolil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-indolil-csoport, piridilcsoport, 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-csoport, indolilcsoport, íurilcsoport vagy tienilcsoport,

HU 219 401 Β

B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú

1-4 szénatomos alkiléncsoport, 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, 4 szénatomos alkadieniléncsoport vagy -OC- képletű csoport,

R(3) jelentése hidrogénatom vagy a- vagy β-metilcsoport.

2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben

B és R(l) jelentése a fenti,

R(6) jelentése klór- vagy brómatom,

-O[-CO-B-R(1)], vagy -O-C(O)-CF₃képletű csoport vagy más aktivált savmaradék, vagy a2. egy (III) általános képletű karbonsavszármazékkal reagáltatunk, a képletben

b) egy (Π) általános képletű vegyületet, a képletben R(5) jelentése bróm- vagy jódatom, egy (III) általános képletű karbonsavszármazék sójával, előnyösen kálium- vagy nátriumsójával vagy trialkil-ammóniumsójával reagáltatunk, a képletben

R(6) jelentése -[O^_Me⁺] képletű csoport, a többi szubsztituens jelentése a (III) általános képletnél megadott,

Me jelentése kation, előnyösen alkálifémsó vagy tialkil-ammóniumsó kationja.

3. Gyógyszerkészítmény bőrbetegség, elsősorban gyulladásos és allergiás bőrbetegség kezelésére, amely hatékony mennyiségben az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

4. Eljárás bőrbetegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet farmakológiai hordozóanyaggal kombinálunk.

5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása dermatózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.